2週間頻回交換ソフトコンタクトレンズ上におけるヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアルロン酸ナトリウムPF点眼液0.1％「日点」）の安全性

admin — Thu, 29 Nov 2012 15:25:52 +0000

《原著》あたらしい眼科29（11）：1549.1553，2012c2週間頻回交換ソフトコンタクトレンズ上におけるヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアルロン酸ナトリウムPF点眼液0.1％「日点」）の安全性小玉裕司小玉眼科医院SafetyStudyofSodiumHyaluronatePFOphthalmicSolution0.1％（NITTEN）for2-WeekFrequentReplacementSoftContactLensWearersYujiKodamaKodamaEyeClinic角結膜上皮障害治療用点眼剤のヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアルロン酸ナトリウムPF点眼液0.1％「日点」，以下，ヒアルロン酸PF点眼液）には防腐剤が添加されておらず，角結膜やソフトコンタクトレンズ（SCL）に対する影響が塩化ベンザルコニウムを防腐剤に使用している点眼液よりも少ない可能性が考えられる．今回，ドライアイを有するボランティアを対象として4種類の2週間頻回交換SCL（アキュビューRオアシスTM，2ウィークアキュビューR，メダリストRII，バイオフィニティR）装用中にヒアルロン酸PF点眼液を点眼した場合の安全性およびSCLへの主成分ならびにホウ酸（ホウ素として）の吸着について検討を行った．その結果，SCL中に主成分およびホウ酸はSCLの種類によって検出されたが検出量はいずれもごく微量であり，フィッティングの変化も認められなかった．また，ヒアルロン酸PF点眼液による角結膜の障害や副作用は認められなかった．医師の管理のもとに定期検査を十分に行えば，SCL装用上においてヒアルロン酸PF点眼液を使用しても，問題はないものと考えられた．SodiumHyaluronatePFOphthalmicSolution0.1％（NITTEN）,whichisusedfortreatingkeratoconjunctivalepithelialdisorders,containsnopreservatives.Itsinfluenceonthekeratoconjunctivaandsoftcontactlenses（SCL）maythereforebelessthanthatofophthalmicsolutionsthatusebenzalkoniumchlorideasapreservative.HealthyadultvolunteerswhotendtohavedryeyewereincludedinthisstudyinvestigatingthesafetyandSCLabsorptionoftheactiveingredientandboricacid（asboron）inSodiumHyaluronatePFOphthalmicSolutioninstilledinwearersof4typesof2-weekfrequentreplacementSCL（2WEEKACUVUER,MedalistRII,ACUVUEROASYSTM,BiofinityR）.ResultsshowedthatactiveingredientandboricaidweredetectedineachtypeofSCL；however,thelevelsdetectedwereverylowandnochangewasobservedintheSCLfitting.Furthermore,nokeratoconjunctivaldisordersorotheradverseeffectswereobserved.Withsufficientperiodicinspectionsunderadoctor’ssupervision,theuseofSodiumHyaluronatePFOphthalmicSolutioninthepresenceofSCLisconsideredsafe.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（11）：1549.1553,2012〕Keywords：ヒアルロン酸ナトリウム点眼液，2週間頻回交換ソフトコンタクトレンズ，防腐剤，ホウ酸，副作用．sodiumhyaluronateophthalmicsolution,2-weekfrequentreplacementsoftcontactlens,preservative,boricacid,adverseeffect.はじめにいかという検討に関してはこれまでに多くの報告がある1.13）．コンタクトレンズ（CL）装用上において点眼液を使用するしかし，点眼液には防腐剤以外にも主薬剤のほかに，等張化ことによって，点眼液に含まれる防腐剤が眼障害をきたさな剤，緩衝剤，可溶化剤，安定化剤，粘稠化剤などが含まれて〔別刷請求先〕小玉裕司：〒610-0121京都府城陽市寺田水度坂15-459小玉眼科医院Reprintrequests：YujiKodama,M.D.,KodamaEyeClinic,15-459Mitosaka,Terada,JoyoCity,Kyoto610-0121,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（99）1549いる．そのなかで，防腐剤フリーの点眼液にも等張化剤あるいは緩衝剤として含まれているホウ酸による眼障害の検討も必要と考え，筆者はこれまでにヒアルロン酸PF点眼液の各種1日使い捨てソフトコンタクトレンズ（SCL）装用上点眼における安全性およびCLへの主成分ならびにホウ酸の吸着について検討を行い，医師の管理のもとに定期検査を十分に行えば問題がないことを報告した14）．今回はヒアルロン酸PF点眼液の各種2週間頻回交換SCL装用上点眼における安全性およびCLへの主成分ならびにホウ酸の吸着について検討を行ったので，その結果について報告する．I対象および方法1.対象ならびに使用レンズSCLの使用が可能なドライアイ傾向を示すボランティア5名（年齢30.45歳，平均35歳，女性5名）を対象とした．なお，被験者には試験の実施に先立ち，試験の趣旨と内容について十分な説明を行い，同意を得た．2週間頻回交換SCLのなかから従来素材の含水性SCLとして2ウィークアキュビューR，メダリストRII，シリコーンハイドロゲルSCLとしてアキュビューRオアシスTM，バイオフィニティRの計4種類のレンズを装用させた（表1）．2.方法被験者の両眼にSCLを装用させた後，ヒアルロン酸PF点眼液を1回2滴，2時間間隔で6回，両眼に点眼した．SCLのケア用品としては角膜上皮障害が少ないコンプリートRプロテクトを使用させた15）．2週間経過して最終点眼10分後に被験者の両眼からSCLを装脱し，回収したSCLの1枚は主成分の精製ヒアルロン酸ナトリウム定量用とし，他方の1枚はホウ酸定量用とした．a.精製ヒアルロン酸ナトリウムの定量被験者から装脱・回収したSCLを1枚ずつカルバゾール硫酸法による発色法（紫外可視吸光度測定法）によりSCLに吸着していた精製ヒアルロン酸ナトリウムを定量した．b.ホウ酸（ホウ素）の定量被験者から装脱・回収したSCLをICP（inductivelycoupledplasma）発光分光分析によりSCLに吸着していたホウ酸をホウ素として定量した．3.涙液検査試験開始前に涙液層破壊時間（BUT）と綿糸法を実施した．4.自覚症状点眼開始前，点眼開始1週間後，試験終了時に掻痒感，異物感，眼脂について問診した．5.細隙灯顕微鏡検査点眼開始前と点眼開始1週間後と試験終了後にフルオレセイン染色による角結膜の観察と眼瞼結膜および眼球結膜の充血，浮腫，乳頭の観察を行った．点眼開始前，点眼開始1週間後，試験終了SCL装脱前にSCLフィッティング状態の判定を行った．6.副作用投与期間中に発現した症状のうち，試験薬との因果関係が否定できないものを副作用とした．II結果自覚症状については点眼開始後試験終了時までにおいて，特に異常を訴える症例はなかった．涙液検査については，綿糸法では正常領域であった．BUTは1眼で4秒，1眼で3秒の症例がある以外は正常領域であった．試験開始前において，5人10眼中3人4眼にドライアイと推察される下方に局在する微小な点状表層角膜症（superficialpunctatekeratopathy：SPK）が認められた．経過観察中，試験前に認められたSPKと同様なドライアイによると推察される下方に局在した微小なSPKが認められる症例は散見されたものの，点眼などによる副作用で認められるようなびまん性のSPKは認められなかった．以下に各SCLに吸着した精製ヒアルロン酸ナトリウム，ホウ酸の定量結果（表2）と，細隙灯顕微鏡検査によって観察された結果を記す．表1使用レンズ使用レンズFDA（米国食品・医薬品局）分類2ウィークアキュビューRグループIVメダリストRIIグループIIアキュビューRオアシスTMグループIバイオフィニティRグループI酸素透過係数Dk値：〔×10.11（cm2/sec）・（mlO2/ml×mmHg）〕2822103128含水率（％）58593848中心厚（.3.00D）（mm）0.0840.140.070.08直径（mm）14.014.214.014.01550あたらしい眼科Vol.29，No.11，2012（100）表2SCLから検出された主成分およびホウ酸量使用SCL検出量（μg/SCL）精製ヒアルロン酸ナトリウムホウ素（ホウ酸として）2ウィークアキュビューR平均値±SDNDNDNDNDND─5.8（33.2）NDNDNDND5.8（33.2）メダリストRII平均値±SDNDNDNDNDND─NDNDNDNDND─アキュビューRオアシスTM平均値±SDNDNDNDND15152.6（14.9）1.6（9.2）3.6（20.6）3.1（17.7）1.8（10.3）2.5±0.8（14.3±4.6）バイオフィニティR平均値±SD1411NDNDND12.5NDNDNDNDND.検出限界（μg/SCL）100.2（1.1）SD：標準偏差，ND：検出限界以下．1.2ウィークアキュビューRa.SCLから検出された主成分およびホウ酸量主成分の精製ヒアルロン酸ナトリウムは5検体すべて検出限界以下であった．ホウ酸は5検体中1検体から検出され，吸着量は33.2μg/SCLであった．b.細隙灯顕微鏡検査点眼開始前に比べSCL装用中，装脱直後において症状が悪化した症例は認められず，SCLフィッティング状態も良好であった．10眼中2眼（いずれも試験開始前にSPKが認められた症例）においてSPKが認められたが，その程度は試験開始前と変化はなかった．2.メダリストRIIa.SCLから検出された主成分およびホウ酸量主成分のヒアルロン酸ナトリウム，ホウ酸ともに5検体すべて検出限界以下であった．b.細隙灯顕微鏡検査点眼開始前に比べSCL装用中，装脱直後において症状が（101）悪化した症例は認められず，SCLフィッティング状態は良好であった．10眼中すべてにSPKは認められなかった．3.アキュビューRオアシスTMa.SCLから検出された主成分およびホウ酸量主成分の精製ヒアルロン酸ナトリウムは5検体中1検体から検出され，吸着量は15μg/SCLであった．ホウ酸は5検体とも検出され，吸着量の平均は14.3±4.6μg/SCLであった．b.細隙灯顕微鏡検査点眼開始前に比べSCL装用中，装脱直後において症状が悪化した症例は認められず，SCLフィッティング状態も良好であった．10眼中1眼（試験開始前にもSPKが認められた症例）においてSPKが認められたが，その程度は試験開始前と変化はなかった．4.バイオフィニティRa.SCLから検出された主成分およびホウ酸量主成分の精製ヒアルロン酸ナトリウムは5検体中3検体が検出限界以下，1検体が14μg/SCL，1検体が11μg/SCLであった．ホウ酸は5検体すべて検出限界以下であった．b.細隙灯顕微鏡検査点眼開始前に比べSCL装用中，装脱直後において症状が悪化した症例は認められず，SCLフィッティング状態も良好であった．10眼中1眼（試験開始前にもSPKが認められた症例）においてSPKが認められたが，その程度は試験開始前と変化はなかった．III考按現在市販されている点眼液の60％には防腐剤として塩化ベンザルコニウム（BAK）が含まれているといわれている16）．その他の防腐剤としてはパラベン類，クロロブタノールなどがある．筆者はBAKを含有した点眼液およびパラベン類，クロロブタノールを含有した点眼液をCL装用上において点眼させ，その安全性について検討し，問題がないことをこれまでに報告している17.19）．しかし，点眼液には防腐剤以外にも添加物が含有されており，特にホウ酸は防腐剤フリーの点眼液においても等張剤や緩衝剤として配合されているため，CLへの吸着を検討しておく必要があると思われる．前回，ヒアルロン酸PF点眼液の各種1日使い捨てSCL装用上点眼における安全性およびSCLへの主成分ならびにホウ酸の吸着について検討を行い，医師の管理のもとに定期検査を十分に行えば問題がないことを報告した14）．今回はヒアルロン酸PF点眼液の各種2週間頻回交換SCL装用上点眼における安全性およびSCLへの主成分ならびにホウ酸の吸着について検討を加えた．東原はホウ酸を含んだBAKフリーの人工涙液に各種SCLを4時間浸漬するとレンズの種類によっては，その直径が変化することを発表（東原尚代：ソフあたらしい眼科Vol.29，No.11，20121551トコンタクトレンズと点眼液の相互作用．第64回日本臨床眼科学会のモーニングセミナー，2010．神戸）している．このことはレンズのフィッティングに変化をもたらす可能性を示唆したものである．しかし，前回の1日使い捨てSCLを使用した試験と同様に，今回の2週間頻回交換SCLを使用した試験においても，1回2滴の2時間間隔，1日6回点眼においてはレンズのフィッティングに影響は認められなかった．これまでにもCLを点眼液に浸漬してCL内における防腐剤の吸着量を測定した実験報告12）がなされているが，このような過酷な状況下における実験系と実際にCLを装用させて点眼液を使用させて行う臨床的な実験系では，後者は涙液動態による点眼液の希釈が経時的に行われているという点で，結果がかなり異なってくるものと推察する．実際，点眼した防腐剤の涙液中濃度は15分以内で1/10以下になるという報告がある16）．日本におけるCLの市場においては，現在1日使い捨てSCLや2週間頻回交換SCLが増加傾向にありSCL市場の大半を占めるまでになった．また，1日使い捨てSCLや2週間交換SCLにも新しい素材であるシリコーンハイドロゲルを導入したものが市販されており普及が進んでいる．シリコーンハイドロゲルSCLは従来型素材のSCLの欠点である酸素透過性を改善するため，酸素透過性に優れたシリコーンを含む含水性の素材であるシリコーンハイドロゲルを用いることにより，低含水性でありながら高酸素透過性を実現したCLである．これにより，従来型ハイドロゲルSCLで問題となっていた慢性的な酸素不足による角膜障害や眼の乾燥感を軽減することが可能となった．しかし，シリコーンハイドロゲルSCLは従来型SCLと素材，表面処理，含水率などが異なるため，点眼液の主成分や添加物のCLへの吸着が異なる可能性が考えられる20）．今回，ヒアルロン酸PF点眼液を用いて，シリコーンハイドロゲルSCLを含む4種類の2週間頻回交換SCL装用上点眼における安全性およびSCLへの主成分ならびにホウ酸の吸着について検討を行った．その結果，主成分である精製ヒアルロン酸ナトリウムはアキュビューRオアシスTMにおいて1検体に，バイオフィニティRにおいて2検体に吸着を認めた．1日6回点眼におけるヒアルロン酸ナトリウムの総量から考えると吸着したヒアルロン酸ナトリウムの量は5％以下であった．ホウ酸はSCLの種類によって検出されたが，検出量はいずれもごく微量であり，1日6回点眼におけるホウ酸の総量から考えると吸着したホウ酸およびホウ素量は1％以下であった．主成分の精製ヒアルロン酸ナトリウムの定量法はカルバゾール硫酸法による発色法（紫外可視吸光度測定法）を実施し，試料として直接CLを試験に供した．また，CL装用中の点眼使用によるSPKの悪化やCLフィッティング状態に異常は認められず，副作用も認められなかった．1552あたらしい眼科Vol.29，No.11，2012以上の結果より，医師の管理のもとに定期検査を十分に行えば，2週間頻回交換SCL装用上においてヒアルロン酸PF点眼液を使用しても，問題はほとんどないものと考えられた．文献1）岩本英尋，山田美由紀，萩野昭彦ほか：塩化ベンザルコニウム（BAK）による酸素透過性ハードコンタクトレンズ表面の変質について．日コレ誌35：219-225,19932）高橋信夫，佐々木一之：防腐剤とその眼に与える影響．眼科31：43-48,19893）平塚義宗，木村泰朗，藤田邦彦ほか：点眼薬防腐剤によると思われる不可逆的角膜上皮障害．臨眼48：1099-1102,19944）山田利律子，山田誠一，安室洋子ほか：保存剤塩化ベンザルコニウムによるアレルギー性結膜炎─第2報─．アレルギーの臨床7：1029-1031,19875）GassetAR：Benzalkoniumchloridetoxicitytothehumancornea.AmJOphthalmol84：169-171,19776）PfisterRR,BursteinN：Theeffectofophthalmicdrugs,vehiclesandpreservativesoncornealepithelium：Ascanningelectronmicroscopestudy.InvestOphthalmol15：246-259,19767）BursteinNL：Cornealcytotoxicityoftopicallyapplieddrugs,vehiclesandpreservatives.SurvOphthalmol25：15-30,19808）高橋信夫，向井佳子：点眼剤用防腐剤塩化ベンザルコニウムの細胞毒性とその作用機序─細胞培養学的検討─．日本の眼科58：945-950,19879）島﨑潤：点眼剤の防腐剤とその副作用．眼科33：533538,199110）濱野孝，坪田一男，今安正樹：点眼薬中の防腐剤が角膜上皮に及ぼす影響─涙液中LDH活性を指標として─．眼紀42：780-783,199111）中村雅胤，山下哲司，西田輝夫ほか：塩化ベンザルコニウムの家兎角膜上皮に対する影響．日コレ誌35：238-241,199312）水谷聡，伊藤康雄，白木美香ほか：コンタクトレンズと防腐剤の影響について（第1報）─取り込みと放出─．日コレ誌34：267-276,199213）河野素子，伊藤孝雄，水谷潤ほか：コンタクトレンズと防腐剤の影響について（第2報）─RGPCL素材におけるBAKの研究─．日コレ誌34：277-282,199214）小玉裕司：ソフトコンタクトレンズ装用上におけるヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアルロン酸ナトリウムPF点眼液0.1％「日点」）の安全性．あたらしい眼科29：665668,201215）小玉裕司，井上恵里：各種MultipurposeSolution（MPS）の角膜上皮に及ぼす影響．日コレ誌53：補遺S27-S32,201116）中村雅胤，西田輝夫：防腐剤の功罪．眼科NewSight②点眼液─常識と非常識─（大橋裕一編），p36-43，メジカルビュー社，199417）小玉裕司，北浦孝一：コンタクトレンズ装用上における点眼使用の安全性について．あたらしい眼科17：267-271,（102）2000上におけるアシタザノラスト水和物点眼液（ゼペリン点眼18）小玉裕司：コンタクトレンズ装用上におけるアシタザノラ液）の安全性．あたらしい眼科26：553-556,2009スト水和物点眼液（ゼペリン点眼液）の安全性．あたらしい20）植田喜一，柳井亮二：シリコーンハイドロゲルコンタクト眼科20：373-377,2003レンズとマルチパーパスソリューション，点眼薬．あたら19）小玉裕司：シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ装用しい眼科25：923-930,2008＊＊＊（103）あたらしい眼科Vol.29，No.11，20121553

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