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ブリモニジン点眼薬とブリンゾラミド点眼薬からブリモニジン/ ブリンゾラミド配合点眼薬への変更後の長期経過

admin — Wed, 30 Aug 2023 15:20:33 +0000

《第33回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科40（8）：1085.1088，2023cブリモニジン点眼薬とブリンゾラミド点眼薬からブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬への変更後の長期経過塩川美菜子＊1井上賢治＊1國松志保＊2石田恭子＊3富田剛司＊1,3＊1井上眼科病院＊2西葛西・井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科CLong-TermE.cacyofSwitchingtoBrimonidine/BrinzolamideFixedCombinationfromConcomitantUseMinakoShiokawa1）,KenjiInoue1）,ShihoKunimatsu-Sanuki2）,KyokoIshida3）andGojiTomita1,3）1）InouyeEyeHospital,2）NishikasaiInouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬（以下，BBFC）のC1年間の効果と安全性を後向きに調査する．対象および方法：ブリモニジン点眼薬とブリンゾラミド点眼薬の併用治療からCBBFCへ変更した原発開放隅角緑内障，高眼圧症C116例を対象とした．変更前と変更C12カ月後までの眼圧，Humphrey視野のCmeandeviation（MD）値を比較した．副作用と脱落例を調査した．結果：眼圧は変更前C14.3C±2.9CmmHg，変更3，6，9，12カ月後がC14.0C±3.1，C14.0±3.1，14.2C±3.2，14.1C±3.2CmmHgで維持された．MD値は変更前C.10.12±6.11CdB，12カ月後C.9.63±6.13CdBで同等だった．副作用はC8例（6.9％）で出現し，掻痒感，結膜充血などだった．脱落例はC32例（27.6％）あった．結論：BBFCは，1年間にわたり併用治療と同等の眼圧，視野を維持でき，安全性もほぼ良好だった．CPurpose：ToCretrospectivelyCinvestigateCtheC1-yearCoutcomesCandCsafetyCofCbrimonidine/brinzolamideC.xedcombination（BBFC）inpatientswithprimaryopen-angleglaucoma（POAG）orocularhypertension.PatientsandMethods：Thisretrospectivestudyinvolved116patientswithPOAGorocularhypertensionwhosetreatmentwasswitchedCfromCtheCconcomitantCuseCofCbrimonidineCandCbrinzolamideCtoCBBFC.CIntraocularpressure（IOP）andCmeandeviation（MD）IOPvaluesusingtheHumphreyvisual.eldtestprogramwerecomparedatbaselineanduptoC12CmonthsCpostCswitch.CAdverseCreactionsCandCdropoutsCwereCalsoCinvestigated.CResults：IOPCwasCfoundCtoCbeCmaintainedat3,6,9,and12monthspostswitch（i.e.,14.0±3.1,C14.0±3.1,C14.2±3.2,CandC14.1±3.2CmmHg,respec-tively）comparedwithatbaseline（14.3C±2.9mmHg）C.TheMDIOPvalueatbaselineandat12monthspostswitchwere.10.12±6.11CdBand.9.63±6.13CdB,respectively,thusillustratingnosigni.cantdi.erencebetweenthetwo.In8（6.9％）ofthe116patients,adversereactionssuchasitching,conjunctivalhyperemia,andotherdidoccur,andin32（27.6％）ofthe116patients,administrationwasdiscontinued.Conclusion：BBFCe.ectivelymaintainedIOPandvisual.eldsequivalenttothoseofconcomitanttherapyovera1-yearperiod,andtheoverallsafetywassatis-factory.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C40（8）：1085.1088,C2023〕Keywords：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬，眼圧，副作用，変更，長期．brimonidine/brinzolamide.xedcombination,intraocularpressure,adversereaction,switching,long-term.CはじめにsiveCglaucomasurgery：MIGS），チューブシャント手術な緑内障は進行性，非可逆性の視神経症で，現在のところエどが普及してきているものの，緑内障の主たる治療が薬物治ビデンスのある唯一の治療は眼圧下降である1）．近年，レー療であることは現時点では変わらない．内服薬であれば多剤ザー線維柱帯形成術や低侵襲緑内障手術（minimallyCinva-を一度に服用することが可能であるが，点眼薬の場合はC5分〔別刷請求先〕塩川美菜子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：MinakoShiokawa,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,CJAPANC以上の点眼間隔をあけなければならず，薬剤数が多いほど時間がかかり日常生活に大きな負担を強いることとなる．緑内障診療においては点眼治療の継続率が悪いことが課題である2）が，多剤併用症例では使用点眼薬剤数が増加するに従ってアドヒアランスが低下することも報告されている3）．点眼指導，アドヒアランスの向上が疾患の進行抑制に重要であることが緑内障診療ガイドラインにも記されている1）．アドヒアランス向上をめざして配合点眼薬が開発され，わが国では現在C9種類の配合点眼薬が使用可能となった．なかでもブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬（アイラミド）はC2020年C6月に発売されたCb遮断薬を含まない数少ない配合点眼薬の一つで，心疾患，慢性閉塞性呼吸器疾患，高齢者などCb遮断薬使用が禁忌または望ましくない患者への有用性が期待される．井上眼科病院（以下，当院）ではブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬をC3.6カ月使用時の効果と安全性について検討し報告した4,5）．今回はブリモニジン点眼薬とブリンゾラミド点眼薬の併用治療からブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬へ変更後C1年間の眼圧下降効果と安全性を検討したので報告する．CI対象および方法対象は当院に通院中の原発開放隅角緑内障と高眼圧症で，2020年C6月.2021年C6月にC0.1％ブリモニジン点眼薬とC0.1％ブリンゾラミド点眼薬の併用治療からC0.1％ブリモニジン/0.1％ブリンゾラミド配合点眼薬に変更したC116例C116眼とした．方法はブリモニジン点眼薬とブリンゾラミド点眼薬併用治療からCwashout期間を設けずにブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬へ変更した症例について，診療録より後ろ向きに調査した．変更前と変更C3，6，9，12カ月後の眼圧変化，変更前と変更C12カ月後のCHumphrey視野検査（30-2SITAstandardプログラム）のCmeandeviation値（MD値）の変化，副作用と脱落例を検討項目とした．眼圧については眼圧変化量をC2mmHg以上下降，2mmHg未満の変化，2mmHg以上上昇に分けた調査も行った．統計学的解析はC1例C1眼で行った．両眼該当症例は投与前眼圧の高い眼，眼圧が同値の場合は右眼，片眼該当症例は患眼を解析に用いた．変更前と変更C3，6，9，12カ月後の眼圧変化の解析にはCANOVAとCBonferroniCandDunn検定を用いた．変更前と変更C12カ月後のCMD値の比較にはCWil-coxonの符号順位検定を用いた．統計学的検討における有意水準はp＜0.05とした．本研究は井上眼科病院倫理審査委員会で承認を得た．研究情報は院内掲示などで通知・公開し，研究対象者などが拒否できる機会を保証した．II結果1.患者背景116例中，男性はC62例，女性はC54例，平均年齢はC65.5C±11.8歳（33.89歳）であった．病型は狭義原発開放隅角緑内障C96例，正常眼圧緑内障C17例，高眼圧症C3例であった．平均使用薬剤数はC4.3C±0.7剤（3.6剤）だった．配合剤はC2剤とカウントした．C2.眼圧変化眼圧変化を図1に示す．変更前平均眼圧はC14.3C±2.9mmHg，変更C3カ月後C14.0C±3.1CmmHg，6カ月後C14.0C±3.1mmHg，9カ月後C14.2C±3.2CmmHg，12カ月後C14.1C±3.2mmHgで，変化なく維持された．12カ月後の眼圧変化量は，変更前と比べてC2CmmHg以上下降C25例（29.4％），2CmmHg未満C37例（43.5％），2CmmHg以上上昇C23例（27.1％）だった（図2）．2CmmHg未満C37例の内訳はC2CmmHg未満の上昇がC12例，不変C9例，2CmmHg未満の下降がC16例だった．C3.MD値MD値の変化を図3に示す．変更前CMD値はC.10.12±6.11dB，変更C12カ月後C.9.63±6.13CdBで変化はみられなかった（p＝0.2895）．C4.副作用・脱落副作用はC116例中C8例（6.9％）で出現した．内訳は掻痒感がC2例で変更C1カ月後，3カ月後に出現，結膜充血がC2例で変更C3カ月後，5カ月後に出現した．霧視が変更C3カ月後に，角膜障害が変更C4カ月後に，アレルギー性結膜炎が変更C6カ月後に，眼瞼炎が変更C9カ月後に各C1例出現した．8例中C6例は投与を中止した．中止により症状は改善した（表1）．脱落はC116例中C32例（27.6％）あった．内訳は眼圧上昇が9例，薬剤追加がC8例，副作用がC6例，併用薬による副作用がC5例，白内障手術がC2例，転院がC2例だった．CIII考按ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬はわが国で行われた臨床試験において良好な眼圧下降と安全性が報告された6,7）．市販後のブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の効果については，当院だけでなく他施設からも報告されている8.10）．短期的検討としてCOnoeらは，ブリンゾラミドとブリモニジンの併用治療からブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬への変更したC22例を対象に行った研究で，眼圧は変更前がC15.0C±4.1CmmHg，変更C3カ月後がC14.8CmmHgで同等で，3カ月後の角膜上皮障害の軽度の悪化がみられたものの結膜充血に変化はなかったと報告した8）．高田らは併用治療から配合点眼薬へ変更したC33例を対象とし，眼圧は変更前がC13.5C±2.3CmmHg，変更C3カ月後がC12.9C±3.1CmmHgで有意差はなく，副作用はなかったと報告した9）．当院で行20NS18162mmHg以上下降眼圧（mmHg）25例，29.4%121014.3±2.914.0±3.114.0±3.114.2±3.214.1±3.28n＝116n＝115n＝99n＝92n＝85642n＝850変更前変更変更変更変更3カ月後6カ月後9カ月後12カ月後図1変更前後の眼圧眼圧は変更前後で変化はなかった（NS）．C図2変更12カ月後の眼圧変化量2CmmHg未満（3C7例）の内訳は，2CmmHg未満上昇12例，不変9例，C2CmmHg未満下降16例だった．0NS副作用表1変更後の副作用発現時期継続・中止MD値（dB）－53カ月後継続1例－10結膜充血2例3カ月後継続1例5カ月後中止1例霧視1例3カ月後中止－20変更前変更12カ月後角膜障害1例4カ月後中止図3変更前後のMD値アレルギー性結膜炎1例6カ月後中止MD値は変更前後で変化はみられなかった（p＝眼瞼炎1例9カ月後中止－15－10.12±6.11（n＝80）－9.63±6.13（n＝52）0.2895）．った併用治療から配合点眼薬への変更後C3カ月の調査でも，眼圧は変更前はC14.2C±3.0mmHg，変更C3カ月後はC14.9C±4.4CmmHgで変化はなかった4）．長期的効果で山田らは併用治療から配合点眼薬に変更した8例C15眼を対象として，眼圧は変更前C12.9C±2.1CmmHg，変更C3カ月後C13.6C±2.3mmHg，変更C6カ月後C12.6C±1.7CmmHgで有意差はなく，副作用として霧視がC2例，眼瞼皮膚炎がC1例出現したと報告した10）．当院ではC102例を対象にブリンゾラミドとブリモニジンの併用治療からブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬へ変更C6カ月後の調査を行い，眼圧は変更前がC14.4C±3.0mmHg，変更C6カ月後がC13.9C±2.8CmmHgと同等，副作用はC7例，6.9％に出現し，結膜充血がC3例，掻痒感がC2例，霧視がC1例，アレルギー性結膜炎を伴う眼瞼炎がC1例あったと報告した5）．今回はC1年間の調査でわが国における既報はないものの，3カ月，6カ月後と同様にブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬へ変更後も眼圧は変わらず維持され，併用治療と同等副作用はC8例（6.9％）で出現したが，6例は投与中止により症状が改善した．の効果を得られた．変更C12カ月後の眼圧変化量はC2CmmHg以上下降がC29.4％，2CmmHg未満がC43.5％，2CmmHg以上上昇がC27.1％であった．併用治療よりも眼圧下降が得られた症例のなかには，点眼本数が減ったことにより点眼遵守が良好となった症例がある可能性が示唆された．一方，配合剤のデメリットとして，1剤の点眼忘れがC2成分の眼圧下降効果減少を招くことがあげられる．眼圧が上昇した症例のなかにはもともとアドヒアランスが不良で，点眼本数が減っても点眼遵守につながらなかった症例も含まれている可能性がある．今後は点眼状況の聴取などアドヒアランスに重点をおいた前向き調査も検討の必要があると考えた．MD値はC1年間では変更前後に変化はなかった．さらに長期的な経過観察が必要であるが，緑内障は疾患の性質上，治療により目標眼圧に達していても視野障害が悪化する症例は存在するため11），長期になるほど点眼薬との関連を考察することは困難となることも予想される．副作用はC8例（6.9％）に出現し，内訳は掻痒感，結膜充血，霧視，角膜障害，アレルギー性結膜炎，眼瞼炎であった．わが国で行われたブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の臨床試験では，ブリモニジンからの変更で副作用の出現が12.9％6），ブリンゾラミドからの変更でC8.8％7），内訳はいずれも霧視，結膜充血，角膜障害，アレルギー性結膜炎，眼刺激などで，重篤な副作用はなかったと報告されている．当院で行ったC6カ月の調査における副作用の出現はC6.9％5）で，今回はC1年の調査であったが副作用の発現頻度の増加はなく内訳も既知のものだった．長期使用による新たな事象もみられず比較的安全に使用できる点眼薬であることが示唆された．脱落がC32例（27.6％）あった．内訳は眼圧上昇，薬剤追加，副作用，併用薬による副作用，白内障手術，転院だった．眼圧上昇のC9例中C6例は他の薬剤を追加，3例は患者の希望によりブリモニジンとブリンゾラミドの併用治療に戻した．薬剤追加したC8例は眼圧に変化はないものの，さらなる眼圧下降を期待して他の点眼薬を追加していた．副作用による脱落6例はブリモニジンとブリンゾラミドの併用治療に戻し，ブリモニジンかブリンゾラミドを中止した症例だった．併用薬による副作用C5例は結膜充血，アレルギー性結膜炎，眼瞼炎で併用していたリパスジルの副作用を疑い，リパスジルを中止した症例だった．配合点眼薬のデメリットとして含有する2成分のどちらの成分の副作用か不明になることがある．利便性やアドヒアランスの問題はあるものの，最初にブリモニジンとブリンゾラミド併用治療を行い，十分に効果と安全性を確認してから配合点眼薬へ変更するほうが患者の理解も得やすいかもしれない．ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬はC1年間にわたり併用治療と同等の眼圧下降効果が得られ安全性も良好で，とくにCb遮断薬の使用が望ましくない患者に対する緑内障治療に有用であると考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会：緑内障診療ガイドライン（第C5版）．日眼会誌C126：85-177,C20222）KashiwagiCK,CFuruyaT：PersistenceCwithCtopicalCglauco-maCtherapyCamongCnewlyCdiagnosedCJapaneseCpatients.CJpnJOphthalmolC58：68-74,C20143）DjafariCF,CLeskCMR,CHayasymowyczCPJCetal：Determi-nantsCofCadherenceCtoCglaucomaCmedicalCtherapyCinCaClong-termCpatientCpopulation.CJCGlaucomaC18：238-243,C20094）井上賢治，國松志保，石田恭子ほか：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の処方パターンと短期効果．あたらしい眼科39：226-229,C20225）InoueK,Kunimatsu-SanukiS,IshidaKetal：Intraocularpressure-loweringCe.ectsCandCsafetyCofCbrimonidine/Cbrinzolamide.xedcombinationafterswitchingfromothermedications.JpnJOphthalmolC66：440-441,C20226）相原一，関弥卓郎：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合懸濁性点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象とした第CIII相臨床試験─ブリモニジンとの比較試験．あたらしい眼科37：1289-1298,C20207）相原一，関弥卓郎：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合懸濁性点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象とした第III相臨床試験─ブリンゾラミドとの比較試験．あたらしい眼科37：1299-1308,C20208）OnoeCH,CHirookaCK,CNagayamaCMCetal：TheCe.cacy,CsafetyCandCsatisfactionCassociatedCwithCswitchingCfrombrinzolamide1％CandCbrimonidine0.1％CtoCaC.xedCcombi-nationCofbrinzolamide1％CandCbrimonidine0.1％CinCglau-comapatients.JClinMedC10：5228,C20219）高田幸尚，住岡孝吉，岡田由香ほか：ブリモニジン酒石酸塩・ブリンゾラミド併用使用から配合点眼薬へ変更後の短期の眼圧変化．眼科64：275-280,C202210）山田雄介，徳田直人，重城達哉ほか：ブリモニジン酒石酸塩・ブリンゾラミド配合点眼薬の有効性について．臨眼C76：695-699,C202211）CollaborativeCNormal-TensionCGlaucomaStudyCGroup：CThee.ectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentCofCnormal-tensionCglaucoma.CAmCJCOphthalmolC126：498-505,C1998＊＊＊

ラタノプロスト，カルテオロール併用からラタノプロスト/ カルテオロール配合点眼薬への変更3 年間の調査

admin — Sun, 30 Jul 2023 15:21:31 +0000

《第33回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科40（7）：946.949，2023cラタノプロスト，カルテオロール併用からラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更3年間の調査坂田苑子＊1井上賢治＊1塩川美菜子＊1國松志保＊2石田恭子＊3富田剛司＊1,3＊1井上眼科病院＊2西葛西・井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科CThree-YearSafetyandE.cacyofSwitchingtoLatanoprost/CarteololFixedCombinationfromConcomitantuseSonokoSakata1）,KenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,ShihoKunimatsu-Sanuki2）,KyokoIshida3）andGojiTomita1,3）1）InouyeEyeHospital,2）NishikasaiInouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（LCFC）のC3年間の効果と安全性を後向きに検討した．対象および方法：ラタノプロストとカルテオロール中止後CLCFCに変更した原発開放隅角緑内障，高眼圧症C43例を対象とした．変更前と変更後C6カ月ごとの眼圧とC12カ月ごとの視野をC3年間評価した．中止例を調査した．結果：眼圧は変更12カ月後C14.7±1.9CmmHg，24カ月後C14.5±2.3CmmHg，36カ月後C13.8±2.7CmmHgで，変更前C15.0±2.6CmmHgと同等だった．Humphrey30-2視野CMD値は変更C36カ月後（.7.22±4.37CdB）のみ変更前（.6.95±4.58CdB）に比べて進行した．中止例はC14例（32.6％）で，副作用C5例（結膜炎C2例，結膜充血，異物感，眼瞼炎各C1例）などだった．結論：併用からCLCFCへの変更後C3年間で眼圧に有意な差は認めず，安全性はおおむね良好だった．CPurpose：ToCretrospectivelyCinvestigateCtheCsafetyCandCe.cacyCofClatanoprost/carteololC.xedCcombination（LCFC）administeredovera3-yearperiod.PatientsandMethods：Thisretrospectivestudyinvolved43patientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhoswitchedtoLCFCfromtheconcomitanttherapyoflatanoprostCandCcarteolol.CIntraocularpressure（IOP）andCvisual.eld（VF）wereCevaluatedCatCbaselineCandCforC3CyearsCpostswitch（i.e.,CIOPCatCbaselineCandCeveryC6months；VFCatCbaselineCandCeveryC12months）.CDropoutCpatientsCwereCinvestigated.CResults：AtCbaselineCandCatC12,C24,CandC36CmonthsCpostCswitch,CIOPCwasC15.0±2.6CmmHg,C14.7±1.9CmmHg,C14.5±2.3CmmHg,CandC13.8±2.7CmmHg,Crespectively,CthusCillustratingCnoCsigni.cantCdi.erenceCinCIOPCpostCswitchCfromCthatCatCbaseline.CTheCVFCmeanCdeviationvalue（Humphrey30-2）progressedConlyCafter36-months（.7.22±4.37CdB）comparedCwithCthatCatbaseline（.6.95±4.58CdB）.COfCtheC43Cpatients,C14（32.6％）droppedout,andadversereactionsoccurredin5ofthedropoutpatients（conjunctivitisin2patients,andconjunctivalChyperemia,CforeignCbodyCsensation,CandCblepharitisCinC1Cpatienteach）.CConclusions：ThereCwasCnoCsigni.cantCchangeCinCIOPCatC3CyearsCafterCswitchingCfromCconcomitantCtherapyCtoCLCFC,CandCtheCsafetyCofCusingCLCFCwasfoundtobesatisfactory.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）40（7）：946.949,C2023〕Keywords：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬，眼圧，副作用，視野障害，長期．latanoprost/carteolol.xedcombination,intraocularpressure,adversereaction,visual.elddefects,long-term.Cはじめに緑内障診療ガイドライン第C5版では，緑内障点眼薬治療において目標眼圧に達していない場合は点眼薬の変更あるいは追加することが推奨されている1）．点眼薬の追加を繰り返すと，多剤を併用することになる．多剤併用患者では，点眼薬数が増加するに従ってアドヒアランスが低下することが報告されている2）ので，アドヒアランスを考慮する必要がある．アドヒアランス向上をめざして配合点眼薬が開発された．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を含有するラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が，2017年C1〔別刷請求先〕坂田苑子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：SonokoSakata,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-SurugadaiChiyoda-kuTokyo101-0062,JAPANC946（98）月より使用可能となった．そこで筆者らは，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を併用使用している患者で，両点眼薬を中止してラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更した際のC3カ月間3），1年間4）の眼圧下降効果と安全性について報告した．これらの報告でラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の良好な眼圧下降効果，高い安全性，患者のアドヒアランスの向上が示された．しかし，緑内障点眼薬治療は長期にわたるため，長期的な効果と安全性の検討が必要である．そこで，今回これらの報告3,4）と同じ患者を対象としてラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬のC3年間の眼圧下降効果，視野への影響，安全性を後ろ向きに検討した．CI対象および方法2017年C1.9月に井上眼科病院に通院中の外来患者で，ラタノプロスト点眼薬（キサラタン，ファイザー）（夜C1回点眼）と持続性カルテオロール点眼薬（ミケランCLA，大塚製薬）（朝C1回点眼）をC1カ月間以上併用治療している原発開放隅角緑内障と高眼圧症患者を対象とした．炭酸脱水酵素阻害薬，a1遮断薬，Ca2作動薬，ROCK阻害薬の併用も可能とするが，点眼薬変更前からC1カ月間以上同一薬剤で治療中の場合に限定した．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止し，washout期間なしでラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（ミケルナ，大塚製薬）（朝C1回点眼）に変更した．使用中のほかの点眼薬は継続とした．眼圧の変化，視野への影響，有害事象を評価した．眼圧に関しては，変更前と変更C6，12，18，24，30，36カ月後のGoldmann平眼圧計で測定した眼圧を調査し比較した．変更36カ月後の眼圧変化量を調査した．具体的には変更C36カ月後の眼圧が変更前と比べてC2CmmHg以上下降，2CmmHg未満の変化，2CmmHg以上上昇のC3群に分けた．視野への影響は，変更前と変更C12，24，36カ月後に施行したCHumphrey視野検査プログラム中心C30-2CSITAStandardのCmeandeviation（MD）値を調査し比較した．自動視野計データファイリングシステムCBeeFilesを使用し，変更前から変更C36カ月後までの視野のCMDスロープを算出し，進行の有無を内蔵ソフトで判定した．変更C36カ月後までの副作用，投与中止例を調査した．統計学的解析はC1例C1眼で行った．両眼該当症例は投与前眼圧の高い眼，眼圧が同値の場合は右眼，片眼該当症例は患眼を解析に用いた．変更前と変更C6，12，18，24，30，36カ月後の眼圧，変更前と変更C12，24，36カ月後のCMD値の比較にはCANOVA，BonferroniCandDunn検定を用いた．統計学的検討における有意水準は，BonferroniandDunn検定において補正を行ったため眼圧の比較はCp＜0.0024，MD値の比較はp＜0.0083とした．本研究は井上眼科病院倫理審査委員会で承認された．研究情報を院内掲示などで通知・公開し，研究対象者などが拒否できる機会を保証した．CII結果対象はC43例C43眼で，性別は男性C21例，女性C22例，年齢はC67.9C±11.1歳（平均値C±標準偏差），38.90歳だった．病型は原発開放隅角緑内障（狭義）25例，正常眼圧緑内障17例，高眼圧症C1例だった．使用点眼薬数はC2.5C±0.7剤，2.4剤だった（表1）．MD値はC.6.95±4.58CdB，C.16.53.＋0.75CdBだった．眼圧は変更C6カ月後C14.7C±2.2mmHg，12カ月後C14.7C±1.9mmHg，18カ月後C14.4C±2.5CmmHg，24カ月後C14.5C±2.3mmHg，30カ月後C13.8C±2.3CmmHg，36カ月後C13.8C±2.7mmHgで，変更前C15.0C±2.6CmmHgと統計学的に有意な差を認めなかった（図1）．変更C36カ月後の眼圧変化量は，変更前と比べてC2CmmHg以上下降C11例（38.0％），2CmmHg未満C15例（51.7％），2mmHg以上上昇C3例（10.3％）だった（図2）．MD値は変更C12カ月後C.7.12±4.05CdB，24カ月後C.7.20C±4.37CdB，36カ月後C.7.22±4.37dBで，変更前C.6.95±4.58CdBと比べてC36カ月後のみが有意に進行していた（p＝0.0004）（表2）．変更C36カ月後までのCMDスロープが得られた症例はC21例で，MDスロープが有意に悪化していたのはC4例（19.0％）だった．副作用はC5例（11.6％）で出現し，内訳は変更C5日後に異物感，変更C3カ月後に眼瞼炎，変更C6カ月後に結膜充血，変更C14カ月後に結膜炎，変更C32カ月後に結膜炎の各C1例だった．投与中止例はC14例（32.6％）で，内訳は副作用C5例，転医C3例（変更C12カ月後，変更C27カ月後，変更C32カ月後），眼圧上昇C2例（変更前C16CmmHgが変更C3カ月後C22CmmHg，変更前C18CmmHgが変更C19カ月後C21CmmHg），白内障手術施行C2例（変更C19カ月後，変更C22カ月後），来院中断C1例（変更C29カ月後），被験者都合C1例（変更C9日後）だった．副作用が出現した症例では，異物感と結膜充血の症例はラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬を中止し，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬に戻したところ症状は消失した．眼瞼炎の症例は，ラタノプロスト点眼薬のみに変更したところ症状は消失した．結膜炎の症例は，2例ともラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬を中止したところ症状は消失した．そのうちのC1例は眼圧が上昇したため，その後ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を併用使用した．変更C3カ月後に眼圧が上昇した症例では，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬に戻したところ眼圧はC14CmmHgに下降した．変更C19カ月後に眼圧が上昇した症例では，リパスジル点眼薬を追加したと表1対象の使用薬剤薬剤数使用薬剤症例数C2ラタノプロスト＋カルテオロールC25Cラタノプロスト＋カルテオロール＋ブリンゾラミドC73ラタノプロスト＋カルテオロール＋ブリモニジンCラタノプロスト＋カルテオロール＋ドルゾラミドC32ラタノプロスト＋カルテオロール＋ブナゾシンC1Cラタノプロスト＋カルテオロール＋ブリンゾラミド＋ブリモニジンC24ラタノプロスト＋カルテオロール＋ブリンゾラミド＋ブナゾシンC3CmmHg20181614121086420n＝39変更前変更6カ月後表2変更前後のMD値MD値（dB）変更前（n＝31）C.6.95±4.58変更C12カ月後（n＝22）C.7.12±4.05変更C24カ月後（n＝23）C.7.20±4.37変更C36カ月後（n＝21）C.7.22±4.37BonferroniandDunn検定，＊p＜0.0083ころ眼圧はC15CmmHgに下降した．CIII考按（文献C3より作成）CNSn＝3814.4±2.5n＝3313.8±2.3n＝3613.8±2.7n＝31n＝29変更変更変更変更変更12カ月後18カ月後24カ月後30カ月後36カ月後図1変更前後の眼圧BonferroniandDunn検定．2mmHg以上上昇（3例，10.3％）＊図2変更36カ月後の眼圧変化量今回ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止して，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更したところ，36カ月間にわたり眼圧は変更前と比べて統計学的有意差はなく，安定した値であった．良田らはプロスタグランジン関連点眼薬とCb遮断点眼薬を中止して，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更したところ，眼圧は変更前（13.8C±1.3mmHg）と変更C3カ月後（13.7C±2.4CmmHg）で同等だったと報告した5）．今回の調査では，変更前後の薬剤成分が同一であることが眼圧の維持に寄与したと考えられる．しかし，変更により眼圧が上昇し，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が中止となった症例もC2例存在したので，変更後の注意深い経過観察が必要である．今回の変更と同様の組み合わせによる長期的な効果と安全性の報告はない．筆者らはラタノプロスト点眼薬とチモロール点眼薬を中止して，ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬に変更した症例のC3年間の効果と安全性を報告した6）．変更前後の眼圧は変更前と変更C6，12，18，24，30カ月後は同等で，変更C36カ月後は変更前に比べて有意に下降していた．変更C36カ月後の眼圧を変更前と比べるとC2CmmHg以上下降C13％，2CmmHg未満C77％，2CmmHg以上上昇C10％だった．今回も変更C36カ月後の眼圧を同様に比較するとC2mmHg以上下降C38.0％，2CmmHg未満C51.7％，2CmmHg以上上昇C10.3％だった．眼圧が上昇したり下降したりする症例もあり，変更後も眼圧の推移には注意を要する．今回の症例での変更前後のCMD値の比較では，変更前と変更C12，24カ月後は同等だったが，36カ月後には有意に進行していた．CollaborativeCNormalCTensionCGlaucomaStudy（CNTGS）においても，治療により眼圧下降C30％を達成していてもC3年間で約C20％の症例で視野障害が進行している7）．そのため変更C36カ月後のCMD値の進行は今回の点眼薬の変更が原因ではないと考えられる．今回のC36カ月間の検討でもC19.0％の症例でCMDスロープが有意に悪化していた．長期的な経過観察におけるCMD値の進行はある程度は仕方がないと考える．しかし，今回の症例では，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更後に視野障害進行により中止となった症例はなく，臨床的には視野への影響はおおむね良好である．投与中止例は今回はC32.6％だった．ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬への変更の報告6）での投与中止例はC38.3％で，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬とラタノプロスト/チモロール配合点眼薬はほぼ同等の安全性を有すると考えられる．今回の症例での副作用は異物感，眼瞼炎，結膜充血，結膜炎で，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の特定使用成績調査の中間解析結果8）に報告されている副作用と類似していた．また，今回の副作用はいずれも重篤ではなく，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の中止により症状が速やかに消失したので，安全性は良好であると考えられる．しかし，変更C12カ月後以降にも結膜炎がC2例出現しており，長期に使用してから副作用が出現する可能性もある．長期的に慎重に経過観察を行う必要がある．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬をラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更後のC36カ月間の経過を後ろ向きに調査した．眼圧はC36カ月間にわたり安定し，安全性はおおむね良好だった．このような点眼薬の変更は副作用が出現しないかぎりアドヒアランスの面からも有効で，推奨できる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会：緑内障診療ガイドライン（第C5版）．日眼会誌C126：85-177,C20222）DjafariCF,CLeskCMR,CHayasymowyczCPJCetal：Determi-nantsCofCadherenceCtoCglaucomaCmedicalCtherapyCinCaClong-termCpatientCpopulation.CJCGlaucomaC18：238-243,C20093）InoueK,ShiokawaM,IwasaMetal：Short-terme.cacyandCsafetyCofCaClatanoprost/carteololC.xedCcombinationCswitchedCfromCconcomitantCtherapyCtoCinCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglaucomaCorCocularChypertention.CJGlaucomaC27：1175-1180,C20184）正井智子，井上賢治，塩川美菜子ほか：ラタノプロスト＋カルテオロールからラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更による長期投与．あたらしい眼科C36：804-809,C20195）良田浩氣，安樂礼子，石田恭子ほか：カルテオロール/ラタノプロスト配合点眼液の眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科C36：1083-1086,C20196）InoueK,OkayamaR,HigaRetal：E.cacyandsafetyofswitchingCtoClatanoprost0.005％-timololCmaleate0.5％C.xed-combinationCeyedropsCfromCanCun.xedCcombinationCfor36months.ClinOphthalmolC8：1275-1279,C20147）CollaborativeCNormal-TensionCGlaucomaStudyCGroup：CThee.ectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmolC126：498-505,C19988）山本哲也，真鍋寛，冨島さやかほか：カルテオロール塩酸塩/ラタノプロスト配合点眼液（ミケルナ配合点眼液）の使用実態下における安全性と有効性特定使用成績調査の中間解析結果．臨眼C75：449-461,C2021＊＊＊

ラタノプロスト＋カルテオロールからラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更による長期投与

admin — Sat, 29 Jun 2019 15:22:48 +0000

《第29回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科36（6）：804.809，2019cラタノプロスト＋カルテオロールからラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更による長期投与正井智子＊1井上賢治＊1塩川美菜子＊1岩佐真弓＊1石田恭子＊2富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科CLong-termE.cacyandSafetyofaLatanoprost/CarteololFixedCombinationSwitchedfromConcomitantTherapySatokoMasai1）,KenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,MayumiIwasa1）,KyokoIshida2）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（LCFC）の長期効果と安全性を前向きに検討した．対象および方法：ラタノプロストと持続性カルテオロールを併用中の原発開放隅角緑内障，高眼圧症C43例C43眼を対象とした．両点眼薬を中止しCLCFCに変更した．変更前と変更C12カ月後までの眼圧，視野のCmeandeviation（MD）値，涙液層破壊時間（BUT），角膜上皮障害，血圧，脈拍数を測定し，比較した．また，副作用と中止例を調査した．結果：眼圧は変更前C15.0±2.6CmmHg，変更C1カ月後C15.1±2.4CmmHg，3カ月後C15.0±2.4CmmHg，6カ月後C14.7±2.2CmmHg，12カ月後C14.7±1.9CmmHgで同等だった．角膜上皮障害とCBUTは有意に改善した．MD値，血圧，脈拍数は同等だった．副作用はC3例（7.0％）（異物感，眼瞼炎，結膜充血）で出現し，中止例はC5例（11.6％）だった．結論：ラタノプロストと持続性カルテオロール点眼薬をCLCFCへ変更したところ，12カ月間にわたり眼圧を維持でき，視野に変化を認めず，安全性も良好だった．CPurpose：Toprospectivelyinvestigatethelong-terme.cacyandsafetyoflatanoprost/carteololC.xedcombi-nation（LCFC）.SubjectsandMethods：Subjectswere43patients（43eyes）withprimaryopen-angleglaucomaorocularChypertensionCwhoCwereCusingClatanoprostCandCcarteolol.CAllCwereCswitchedCtoCLCFC.CIntraocularCpressure（IOP）,meandeviation（MD）value,CtearC.lmCbreak-uptime（BUT）,super.cialCpunctateCkeratopathy（SPK）,sys-temicbloodpressureandpulseratewerecomparedwithbaselineuntil12monthsafterswitching.Adversereac-tionsanddropoutswereinvestigated.Results：Therewasnosigni.cantdi.erencebetweenIOPatbaseline（15.0C±2.6CmmHg）andCatC1month（15.1±2.4CmmHg）,3months（15.0±2.4CmmHg）,6months（14.7±2.2CmmHg）andC12months（14.7±1.9mmHg）afterswitching.SPKandBUTweresigni.cantlyimproved.Therewasnodi.erenceinMD,bloodpressureorpulseratebetweenbeforeandafterswitching.Adversereactionsoccurredinthreepatients（7.0％）（foreignCbodyCsensation,Cblepharitis,CandconjunctivalChyperemia）.Fivepatients（11.6％）discontinuedCtheCstudy.Conclusion：IOPandvisualC.eldweremaintainedsafelyfor12monthsbyswitchingfromconcomitantther-apytoLCFC.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）36（6）：804.809,C2019〕Keywords：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬，眼圧，副作用，視野障害，長期．latanoprost/carteololC.xedcombination,intraocularpressure,adversereaction,visualC.elddefect,long-term.Cはじめに眼薬の治験ではラタノプロスト点眼薬からの変更，あるいは2017年C1月よりラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオ持続性カルテオロール点眼薬からの変更で眼圧が有意に下降ロールを含有するラタノプロスト/チモロール配合点眼薬がした1）．また，持続性カルテオロール点眼薬からラタノプロ使用可能となった．ラタノプロスト/カルテオロール配合点スト/カルテオロール配合点眼薬へ変更した症例と，持続性〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANC804（100）カルテオロール点眼薬にラタノプロスト点眼薬を追加して併用した症例の眼圧下降効果は同等だった．しかし，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止して，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更した際の眼圧下降効果と安全性についての報告はなく，詳細は不明であった．そこで筆者らはラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止して，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更した患者を対象として，変更後C3カ月間の短期的な眼圧下降効果と安全性を報告した2）．眼圧は変更前後で同等で，安全性も良好だった．しかしこのような変更による長期的な眼圧下降効果と安全性の報告は過去になく，不明だった．今回ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を使用中の原発開放隅角緑内障あるいは高眼圧症患者を対象に，両点眼薬を中止してラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更した際の長期的な眼圧下降効果，視野への影響，安全性を前向きに検討した．CI対象および方法2017年C1.9月に井上眼科病院に通院中の外来患者を対象とした．本研究はヘルシンキ宣言を含む関連法規を遵守しており，井上眼科病院の倫理委員会で承認を得た．臨床試験登録システムCUMIN-CTRに登録し，UMIN試験CIDとしてUMIN000026224を取得した．研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得た後に検査などを行った．C1.対象原発開放隅角緑内障あるいは高眼圧症で，ラタノプロスト点眼薬（キサラタンCR，ファイザー）（夜C1回点眼）と持続性カルテオロール点眼薬（ミケランCRLA，大塚製薬）（朝C1回点眼）をC1カ月間以上併用治療しており，試験開始前の点眼状況がときどき忘れた程度の良好に点眼を行っているC20歳以上の原発開放隅角緑内障と高眼圧症患者を対象とした．炭酸脱水酵素阻害薬，Ca1遮断薬，Ca2作動薬，ROCK阻害薬の併用も可能とするが，試験開始前からC1カ月間以上同一薬剤で治療中の症例とした．エントリー除外基準は次のとおりである．①角膜の異常または角膜疾患を有する．②角膜屈折矯正手術の既往を有する．③活動性の外眼部疾患，眼あるいは眼瞼の炎症，感染症を有する．④緑内障手術（レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術など）の既往を有する．⑤試験開始前C3カ月以内に前眼部または内眼手術を施行．⑥試験期間中に併用禁止薬の使用または併用禁止療法を施行する予定がある．併用禁止薬は，緑内障治療点眼薬，経口および静注投与の眼圧下降薬，副腎皮質ステロイド（眼周辺部以外の皮膚局所投与は可）である．また併用禁止療法は，眼に対するレーザー治療，観血的手術である．試験期間中に使用する予定の薬剤および試験薬の種類に対し，薬物アレルギーの既往を有する．⑧Cb遮断薬が禁忌の患者（気管支喘息，コントロール不十分な心不全のある患者など）．⑨妊婦，授乳中，妊娠をしている可能性がある女性．⑩研究責任者または研究分担者が不適格と判断した場合．C2.薬剤ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止し，washout期間なしでラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（朝C1回点眼）（ミケルナCR，大塚製薬）に変更した．他に使用中の点眼薬は継続した．C3.方法変更前と変更C1，3，6，12カ月後の眼圧，結膜充血，角膜上皮障害（NEI分類），涙液層破壊時間（tearbreakuptime：BUT），血圧，脈拍数を測定した．また，変更前，変更C6,12カ月後にCHumphrey視野プログラム中心C30-2SITAstandard検査を測定した．変更C1カ月後に使用感に関するアンケート調査（図1）を実施した．来院時ごとに副作用と投与中止例を調査した．C4.有効性の評価眼圧変化量，視野への影響，有害事象とした．主要評価である眼圧下降効果（眼圧変化量）は変更前と変更C1，3，6，12カ月後に眼圧をCGoldmann圧平眼圧計で症例ごとにほぼ同時刻に測定し，比較した．眼圧は続けてC2回測定し，その平均値を算出し，解析に用いた．視野への影響は，変更前と変更C6，12カ月後に施行したCHumphrey視野検査のCmeandeviation（MD）値を比較した．統計学的解析はC1例C1眼で行った．両眼該当症例は投与前眼圧の高い眼，眼圧が同値の場合は右眼，片眼該当症例は患眼を解析に用いた．C5.安全性の評価血圧，脈拍数を自動血圧計（UDEXsuperTYPE，エルクエスト）で変更前と変更C1，3，6，12カ月後に測定し，変更前後で比較した．変更C12カ月後までの角膜上皮障害，結膜充血，BUTおよび副作用，投与中止例を調査した．角膜上皮障害の評価にはCNEI分類3）を用いた．具体的には角膜C5カ所（中央部，上部，下部，耳側部，鼻側部）の角膜上皮障害をC4段階スコア（0：障害なし，1：ドット数C1.5，2：ドット数C6.15，3：ドット数C16以上，もしくはC1Cmm以上の染色部位やフィラメント状の染色部位がC1カ所以上存在する）のC15点満点で評価した．結膜充血の評価はアレルギー性結膜疾患ガイドライン（第C2版）に基づき評価した4）．数本の血管拡張を軽度，多数の血管拡張を中等度，全体の血管拡張を高度と評価し，標準写真を用いて評価した．C6.使用感の評価変更C1カ月後に使用感に関するアンケート調査を行った（図1）．問C1①ミケルナCRに変更して，最近C1週間に点眼を忘れてしまったことはありましたか？□はい何回忘れましたか？□C1回ぐらい□C2回ぐらい□C3回ぐらい□C4回以上□いいえ②ミケルナRに変更して，前投薬（キサラタンCR，ミケランCRLA）に比べて点眼忘れは減りましたか？□減った□変わらない□増えた③その理由をお聞かせください．問2変更する前と比べて，目の症状に変化はありましたか？①充血は？□前より赤くならない□前と同じ□前より赤くなる②刺激は？□前よりしみない□前と同じ□前よりしみる③かゆみは？□前よりかゆくない□前と同じ□前よりかゆい④痛みは？□前より痛くない□前と同じ□前より痛い⑤かすみは？□前よりかすまない□前と同じ□前よりかすむ問C3①変更する前（ミケランCRLA）と比べて，ミケルナCRの点眼瓶の使いやすさ（開けやすさ，押す力など）に変化はありましたか？□前より使いやすい□どちらも同じ□前より使いにくい問C4①変更する前と後では，どちらの点眼瓶がよいですか？□変更した後のほうがよい□同じ□変更する前のほうがよい②その理由をお聞かせください（複数回答可）□充血しない□しみない□かゆくない□痛くない□かすまない□C1日の点眼回数が少ない□点眼瓶が使いやすい□薬代が安い□その他図1アンケート調査表1対象緑内障病型原発開放隅角緑内障（狭義）C25例正常眼圧緑内障C17例高眼圧症C1例男性：女性21例：2C2例平均年齢C67.9±11.1歳（C38.C90歳）眼圧C15.0±2.6CmmHg（9.2C1mmHg）MeanDeviation値C.6.95±4.58CdB（C.16.53.C0.75CdB）平均使用薬剤数C2.5±0.7剤（2.4剤）7.解.析.方.法変更前と変更C1，3，6，12カ月後の眼圧，血圧，脈拍数，BUT，角膜上皮障害スコアの比較にはCANOVA，Bonferro-niCandDunn検定を用いた．結膜充血スコアの比較にはCc2検定を用いた．統計学的検討における有意水準はCp＜0.05とした．CII結果1.対象対象はC43例C43眼で，性別は男性C21例，女性C22例，年齢はC67.9C±11.1歳（平均値C±標準偏差），38.90歳だった（表眼圧（mmHg）N.S.201816141215.0±2.615.1±2.415.0±2.414.7±2.214.7±1.91086420変更前変更変更変更変更1カ月後3カ月後6カ月後12カ月後図2変更前後の眼圧1）．病型は原発開放隅角緑内障（狭義）25例，正常眼圧緑内障C17例，高眼圧症C1例だった．使用点眼薬数はC2.5C±0.7剤，2.4剤だった．MD値はC.6.95±4.58CdB，C.16.53.＋0.75CdBだった．投与中止となったのはC5例で，そのため眼圧の評価は，変更1カ月後は41例，3カ月後は40例，6カ月後は39例，12カ月後はC38例で行った．2mmHg以上2mmHg以上2mmHg以上2mmHg以上上昇，4例，下降，4例，上昇，9例，下降，4例，9.8%9.8%22.5%10.0%変更1カ月後変更3カ月後2mmHg以上2mmHg以上2mmHg以上2mmHg以上上昇，9例，下降，3例，上昇，8例，下降，3例，23.1%7.7%21.1%7.9%変更6カ月後変更12カ月後図3変更後の眼圧変化量表2変更前後の血圧と脈拍数血圧変更前変更C1カ月後変更C3カ月後変更C6カ月後変更C12カ月後p値収縮期血圧（mmHg）C128.8±24.8C124.9±20.0C124.9±20.8C126.2±18.8C125.8±23.9C0.83拡張期血圧（mmHg）C71.7±12.6C71.1±11.7C70.2±12.3C69.7±11.5C69.6±12.7C0.99脈拍数変更前変更C1カ月後変更C3カ月後変更C6カ月後変更C12カ月後p値C（拍/分）69.4±8.8C70.6±10.3C69.6±10.9C69.2±10.0C70.4±10.6C0.742.眼圧眼圧は変更C1カ月後C15.1C±2.4CmmHg，3カ月後C15.0C±2.4mmHg，6カ月後C14.7C±2.2CmmHg，12カ月後C14.7C±1.9CmmHgで，変更前C15.0C±2.6CmmHgと同等だった（p＝0.13）（図2）．変更後の眼圧がC2CmmHg以上上昇，2CmmHg以上下降，2mmHg未満の上昇・下降の症例に分けたところ，変更C1，3，6，12カ月後いずれでもC2CmmHg未満の上昇・下降症例がもっとも多かった（図3）．しかしC2CmmHg以上上昇した症例が変更C1カ月後C9.8％，3カ月後C22.5％，6カ月後C23.1％，12カ月後C21.1％存在した．C3.視野MD値は変更C6カ月後C.6.37±4.46dB，12カ月後C.7.05C±4.13CdBで，変更前C.6.95±4.58CdBと同等だった（p＝0.23）．C4.使用感アンケート調査は，2例は変更C1カ月以前に投与中止とな（103）ったために施行せず，41例で解析した．結果は問C1C①（ミケルナRに変更して，最近C1週間に点眼を忘れてしまったことはありましたか？）に対しては，はいC2例（4.9％），いいえC39例（95.1％），はいと答えた人の忘れた回数はいずれも「1回ぐらい」だった．②（ミケルナCRに変更して，前投薬に比べて点眼忘れは減りましたか？）に対しては，減ったC19例（46.3％），変わらないC22例（53.7％），増えたC0例（0.0％）だった．③（その理由）については，減った理由は，夜点眼が忘れやすかった，朝C1回だけ，1日C1回など点眼回数の減少に関する理由がC15例（36.6％）で，未回答はC4例（9.7％）だった．変わらない理由は，元々忘れない，習慣化している6例（14.6％），その他C2例（4.9％）で，未回答はC14例（34.2％）だった．問C2（変更する前と比べて，目の症状に変化はありましたかC?）に対しては，①充血は？②刺激は？③かゆみは？④痛みは？⑤かすみは？ともに変更前後で変化ない（前と同じ）が多かった（表2）．問C3（変更する前と比べて，ミケルナCRの点眼瓶の使いやすさ（開けやすさ，押す力など）に変化はありましたか？）に対しては，前より使いやすいC29例（70.7％），どちらも同じC11例（26.8％），前より使いにくいC1例（2.4％）だった．問C4C①（変更する前と後では，どちらの点眼薬がよいですか？）に対しては，変更した後のほうがよいC33例（80.5％），どちらも同じC5例（12.2％），変更する前のほうがよいC3例（7.3％）だった．②（その理由をお聞かせください〔複数回答可〕）に対しては，変更後がよい理由として点眼回数が少ないC31例，点眼瓶が使いやすいC14例，しみないC6例などで，変更前がよい理由は，かゆくないC1例だった．C5.安全性血圧は収縮期血圧，拡張期血圧ともに変更前と変更C1，3，6，12カ月後で同等だった（p＝0.83,Cp＝0.99）（表2）．脈拍数は変更前と変更C1，3，6，12カ月後で同等だった（p＝0.74）．結膜充血は変更前にC2例で軽度出現していたが，各々変更C1カ月後，12カ月後に消失した．1例が変更前に結膜充血がなく，変更C6カ月後に結膜充血が軽度出現した．角膜上皮障害（NEI分類）平均スコアは，変更C1カ月後C0.6C±0.9，3カ月後C0.5C±0.7，6カ月後C0.7C±1.2，12カ月後C0.8C±1.5で，変更前C1.2C±1.4に比べて有意に改善した（p＜0.05）．BUTは変更C1カ月後C8.1C±3.0秒，3カ月後C8.6C±2.8秒，6カ月後C8.9±2.5秒，12カ月後C8.6C±2.6秒で，変更前C7.6C±2.4秒に比べて変更C3，6，12カ月後に有意に延長した（変更C3カ月後，12カ月後p＜0.05，6カ月後p＜0.0001）．副作用はC3例（7.0％）で出現し，内訳は変更C5日後に異物感，変更C3カ月後に眼瞼炎，変更C6カ月後に結膜充血の各C1例だった．異物感の症例はラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬を中止し，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬に戻したところ消失した．眼瞼炎の症例はラタノプロスト点眼薬のみに変更したところ消失した．投与中止例はC5例（11.6％）だった．内訳は副作用が上記のC3例，その他に変更C9日後に被験者都合がC1例，変更C3カ月後に眼圧上昇（変更前C16CmmHgが変更C3カ月後C22CmmHg）がC1例だった．眼圧が上昇した症例では，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬に戻したところ眼圧は14CmmHgに下降した．CIII考按緑内障診療ガイドライン5）では薬剤の選択の項目に「多剤併用時においては，配合点眼薬はアドヒアランス向上に有用である．」と記載されている．また，「アドヒアランス不良は緑内障が進行する重要な要因の一つ」とも記載されている．そこで今回，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が使用可能となったので，アドヒアランスを考慮して併用療法から配合点眼薬への変更試験を行った．筆者らはラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の処方パターンをラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が使用可能となった初期C4カ月間のデータより解析した6）．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬から変更された症例がC52.3％（33例/66例）で最多だった．そこで今回は，症例数を増やすためにラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が使用可能となった時期からC9カ月間の症例を前向きに検討した．今回の調査での平均眼圧は変更前後で変化はなかったが，個々の症例で検討すると眼圧がC2CmmHg以上上昇した症例がC9.8.23.1％，2CmmHg未満の上昇あるいは下降した症例がC67.5.80.4％，2CmmHg以上下降した症例がC7.7.10.0％みられた．さらに眼圧上昇によりラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が中止となった症例もC1例存在した．同様の結果はラタノプロスト点眼薬とゲル化チモロール点眼薬からラタノプロスト/チモロール配合点眼薬へ変更し，1年間の経過観察を行った報告7）でもみられた．眼圧下降効果に関しては今回の調査と同様だった．その報告7）ではCMD値は変更前と変更C12カ月後で変化なく，今回の調査と同様だった．しかし，視野障害は緩徐に進行するので今後もさらに長期的に検討する必要がある．今回の調査では変更後に角膜上皮障害がCNEI分類で有意に改善し，BUTは変更C1カ月後を除いて有意に延長した．原因としてベンザルコニウム塩化物（benzalkoniumCchlo-ride：BAC）の細胞毒性が考えられる．ラタノプロスト点眼薬には防腐剤としてCBACが高濃度に含まれている．一方，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬では防腐剤はBACではなくCEDTAが使用されている．EDTAはCBACより細胞毒性が低い8,9）と報告されており，そのことが角膜上皮障害の改善，BUTの延長に寄与していると考えられる．収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数ともに変更前後で変化はなかった．今回は変更前後で点眼薬の基材は同じであることが影響していると考えられる．結膜充血は変更前に軽度みられたC2例で変更後に消失し，変更前に出現がなかったC1例で変更後に軽度出現した．変更前に結膜充血が出現していた症例が少なかったので詳細な評価はできなかった．ラタノプロスト点眼薬とゲル化チモロール点眼薬からラタノプロスト/チモロール配合点眼薬へ変更し，1年間経過観察した報告7）では，19.1％（31例/162例）の症例が投与中止となった．中止例の内訳は，眼圧下降不十分C20例（12.3％）と副作用出現C11例（6.8％）だった．副作用の内訳は，眼痛3例，掻痒感C2例，刺激感C2例，羞明C1例，異物感C1例，頭痛・嘔気C1例，不快感C1例だった．今回の変更後C12カ月間の副作用はC7.0％に出現し，過去の報告7）と出現頻度は同等だった．また，副作用の内訳は今回は異物感，眼瞼炎，結膜充血であったが重篤な症例はなく，過去の報告7）とほぼ同様で安全性は高いと考えられる．眼圧上昇による中止例は過去の報告7）のC20例（12.3％）と比べて今回はC1例（2.3％）と少なかった．これは，ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬に含有するチモロール点眼薬は本来C1日C2回点眼であるが，ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬ではC1日C1回点眼となり，チモロールの効果が減弱する可能性が考えられる．一方，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に含有するカルテオロール点眼薬はC1日C1回点眼の持続性カルテオロール点眼薬が使用されており，点眼回数減少による眼圧下降効果減弱は少ないと思われる．今回のアンケート調査では，1日の点眼薬の点眼回数がC2回からC1回へ減少したことで，点眼忘れの減少（アドヒアランス向上）がみられた．充血，刺激，かゆみ，痛み，かすみの自覚症状は変更前後で同等だった．ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬とラタノプロスト点眼薬や持続性カルテオロール点眼薬の点眼瓶の開けやすさや押す力を聞いたところ，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬のほうが使いやすいと答えた症例がC70.7％で，点眼薬の好みも変更後のラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（80.5％）が多かった．変更後の点眼薬がよい理由として，点眼回数の少なさ，点眼瓶の使いやすさ，しみないがあげられた．点眼瓶の使いやすさやさし心地もアドヒアランスの向上に重要であると考えられる．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬をラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更し，12カ月間の経過観察を行ったところ，眼圧を維持することができ，視野に変化を認めず，アドヒアランスは向上し，安全性も良好だった．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）YamamotoCT,CIkegamiCT,CIshikawaCYCetal：Randomized,Ccontrolled,CphaseC3trialsCofCcarteololC/ClatanoprostC.xesCcombinationCinCprimaryCopen-angleCglaucomaCorCocularChypertension.AmJOphthalmolC171：35-46,C20162）InoueK,ShiokawaM,IwasaMetal：Short-terne.cacyandCsafetyCofCaClatanoprost/carteololC.xedCcombinationCswitchedCfromCconcomitantCtherapyCtoCinCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglaucomaCorCocularChypertension.CJGlaucomaC27：1175-1180,C20183）LampMA：ReportCofCtheCnationalCeyeCinstitute/industryCworkshoponclinicaltrialsindryeyes.CLAOJC21：221-232,C19954）アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン編集委員会：アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第C2版）．日眼会誌C114：833-870,C20105）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障ガイドライン（第C4版）．日眼会誌C122：5-53,C20186）杉原瑶子，井上賢治，石田恭子ほか：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の処方パターンと眼圧下降効果，安全性．眼臨紀C11：657-662,C20187）InoueK,OkayamaR,HigaRetal：AssessmentofocularhypotensiveCe.ectCandCsafetyC12monthsCafterCchangingCfromCanCun.xedCcombinationCtoCaClatanoprost0.005％＋timololCmaleate0.5％C.xedCcombination.CClinCOphthalmolC6：607-612,C20128）BurgalassiCS,CChetoniCP,CMontiCDCetal：CytotoxicityCofCpotentialocularpermeationenhancersevaluatedonrabbitandhumancornealepithelialcelllines.ToxicolLettC122：C1-8,C20019）UematsuCM,CKumagamiCT,CShimodaCKCetal：PolyoxyethC-yleneChydrogenatedCcastorCoilCmodulatesCbenzalkoniumCchloridetoxicity：ComparisonCofCacuteCcornealCbarrierCdysfunctionCinducedCbyCtravoprostCZCandCtravoprost.CJOculPharmacolTherC27：437-444,C2011＊＊＊