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ブリモニジン/チモロール配合点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症を対象とした長期投与試験

admin — Mon, 30 Mar 2020 15:21:57 +0000

《原著》あたらしい眼科37（3）：345?352，2020?ブリモニジン/チモロール配合点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症を対象とした長期投与試験新家眞＊1福地健郎＊2中村誠＊3関弥卓郎＊4＊1公立学校共済組合関東中央病院＊2新潟大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野＊3神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野＊4千寿製薬株式会社Long-TermE?cacyandSafetyofNovelBrimonidine/TimololOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpen-angleGlaucoma（BroadDe?nition）orOcularHypertensionMakotoAraie1）,TakeoFukuchi2）,MakotoNakamura3）andTakuroSekiya4）1）KantoCentralHospital,TheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,2）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,GraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,NiigataUniversity,3）DepartmentofSurgery,DivisionofOphthalmology,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicine,4）SenjuPharmaceuticalCo.,Ltdはじめに緑内障は多くの場合きわめて慢性に経過する進行性の疾患で，長期の点眼や定期的な経過観察を要し，かつ自覚症状がないことが多いことから，アドヒアランスの維持は治療の成否に大きくかかわる1）．緑内障患者を対象としたアンケート調査では，薬剤数の増加により点眼回数に負担を感じる症例が有意に増え，点眼を忘れる頻度が高くなることが報告されている2）．薬剤数および点眼回数を減らすことのできる配合点眼剤は，患者のアドヒアランスを向上させ，治療効果を上げることに貢献することが期待される．〔別刷請求先〕新家眞：〒158-8531東京都世田谷区上用賀6-25-1公立学校共済組合関東中央病院Reprintrequests：MakotoAraie,M.D.,Ph.D.,KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,6-25-1Kamiyoga,Setagaya-ku,Tokyo158-8531,JAPAN表1実施医療機関および治験責任医師実施医療機関治験責任医師渡辺眼科医院渡邉広己富士見台眼科浅野由香三橋眼科医院三橋正忠道玄坂加藤眼科加藤卓次成城クリニック松﨑栄医療法人社団はしだ眼科クリニック橋田節子医療法人社団ひいらぎ会若葉台眼科佐藤功たまがわ眼科クリニック關保医療法人社団富士青陵会なかじま眼科中島徹医療法人社団ムラマツクリニックむらまつ眼科医院村松知幸医療法人社団優あい会小野眼科クリニック小野純治医療法人社団橘桜会さくら眼科松久充子北川眼科医院北川厚子医療法人良仁会柴眼科医院柴宏治医療法人社団優美会川口あおぞら眼科清水潔赤羽しまだ眼科島田典明0.1％ブリモニジン酒石酸塩/0.5％チモロール配合点眼剤（以下，SJP-0135）は，a2作動薬であるブリモニジン酒石酸塩とb遮断薬であるチモロールマレイン酸塩を有効成分とする配合点眼剤である．ブリモニジン酒石酸塩は，a2受容体を選択的に刺激して，毛様体上皮においてcyclicadenos-inemonophosphate（cyclicAMP）産生を抑制して房水の産生を抑制し，さらに，ぶどう膜強膜流出路を介して房水流出を促進することで眼圧下降効果を示す3）．0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼液（アイファガン点眼液0.1％）は，わが国では2012年に千寿製薬株式会社が承認を得た緑内障治療薬であり，唯一のa2作動薬である．臨床試験においては他の緑内障治療薬と併用することでさらなる眼圧下降効果が得られており4,5），眼圧下降効果に相応しない視野維持効果があることも報告されている6）．チモロールマレイン酸塩はb遮断薬であり，毛様体上皮のb受容体を遮断して，cyclicAMP産生を抑制することにより，房水産生を抑制して眼圧下降効果を示す7,8）．0.5％チモロール点眼剤（以下，チモロール）は，わが国では1981年に承認され，プロスタグランジン関連薬とともに第一選択薬として広く使用されている．わが国では，ブリモニジン酒石酸塩点眼剤の使用患者の約6割にb遮断薬が併用されている9）．SJP-0135は，作用機序の異なる2成分を配合することにより各単剤よりも強い眼圧下降効果が期待されることに加えて，配合剤に変更することで点眼回数の減少に伴う患者の利便性向上が期待される．さらに，現在，わが国で承認されている配合点眼剤の有効成分の組合せはプロスタグランジン関連薬とb遮断薬，または炭酸脱水酵素阻害薬とb遮断薬の組合せのみであることから，わが国初のa2作動薬を含有した配合点眼剤であるSJP-0135は治療選択肢の拡大に貢献すると考えられる．今回は，SJP-0135の第III相長期投与試験として，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象として，SJP-0135を長期点眼したときの有効性（眼圧下降効果）および安全性について検討したので報告する．I方法1.実施医療機関および治験責任医師本治験は，2017年1月?2018年6月に表1に示す全国16医療機関で実施した．治験開始に先立ち，すべての医療機関の治験審査委員会で審議され，治験の実施が承認された．本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，本治験実施計画書，「医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律」第14条第3項および第80条の2に規定する基準ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令」などの関連規制法規を遵守して実施した．治験の実施状況の登録は，UMIN-CTRに行った（UMIN試験ID：UMIN000026471）．2.目的SJP-0135を52週間点眼したときの眼圧下降効果および安全性の検討を目的とした．3.対象対象は，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症と診断され，チモロールを4週間投与後の眼圧が15.0mmHg以上で，選択基準を満たし，除外基準に抵触しない患者とした．おもな選択基準および除外基準を表2に示した．なお，すべての被験者から治験参加前に，文書による同意を得た．4.方法a.被験薬被験薬は，点眼液1ml中にブリモニジン酒石酸塩を1.0mg，チモロールを5.0mg（チモロールマレイン酸塩として6.8mg）含有する水性点眼剤である．b.治験デザイン・投与方法本治験は，多施設共同非対照非遮閉試験として実施した．観察期開始日から既存の緑内障治療薬をチモロールに切り替え，両眼にそれぞれ1回1滴，1日2回（朝および夜），4週間点眼した後，治療期としてSJP-0135を，両眼にそれぞれ1回1滴，1日2回（朝および夜），52週間点眼した．c.症例数「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間について（平成7年5月24日薬審第592号）」に基づき，評価症例数を100例とした．さらに中止脱落率表2おもな選択基準および除外基準おもな選択基準1）20歳以上の外来患者（日本人），性別不問2）両眼とも眼圧下降治療（点眼）を受けており，今後も継続が必要な者3）両眼とも最高矯正視力が0.3以上4）観察期終了日（治療期開始日）の眼圧値が15.0mmHg以上31.0mmHg以下おもな除外基準1）原発開放隅角緑内障（広義），高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者2）治験期間中に病状が進行するおそれのある網膜疾患を有する者3）コンタクトレンズの装用が必要な者4）高度の視野障害がある者5）脳血管障害，起立性低血圧，心血管系疾患などの循環不全を有する者6）緑内障に対する手術またはレーザー療法，内眼手術（各種レーザー療法を含む），角膜移植術または角膜屈折矯正手術の既往のある者7）スクリーニング検査日の過去180日以内に副腎皮質ステロイドの眼内注射，Tenon?下注射または結膜下注射を実施した者8）がんに罹患している者，または重篤な全身性疾患（例：肝障害，腎障害，心血管系疾患，内分泌系疾患）を有する者9）気管支喘息，気管支痙攣もしくは重篤な慢性閉塞性肺疾患を有するまたは既往のある者10）コントロール不十分な心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度）若しくは心原性ショックを有するまたは既往のある者11）肺高血圧による右心不全，うっ血性心不全，糖尿病性ケトアシドーシス，代謝性アシドーシスまたはコントロール不十分な糖尿病のある者12）ブリモニジン酒石酸塩または他のa2作動薬，チモロールマレイン酸塩または他のb遮断薬，本治験で使用する薬剤の成分に対し，アレルギーまたは重大な副作用の既往のある者13）緑内障・高眼圧症に対する治療薬，副腎皮質ステロイド，交感神経刺激薬，交感神経遮断薬，副交感神経刺激薬，モノアミン酸化酵素阻害薬，抗うつ薬および炭酸脱水酵素阻害薬を使用する予定のある者14）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験への参加が適切でないと判断した者を約20％程度と想定し，目標症例数を125例に設定した．5.検査・観察項目眼圧，最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，眼底，視野，血圧・脈拍数および臨床検査の各検査および観察を表3のスケジュールで実施した．眼圧は，Goldmann圧平眼圧計で朝の点眼前を0時間値として8時?10時の間に測定し，点眼後は2時間値を測定した．有害事象は，治験薬を投与された被験者に生じたすべての好ましくないまたは意図しない疾病またはその徴候を収集した．治験薬との因果関係を否定できない場合は副作用とした．6.併用薬および併用処置治験期間中は，表2の除外基準に抵触する薬剤および処置の併用は禁止した．7.評価方法および解析方法a.有効性有効性は，最大の解析対象集団（fullanalysisset：FAS）を主たる解析対象集団とした．主要評価項目は，各観察日における治療期開始日からの眼圧変化値（2時間値）とし，要約統計量を算出し，投与後の推移を検討した．副次評価項目は，主要評価項目を除く，各観察日における治療期開始日からの眼圧変化値，眼圧値および眼圧変化率とし，要約統計量を算出し，各々の推移を検討した．眼圧値については，各測定時点における治療期開始日と投与後の各観察日をpairedt検定（有意水準両側5％）により比較した．b.安全性安全性は，治療期に組み入れられたすべての被験者のうち，SJP-0135の投与を一度も受けなかった被験者，初診時（治療期開始日）以降の再来院がないなどの理由により安全性が評価できなかった被験者を除外した集団を安全性解析対象集団（safetyset：SS）とし，有害事象，最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，眼底，視野，血圧，脈拍数および臨床検査を評価し，有害事象の発現割合（発現例数/SS）を算出した．最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，血圧，脈拍数および臨床検査は，SJP-0135投与前後の比較を行った．眼底および視野は，スクリーニング検査日からの悪化の有無について比較した．II結果1.被験者の構成同意を取得できた被験者は157例で，スクリーニング脱落例5例を除いた152例が観察期としてチモロールの投与表3検査・観察スケジュール観察期（4週）治療期（52週）スクリーニング検査日治療期開始日投与4，8，12，20，36，44週投与28，52週中止脱落時測定時点（時間）?02020202同意取得○背景因子●●点眼●●●最高矯正視力●●●●●結膜・眼瞼・角膜所見●●●●●●●眼圧●●●●●●●●●眼底●●●視野●●●血圧・脈拍数●●●●●●●●●臨床検査●●●点眼状況注1●●●●有害事象注1○：スクリーニング実施前に文書による同意を取得した．注1：投与16，24，32，40，48週でも実施した．を受けた．このうち観察期脱落例16例を除いた136例が治療期に組み入れられ，SJP-0135の投与を受けた．治験完了例は108例で，治験未完了例は28例であった．治療期に組み入れられ，SJP-0135を投与した136例全例をSSとした．SSから4例（除外基準に抵触2例，治療期開始日以降の適切な検査データなし2例）を除いた132例をFASとした．被験者背景（FAS）を表4に示した．2.有効性眼圧値の推移を図1に，眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移を表5に示した．主要評価項目である治療期の眼圧変化値（2時間値）の平均値±標準偏差は，治療期投与4週から52週まで，?3.4±2.3??2.8±1.8mmHgの範囲で推移し，安定した眼圧下降効果が認められた．副次評価項目については，治療期の眼圧値の0時間値，2時間値および0時間値と2時間値の平均値は，いずれも治療期投与4週から52週まで，治療期開始日の眼圧値よりも低下し，すべての観察日で，投与前と比較して統計学的に有意な差を認めた（いずれもp＜0.0001）．治療期の眼圧変化値および眼圧変化率の0時間値および0時間値と2時間値の平均は，いずれも約?3??2mmHg，約?10??20％の範囲で推移した．眼圧変化値（2時間値）を対象疾患別に原発開放隅角緑内障（広義）［原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，前視野緑内障（高眼圧群，正常眼圧群）］および高眼圧症で層別解析した結果を表6に，治療期開始日（2時間値）の眼圧値別に，低眼圧層（15mmHg以上18mmHg未満，18mmHg以上20mmHg未満），中眼圧層（20mmHg以上22mmHg未満）および高眼圧層（22mmHg以上）に層別解析した結果を図2に示した．いずれの層別解析でも主要評価項目の結果と同様に，治療期投与4週から52週まで，いずれの層においても安定した眼圧下降効果が認められた．3.安全性有害事象は98例（72.1％）271件認めた．このうち，副作用は27例（19.9％）34件であった．副作用一覧を表7に示した．おもな副作用は，アレルギー性結膜炎12例（8.8％），点状角膜炎10例（7.4％），眼瞼炎3例（2.2％），結膜充血2例（1.5％）であった．重度と判定された副作用はなく，中等度と判定された副作用は2例（1.5％）2件（いずれもアレルギー性結膜炎）で，その他の副作用［25例（18.4％）32件］は軽度であった．治験薬投与の中止を必要とした副作用は9例（6.6％）に10件（アレルギー性結膜炎7件，眼瞼炎3件）認めた．死亡例，重篤な副作用はなかった．臨床検査値，バイタルサイン，身体的所見および安全性に関連する他の観察項目でも，臨床上問題となるような変動や所見に関連する副作用はなかった．表4被験者背景（FAS）項目分類SJP-0135（n＝132）性別男女平均±値標準偏差最小値?最大値原発開放隅角緑内障（広義）原発開放隅角緑内障正常眼圧緑内障前視野緑内障（高眼圧群）前視野緑内障（正常眼圧群）高眼圧症有無有無有無58（43.9）74（56.1）年齢（歳）65.0±9.730?85対象疾患注1107（81.1）（有効性評価対象眼）30（22.7）45（34.1）15（11.4）17（12.9）25（18.9）緑内障治療薬注2132（100.0）0（0.0）眼局所の合併症注297（73.5）35（26.5）眼局所以外の合併症116（87.9）16（12.1）例数（％）注1：対象疾患は下のように定義した．原発開放隅角緑内障：以下の（1）（2）を満たす者前視野緑内障（高眼圧群）：以下の（2）を満たし治療が必要と判断された者正常眼圧緑内障：以下の（1）（2）（3）すべてを満たす者前視野緑内障（正常眼圧群）：以下の（2）（3）を満たし治療が必要と判断された者（1）緑内障性視野異常の存在，（2）緑内障性視神経乳頭の存在，（3）過去に眼圧値が21.0mmHg以上を示した既往がない．注2：左右眼どちらか一方でも該当した場合，有とした．0時間値242時間値2420201616121248122028364452観察日（週）48122028364452観察日（週）図1眼圧値の推移＊p＜0.0001（投与前との比較）pairedt検定，平均値±標準偏差（mmHg）．眼圧値は，0時間値および2時間値とも治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．表5眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移測定時点眼圧値（mmHg）眼圧変化値（mmHg）眼圧変化率（％）0時間値治療期開始日18.1±2.5（132）??治療期投与4週16.1±2.4＊（130）?2.0±1.7（130）?11.1±8.5（130）治療期投与8週15.8±2.4＊（129）?2.3±2.0（129）?12.2±10.0（129）治療期投与12週15.7±2.4＊（126）?2.4±2.1（126）?13.1±10.9（126）治療期投与20週15.9±2.8＊（124）?2.2±2.3（124）?11.9±12.2（124）治療期投与28週16.1±2.6＊（119）?2.0±2.3（119）?10.4±12.4（119）治療期投与36週16.0±2.8＊（115）?2.0±2.3（115）?10.6±12.5（115）治療期投与44週16.0±2.7＊（108）?1.9±2.4（108）?10.4±12.9（108）治療期投与52週15.8±2.7＊（108）?2.1±2.0（108）?11.6±11.0（108）2時間値治療期開始日17.5±2.3（132）??治療期投与4週14.7±2.6＊（130）?2.8±1.8（130）?16.0±10.2（130）治療期投与8週14.5±2.4＊（129）?3.0±1.9（129）?16.7±10.6（129）治療期投与12週14.1±2.3＊（126）?3.4±2.3（126）?19.1±11.8（126）治療期投与20週14.3±2.4＊（124）?3.2±2.2（124）?17.8±11.4（124）治療期投与28週14.4±2.4＊（119）?3.1±2.2（119）?17.3±12.1（119）治療期投与36週14.1±2.5＊（115）?3.3±2.2（115）?18.7±11.9（115）治療期投与44週14.5±2.4＊（108）?2.8±2.1（108）?16.1±11.8（108）治療期投与52週14.5±2.6＊（107）?2.9±2.2（107）?16.3±12.4（107）0時間値と2時間値の平均値治療期開始日17.8±2.3（132）??治療期投与4週15.4±2.3＊（130）?2.4±1.4（130）?13.6±7.7（130）治療期投与8週15.2±2.3＊（129）?2.6±1.7（129）?14.6±9.1（129）治療期投与12週14.9±2.2＊（126）?2.9±1.9（126）?16.1±9.9（126）治療期投与20週15.1±2.5＊（124）?2.7±2.0（124）?14.9±10.6（124）治療期投与28週15.2±2.3＊（119）?2.5±2.0（119）?13.9±10.6（119）治療期投与36週15.1±2.5＊（115）?2.6±2.0（115）?14.7±10.8（115）治療期投与44週15.2±2.4＊（108）?2.4±2.0（108）?13.3±11.1（108）治療期投与52週15.1±2.5＊（107）?2.5±1.8（107）?14.1±10.2（107）平均値±標準偏差（例数），＊p＜0.0001〔各VISIT（測定時点）?治療期開始日（測定時点）のpairedt検定有意水準：両側5％〕眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率は，治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．眼圧値は，すべての観察日で，投与前と比較して統計学的に有意な差を認めた．表6対象疾患別眼圧変化値（2時間値）対象疾患原発開放隅角緑内障（広義）高眼圧症原発開放隅角緑内障正常眼圧緑内障前視野緑内障（高眼圧群）前視野緑内障（正常眼圧群）治療期投与?2.7±1.9?2.2±2.0?2.8±1.9?3.0±1.8?2.7±1.9?3.4±1.64週（106）（29）（45）（15）（17）（24）治療期投与?3.2±2.1?3.2±1.9?3.3±2.5?2.8±1.8?3.2±1.7?4.3±2.812週（102）（28）（43）（14）（17）（24）治療期投与?2.9±2.2?2.9±2.0?3.1±2.4?2.0±2.2?3.3±1.8?3.8±2.328週（95）（26）（41）（13）（15）（24）治療期投与?2.7±2.1?2.2±2.3?3.1±2.0?1.9±2.3?3.0±1.8?3.5±2.452週（85）（21）（39）（11）（14）（22）平均値±標準偏差（例数）いずれの対象疾患でも眼圧変化値（2時間値）は，治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．低眼圧層（15mmHg以上18mmHg未満表7治療期副作用の発現割合低眼圧層（18mmHg以上20mmHg未満）中眼圧層（20mmHg以上22mmHg未満）0高眼圧層（22mmHg以上）－2－4－6－84122852観察日（週）図2治療期開始日（2時間値）の眼圧値別の眼圧変化値（2時間値）平均値±標準偏差（mmHg）．いずれの眼圧層でも眼圧変化値（2時間値）は，治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．注1：副作用名はICH国際医薬用語集MedDRA/JVersion19.1のPT（基本語）を用いて分類した．おもな副作用は，アレルギー性結膜炎12例（8.8％），点状角膜炎10例（7.4％），眼瞼炎3例（2.2％），結膜充血2例（1.5％）であった．III考按わが国では数多くの作用機序の異なる緑内障治療薬が使用可能であるが，緑内障診療ガイドラインでは，薬物治療を行う場合，まず単剤（単薬）療法から開始し，目標眼圧に達していないなど，有効性が十分でない場合には多剤併用（配合点眼剤を含む）を行うとされている1）．そのため，本治験では，チモロールからSJP-0135へ切り替えた場合の安全性および有効性を確認するため，観察期としてチモロールを4週間投与した後，観察期終了日の眼圧値が15.0mmHg以上であった患者を対象に，治療期としてSJP-0135に切り替えて52週間投与した．有効性に関しては，眼圧値は治療期のすべての測定時点において投与前と比較して統計学的に有意に低下し，治療期52週まで安定した眼圧下降効果を認めた．層別解析の結果，いずれの対象疾患（原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，前視野緑内障，高眼圧症）においても治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果を認めた．また，治療期開始日（2時間値）の眼圧値別の層別解析の結果，いずれの層においても，治療期投与4週から52週まで，眼圧値はベースラインより2.0mmHg以上低下し，かつ安定した眼圧下降効果を認めた．以上より，SJP-0135はチモロール単剤から切り替えた場合はさらなる眼圧下降効果が期待でき，長期投与時でもその効果は減弱しないと考えられる．さらに，SJP-0135は対象疾患および投与開始前の眼圧値にかかわらず，眼圧下降効果を示すと考えられる．安全性に関しては，有害事象は72.1％，副作用は19.9％で認めたが，治療期52週を通じて重篤な副作用は認めなかった．比較的発現頻度の高かった副作用は，アレルギー性結膜炎（8.8％），点状角膜炎（7.4％）および眼瞼炎（2.2％）であり，いずれもアイファガン点眼液0.1％およびチモロール点眼液において既知の副作用であった．アイファガン点眼液0.1％では，長期投与によりアレルギー性結膜炎の発現頻度が高くなる傾向が認められており，投与52週におけるアレルギー性結膜炎の副作用発現頻度は18.4％である10）．この値は今回の8.8％に比べて髙かった．海外では0.2％ブリモニジン酒石酸塩/0.5％チモロール配合点眼剤（COMBIGAN，米国Allergan,Inc.）が市販されている．COMBIGANの臨床試験において，投与12カ月を通してCOMBIGANの眼圧下降効果はチモロール単剤（1日2回）およびブリモニジン（1日3回）と比べて優れ，かつ安定していたことが確認されている11）．このことから，SJP-0135も同様に，長期投与時をした場合でも各単剤に比べて髙い眼圧下降効果を示すと考える．また，安全性については投与12カ月におけるアレルギー性結膜炎の発現頻度は0.2％ブリモニジン酒石酸塩群（9.4％）に比べてCOMBIGAN群（5.2％）では約半数であり，有意に低いことが報告されている11）．なお，a作動薬による細胞容積の減少および傍細胞流の増加による潜在的な炎症誘発因子の結膜組織内への侵入12）がb遮断薬により抑制される13）ことで，ブリモニジン由来の眼部アレルギーの発現頻度がチモロールにより低下するという報告があり，配合剤でのアレルギー性結膜炎の発現頻度減少の一つの仮説として考えられている14）．そのため，SJP-0135においても，アイファガン点眼液0.1％に比べてアレルギー性結膜炎の発現頻度が低下する可能性がある．以上の結果より，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症の患者に対して，SJP-0135は52週間点眼したとき，安定した眼圧下降効果を維持し，安全性に問題のない治療薬となりうると考える．SJP-0135はわが国初のa2作動薬を含む配合点眼剤であること，SJP-0135への切り替えにより薬剤数および総点眼回数が減ることで患者の治療効果の向上が期待できることから，SJP-0135は緑内障治療の薬物療法において有用性の高い選択肢になると考える．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第4版．日眼会誌122：5-53,20182）高橋真紀子，内藤知子，溝上志朗ほか：緑内障点眼薬使用状況のアンケート調査“第二報”．あたらしい眼科29：555-561,20123）BurkeJ,SchwartzM：Preclinicalevaluationofbrimoni-dine.SurvOphthalmol41（S-1）：S9-S18,19964）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした臨床第III相試験─チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,20125）新家眞，坂本祐一郎：ブリモニジン点眼液0.1％の臨床的有用性に関する多施設前向き観察的研究―使用成績調査中間報告．臨眼71：859-867,20176）KrupinT,LiebmannJM,Green?eldDSetal：Arandom-izedtrialofbrimonidineversustimololinpreservingvisu-alfunction：resultsfromthelow-pressureglaucomatreat-mentstudy.AmJOphthalmol151：671-681,20117）LarssonLI：Aqueoushumor?owinnormalhumaneyestreatedwithbrimonidineandtimolol,aloneandincombi-nation.ArchOphthalmol119：492-495,20018）CoakesRL,BrubakerRF：Themechanismoftimololinloweringintraocularpressure：Inthenormaleye.ArchOphthalmol96：2045-2048,19789）2014年4月?2018年3月における縮瞳薬及び緑内障治療剤：局所用の使用状況．株式会社JMDC10）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,201211）SherwoodMB,CravenER,ChouCTetal：Twice-daily0.2％brimonidine-0.5％timolol?xed-combinationtherapyvsmonotherapywithtimololorbrimonidineinpatientswithglaucomaorocularhypertension：a12-monthran-domizedtrial.ArchOphthalmol124：1230-1238,200612）ButlerP,MannschreckM,LinSetal：Clinicalexperiencewiththelong-termuseof1％apraclonidine：Incidenceofallergicreactions.ArchOphthalmol113：293-296,199513）AlvaradoJA,MurphyCG,Franse-CarmanLetal：E?ectofbeta-adrenergicagonistsonparacellularwidthand?uid?owacrossout?owpathwaycells.InvestOphthalmolVisSci39：1813-1822,199814）AlvaradoJA：Reducedocularallergywith?xed-combination0.2％brimonidine-0.5％timolol.ArchOphthalmol125：717-718,2007◆＊＊

ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験

admin — Wed, 30 May 2012 15:23:20 +0000

《原著》あたらしい眼科29（5）：679.686，2012cブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験新家眞＊1山崎芳夫＊2杉山和久＊3桑山泰明＊4谷原秀信＊5＊1公立学校共済組合関東中央病院＊2日本大学医学部視覚科学系眼科学分野＊3金沢大学大学院医学系研究科脳医科学専攻脳病態医学講座視覚科学＊4福島アイクリニック＊5熊本大学大学院生命科学研究部視機能病態学分野Long-termSafetyandEfficacyofBrimonidineOphthalmicSolutioninPatientwithPrimaryOpenAngleGlaucomaorOcularHypertensionMakotoAraie1）,YoshioYamazaki2）,KazuhisaSugiyama3）,YasuakiKuwayama4）andHidenobuTanihara5）1）KantoCentralHospital.TheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,2）DivisionofOphthalmology,DepartmentofVisualSciences,NihonUniversitySchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScience,4）FukushimaEyeClinic,5）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,KumamotoUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とし，0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼液の単剤またはプロスタグランジン（PG）関連薬との併用により52週間投与した際の眼圧下降効果と安全性および忍容性を検討した．眼圧に対しては長期投与による減弱はなく，単剤治療によりトラフで4mmHg以上，ピークで5mmHg前後の安定した効果を示した．また，PG関連薬で目標眼圧の維持が困難な症例に対しても本剤の併用による追加効果が得られ，平均眼圧変化値で3mmHg前後の有意な眼圧下降効果が長期にわたり維持されることが確認できた．副作用としてはアレルギー性結膜炎の発現頻度が高かったものの全身への影響は少なく，重篤な副作用としてPG併用治療の1例に回転性めまいが発現したが，投与中止後に症状は回復した．臨床検査，血圧・脈拍や眼科学的検査では臨床的に問題となる変動は認められず，本剤の長期投与における忍容性が確認できた．Weevaluatedtheintraocularpressure（IOP）-loweringefficacyandsafetyoftopical0.1％brimonidinetartratemonotherapyandacombinationof0.1％brimonidineandprostaglandin（PG）analoguesinpatientswithprimaryopenangleglaucomaorocularhypertension,overaperiodof52weeks.TheIOP-loweringeffectwasnotattenuatedthroughoutthelong-termadministrationperiod；brimonidinemonotherapyreducedtheIOPattroughandpeakby≧4mmHgand5mmHg,respectively.ThecombinationofbrimonidineandPGanaloguesmaintainedthe3mmHgIOPreductioninpatientswhohadbeenonPGmonotherapy；thisconfirmedtheadditiveeffectofbrimonidineandPG.Themostfrequentadversedrugreactionwasallergicconjunctivitis；however,brimonidinehadlimitedsystemiceffects.Aseriousadversereactionofvertigowasreportedinapatientreceivingcombinationbrimonidine-PGtherapy,thevertigoresolvedafterstudydrugdiscontinuation.Noclinicallysignificantchangeswereobservedinlaboratorytests,bloodpressure,pulseandophthalmologicalexamination；wethusconfirmedthelong-termtolerabilityofbrimonidine.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（5）：679.686,2012〕Keywords：ブリモニジン，長期安全性，緑内障，プロスタグランジン，併用治療．brimonidine,long-termsafety,glaucoma,prostaglandin,concomitantuse.はじめにブタイプに対する選択性が高い選択的a2アドレナリン受容ブリモニジン（図1）はa1アドレナリン受容体よりもa2体作動薬である．そのため本薬は，レーザー照射による一過アドレナリン受容体に高い親和性を示し，なかでもa2Aサ性の眼圧上昇を対象とした類薬のアプラクロニジン塩酸塩〔別刷請求先〕新家眞：〒158-8531東京都世田谷区上用賀6-25-1公立学校共済組合関東中央病院Reprintrequests：MakotoAraie,M.D.,Ph.D.,KantoCentralHospital.TheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,6-25-1Kamiyoga,Setagaya-ku,Tokyo158-8531,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（99）679NHOHNH・HO2CCO2HNNNHHOHBr図1ブリモニジン酒石酸塩の構造式（p-アミノクロニジン）のような，a1アドレナリン受容体を介した散瞳や眼瞼後退が起こることはない1）．米国アラガン社は本薬の眼圧下降作用に着目し，1996年に保存剤として塩化ベンザルコニウム（BAK）を含有した0.2％製剤の緑内障治療薬ALPHAGANR点眼液の承認を取得した後，保存剤をこれまでのBAKから細胞毒性の少ない亜塩素酸ナトリウム（PURITER）に変更した0.15％製剤ALPHAGANRPの承認を2001年に，さらにはpHなどの製剤的な検討によりブリモニジン濃度を0.1％に下げた製剤の承認を2005年に取得するなど，全身および眼局所に対する安全性と忍容性に配慮した製剤改良を加えており，現在欧米をはじめとする84の国と地域で承認・販売されている．国内においては，米国で承認されたPURITER含有0.15％製剤の処方をベースに原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした二重盲検法による探索試験を実施し，0.1％製剤がプラセボに対して有意な眼圧下降を示すと同時に0.15％製剤と同等の臨床効果を示したことから，0.1％濃度を至適濃度として採択した．この0.1％製剤による第III相臨床試験では，チモロールを対照とした比較試験およびプロスタグランジン（PG）関連薬併用下でのプラセボとの比較試験により本剤の臨床的な位置付けと眼圧下降作用が検討されている．さらに，チモロールを対照とした臨床薬理試験では，高齢者の呼吸器系および循環器系に対する本剤の忍容性が検討されている．海外ではPURITER含有0.1％製剤の12カ月間点眼時の安全性は確認されているものの2），国内臨床試験の投与期間は4週間であることから，わが国においても長期点眼における安全性の検討が必要であると考え今回，原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象に，PURITER含有0.1％ブリモニジンの単剤（単剤群）およびPG関連薬で目標眼圧の維持が困難な症例に対する併用（PG併用群）による52週間の長期投与試験を実施し，本剤の有効性と安全性および忍容性を検討したので報告する．I方法1.治験実施期間および実施医療機関本治験は，試験開始に先立ちすべての実施医療機関の治験審査委員会で審議を受け，承認を得たうえで医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令などの関連規制法規を遵守し，2007年7月から2009年4月の間に表1に示す24680あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012表1実施医療機関および治験責任医師実施医療機関治験責任医師山田眼科大谷地裕明慈眼会東光眼科秋葉真理子ふじた眼科クリニック藤田南都也大宮はまだ眼科濱田直紀まつお眼科クリニック松尾寛明醫会上野眼科医院木村泰朗済安堂お茶の水・井上眼科クリニック井上賢治みすまるのさと会アイ・ローズクリニック安達京善春会若葉眼科病院吉野啓蒔田眼科クリニック杉田美由紀むらまつ眼科医院村松知幸安間眼科安野雅恵，安間正子こうさか眼科高坂昌志北川眼科医院北川厚子創正会イワサキ眼科医院岩崎直樹尾上眼科医院尾上晋吾杉浦眼科杉浦寅男長田眼科肱黒和子ひかり会木村眼科内科病院木村亘松井医仁会大島眼科病院田中敏博かとう眼科医院加藤整明和会宮田眼科病院宮田和典陽幸会うのき眼科鵜木一彦湖崎会湖崎眼科湖崎淳施設で実施した．2.対象試験参加に先立ち文書による同意が得られ，原発開放隅角緑内障（POAG）または高眼圧症（OH）と診断された満20歳以上の男女の外来患者で，表2の採用基準に該当する患者を対象とした．3.治験薬および投与方法1mL中にブリモニジン酒石酸塩1.0mgおよび保存剤として亜塩素酸ナトリウム（PURITER）を含むブリモニジン点眼剤を1日2回（朝・夜），両眼に1滴ずつ52週間点眼した．PG併用群におけるPG関連薬の点眼時刻は，本試験参加前と同じ時間帯として治療を継続した．なお，ブリモニジンと同一時間帯にPG関連薬を点眼する場合は，ブリモニジン点眼後にPG関連薬を点眼した．4.Washout試験参加前に緑内障治療薬の前治療を受けていた被験者に対し，交感神経遮断薬，PG関連薬は4週間以上，副交感神経作動薬，炭酸脱水酵素阻害薬および交感神経作動薬は2週間以上，その他の緑内障治療薬は1週間以上のwashout期間を設けた．なお，PG併用群では，前治療のPG関連薬はwashoutせず，他剤とPG関連薬を併用していた場合は他剤のみをwashoutした．（100）表2被験者の採用および除外基準おもな採用基準：単剤群1）両眼とも矯正視力が0.5以上2）両眼とも眼圧値が31.0mmHg以下3）原発開放隅角緑内障は，有効性評価対象眼の眼圧値が18.0mmHg以上4）高眼圧症は，有効性評価対象眼の眼圧値が22.0mmHg以上PG併用群1）両眼とも矯正視力が0.5以上2）両眼ともPG関連薬による治療期間が180日以上3）両眼ともPG関連薬併用下での眼圧値が31.0mmHg以下かつ有効性評価対象眼の眼圧値が16.0mmHg以上おもな除外基準：1）緑内障，高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者2）治験期間中に病状が進行する恐れのある網膜疾患を有する者3）肝障害，腎障害，うつ病，Laynaud病，閉塞性血栓血管炎，起立性低血圧，脳血管不全，冠血管不全，重篤な心血管系疾患などの循環不全を有する者4）a2刺激薬に重大な副作用の既往のある者5）a刺激薬，a遮断薬，b刺激薬，b遮断薬，モノアミン酸化酵素阻害薬，アドレナリン増強作用を有する抗うつ薬，副腎皮質ステロイド薬の使用が必要な者6）高度の視野障害がある者7）コンタクトレンズの装用が必要な者8）圧平眼圧計による正確な眼圧の測定に支障をきたすと思われる角膜異常のある者9）内眼手術（緑内障に対するレーザー療法を含む），角膜屈折矯正手術，濾過手術および線維柱帯切開術の既往を有する者10）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験に適切でないと判断した者表3治験スケジュール時期項目スクリーニング投与開始4週間以内投与開始4週8週12週16，20週24週28週32，36，40，44週48週52週測定ポイント（時間）─702227022270222702背景因子調査●視力検査●t●●角膜・結膜・眼瞼所見shou●●◎○●●◎○●●●◎○●●眼圧検査●Wa○●●●◎○●●●◎○●●●◎○●●眼底検査●●●視野検査●●●血圧・脈拍数○●●●◎○●●●◎○●●●◎○●●臨床検査●●●有害事象●：単剤群およびPG併用群共通．◎：単剤群のみ．○：単剤群の7時間測定症例およびPG併用群のみ（単剤群の7時間値は同意が得られた患者のみ測定した）．5.検査・観察項目た．角膜所見の判定基準はAD分類3）を用い，結膜・眼瞼所検査および観察項目と試験スケジュールを表3に示す．見（結膜充血，結膜浮腫，眼瞼紅斑，眼瞼浮腫，結膜濾胞）眼圧はGoldmann圧平眼圧計で朝の点眼前を0時間値とは4または5段階に程度分類し，結膜充血および結膜濾胞はして8：30.10：30の間に，点眼後は2時間値および7時標準写真を用いて判断した．眼底所見は検眼鏡などを用いて間値の測定を行った．なお，7時間値の測定は同意を得られ緑内障性異常の有無および陥凹/乳頭径比（C/D比）の垂直た被験者のみとした．視力検査は遠見視力表を用い，角膜・径を記録した．視野検査にはHumphrey視野計または結膜・眼瞼所見は無散瞳下で細隙灯顕微鏡を用いて観察しOctopus視野計を用いた．血圧・脈拍数は5分間安静後，座（101）あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012681位の状態で測定した．臨床検査は血液学的検査および血液生化学的検査を三菱化学メディエンス（株）で実施した．当該治験薬との因果関係の有無にかかわらず，治験薬を点眼した被験者に生じたすべての好ましくないまたは意図しない，疾病あるいはその徴候を有害事象として扱い，治験薬との因果関係が否定できない有害事象を副作用とした．6.併用薬および併用処置試験期間中は表2の除外基準に抵触する薬剤および処置の併用は禁止した．7.評価方法および統計手法有効性の評価は，PerProtocolSet（PPS：治験実施計画書に適合した解析対象集団）を主たる解析対象集団とした．主要評価項目は，治験薬投与前の眼圧に対する治験薬投与後の各観察日の平均眼圧変化値（0時間値と2時間値の平均値）とした．副次評価項目は，投与後の各観察日の平均眼圧値および平均眼圧変化率（0時間値と2時間値の平均値），投与後の各観察日の各測定時間の眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率（0時間値，2時間値，7時間値）とした．主要評価項目および副次評価項目の各観察日における要約統計量を算出し，投与後の推移を検討した．眼圧値は投与前後の推移について1標本t検定による群内比較を行った．有意水準は両側5％とし，解析ソフトはSASforWindowsRelease9.1.3Foundation（SASInstituteInc.）を用いた．安全性の評価は，試験期間中に一度でも薬剤の投与を受けた被験者を対象とし，有害事象，副作用，視力，角膜・結膜・眼瞼所見，眼底，視野，臨床検査，血圧および脈拍数を評価した．血圧および脈拍数は1標本t検定を用い，有意水3025201510眼圧値（mmHg）準両側5％で群内比較を行った．視力，角膜・結膜・眼瞼所見，視野，眼底および臨床検査は薬剤投与前後の推移を比較した．なお，バイタルサインあるいは臨床検査値の異常変動の定義としては，担当医が臨床上問題となる測定値あるいは検査値の変動と解釈した場合を指し，必ずしも基準範囲内から範囲外への変動・逸脱のみを指すものではないこととした．副作用については，発現した症状および所見ごとに発現率を算出した．II結果1.対象治験薬を投与した症例は単剤群98例（このうち47例が7表4被験者背景（PPS）項目単剤PG併用性別男4022女4224年齢（歳）.64473065.3516平均59.060.9緑内障診断名（有効性評価対象眼）原発開放隅角緑内障（広義）4833高眼圧症3413眼局所の合併症無229有6037眼局所以外の合併症無196有6340012285204812162024283236404448520824480122852（週）：単剤：PG併用＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊0時間2時間7時間0,2時間平均（症例数）単剤8277746282793977757839747268697034624138383382777462PG併用464541344646─454444─4137393936─344646433746454134図2眼圧値の推移＊p＜0.05（投与前後の比較，1標本t検定）．0,2時間平均は0時間値と2時間値の平均値を示す．682あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（102）時間値測定），PG併用群59例で，これらの症例はすべて安全性解析対象とした．PPS採用症例は単剤群82例（このうち41例が7時間値測定），PG併用群46例であった．PPSの被験者背景を表4に示す．2.有効性眼圧値の推移を図2に，眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移を表5に示す．主要評価項目の12週間後，28週間後，52週間後の平均眼圧変化値は，単剤群で投与開始前の眼圧22.0mmHgに対し.4.8mmHg，.4.7mmHg，.4.8mmHg，PG併用群は18.7mmHgに対し.3.1mmHg，.3.3mmHg，.2.7mmHgと，いずれも有意な下降が維持されていた．副次評価項目の平均眼圧値および平均眼圧変化率，各測定時点の眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率も主要評価と同様，単剤群およびPG併用群ともに投与開始前と比較して有意な下降を示した．3.安全性本試験で発現した有害事象は，単剤群68例（69.4％）194件，PG併用群44例（74.6％）127件で，このうち副作用は単剤群38例（38.8％）80件，PG併用群31例（52.5％）54件であった．おもな副作用は表6に示すようにアレルギー性結膜炎，眼瞼炎，点状角膜炎および結膜充血であった．これらの副作用のなかで，発現頻度の高かったアレルギー性結膜炎の要約を表7に示す．症状の程度は軽度または中等度で重篤なものはなかった．発症した32例のうち中止例は13例（単剤群7例，PG併用群6例），また14例（各群7例）は本剤投与開始時にアレルギー性結膜炎，アレルギー性鼻炎または花粉症の症状，所見を有していた．発症時期としては投与4週間後より散発し，投与13週.24週間後にピークを示した．その他の遅発性に発現した副作用としては，眼瞼炎，結膜充血および点状角膜炎が投与9週.52週間後にかけて散発的表5眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移観察日眼圧値（mmHg）眼圧変化値（mmHg）眼圧変化率（％）単剤PG併用単剤PG併用単剤PG併用0時間値と2時間値の平均値投与開始日22.0±2.718.7±2.0────12週間後17.2±2.7＊15.5±2.6＊.4.8±2.5.3.1±2.1.21.6±10.4.16.7±10.928週間後17.4±2.7＊15.3±2.1＊.4.7±2.8.3.3±1.9.20.7±11.3.17.6±10.152週間後16.8±2.8＊15.9±2.3＊.4.8±2.7.2.7±1.7.22.0±12.3.14.3±8.50時間値投与開始日22.5±2.719.0±1.8────12週間後18.3±2.8＊16.2±2.8＊.4.2±2.6.2.8±2.2.18.5±10.9.14.8±11.928週間後18.5±3.0＊16.2±2.4＊.4.2±3.1.2.7±2.1.17.9±12.3.14.4±11.252週間後17.9±3.2＊16.7±2.7＊.4.5±2.9.2.1±1.9.19.7±13.2.11.4±9.42時間値投与開始日21.4±3.218.4±2.4────4週間後17.3±2.6＊15.5±2.6＊.4.2±2.6.2.9±1.9.19.1±10.8.15.5±10.48週間後17.1±2.6＊─.4.8±3.1─.21.5±11.5─12週間後16.0±2.7＊14.9±2.6＊.5.4±3.0.3.5±2.5.24.3±12.5.18.5±12.116週間後16.6±2.9＊15.1±3.0＊.4.9±3.3.3.3±2.4.21.8±14.0.17.8±12.620週間後16.5±2.9＊14.9±2.6＊.5.0±3.0.3.3±2.4.22.6±13.3.17.7±12.524週間後16.6±2.9＊─.5.2±3.1─.23.4±11.7─28週間後16.4±2.6＊14.4±2.1＊.5.2±3.1.3.9±2.4.23.3±13.0.20.6±12.132週間後16.5±2.7＊15.3±2.6＊.5.1±2.9.2.9±2.8.22.8±12.0.15.2±16.636週間後16.0±2.9＊15.3±2.7＊.5.3±2.7.3.0±2.4.24.5±12.1.16.1±14.140週間後16.2±3.3＊15.2±2.7＊.5.1±3.0.3.1±2.5.23.4±14.7.16.3±14.044週間後16.1±3.1＊14.9±2.5＊.4.8±3.0.3.2±2.4.22.4±14.1.17.2±13.048週間後16.6±4.6＊─.4.9±4.0─.22.8±17.0─52週間後15.7±2.7＊15.2±2.2＊.5.2±3.0.3.2±2.1.24.0±14.4.16.9±11.17時間値投与開始日20.9±2.418.1±2.3────8週間後16.9±2.4＊16.0±2.5＊.4.0±2.6.2.1±2.1.18.7±11.6.11.3±11.024週間後17.0±2.4＊15.3±2.3＊.3.9±2.4.2.7±2.2.18.1±10.9.14.7±11.048週間後16.8±2.8＊15.9±2.1＊.4.0±2.0.2.0±1.9.19.2±10.4.10.6±10.3平均値±標準偏差，＊p＜0.05（投与前後の比較，1標本t検定）．（103）あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012683表6副作用一覧治療群単剤PG併用安全性解析対象例数9859【MedDRA（Ver.10.0）PT】例数（％）件数例数（％）件数全体38（38.8）8031（52.5）54眼局所アレルギー性結膜炎18（18.4）2214（23.7）15眼瞼炎9（9.2）159（15.3）12点状角膜炎7（7.1）123（5.1）7結膜充血7（7.1）85（8.5）5結膜炎3（3.1）33（5.1）4霧視2（2.0）200アレルギー性眼瞼炎2（2.0）200結膜濾胞2（2.0）200結膜出血1（1.0）100眼乾燥1（1.0）11（1.7）1眼そう痒症1（1.0）100流涙増加1（1.0）200瞼板腺炎001（1.7）1眼の異常感001（1.7）1眼の異物感1（1.0）100眼刺激1（1.0）100眼瞼浮腫1（1.0）100眼以外接触性皮膚炎3（3.1）41（1.7）1頭痛002（3.4）2貧血001（1.7）1回転性めまい001（1.7）1皮膚乳頭腫001（1.7）1浮動性めまい1（1.0）11（1.7）1傾眠001（1.7）1丘疹1（1.0）100に発現した．副作用により治験薬の投与を中止した症例は30例（単剤群16例，PG併用群14例）で，アレルギー性結膜炎，眼瞼炎および結膜充血が主たる事象であったものの，治験薬投与中止後に，いずれも症状の消失あるいは寛解を確認した．重篤な副作用としてはPG併用群で1例，回転性めまいが発現したが，薬物療法により症状の回復を認めた．角膜・結膜・眼瞼所見，視力検査，視野検査および眼底検査に臨床上問題となる変動はなかった．また，臨床検査で治験薬との因果関係が否定されなかった異常変動として，単剤群で血中ビリルビン増加・抱合ビリルビン増加が1例2件，PG併用群でヘモグロビン減少・赤血球数減少が1例2件，血中ブドウ糖増加・血中トリグリセリド増加・血中尿酸増加が1例3件にみられたが，これらの事象はいずれも治療の対象となるものはなく，追跡調査により基準範囲内への回復または臨床的に問題とならないことが確認された．バイタルサインへの影響として血圧に対しては，単剤群およびPG併用群ともに収縮期血圧および拡張期血圧の統計学的に有意な低下が散見されたが，臨床的に問題となる血圧低684あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012表7アレルギー性結膜炎発症例の要約単剤PG併用計安全性解析対象例数9859157アレルギー性結膜炎発現例数181432継続11819中止7613アレルギー疾患の合併＊7714発現日.4週101.8週112.12週303.24週8513.36週235.48週257.52週101＊：アレルギー性結膜炎，アレルギー性鼻炎，花粉症．下を示した症例はなかった．脈拍数に対しては，単剤群の52週間後の0時間を除いて有意な低下はなかった．なお，単剤群の1例に有害事象として心拍数の増加が発現したが，治験薬との因果関係は否定された．III考察ブリモニジンの単剤投与12週後，28週後および52週後のいずれの時点でも，平均眼圧変化値として4.7mmHg以上，平均眼圧変化率で20％以上の眼圧下降を確認することができた．緑内障治療において目標眼圧を設定する際に，眼圧変化率で20％以上の眼圧下降が一つの基準と考えられることから4），臨床的にも単剤投与で意義のある眼圧下降効果を示すことができたと考える．また，12週後，28週後および52週後のいずれのトラフでも4mmHg以上の眼圧下降を示し，長期投与に際しても眼圧下降効果が減弱することなく，初期の眼圧下降効果を維持することが確認できた．さらに点眼7時間後までの日内眼圧下降効果の検討でも投与開始日に比べ統計学的に有意な眼圧下降を示し，1日を通じて安定した眼圧下降効果を有していた．バイタルサインに対しては血圧を低下させる傾向がみられたものの臨床上問題となるような変動もなく，脈拍数に及ぼす影響もみられなかったことから，呼吸器系や循環器系にリスクを抱えb遮断薬の投与が躊躇される症例や，PG関連薬の特異的な局所副作用が気になる症例に対しても，本剤の適応があると考えられた．また，PG関連薬による目標眼圧の維持が困難な症例に対して本剤は，PG関連薬との併用によりさらに眼圧変化値として3mmHgの追加効果を52週にわたって維持しており，その臨床的な意義は高いと考える．長期投与における安全性の面では，本試験で比較的頻度の高かった副作用はアレルギー性結膜炎であり，眼瞼炎などと同様に長期投与により発現頻度が高くなる傾向を示しアレルギーの関与が疑われた．アレルギー性結膜炎の副作用を発症（104）した32例中14例は本剤点眼前からアレルギーに起因する結膜炎や鼻炎，花粉症を合併しており，1年間の長期投与のなかでスギを含む花粉症の好発期にかかったことも要因の一つと考えられる．類薬のアドレナリンa2受容体作動薬であるアプラクロニジンやエピネフリンは長期投与により本剤より高頻度に重篤な局所アレルギーをひき起こすことが知られており，その主たるメカニズムは化合物のヒドロキノン様構造が酸化されて生じた中間体が生体成分のチオール基と共有結合しハプテン化されるためと考えられている5）．しかし，ブリモニジンはヒドロキノン様構造を持たず，実際にアプラクロニジンに対してアレルギー反応を示す患者にブリモニジンを投与しても交差反応は報告されていない6.8）．また，本剤はアプラクロニジンと同様にイミダゾリン環を有するが，イミダゾリン環がアレルギーを誘発したとの報告はなく，本剤の局所アレルギー発症機序は明らかではない．一方，本剤の単剤群とPG併用群のアレルギー性結膜炎の発症頻度や投与中止に至った症例の頻度に差はなく，本剤とPG関連薬との併用によりアレルギー反応が増加したり重症化に向かうものではなかった．アレルギー性結膜炎の副作用を発症した症例の半数以上は1年間の継続投与が可能であったが，長期投与に際しては留意すべき事象と考える．一方，本剤の製剤的な特徴として，含有している保存剤の違いがあげられる．緑内障治療薬に限らず点眼薬には，基本的に保存剤が含まれており，なかでもBAKはその安定性と防腐効力から多くの点眼薬で汎用されている．しかし，BAKは眼表面に対する細胞毒性を有し，その障害性はBAKの濃度と点眼回数に依存するため，長期投与や多剤併用を余儀なくされている緑内障患者に対するBAKの曝露量が問題となっている9）．ブリモニジンの保存剤は安定なオキシクロロ複合体の亜塩素酸ナトリウム（PURITER）である．亜塩素酸ナトリウムは細菌に取り込まれ，細菌の細胞壁の構成成分であるムラミン酸やタイコ酸などの酸性物質により二酸化塩素に変換され，そこから発生する二酸化塩素ラジカルが細菌の蛋白質や脂質を酸化，変性させて殺菌的に作用する10）．一方，水溶液中の亜塩素酸ナトリウムも酸性条件下になれば二酸化塩素を生成するものの11），本剤は製剤設計によりpHが安定な中性領域に維持されているため二酸化塩素はほとんど生成されない．また，亜塩素酸ナトリウムは点眼されると涙液成分と反応し，Na＋，Cl.，酸素や水などの涙液成分に分解されることから10），きわめて安全性の高い保存剤と考えられる．PURITERは哺乳類の細胞に対する毒性が低く12），培養ウサギ角膜上皮細胞およびヒト結膜上皮細胞を用いた細胞毒性の評価13）や点眼によるウサギ角膜および結膜へ障害性の検討により14），BAKよりも角結膜に与える影響が少ないことが示されている．保存剤が既存のBAKからPURITERに変更されたことで，角結膜に対する細胞毒性の軽減や他剤との併用によるBAKの曝露量の増加も回避することができるため，多剤併用を必要とする症例に対しても投与しやすい製剤といえる．保存剤以外の緑内障治療薬のリスクとして，ラタノプロスト15,16），チモロールなどのb遮断薬17），ジピベフリン18）などによる黄斑浮腫が報告されている．特に，エピネフリンを無水晶体眼の患者に長期連用した場合のアドレナリン黄斑症は以前から知られており，エピネフリン投与による内因性プロスタグランジンの上昇19）やアデニル酸シクラーゼの活性化とcyclicAMP（環状アデノシン一リン酸）の上昇20）に伴う血液網膜柵（BRB）の破綻による黄斑浮腫の発現が報告されている21）．今回の長期投与試験にも白内障術後の症例が単剤群に12例，PG併用群に6例含まれていたが，本剤に起因すると考えられる網膜浮腫あるいは黄斑浮腫に関連する副作用はなかった．逆に，ブリモニジンはcyclicAMP産生を抑制すること，糖尿病モデルにおいて黄斑浮腫誘発の主要因子であるVEGF（血管内皮増殖因子）の上昇およびBRBの破綻を阻害することが報告されており22），むしろ黄斑浮腫に対しては抑制的に作用する可能性が示唆されている．本剤の特異的な副作用として眼局所のアレルギーがあげられるものの，発現例の半数以上では継続投与が可能であり，また角結膜所見などの眼科学的検査および臨床検査から，臨床的使用における本剤の忍容性を確認することができた．バイタルサインについてはブリモニジンの点眼による血圧低下は，神経性循環調節中枢である延髄網様体の腹外側部あるいは孤束核の血管運動中枢のa2A受容体を介した血管拡張作用，あるいは交感神経中枢である脳幹外側網様核のイミダゾリン受容体を介した作用と考えられる．心血管系疾患や起立性低血圧のある患者の症状を悪化させる可能性はあるものの，今回の検討においては臨床的には忍容できる範囲の変動と考えられた．一方で，点眼によってもa2作動薬の全身投与時と同様のめまいや傾眠が現れる可能性もあり，危険を伴う作業に従事する場合には留意すべきと考える．緑内障は進行性の非可逆的な疾患であり，自覚症状のないままに視機能障害が徐々に進行するsilentdiseaseとして位置づけられる4）．現在，緑内障に対する唯一，エビデンスのある治療法は眼圧を下降させることであるが，最終的目標は網膜神経節細胞死や視神経軸索障害の進行抑制による視機能の維持管理といっても過言ではない．ブリモニジンはラット網膜神経節細胞モデルで緑内障視神経障害の本態である網膜神経節細胞死を抑制し23），さらに正常眼圧緑内障を対象とした臨床試験においてチモロールよりも視野障害の進行を有意に抑制することが示されている24）．本剤は眼圧下降作用のみならず神経保護作用の可能性を併せ持つ長期投与の可能な緑内障治療薬として，緑内障および高眼圧症患者における新たな選択肢の提供につながると考える．（105）あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012685謝辞：本臨床研究にご参加いただきました諸施設諸先生方に深謝いたします．文献1）CantorLB：Theevolvingpharmacotherapeuticprofileofbrimonidine,ana2-adrenergicagonist,afterfouryearsofcontinuoususe.ExpertOpinPharmacother1：815-834,20002）CantorLB,SafyanE,LiuCCetal：Brimonidine-purite0.1％versusbrimonidine-purite0.15％twicedailyinglaucomaorocularhypertension：a12-monthrandomizedtrial.CurrMedResOpin24：2035-2043,20083）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19944）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第3版．日眼会誌116：3-46,20125）ThompsonCD,MacdonaldTL,GarstMEetal：Mechanismsofadrenergicagonistinducedallergybioactivationandantigenformation.ExpEyeRes64：767-773,19976）WilliamsGC,Orengo-NaniaS,GrossRL：Incidenceofbrimonidineallergyinpatientspreviouslyallergictoapraclonidine.JGlaucoma9：235-238,20007）ShinDH,GloverBK,ChaSCetal：Long-termbrimonidinetherapyinglaucomapatientswithapraclonidineallergy.AmJOphthalmol127：511-515,19998）GordonRN,LiebmannJM,GreenfieldDSetal：Lackofcross-reactiveallergicresponsetobrimonidineinpatientswithknownapraclonidineallergy.Eye（Lond）12：697700,19989）澤口昭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