3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイを対象としたオープンラベルによる長期投与試験

admin — Sun, 29 Apr 2012 15:22:28 +0000

《原著》あたらしい眼科29（4）：527.535，2012c3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイを対象としたオープンラベルによる長期投与試験山口昌彦＊1坪田一男＊2渡辺仁＊3大橋裕一＊1＊1愛媛大学大学院高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学分野（眼科学）＊2慶應義塾大学医学部眼科学教室＊3関西ろうさい病院眼科TheSafetyandEfficacyofLong-termTreatmentwith3％DiquafosolOphthalmicSolutionforDryEyeMasahikoYamaguchi1）,KazuoTsubota2）,HitoshiWatanabe3）andYuichiOhashi1）1）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmology,KansaiRosaiHospital3％ジクアホソルナトリウム点眼液の長期投与時の安全性と有効性を検討するため，ドライアイ患者を対象としたオープンラベルによる多施設共同試験を実施した．被験薬は1回1滴，1日6回，28または52週間点眼とした．Sjogren症候群患者11例，Stevens-Johnson症候群患者2例を含む365例に被験薬が投与された．安全性では，発現率が高かった副作用は，眼脂（6.6％），結膜充血（5.5％），眼刺激（4.4％）および眼痛（3.3％）であった．副作用の程度については，ほとんどが軽度であり，被験薬投与継続中または終了後に，試験開始時と同程度か医学的に問題のない程度まで回復した．有効性では，角膜におけるフルオレセイン染色スコア，角結膜におけるローズベンガル染色スコアおよび涙液層破壊時間（BUT）は，治療期のすべての評価時点においてベースライン値と比較して有意なスコアの低下，もしくはBUTの延長を示し，28週間または52週間の点眼により効果が減弱することはなかった．自覚症状については，治療期のすべての評価時点で異物感，羞明感，.痒感，眼痛，乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感および眼不快感は投与4週目までに改善し，28週間または52週間まで改善した状態を維持した．眼脂と流涙は改善効果が認められなかったが，投与期間中の悪化も認められなかった．以上より，3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイ患者に対する長期投与における安全性および有効性が確認された．Thesafetyandefficacyoflong-termtreatmentwith3％diquafosolophthalmicsolutionwereevaluatedin365patientswithdryeyediseaseinanopen-labelstudy（onedrop,6×-dayinstillationfor28or52weeks）.Oftheadversedrugreactionsthatoccurredduringthetreatmentperiod,themostfrequentwere“eyedischarge”（6.6％）,“conjunctivalhyperemia”（5.5％）,“eyeirritation”（4.4％）and“eyepain”（3.3％）.Mostoftheadversedrugreactionsweremild,allresolvingtoalevelequivalenttobaselineortoamedicallynon-problematiclevel,eitherduringcontinuanceofthestudydrugorafteritsdiscontinuance.Meanchangeinfluoresceincornealstainingscoreandrosebengalcorneal/conjunctivalstainingscoreshowedasignificantdecreasecomparedtobaseline（Week0）atallevaluationpointsduringthetreatmentperiod.MeanchangeinBUTwasfoundtoextendsignificantlycomparedtobaseline（Week0）atallevaluationpointsduringthetreatmentperiod.Regardingmeanchangeinsubjectivesymptoms,althoughnoimprovingtendencywasseenineyedischargeorlacrimationscores,scoresforforeignbodysensation,eyepain,dryfeeling,dullsensation,blurredvision,eyefatigue,oculardiscomfortandtotalsubjectivesymptomsshowedsignificantdecreasescomparedtobaseline（Week0）atallevaluationpointsduringthetreatmentperiod.Theaboveresultsconfirmthesafetyandefficacyoflong-termtreatmentwith3％diquafosolophthalmicsolutionindryeyepatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（4）：527.535,2012〕〔別刷請求先〕山口昌彦：〒791-0295愛媛県東温市志津川愛媛大学大学院高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学分野（眼科学）Reprintrequests：MasahikoYamaguchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,Shitsukawa,Touon-shi,Ehime791-0295,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（93）527〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（4）：000.000,2012〕Keywords：ジクアホソルナトリウム点眼液，安全性，有効性，ドライアイ，長期試験，ムチン．diquafosolophthalmicsolution,safety,efficacy,dryeye,long-termstudy,mucin.はじめにドライアイは，2006年ドライアイ診断基準によれば，「さまざまな要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり，眼不快感や視機能異常を伴う」と定義されている1）．わが国の疫学調査では，visualdisplayterminals（VDT）作業者におけるドライアイ罹患率は男性で10.1％，女性で21.5％とされている2）が，近年，VDT作業者，エアコン使用機会，コンタクトレンズ装用者や屈折矯正手術の増加などによってドライアイ患者数は増加傾向にあり3.8），日常臨床において最も遭遇する機会が多い疾患の一つになってきている．涙液層は，マイボーム腺より分泌される脂質，涙腺・結膜上皮より分泌される涙液水層，おもに結膜杯細胞より分泌される分泌型ムチンから構成されている9,10）．分泌型ムチンは涙液水層中に濃度勾配をもって存在し，涙液水層の表面張力を低下させることによって涙液水層が角結膜上皮表面に広がりやすくしている11）．また，角膜および結膜上皮表層には膜結合型ムチンが存在し，陰性に帯電していることによって，陽性に帯電している水分子を角結膜上皮表層にとどめる作用をもっていると考えられており10），分泌型と膜結合型の両方のムチンの働きによって涙液層は角結膜上皮の上に安定して存在することが可能になっている．したがって，涙液水層や分泌型および膜結合型ムチンの減少は，涙液の安定性を低下させ，ドライアイを発症させる要因となる12）．ドライアイ治療の点眼薬としては，人工涙液や精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液がこれまで用いられてきたが，近年，新たなドライアイ治療薬として，水分およびムチンの分泌を促進する3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％）が開発され，すでに臨床使用されている．ジクアホソルナトリウムは，P2Y2受容体に対してアゴニスト作用を有するジヌクレオチド誘導体で，細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させた結果，結膜上皮細胞からの水分分泌および結膜杯細胞からのムチン分泌を促進させる作用を示し13,14），涙液水層と涙液中ムチンを改善させることにより，ドライアイに対する治療効果を発揮すると考えられる．慢性疾患であるドライアイの治療では，長期間の点眼治療が必要となる場合が多く，点眼の安全性と有効性の確保はきわめて重要である．本報告では，ドライアイ患者を対象に3％ジクアホソルナトリウム点眼液の長期投与による安全性および有効性を検討した．なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い，薬事法第14条第3項および第80条の2ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．I対象および方法1.対象本臨床試験は全国30医療機関において実施された（表1）．試験の実施に先立ち，各医療機関の治験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．対象はドライアイと診断された患者であり，選択基準は年齢20歳以上の性別を問わない外来患者で，観察期開始時に両眼が1995年のドライアイ研究会による診断基準においてのドライアイ確定例でフルオレセイン染色スコアが1点以上の症例とし，除外基準とともに表2に示した．試験開始前に，すべての被検者に対して試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．表1試験実施医療機関一覧医療機関名試験責任医師名医療法人社団深相会青木眼科青木繁医療法人平心会大阪治験病院安藤誠医療法人社団アイクリニック静岡菊川眼科池田宏一郎医療法人社団さくら有鄰堂板橋眼科医院板橋隆三医療法人社団博陽会おおたけ眼科つきみ野医院大竹博司医療法人健究社スマイル眼科クリニック岡野敬医療法人社団明医会上野眼科医院木村泰朗堀之内駅前眼科黒田章仁医療法人朔夏会さっか眼科医院属佑二さど眼科佐渡一成東京歯科大学市川総合病院眼科島﨑潤清水眼科清水裕子医療法人社団高友会立飛ビルクリニック眼科髙橋義徳医療法人社団もとい会谷津駅前あじさい眼科田中まりたはら眼科田原恭治慶應義塾大学病院眼科坪田一男医療法人社団聖愛会中込眼科中込豊医療法人社団富士青陵会中島眼科クリニック中島徹たなし中村眼科クリニック中村邦彦スカイビル眼科医院秦誠一郎医療法人知世会林眼科林直樹大阪大学医学部附属病院眼科前田直之医療法人社団真愛会真鍋クリニック眼科真鍋勉三橋眼科医院三橋正忠医療法人社団ルチア会みやざき眼科宮崎明子医療法人社団平和会葛西眼科医院村瀬洋子むらまつ眼科医院村松知幸国立大学法人愛媛大学医学部附属病院眼科山口昌彦独立行政法人国立病院機構東京医療センター眼科山田昌和渡辺眼科医院渡邉広己528あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012（94）表2選択基準および除外基準1）選択基準1．20歳以上2．観察期開始時において，両眼ともにドライアイ研究会による診断基準（1995年）に沿ってドライアイ確定例＊と診断，かつ，フルオレセイン染色スコアが1点以上3．少なくとも片眼において，観察期終了時にフルオレセイン染色スコアが1点以上＊ドライアイ確定例診断基準（1995年）に沿って，次の①および②を満たす患者をドライアイ確定例とする．①無麻酔下Schirmer試験で5分間に5mm以下または涙液層破壊時間（BUT）が5秒以下②フルオレセイン染色スコアが1点以上（3点満点）またはローズベンガル染色スコアが3点以上（9点満点）2）除外基準1．眼類天疱瘡と診断されている2．角結膜化学腐食または熱腐食と診断されている3．ドライアイ以外の治療を必要とする眼疾患を有する4．眼瞼が解剖学的および機能的に異常である（閉瞼不全など）5．同種造血幹細胞移植の既往を有する6．角膜屈折矯正手術の既往を有する7．アレルギー性結膜炎を有し，試験期間中に症状が増悪する恐れがあり，薬効評価上不適当と判断された8．観察期開始前3カ月以内に内眼手術（レーザー治療を含む）の既往を有する9．涙点の閉塞を目的とした治療（涙点プラグ挿入術，外科的涙点閉鎖術など）を観察期開始前1カ月以内まで継続していた10．心，肝，腎，血液疾患，その他の中等度以上の合併症をもち，薬効評価上不適当と判断された（中等度以上とは，例えば「1992年薬安第80号医薬品等の副作用の重篤度分類の基準について」のグレード2以上に相当）11．妊娠中，授乳中または妊娠している可能性がある，または予定の試験期間終了後1カ月以内に妊娠を希望する12．試験期間中に使用する予定の薬剤（フルオレセイン，ローズベンガル，塩酸オキシブプロカインなどの点眼麻酔剤）に対し，アレルギーの既往がある13．試験期間中にコンタクトレンズの装用を必要とする14．試験期間中に併用禁止薬を使用する予定および/または併用禁止療法を実施する予定がある15．過去にジクアホソルナトリウム点眼液の治験に参加した（ただし，被験薬を点眼しなかった被検者は可とする）16．観察期開始前1カ月以内に他の治験に参加した2.被験薬被験薬である3％ジクアホソルナトリウム点眼液は，1ml中にジクアホソルナトリウム（図1）を30mg含有する無色澄明の水性点眼液である．観察期用プラセボ点眼液は，3％ジクアホソルナトリウム点眼液の基剤点眼液（有効成分を含有しない点眼液）である．3.用法・用量被験薬は1回1滴，1日6回（2.3時間毎），観察期2週間および治療期28週間または52週間，両眼に点眼した．観察期間中は観察期用プラセボ点眼液を，治療期間中は3％ジクアホソルナトリウム点眼液を，それぞれ点眼した．4.検査・観察項目試験期間中は表3のごとく検査・観察を行った．5.併用薬および併用療法試験期間を通じて，すべての眼科疾患に対する治療薬，副腎皮質ステロイド剤（眼瞼以外への皮膚局所投与は可とする），他の治験薬の併用は投与経路を問わず禁止した．併用禁止薬を除く薬剤の併用は可とした．試験期間を通じて涙点プラグ，外科的涙点閉鎖術，ドライアイ保護用眼鏡などの薬効評価に影響を及ぼす併用療法は行わないこととした．（95）OHNOOONNaOPOOOHHNaOPHHOOOHOOHNaOPOOHNNaOPOONOHHHHHOOH図1ジクアホソルナトリウムの構造式6.評価項目a.安全性の評価有害事象および副作用，臨床検査，眼科的検査をもとに安全性を評価した．あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012529表3検査・観察項目観察項目観察期治療期観察期開始時（.2週）0週2週4週8.28または52週（4週ごとに来院）被検者背景，文書同意●点眼遵守状況●●●●自覚症状●●●●●前眼部所見●●●●●涙液層破壊時間（BUT）●●●●●フルオレセイン染色●●●●●Schirmer試験Ⅰ法（麻酔なし）●ローズベンガル染色●●●●眼科検査（眼底，視力，眼圧）●●●臨床検査●結果判定▲有害事象●●●●▲：治療期12週，28週および52週に実施．0～30～30～30点障害なし1点一部に障害あり2点半分以上に障害あり3点全体に障害あり図2フルオレセイン染色スコアの評価基準角膜の上部，中央部および下部の3箇所をそれぞれ0.3点の4段階でスコア化した（9点満点）．0～30～30～30～30～30点障害なし1点一部に障害あり2点半分以上に障害あり3点全体に障害あり図3ローズベンガル染色スコアの評価基準角膜の上部，中央部および下部，結膜の耳側および鼻側の5箇所をそれぞれ0.3点の4段階でスコア化した（15点満点）．b.有効性の評価評価対象眼はフルオレセイン染色スコアのベースライン値（0週評価時スコア）が高いほうの眼とした．左右眼のフルオレセイン染色スコアが同じ場合は，右眼を評価対象眼とした．なお，本試験におけるフルオレセイン染色スコアおよびローズベンガル染色スコアの評価基準を図2，3に示した．評価項目は，フルオレセイン染色スコア変化量，ローズベンガル染色スコア変化量，涙液層破壊時間（BUT）の変化量，自覚症状（11項目：異物感，羞明感，.痒感，眼痛，乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感，眼不快感，眼脂，流涙，および11項目の合計スコア）の変化量の推移とした．530あたらしい眼科Vol.29，No.4，20127.解析方法安全性の解析では，被験薬を1回でも点眼し，安全性に関する何らかの情報が得られている被検者を安全性解析対象集団とした．有効性の解析では，最大の解析対象集団（FullAnalysisSet）を有効性の検討に使用し，投与前後の比較には対応のあるt検定を用いた．安全性および有効性に関する検定の有意水準は両側5％とした．解析ソフトはSAS（SASInstitute,Cary,NC）を用いた．II結果1.症例の内訳症例の内訳を図4に示した．文書同意を得た症例は395例で，そのうち30例が観察期中に中止・脱落し，治療期用被験薬が投与された症例は365例であった．治療期用被験薬投与開始後，28週以前の中止・脱落例は24例で，治療期用被験薬が28週間投与された症例は341例であった．そのうち，222例が28週間で投与を終了し，119例が52週までの延長登録を実施した．延長登録後，7例が中止・脱落し，治療期用被験薬が52週間投与された症例は112例であった．2.被検者背景安全性解析対象集団における被検者背景を表4に示した．3.安全性に関する成績a.有害事象および副作用治療期には有害事象が365例中245例に認められ，そのうち被験薬との因果関係が否定できない副作用は92例であった．治療期に認められた副作用（1％以上）を表5に示した．おもな副作用は，眼脂（6.6％），結膜充血（5.5％），眼刺激（4.4％），眼痛（3.3％）であり，これら以外はすべて3％以下であった．4週までに発現した副作用のうち，発現率（96）が高かった事象は眼脂（3.6％），眼刺激（3.3％）であり，その他の事象の発現率は3％未満であった．これら副作用の発現率は4週以降に減少し，長期投与により発現率が上昇することはなかった．他の副作用に関しても，長期投与により発現率が上昇することはなく，投与期間後期に多く発現する遅発性の副作用も認められなかった．b.臨床検査被験薬との因果関係が否定できない臨床検査値の異常変動は3.8％に認められた．すべての臨床検査値の異常変動は，治療期中止・脱落例24例治療期用被験薬が28週投与された症例341例文書同意を得た症例395例治療期用被験薬が投与された症例365例52週延長の登録症例119例治療期用被験薬が52週投与された症例112例観察期中止・脱落例30例28週で投与を終了した症例222例治療期中止・脱落例（28週以降）7例図4被検者の構成被験薬投与継続中または被験薬投与終了後に，試験開始時と同じ程度か医学的に問題のない程度まで回復した．c.眼科検査前眼部所見，眼圧値，眼底所見，矯正視力については，各群とも被験薬投与前後で医学的に問題となる変動は認められなかった．4.有効性に関する成績フルオレセイン染色スコアの0週からの平均実測値の推移を図5に示した．フルオレセイン染色スコアのベースライン値からの平均変化量（平均値±標準誤差）は，4週で.1.32±0.07，28週で.1.83±0.08，52週で.1.83±0.13と，いずれもスコアの有意な低下が52週間にわたり認められた．ローズベンガル染色スコアの0週からの平均実測値の推移を図6に示した．ベースライン値からの平均変化量（平均値±標準誤差）は，4週で.1.58±0.10，28週で.2.22±0.12，表4被検者背景例数安全性解析対象集団365年齢（歳）平均±標準偏差49.8±17.6性別男性女性79（21.6％）286（78.4％）Sjogren症候群の合併なしあり354（97.0％）11（3.0％）Stevens-Johnsonなし363（99.4％）症候群の合併あり2（0.6％）0週フルオレセイン染色スコア平均±標準偏差2.6±1.60週ローズベンガル染色スコア平均±標準偏差3.3±2.70週BUT平均±標準偏差3.0±1.2観察期Schirmer試験平均±標準偏差7.4±8.0表5治療期に認められた副作用（1％以上）例数（％）安全性解析対象集団：365発現時期0.4週4.8週8.12週12.16週16.20週20.24週24.28週28.36週36.44週44.52週合計眼障害結膜出血1（0.3）────1（0.3）1（0.3）1（0.3）2（0.5）─6（1.6）眼脂13（3.6）3（0.8）──2（0.5）─3（0.8）2（0.5）─1（0.3）24（6.6）眼刺激12（3.3）─2（0.5）1（0.3）1（0.3）─────16（4.4）眼痛4（1.1）2（0.5）2（0.5）1（0.3）─2（0.5）──1（0.3）─12（3.3）霧視2（0.5）─1（0.3）──1（0.3）────4（1.1）眼の異物感4（1.1）2（0.5）───1（0.3）─1（0.3）1（0.3）─9（2.5）結膜充血8（2.2）─3（0.8）1（0.3）2（0.5）─3（0.8）1（0.3）1（0.3）1（0.3）20（5.5）眼.痒感3（0.8）2（0.5）─1（0.3）1（0.3）2（0.5）─1（0.3）──10（2.7）眼部不快感3（0.8）1（0.3）──1（0.3）─────5（1.4）合計（件数）501084777652106（MedDRA/JVer.10.1より）（97）あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012531ScoreScoreScore3210：3％ジクアホソル＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）0481216202428323640444852Weekn＝（363）（361）（358）（354）（350）（345）（343）（341）（119）（118）（116）（114）（113）（112）図5フルオレセイン染色スコアの平均実測値の推移43210：3％ジクアホソル＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）0481216202428323640444852Weekn＝（363）（361）（358）（354）（350）（345）（343）（341）（119）（118）（116）（114）（113）（112）図6ローズベンガル染色スコアの平均実測値の推移532あたらしい眼科Vol.29，No.4，201252週で.1.54±0.17と，いずれもスコアの有意な低下が52週間にわたり認められた．BUTの0週からの平均変化量の推移を図7に示した．BUTのベースライン値からの平均変化量（平均値±標準誤差）は，4週で0.88±0.07，28週で1.72±0.12，52週で1.95±0.19と，いずれも有意なBUTの延長が52週間にわたり認められた．Stevens-Johnson症候群（以下，S-J症候群）合併例2例の評価眼におけるフルオレセイン染色スコア，ローズベンガル染色スコアおよびBUTは，いずれの症例でも点眼開始前後（0週→28週）で改善が認められた（フルオレセイン染色スコア：4→2〈症例1〉，6→3〈症例2〉，ローズベンガル（98）654321004812162024Week28323640444852（363）（361）（358）（354）（350）（345）（343）（341）（119）（118）（116）（114）（113）（112）n＝：3％ジクアホソル＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）図7涙液層破壊時間（BUT）の平均実測値の推移ScoreScoreScore1.51.00.50.004812162024Week28323640444852（236）（140）（235）（139）（234）（138）（233）（136）（230）（136）（226）（133）（225）（133）（224）（132）（84）（52）（84）（52）（83）（51）（81）（49）（81）（48）（81）（48）n＝：異物感：羞明感：.痒感：眼痛平均値（159）（158）（157）（156）（155）（153）（152）（153）（57）（56）（54）（53）（53）（53）（153）（153）（152）（151）（150）（146）（145）（143）（59）（58）（57）（56）（56）（56）図8自覚症状推移（異物感，羞明感，.痒感，眼痛）1.5：乾燥感：鈍重感：霧視：眼疲労感1.00.50.00481216202428323640444852Weekn＝（325）（324）（322）（318）（315）（310）（308）（306）（110）（109）（107）（105）（104）（103）（165）（164）（161）（160）（160）（158）（157）（157）（59）（59）（58）（57）（57）（57）平均値（129）（128）（127）（126）（123）（120）（120）（118）（47）（47）（46）（45）（44）（44）（248）（246）（244）（242）（241）（238）（237）（236）（82）（81）（79）（77）（77）（76）図9自覚症状推移（乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感）1.5：眼不快感：眼脂：流涙平均値1.00.50.0n＝0481216202428323640444852Week（223）（222）（220）（218）（217）（215）（215）（213）（69）（69）（68）（66）（66）（65）（209）（209）（207）（206）（204）（201）（200）（200）（72）（71）（69）（68）（68）（67）（102）（101）（100）（99）（98）（97）（97）（97）（42）（42）（41）（40）（40）（39）図10自覚症状推移（眼不快感，眼脂，流涙）（99）あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012533Score7654321004812162024Week28323640444852：自覚症状合計スコア＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）n＝（360）（358）（355）（351）（347）（342）（340）（338）（118）（117）（115）（113）（112）（111）図11自覚症状合計スコアの平均実測値の推移染色スコア：6→1〈症例1〉，3→0〈症例2〉，BUT：3.3秒→6.0秒〈症例1〉，2.0秒→3.3秒〈症例2〉）．自覚症状の推移を図8.10に，自覚症状合計スコアの推移を図11に示した．異物感，羞明感，.痒感，眼痛，乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感，眼不快感および自覚症状合計スコアは，投与4週目までに改善し，52週目まで改善した状態を維持した．眼脂と流涙については，改善効果が認められなかったが，長期投与期間中の悪化も認められなかった．III考察ジクアホソルナトリウム点眼液は水分およびムチンを含む涙液の分泌を促進し，涙液の量的・質的改善を図ることによって，ドライアイの病態に即した治療が期待できる点眼薬である．まず，本剤の安全性であるが，発現率の高かった副作用は，眼脂（6.6％），結膜充血（5.5％），眼刺激（4.4％）および眼痛（3.3％）であり，特に投与開始4週間以内に発現率の高かったのは眼脂（3.6％）と眼刺激（3.3％）で，その他の発現率はいずれも3％未満であった．また，ほとんどの有害事象および副作用は投与初期の4週までに発現し，すべての有害事象および副作用は長期投与により発現率が上昇することはなく，投与期間後期にのみ発現する遅発性の事象も認められなかった．ほとんどの副作用が軽度で点眼の継続が可能な程度であり，点眼継続中に消失するか，点眼終了もしくは中止することにより消失したことから，3％ジクアホソルナトリウム点眼液の長期投与における安全性および忍容性に問題はないと考えられた．つぎに，本剤の有効性であるが，フルオレセイン染色スコアおよびローズベンガル染色スコアのベースライン値からの平均変化量は，52週間にわたり有意なスコアの低下が認められた．すなわち，角結膜上皮障害に対する有効性は，長期投与において持続し減弱しないことが示された．本臨床試験534あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012では，ローズベンガル染色スコアを角膜および結膜上皮のムチン被覆障害の評価方法として用いた．涙液の異常や眼表面環境の悪化に起因して上皮細胞の分化異常が生じ，角膜や結膜上皮が変性あるいは角化してムチンの被覆が不十分となった箇所が，ローズベンガル染色により染色される15.17）．眼表面におけるムチンは，涙液の水分以外のおもな構成成分として存在しており，結膜上皮の杯細胞などから供給され，その作用としては，外界からのバリア機能，涙液の表面張力の低下，角結膜表面の潤滑作用，涙液の安定化などがあげられる．ドライアイでは，角結膜表面のムチン被覆障害により，涙液の眼表面への均一な伸展が阻害され，涙液層の厚みが不均一になることにより眼表面環境悪化の悪循環に陥ると考えられるため，ドライアイにおいてムチン被覆障害を改善させることは，治療においてきわめて重要である．本臨床試験での，ローズベンガル染色スコアの結果から，角膜および結膜上皮のムチン被覆障害に対する有効性は，長期投与において持続し減弱しないことが示された．また，海外における臨床試験では2％ジクアホソルナトリウム点眼液の投与6週における涙液分泌効果が示されており18），ジクアホソルナトリウム点眼液のムチンおよび涙液分泌促進作用により角結膜上皮改善効果が得られたと考えられる．さらに，BUTは，ベースラインからの平均変化量は，52週間にわたり有意な延長がみられた．BUTは，涙液層全体，すなわち油層，水層，分泌型ムチン，角膜上皮表層の膜型ムチンなどの状態を含めた涙液層の安定性を総合的に評価する検査である．よって，ジクアホソルナトリウムは涙液水層および分泌型ムチンの状態を改善させることによって，涙液層を長期にわたって安定させる効果があると考えられる．また，ジクアホソルナトリウムは膜型ムチンの遺伝子発現を促進させるという実験的報告もあり19），もし実際に本剤投与後にヒトでも膜型ムチンの改善が起こっているとすれば，BUTの改善に寄与している可能性がある．（100）また，今回，S-J症候群合併例が2例含まれていたが，2例とも角結膜上皮障害スコアおよびBUTともに本剤投与前後で改善傾向を示しており，S-J症候群に合併するドライアイにも有効である可能性が示された．自覚症状についても，多くの項目において投与4週目までに有意に改善し，52週目まで改善効果は持続した．このことは，角結膜上皮障害やBUTの改善する傾向と一致しており，他覚所見と自覚症状の改善において整合性のある結果といえる．結論として，ジクアホソルナトリウム点眼液は，ドライアイの病態に即した作用機序を示すことによって長期的にドライアイを改善させる点眼薬であり，長期投与における安全性についても問題がないことが確認された．文献1）島﨑潤，ドライアイ研究会：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科24：181-184,20072）UchinoM,SchaumbergDA,DogruMetal：Prevalenceofdryeyediseaseamongjapanesevisualdisplayterminalusers.Ophthalmology115：1982-1988,20083）UchinoM,DogruM,YagiYetal：ThefeaturesofdryeyediseaseinaJapaneseelderlypopulation.OptomVisSci83：797-802,20064）TsubotaK,NakamoriK：Dryeyesandvideodisplayterminals.NEnglJMed328：584,19935）HikichiT,YoshidaA,FukuiYetal：PrevalenceofdryeyeinJapaneseeyecenters.GraefesArchClinExpOphthalmol233：555-558,19956）MossSE,KleinR,KleinBEK：Prevalenceofandriskfactorsfordryeyesyndrome.ArchOphthalmol118：12641268,20007）UchinoM,DogruM,UchinoYetal：JapanMinistryofHealthstudyonprevalenceofdryeyediseaseamongJapanesehighschoolstudents.AmJOphthalmol146：925-929e2,20088）TodaI,Asano-KatoN,Komai-HoriYetal：Dryeyeafterlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol132：1-7,20019）WolffE：AnatomyoftheEyeandOrbit.Ed4,p207-209,BlakistonCo,NY,195410）ArguesoP,Gipson,IK：Epithelialmucinsoftheocularsurface：structure,biosynthesisandfunction.Exp.EyeRes73：281-289,200111）DillyPN：Structureandfunctionofthetearfilm.AdvExpMedBiol350：239-247,199412）DanjoY,WatanabeH,TisdaleASetal：Alterationofmucininhumanconjunctivalepitheliaindryeye.InvestOphthalmolVisSci39：2602-2609,199813）七條優子，村上忠弘，中村雅胤：正常ウサギにおけるジクアホソルナトリウムの涙液分泌促進作用．あたらしい眼科28：1029-1033,201114）七條優子，篠宮克彦，勝田修ほか：ジクアホソルナトリウムのウサギ結膜組織からのムチン様糖タンパク質分泌促進作用．あたらしい眼科28：543-548,201115）KinoshitaS,KiorpesTC,FriendJetal：Gobletcelldensityinocularsurfacedisease.ArchOphthalmol101：12841287,198316）Fe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3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイを対象としたオープンラベルによる長期投与試験