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血管Behçet 病によって両眼性の眼虚血症候群を呈した1症例

admin — Thu, 29 Dec 2011 15:27:47 +0000

《原著》あたらしい眼科28（12）：1777.1782，2011c血管Behcet病によって両眼性の眼虚血症候群を呈した1症例濱畑徹也海老原伸行河野博之村上晶順天堂大学医学部眼科学教室AnUnusualCaseofBilateralOcularIschemicSyndromewithVasculo-Behcet’sDiseaseTetsuyaHamahata,NobuyukiEbihara,HiroyukiKawanoandAkiraMurakamiDepartmentofOphthalmology,JuntendoUniversitySchoolofMedicine症例は20歳，男性．10歳時より腸管Behcet病を指摘され，HLA（組織適合抗原）検査では，HLA-B51（.），B52（＋）であった．最近，反復する眼窩痛，体位変動による一過性の視力低下や暗黒感を自覚していた．眼底所見には，軟性白斑の散在，血管の狭細化がみられた．前房内に細胞・フレアなどの炎症所見はみられなかったが，低眼圧であった．フルオレセイン蛍光眼底造影検査では循環時間の遅延，周辺網膜血管の閉塞，多数の微小血管瘤が認められた．総頸動脈超音波検査では，右75％，左95％の内腔狭窄がみられ，血中CRP（C反応性蛋白）値の上昇を認めた．以上より血管Behcet病による両眼の眼虚血症候群と診断．プレドニゾロン内服にて視力低下や黒内障発作が改善された．血管Behcet病の患者では，眼虚血症候群も念頭において診察していく必要があると思われた．Thepatient,a20-year-oldmale,hadsincetheageof10beenaffectedbyBehcet’sdiseaseoftheintestine.Insubsequentyears,hesufferedrecurrentorbitalpain,disturbanceofvisualacuityandoccasionalamaurosis,dependingonbodyposition.Infundusexamination,werecognizedmanysoftexudatesandhemorrhagesinbotheyes.Therewerenoinflammatorysigns,suchascellsorflareintheanteriorchamber,withoutlowintraocularpressure.Fluoresceinangiographyrevealedthecharacteristicsofbilateralocularischemicsyndrome.Carotidarteriographydisclosedinternalcarotidarteryobstruction,75％rightand95％left.Theseresultsledtoadiagnosisofbilateralocularischemicsyndromewithvasculo-Behcet’sdisease.Steroidtherapywaseffectiveforthispatient.Ocularischemicsyndromeshouldbeafocusofattentioninpatientswithvasculo-Behcet’sdisease.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（12）：1777.1782,2011〕Keywords：Behcet病，眼虚血症候群，総頸動脈狭窄．Behcet’sdisease,ocularischemicsyndrome,carotidarteriostenosis.はじめにBehcet病の眼病変としては反復する前房蓄膿を伴う虹彩毛様体炎，網膜静脈の閉塞性血管炎，網脈絡膜白斑，黄斑浮腫などがよく知られている1）．今回筆者らは眼炎症所見が軽度であるが，進行性の視力障害を呈した血管Behcet病による眼虚血症候群の1例を経験したので報告する．I症例患者：20歳，男性．主訴：視力低下・霧視，また体位変動によって生じる一過性の暗黒感であった．既往歴：10歳時に結節性紅斑，口腔内潰瘍，肛門周囲膿瘍を認め，腸管Behcet病と診断され，ステロイド薬の内服を開始した．近医内科にて症状の増悪・寛解に応じステロイド薬内服量の調節を行うも成長障害を認めたため，ステロイド薬を中止しコルヒチン内服のみで経過観察されていた．その後，5年近くCRP（C反応性蛋白）：10mg/dl前後と全身の炎症反応は高値であったが放置されていた．初診時所見：視力は右眼（1.2×.2.0D），左眼（0.8×.2.25D），眼圧は右眼5mmHg，左眼4mmHgと低眼圧を認〔別刷請求先〕濱畑徹也：〒113-8431東京都文京区本郷3-1-3順天堂大学医学部眼科学教室Reprintrequests：TetsuyaHamahata,M.D.,DepartmentofOphthalmology,JuntendoUniversitySchoolofMedicine,3-1-3Hongo,Bunkyo-ku,Tokyo113-8431,JAPAN0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（115）1777aabc図1初診時眼底写真両眼動脈の狭小化と静脈の軽度拡張を認め（a,b），左眼眼底下方に出血を認めた（c）．図2初診時ERG所見ERG所見では，b波の減弱を認めた．右眼左眼図3初診時OCT所見OCT所見では，左眼の神経網膜層の菲薄化を認めた．め，体位変動によって左眼の一過性の暗黒感を自覚していた．前眼部所見は，左眼に角膜後面沈着物を軽度認める以外は，前房内に細胞・フレアはなく，虹彩後癒着などもみられなかった．中間透光体には特に異常はみられなかった．眼底所見は，両眼とも軟性白斑の散在，血管の狭細化，網膜下方血管周囲にしみ状の出血，周辺網膜に動脈の途絶がみられた（図1）．ERG（網膜電図）所見では，b波の減弱を認め，OCT（光干渉断層計）では左眼の神経網膜層の菲薄化を認めた（図2，3）．血液検査では，血沈の亢進とCRP：9.1mg/dlが高値であり，感染症〔HBs（B型肝炎表面）抗原，HCV（C型肝炎ウイルス）抗体，HIV（ヒト免疫不全ウイルス）抗体，梅毒定性，TP（梅毒トレポネーマ）抗体〕は陰性であり，1778あたらしい眼科Vol.28，No.12，2011HLA（組織適合抗原）検査では，HLA-B51陰性，B52陽性であった．経過：フルオレセイン蛍光眼底造影検査（FA）を試みるも，嘔気・嘔吐を伴い初回は施行することはできなかった．左眼視力は約6カ月の間に変動しながら徐々に低下していった．約10カ月経過時，両眼の急激な視力低下がみられた．右眼（0.04×.1.25D（cyl.0.50DAx15°），左眼（0.08×.2.00D（cyl.1.00DAx180°）．眼圧は右眼8mmHg，左眼9mmHgと低眼圧であった．両眼とも前房の炎症所見はみられなかったが，右眼に虹彩ルベオーシス，両眼隅角にルベオーシスによる全周の周辺虹彩前癒着（PAS）がみられた（図4）．両眼底とも軟性白斑の散在，動脈の狭細化と途絶，静脈（116）右眼左眼3時9時3時9時6時6時12時12時図4隅角所見両眼隅角に全周の周辺虹彩前癒着（PAS）を認めた．の拡張がみられた．両眼視神経乳頭の耳側辺縁の蒼白を認めた．FA（図5）では①脈絡膜の造影時間の遅延，②腕-網膜循環時間の著しい延長（75秒），③周辺網膜での動脈の途絶，④無血管領域，⑤周辺網膜での動静脈のシャント，⑥毛細血管瘤，⑦視神経乳頭過蛍光を認めた．頸動脈エコー（図6）では両総頸動脈の高度の狭窄（右75％，左95％の内腔狭窄）を認めた．Goldmann視野検査上も初診時と比べ，視野狭窄の進行がみられた（図7）．以上の所見により，以前より腸管Behcet病と診断されていたことも考慮し，血管Behcet病による両側総頸動脈の狭窄による両眼の虚血症候群と診断した．入院後，炎症による血管病変の進行の抑制のために，プレドニゾロン（プレドニンR）内服40mg/日を開始した．両側総頸動脈狭窄に対する外科的治療について当院脳神経外科にコンサルトするも，脳神経外科的に適応外であった．腹部三次元CT血管造影（3D-CTA）施行にて恥骨結合レベルで左大腿動脈にも強い狭窄を認めたため，バルーン拡張術を施行した．入院中，40mg/日から2週間かけ2.5mg/日ずつ減量していき，入院時CRP：8.1mg/dlと高値であったが，CRP：0.1mg/dlまで低下した．27.5mg/日まで漸減していくもCRPの再上昇はみられなかった．内服後，左眼視力の改善（左眼矯正視力1.2），網膜の軟性白斑の一部消失を認めた．しかし，右眼視力の改善はみられなかった．27.5mg/日に漸減後，退院となった．退院後，外来にて網膜無血流領域に対し，網膜光凝固術を施行し，現在11mg/日にて炎症の再発はみられていない．II考按眼虚血症候群とは，内径動脈閉塞や狭窄によって網膜虚血が生じ，多様な眼症状を示す症候群の総称である2）．本症例は，10歳時に結節性紅斑，口腔内潰瘍，肛門周囲膿瘍を認め，腸管Behcet病と診断されていた．ステロイド薬治療を開始するも，ステロイド薬による成長障害により，以後使用を中止しCRP10mg/dl前後が継続していた．その後，眼窩痛や体位変動によって惹起される霧視，一過性の視力低下，視野欠損などを自覚していたようだが，眼科へ通院することはなかった．一般に，Behcet病の約70％に眼病変を認め，眼症状として前房蓄膿を伴う再発性虹彩毛様体炎，網膜静脈の閉塞性血管炎，硝子体混濁，黄斑浮腫，強膜炎などがある3）．本症例では，上記のような典型的なBehcet病に伴う眼炎症所見はみられなかった．しかし，左眼視力は変動を伴い徐々に低下していき，経過中に両眼視力の急激な低下を認めた．視力低下時の眼底検査では，両眼の網膜動脈の狭細化・周辺部での途絶，静脈の拡張，多数の軟性白斑，視神経乳頭の腫脹がみられた．FA上，脈絡膜造影の遅延，周辺網膜の無血流領域，毛細血管瘤，網膜乳頭の過蛍光などが認められた．頸動脈エコーにて両総頸動脈の著明な狭窄を認め，Behcet病に伴う総頸動脈の狭窄による両眼の眼虚血症候群と診断した．虹彩・隅角ルベオーシスにより両眼隅角に全周性のPASを認めるも低眼圧であったのは，極度の眼血流量（117）あたらしい眼科Vol.28，No.12，20111779右眼1分15秒2分59秒3分46秒4分16秒7分19秒11分12秒4分29秒4分33秒左眼1分52秒3分13秒7分48秒7分55秒6分16秒15分27秒8分3秒8分16秒図5FA所見①脈絡膜の造影時間の遅延，②腕-網膜循環時間の著しい延長（75秒），③周辺網膜での動脈の途絶，④無血管領域，⑤周辺部での動静脈のシャント，⑥毛細血管瘤，⑦視神経乳頭過蛍光を認めた．の低下により毛様体からの房水産生が抑制されていたためと考えられる．さらに，眼窩痛も虚血によるものと考えられた．Behcet病のなかで大中動静脈の炎症が病変の主座の場合に血管Behcet病と診断される．罹患部位は大静脈や深部の中小動静脈およびその分岐部などさまざまである．特に，動脈病変はBehcet病の約2％に認め，大中血管の狭窄や動脈瘤などが認められる4）．椎骨動脈・鎖骨下動脈・腹部大動脈・腎動脈などに病変が及び，失神・重篤な腹部痛・腎血管高血圧症などの合併症を認め5），上行大動脈の動脈瘤破裂に1780あたらしい眼科Vol.28，No.12，2011より死亡する報告もある6）．本症例の鑑別診断として，高安病があげられる．高安病は若年者の女性に多く，大動脈とその主要分岐に炎症を認め，HLA-B52との相関が指摘される．本症例では，Behcet病に相関がみられるHLA-B51が陰性，HLA-B52が陽性であった．本症例においても高安病との鑑別が問題であったが，本症例は以前に結節性紅斑，口腔内潰瘍，肛門周囲膿瘍を認め，腸管Behcet病と診断されていた．筆者らの知る限り，口腔内潰瘍を伴う高安病の報告はなく7），Behcet病の診断は（118）右総頸動脈左総頸動脈図6頸動脈エコー両総頸動脈の高度の狭窄を認めた．左眼右眼初診時入院時図7Goldmann視野初診時と比べ，視野狭窄の進行が認められた．（119）あたらしい眼科Vol.28，No.12，20111781正しいと思われる．しかし，腸管Behcet病に高安病が併発した可能性もあり，確定診断には発症した血管の病理組織学検討をしなければ鑑別がつかない．一般に高安病では血管中膜・外膜や中・外膜境界部を含む弾性線維貪食を認め，Behcet病では中・外膜の非特異的慢性炎症を認めるなど血管病理で鑑別されている8）．本症例では両総頸動脈に高度な狭窄を認める以外に，左大腿動脈の局所に強い狭窄を認め，左足背動脈は触知せず，入院中にバルーン拡張術を施行した．両総頸動脈狭窄に対し当院脳神経外科にコンサルトするも，外科的治療は困難とのことであった．退院後，右眼底無血管野に対し網膜光凝固術を試行した．ステロイド薬治療により左眼は眼血流の改善に伴い視力の改善（左眼矯正視力1.2）がみられたが，右眼は視神経萎縮のため視力の改善はみられなかった．今回，筆者らは眼炎症所見が軽度であるが進行性の視力障害を呈したBehcet病による両眼の眼虚血症候群の1例を経験した．Behcet病の眼症状は，炎症性の内眼炎に注意がいきがちであるが，血管炎による眼虚血性病変も惹起しうることも念頭におく必要があると思われた．文献1）増田寛次郎：ベーチェット病，増田寛次郎（編）：ぶどう膜炎．p68-81，医学書院，19992）ChenK,FitzgeraldD,EustancePetal：Electroretinography,retinalischemiaandcarotidarterydisease.EurJVascSurg4：569-573,19903）VerityDH,WallaceGR,VaughanRWetal：Behcet’sdiseasefromHippocratestothethirdmillennium.BrJOphthalmol87：1175-1183,20034）KocY,GulluY,AkpekG：VascularinvolvementinBehcet’sdisease.JRheumatol19：402-410,19925）NakamuraH,UekiY,HorikamiKetal：Vasculo-Behcet’ssyndromewithwidespreadarterialinvolvement.ModRheumatol11：332-335,20016）RouguinA,EdouteY,MiloSetal：AfatalcaseofBehcet’sdiseaseassociatedwithmultiplecardiovascularlesions.IntJCardiol59：267-273,19977）SugisakiK,SaitoR,TakagiTetal：HLA-B52-positivevasculo-Behcetdisease：usefulnessofmagneticresonanceangiography,ultrasoundstudy,andcomputedtomographicangiographyfortheearlyevaluationofmultiarteriallesions.ModRheumatol15：56-61,20058）ArakiY,AkitaT,UsuiAetal：AorticarchaneurysmofTakayasuarteritisassociatedwithentero-Behcetdisease.AnnThoracCardiovascSurg13：216-219,2007＊＊＊1782あたらしい眼科Vol.28，No.12，2011（120）

Behçet 病ぶどう膜炎に対するインフリキシマブ療法の中期成績とその安全性の検討

admin — Mon, 30 May 2011 15:24:53 +0000

696（94あ）たらしい眼科Vol.28，No.5，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《第44回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科28（5）：696.701，2011cはじめにBehcet病は，口腔内再発性アフタ性潰瘍，外陰部潰瘍，結節性紅斑などの皮膚症状，眼症状を4主症状とする全身性炎症性疾患である1）．本症は若年発症が多いこと，失明率が高いこと，それに一部のBehcet病にみられる中枢神経系，血管系，胃腸管系（消化器系）などの病変による死亡例もあることから厚生労働省の「特定疾患治療研究事業」の対象疾患とされている．Behcet病の眼症状は，虹彩毛様体炎と網膜ぶどう膜炎であり，眼発作をくり返すことにより眼組織の器質的障害が進行し，最終的には失明に至ることもある．眼症状の治療として，これまでにコルヒチンあるいはシクロスポリンの全身投与が行われてきた2）が眼発作を抑制できない〔別刷請求先〕岡村知世子：〒980-8574仙台市青葉区星陵町1-1東北大学大学院医学系研究科神経感覚器病態学講座・眼科視覚科学分野Reprintrequests：ChiyokoOkamura,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,TohokuUniversityGraduateSchoolofMedicine,1-1Seiryou-chou,Aoba-ku,Sendai,Miyagi980-8574,JAPANBehcet病ぶどう膜炎に対するインフリキシマブ療法の中期成績とその安全性の検討岡村知世子＊1大友孝昭＊1布施昇男＊1阿部俊明＊2＊1東北大学大学院医学系研究科神経感覚器病態学講座・眼科視覚科学分野＊2同附属創生応用医学研究センター細胞治療開発分野Medium-TermEfficacyandSafetyofInfliximabinBehcet’sDiseasewithRefractoryUveitisChiyokoOkamura1）,TakaakiOtomo1）,NobuoFuse1）,ToshiakiAbe2）1）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,2）DivisionofClinicalCellTherapy,TranslationalandAdvancedAnimalResearch,TohokuUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：Behcet病による難治性網膜ぶどう膜炎に対するインフリキシマブ療法の中期成績とその安全性について検討した．対象および方法：東北大学病院眼科でインフリキシマブ療法を12カ月間以上継続できたBehcet病による難治性網膜ぶどう膜炎患者10例18眼を対象とし，導入前を含め6カ月間ごとの期間における眼発作回数，視力，副作用の有無を検討した．結果：眼発作回数は導入前6カ月間の平均3.1回に対し，導入後6カ月間は平均0.2回，7～12カ月までは平均0.6回，13～18カ月までの平均0.8回と有意に抑制され，19～24カ月までは0.6回であった．導入後の視力は向上・維持され，低下は認めなかった．有害事象として可能性があるものは17件認めたが，投与中断を迫られるような重篤なものはなかった．結論：Behcet病による難治性網膜ぶどう膜炎に対するインフリキシマブ療法の中期成績は良好であり，重篤な副作用は認められなかった．Purpose：Toevaluate,fromamedium-termstandpoint,theefficacyandsafetyofinfliximabadministrationinrefractoryuveoretinitisinBehcet’sdisease（BD）.Methods：In18eyesof10BDpatientswithrefractoryuveoretinitistreatedwithinfliximab,withaminimumfollowupof12months,wedeterminedthenumberofocularattacks,sideeffectsandbest-correctedvisualacuitybeforeandevery6monthsaftertreatment,toevaluatetheefficacyandsafetyofinfliximab.Results：Ocularattacksoccurred3.1timesinthe6monthsbeforeinfliximabtreatment,whereastheincidencewas0.2,0.6and0.8at0-6months,7-12monthsand13-18monthsaftertreatment,respectively.Best-correctedvisualacuitywasimprovedandstableaftertreatment.Althoughvariousadverseeffectswereobservedin17patients,nonewereserious.Conclusions：InfliximabiseffectiveforthetreatmentofrefractoryuveitisinBDpatients,withoutserioussideeffects.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（5）：696.701,2011〕Keywords：Behcet病，網膜ぶどう膜炎，インフリキシマブ，眼炎症発作．Behcet’sdisease,uveoretinitis,infliximab,ocularinflammatoryattack.（95）あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011697症例も少なくはない．近年，分子生物学の進歩により眼炎症疾患に対しても種々の生物学的製剤が用いられるようになり3），2007年Behcet病による難治性網膜ぶどう膜炎患者に対して抗TNF（腫瘍壊死因子）a抗体製剤であるインフリキシマブ（レミケードR）の投与が日本で承認された．2007年1月の保険認可以降の使用成績調査（全例調査）の中間報告では，投与患者の約9割に効果を認めたとされ，短期的には有効であることが示された．しかし，これまで中期，長期の治療成績についての報告4～6）は少なく不明な点も多い．今回筆者らは，東北大学病院眼科においてインフリキシマブ療法を行ったBehcet病による難治性網膜ぶどう膜炎に対する中期成績とその安全性について検討したので報告する．I対象および方法対象は東北大学病院眼科において2007年9月から2009年2月までにインフリキシマブ療法を導入し，1年以上継続できた完全型または不全型Behcet病の症例10例18眼とした．方法は対象者の診療録を2010年6月まで調査する後ろ向き調査で行った．調査項目は眼発作回数，視力経過，副作用の3項目とした．視力は視力表を用いて得られた少数視力をlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）視力に変換して測定した．インフリキシマブ療法の適応，用法・用量は，インフリキシマブ治療プロトコールに従い行った．すなわち，適応はBehcet病による難治性網膜ぶどう膜炎と診断された患者で，従来の免疫抑制薬では効果が不十分，あるいは副作用で治療が困難な症例とした．インフリキシマブ療法導入するにあたり，すべての症例に感染症を含む血液検査（血算，血液像，総ビリルビン，アルカリホスファターゼ，トランスアミナーゼ，乳酸脱水素酵素，尿素窒素，クレアチニン，尿酸，総蛋白，アルブミン，ナトリウム，カリウム，クロール，中性脂肪，総コレステロール，C反応性蛋白定量，HBs（B型肝炎ウイルス）抗原，HCV（C型肝炎ウイルス）抗体価，梅毒定性，b-d-グルカン），ツベルクリン反応検査，胸部X線撮影，胸部単純CT撮影（コンピュータ断層撮影）を施行した．そして呼吸器内科専門医の診察を受け，活動性結核を含む重篤な感染症のリスクがある例，悪性腫瘍，脱髄疾患，うっ血性心不全，妊娠または授乳中の患者は除外した．神経Behcet病治療のために副腎皮質ステロイド薬を使用していた症例2を除き，インフリキシマブ療法導入前の内服治療薬は原則中止とし，副腎皮質ステロイド薬は漸減中止とした．副腎皮質ステロイド薬の点眼薬は継続とし，眼発作を認めた場合は必要に応じて副腎皮質ステロイド薬の結膜下注射を用いた．当院眼科では原則全例に前投薬として，投与の1週間前から抗ヒスタミン薬を内服，ならびに投与当日朝に非ステロイド系抗炎症薬の内服を行った．さらに投与当日に眼科検査，診察を行い最終的な投与の可否を判断した．用法・用量は，初回投与後，2週，6週，以後は原則8週間隔にて，体重1kg当たり5mgを1回の投与量とし2時間以上かけて点滴静注した．2007年9月から2009年4月までは眼科外来処置室にて眼科外来の医師，看護師の観察下で投与し，看護師が投与前，投与後15分，30分，1時間，2時間，投与終了後30分間経過観察を行った後の抜針時に血圧，脈拍，体温，酸素飽和度の測定を行い，投与時反応の有無を本人に確認した．2009年5月からは当院化学療法センターでの投与が可能となり，投与前後の血圧，脈拍，酸素飽和度の測定と投与時反応の有無の確認を行った．患者には帰宅後から次回外来受診時までに何らかの病的変化，些細な体調の変化など有害事象が疑われるものすべてを主治医に確認するように説明した．本研究は，ヘルシンキ宣言に従って行われ，インフォームド・コンセントの得られた患者に対して行われた．II結果1.患者背景対象となった全症例の背景（年齢，性別，罹病期間，導入前の内服治療薬，導入理由，観察期間，転帰）を表1にまとめた．平均年齢は39±5.8歳，男性9例，女性1例，罹病期間は平均98.1±76.6カ月であった．インフリキシマブ療法導入前の内服治療薬はシクロスポリン単独が2例，コルヒチン単独が3例，コルヒチンと副腎皮質ステロイド薬の併用が2例，シクロスポリンと副腎皮質ステロイド薬の併用が1例であった．症例4はシクロスポリン，コルヒチンともに副作用が出現したため導入直前の内服は行わず，発作に対しては副腎皮質ステロイド薬の結膜下注射を行った．症例1はCT検査で陳旧性肺結核を認めたため呼吸器内科受診後，症例7はツベルクリン反応強陽性であり結核感染歴を否定できないため抗結核薬の予防内服を行った．インフリキシマブ療法の導入された理由は，前治療無効と判断されたものが8例（80％）であった．前治療無効と判断されたもののうち1例（症例3）は前治療（シクロスポリン）の副作用も重なっていた．症例3・5・8はそれぞれシクロスポリンの副作用（神経症状，下痢，横紋筋融解症），コルヒチンの副作用（体調不良）が変更理由であった．期間は平均23.2±7.4カ月，期間内に投与中止となる症例はなかった．2.インフリキシマブの眼発作に対する効果インフリキシマブ導入前6カ月間の眼発作回数と導入後6カ月ごとの発作回数を症例ごとに比較すると，全例とも眼発作回数の減少を認めた（表2）．全10症例の導入前6カ月間における眼発作回数は平均3.1±2.0回であり，導入後の各期間における症例を合わせた平均眼発作回数との比較（図1）698あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011（96）では，導入後6カ月間は0.2±0.4回（対象数10例，投与前3.1±2.0回，p＝0.001），7～12カ月の期間は0.6±0.9回（対象数10例，投与前3.1±2.0回，p＝0.001），13～18カ月の期間は0.6±0.7回（対象数10例，投与前2.8±1.2回，p＝0.0004），19～24カ月の期間は0.6±0.5回（対象数6例，投与前3±1.4回，p＝0.0098）と有意に抑制された．25～30カ月の期間は0.3±0.5回（対象数4例，投与前3.6±1.5回），31～33カ月の期間は0回（対象数2例，投与前3.5±2.1回）であった．3.各症例の効果判定各症例の眼発作に対する効果を以下の3段階評価を用いて判定した（表2）．評価は，著効：インフリキシマブ導入後に一度も眼発作が認められなかったもの．有効：以下のいずれかに該当するもの．（a）インフリキシマブ導入後にも眼発作は認めたが，その頻度が軽減したもの．（b）インフリキシマブの投与間隔を表1各症例の背景症例投与開始時年齢性別罹病期間投与開始年月日投与直前内服薬INH併用の有無1234567891049413452425145453839男性男性男性男性男性男性女性男性男性男性2年11カ月12年8カ月4年2カ月24年5カ月7年5カ月7年11カ月4年2カ月4年6カ月5年10カ月3年9カ月2007/9/192007/9/262007/12/122008/2/272008/7/302008/7/302008/11/192008/12/242009/1/92009/2/25CsA200mgCsA250mgCsA50mgCsA90mgCol1.0mgCol0.5mgCol1.0mgCol1.0mgCol1.0mgCol1.0mgPSL15mgPSL3mgPSL10mg有無無無無無有無無無平均±標準偏差39±5.8（歳）98.1±76.6（カ月）症例インフリキシマブ投与理由投与期間投与間隔の変更投与後の内服薬転帰12345678910前治療無効前治療無効前治療無効，CsAで神経症状前治療無効CsAで下痢，Colで体調不良前治療無効前治療無効CsAで横紋筋融解前治療無効前治療無効2年9カ月2年9カ月2年6カ月2年4カ月1年11カ月1年11カ月1年7カ月1年6カ月1年5カ月1年4カ月なし8カ月で7週に変更1年8カ月で7週に変更なしなしなしなしなしなしなし中止中止PSL3mgCol0.5mg継続中止中止中止中止中止中止中止継続継続継続継続継続継続継続継続継続継続平均±標準偏差23.2±7.4（カ月）CsA：シクロスポリン，PSL：副腎皮質ステロイド薬，Col：コルヒチン，INH：イソニアジド．表2インフリキシマブ投与前6カ月と投与開始後6カ月ごとの眼発作回数症例投与前6カ月インフリキシマブ開始後（カ月）投与開始後の6カ月当たりの平均発作回数有効性1～67～1213～1819～2425～3031～33121020100.8有効250201000.6有効32021101有効42000000著効5400110.5有効6310000.3有効720000著効810000著効960001有効1070200著効（97）あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011699短縮することで眼発作が認められなくなったもの．無効：インフリキシマブ導入後も眼発作が以前と同様に生じたもの，の3段階を用いた．上記の眼発作に対する効果判定基準で著効は10例中4例，有効は6例，無効例はなかった．有効のうち2例（症例2・3）は，インフリキシマブの投与間隔が8週間隔では眼発作を抑制できず，7週間隔へ短縮したところ眼発作の抑制ができた症例である．なお，この2例においては投与間隔の短縮が眼発作の抑制に有効であると担当医師が判断し，かつリスクを十分に説明のうえ，文書と口頭による同意が得られた患者であった．4.インフリキシマブ療法の視力への効果インフリキシマブ療法導入後に白内障手術を施行した6眼を除く12眼を対象とした．導入前，導入6カ月後，期間終了時の各時期における寛解期矯正視力をlogMAR視力にて比較し，0.2以上の改善，0.2未満の不変，0.2以上の悪化として検討した．導入前と導入6カ月後との比較では，視力向上3眼，不変9眼，視力低下はなかった（図2）．導入前と期間終了時との比較では，視力向上6眼，不変6眼，視力低下はなかった．視力向上の割合は導入後6カ月のよりも期間終了時のほうが高かった（図3）．インフリキシマブ導入後，全12眼において硝子体混濁の軽快もしくは改善を認めた．12眼中，インフリキシマブ導入前に黄斑浮腫を認めたものは2眼，黄斑浮腫を認めなかったものは9眼，インフリキシマブ導入前は眼底透見不能であったが，インフリキシマブ導入6カ月後に硝子体混濁が軽快し，黄斑浮腫が確認されたものが1眼であった．全期間中に黄斑浮腫を認めた3眼中3眼において期間終了時に黄斑浮腫の軽快もしくは改善を認めた．5.インフリキシマブ療法の安全性今回の検討では期間内に認めたすべての病的変化やその疑いを含めて有害事象として報告する．したがって軽度の訴えや自覚症状を伴わない検査異常値なども含めて10例中9例に全17件認められた．いずれもインフリキシマブとの因果関係は不明であったが期間内に生じたものをすべて列挙すると，肝機能検査異常値3件，皮膚症状3件（両眼周囲の発赤・掻痒感・乾燥1件，大腿内側の爛れ1件，挫瘡1件），3.532.521.510.50投与前6カ月（n＝10）投与後1～6カ月（n＝10）7～12カ月（n＝10）13～18カ月（n＝10）19～24カ月（n＝6）25～30カ月（n＝4）31～33カ月（n＝2）平均眼発作回数＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊図1インフリキシマブ投与前後の平均眼発作回数の比較インフリキシマブ治療開始後の期間を6カ月ごとに区切り，6カ月当たりの平均眼発作回数を投与前6カ月間と比較した．インフリキシマブ治療開始後の期間が長くなるとともに症例数（n）は減少するため，投与前の平均眼発作回数は調査期間により異なる．各調査期間における有意差をp値（Student’spairedt-test）で示した（＊＊＊＊：p＜0.0005，＊＊＊：p＜0.005，＊＊：p＜0.01）．3210－1123456投与後6カ月後の矯正視力（logMAR）0インフリキシマブ投与前矯正視力（logMAR）図2インフリキシマブ投与前と治療開始6カ月後の寛解期視力の変化インフリキシマブ投与前と治療開始後6カ月の寛解期矯正視力を比較．◆：logMAR視力で0.2未満の変化（12眼中9眼），■：logMARで0.2以上の改善（12眼中3眼）．3210－101234インフリキシマブ投与前矯正視力（logMAR）投与開始後最終矯正視力（logMAR）図3インフリキシマブ投与前と期間終了時の寛解期視力の変化インフリキシマブ投与前と期間終了時の寛解期視力の変化（12カ月後2例，18カ月後2例，24カ月後3例，30カ月後3例，33カ月後2例）の寛解期矯正視力を比較．◆：logMAR視力で0.2未満の変化（12眼中6眼），■：logMAR視力で0.2以上の改善（12眼中6眼）．700あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011（98）発熱2件，上気道症状2件，左手関節痛1件，左耳介部感染1件，その他に軽度の投与時反応が5件（血圧上昇2件，発汗1件，前腕の刺入部の血管炎様発赤1件，頭痛1件）であった．いずれも期間内に一時的に認められたものであり投与中断などを迫られるような重篤なものはなく，経過観察にて軽快した．III考按Behcet病による難治性網膜ぶどう膜炎患者に対してインフリキシマブの使用が国内で認可されて以降，本治療は多くのBehcet病患者に福音をもたらしている．疾患の特性上，長期にわたって有効であり，かつ安全であることが治療を継続するうえで必須条件となるが，その中期・長期成績に関しては報告が少なく不明な点もあった．今回，筆者らはBehcet病による難治性網膜ぶどう膜炎に対し，インフリキシマブ療法を導入し，1年以上継続できた10例18眼において，その治療成績を総括した．インフリキシマブ療法導入により眼発作が完全になくなった著効は4例，眼発作が著明に軽減，あるいはインフリキシマブ投与間隔を短縮することにより眼発作を抑えた有効も6例，とすべての症例において眼発作抑制効果を認めた．投与間隔を短縮した2例は，導入当初8週間隔で眼発作が抑制されていたが，徐々に7週過ぎに眼発作を認めるようになり，効果減弱つまり二次無効例7）と考えた．インフリキシマブに対する抗体産生の可能性8）もあり，二次無効例に対する対応は今後も議論を深めるべき事項であるが，たとえば免疫抑制薬や副腎皮質ステロイド薬などの併用治療薬の再開・増量，インフリキシマブ投与量の増量や投与間隔の短縮，インフリキシマブ投与直前に水溶性プレドニゾロン20～40mgを静注するなどの方法があり8），何らかの工夫が必要であろう．今回の2例に関しては投与後7週過ぎに規則的に認める眼発作であったため，投与間隔の短縮という方法をとり，結果が良好であった．今後症例数と調査期間を延ばし再度検討を要するが，2例とも良好な成績であり二次無効例に対する選択肢の一つになると思われた．視力の推移では，インフリキシマブ導入後にすべての症例で寛解期矯正視力は向上もしくは維持され，低下する症例はなかった．硝子体混濁や黄斑浮腫の改善9）が視力向上の一因になっていると考えられた．投与後6カ月での視力向上は3眼であったのに対し，期間終了時では6眼と増加しており，視力低下をひき起こす何らかの慢性炎症までをも抑制されたために，より長く導入されている期間終了時で視力向上が増加したと思われた．安全性については，期間内に認めたすべての病的変化やその疑いを含めて有害事象としたため10例中9例に全17件認められた．いずれも期間内に一時的に認められたものであり，経過観察にて速やかに軽快した．投与時反応を含め，同一患者に同様の有害事象をくり返すといった傾向は認められず，インフリキシマブとの因果関係も不明であった．したがって，当科における10例18眼を対象にしたインフリキシマブ療法では重篤な副作用はなく，比較的安全に行うことができた．しかしながら，使用成績調査（全例調査）の中間報告において，重篤な副作用は報告されており（発現率4.3％），その多くが感染症であったことからも，インフリキシマブ導入前に特に感染症のリスクを念頭においたスクリーニング検査ならびに導入後の慎重な経過観察が大切である．さらに，投与時反応への対応を確立することがより高い安全性につながると考え，筆者らはCheifetzら10）の投与時反応発現時の対応を基に救急マニュアルを作成し，クリニカルパスにて運用した．今回の検討結果からインフリキシマブ療法は中期においても眼発作抑制，視力向上・維持，安全性において非常に有効であると思われた．現時点でインフリキシマブ治療の適応は従来の治療法に抵抗性の難治例とされているが，他の疾患では初期から投与することで良好な予後が得られているとの報告もあり11,12），投与前の全身精査を的確に行い，有害事象発現時の体制を整え，用法・用量を工夫することで，インフリキシマブ療法のさらなる安全かつ有効利用を探求していく必要があると思われた．文献1）SakaneT,TakenoM,SuzukiNetal：Behcet’sdisease.NEnglJMed341：1284-1291,19992）MasudaK,NakajimaA,UrayamaAetal：DoublemaskedtrialofcyclosporinversuscolchicineandlongtermopenstudyofcyclosporininBehcet’sdisease.Lancet8647：1093-1095,19893）OhnoS,NakamuraS,HoriSetal：Efficacy,safety,andpharmacokineticsofmultipleadministrationofinfliximabinBehcet’sdiseasewithrefractoryuveoretinitis.JRheumatol31：1362-1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久留米大学眼科におけるぶどう膜炎患者の臨床統計

admin — Fri, 30 Apr 2010 10:44:04 +0000

———————————————————————-Page1544あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010（00）544（128）0910-1810/10/\100/頁/JCOPY43回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科27（4）：544548，2010cはじめにぶどう膜炎の病因は環境や地域性，診断技術の確立などの諸因子の影響により，年次的に変化している．今回，久留米大学眼科（以下，当科）における，最近7年間のぶどう膜炎患者の統計調査を行い，過去の当科での統計結果1993年1），2004年2）の報告をまとめて12年間と比較検討し，最近のぶどう膜炎の傾向について報告する．I対象および方法対象は，2002年1月1日2008年12月31日までの7年間に当科を受診したぶどう膜炎新患患者637例である．1990年1月1日2001年12月31日まで12年間のぶどう膜炎新患患者1,443例について，患者数，性別，年齢，病因などを比較検討した．統計学的検定にはc2検定を使用した．さらに，ぶどう膜炎の三大疾患であるサルコイドーシス，Behcet病，原田病について，過去の当科での報告1,2）に基づ〔別刷請求先〕田口千香子：〒830-0011久留米市旭町67久留米大学医学部眼科学教室Reprintrequests：ChikakoTaguchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine,67Asahi-machi,Kurume-city,Fukuoka830-0011,JAPAN久留米大学眼科におけるぶどう膜炎患者の臨床統計梅野有美田口千香子浦野哲河原澄枝山川良治久留米大学医学部眼科学教室IncidenceofUveitisatKurumeUniversityHospitalYumiUmeno,ChikakoTaguchi,ToruUrano,SumieKawaharaandRyojiYamakawaDepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine久留米大学眼科における最近7年間のぶどう膜炎患者の統計調査を行い，過去の統計結果12年間と比較検討する．2002年から2008年に初診したぶどう膜炎患者637例（男性269例，女性378例）を対象として，ぶどう膜炎の病因と病型について以前報告した1990年から2001年までの12年間の統計結果（1,443例）と比較した．病因はサルコイドーシス78例（12.1％）が最も多く，ついで原田病77例（11.9％），ヘルペス性ぶどう膜炎25例（3.9％），Behcet病23例（3.6％），humanT-lymphotropicvirustypeI（HTLV-I）ぶどう膜炎19例（2.9％），humanleukocyteantigen（HLA）-B27関連ぶどう膜炎16例（2.5％）で，分類不能のものは292例（45.1％）であった．原田病，ヘルペス性ぶどう膜炎，糖尿病虹彩炎，サイトメガロウイルス網膜炎，眼内悪性リンパ腫が有意に増加し，Behcet病，HTLV-Iぶどう膜炎，真菌性眼内炎が有意に減少していた．Thepurposeofthisstudywastocomparethestatisticalresultsofasurveyofuveitispatientsseenoverthepast7yearswiththeresultsofaprevioussurvey.Thesurveyresultsfor637patients（269males,378females）whorstvisitedtheuveitisclinicofKurumeUniversityHospitalbetween2002and2008werecomparedwiththeresultsofaprevioussurveyperformedon1,443uveitispatientsseenbetween1990and2001.Inthepast7years,themostcommonetiologywassarcoidosis（78patients,12.1％）,followedbyHarada’sdisease（77patients,11.9％）,herpeticuveitis（25patients,3.9％）,Behcet’sdisease（23patients,3.6％）,humanT-lymphotropicvirustypeI（HTLV-I）uveitis（19patients,2.9％）andhumanleukocyteantigen（HLA）-B27-associateduveitis（16patients,2.5％）.Theetiologyof292patients（45.1％）wasunknown.Incomparisontotheprevioussurvey,therewasasignicantincreaseintheincidenceofHarada’sdisease,herpeticuveitis,diabeticuveitis,cytomegalovirusretinitisandintraocularmalignantlymphoma,andasignicantdecreaseintheincidenceofBehcet’sdisease,HTLV-Iuveitisandfungalendophthalmitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（4）：544548,2010〕Keywords：ぶどう膜炎，臨床統計，サルコイドーシス，原田病，Behcet病．uveitis,clinicalstatistics,sarcoidosis,Vogt-Koyanagi-Haradadisease,Behcet’sdisease.———————————————————————-Page2あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010545（129）いて，19901994年，19952001年，20022008年の3期間に分けて検討した．診断と分類は，既報1,2）と同様にした．Behcet病は，特定疾患診断基準に基づき完全型と不全型に属するもの，サルコイドーシスは，旧診断基準に基づき組織診断もしくは臨床診断を満たしたものとし，疑い症例は分類不能とした．急性前部ぶどう膜炎は，humanleukocyteantigen（HLA）-B27陽性をHLA-B27関連ぶどう膜炎とし，HLAが陰性，未検，原因不明のものは分類不能とした．ヘルペス性ぶどう膜炎は，典型的な角膜病変や眼部帯状疱疹に随伴したもので，臨床的に特有の眼所見があり抗ウイルス薬に対する反応性がみられ，血清抗体価の上昇がみられたものとした．外傷や術後眼内炎などの外因性による二次性の炎症や陳旧性ぶどう膜炎などは除外した．なお，転移性眼内炎（細菌性，真菌性）は対象に含まれている．II結果1.患者数，性別，年齢分布外来総新患数に占めるぶどう膜炎新患数の割合は，20022008年（以下，今回）は23,897例中647例（2.7％）であり，19902001年（以下，前回）の40,048例中1,443例（3.6％）と比較し減少していた（p＜0.01）．男性269例，女性378例と女性が多く，男女比は1：1.4で，前回の男女比1：1.3とほぼ同じであった．今回の初診時年齢は688歳で，平均51.1歳であり，前回の45.6歳と比べやや高くなっていた．今回の年齢分布は50歳代（20.9％）にピークがあり，ついで60歳代（18.4％）が多く，前回と比べるとピークは40歳代から50歳代へシフトし，70歳代が8.3％から13.4％へ，80歳代以上の患者が1.5％から4.3％と増加していた（図1）．2.ぶどう膜炎の病因別分類ぶどう膜炎の病因別の内訳は図2に示したとおりである．最も多いのはサルコイドーシス，ついで原田病，ヘルペス性ぶどう膜炎，Behcet病の順であった．これら疾患別頻度について，前回の統計結果との比較をすると，ともに一番多いのはサルコイドーシスであった．前回2位であったBehcet病は今回4位と減少し，前回5位であった真菌性眼内炎は10位以下となっていた（表1）．ヘルペス性ぶどう膜炎患者25例のうち帯状疱疹を伴ったものは10例で，そのうち9例が60歳以上であった．原田病は7.8％から11.9％，ヘルペス性ぶどう膜炎は1.2％から3.9％，糖尿病虹彩炎は0.6％から1.7％，サイトメガロウイルス網膜炎は0.6％から1.5％，眼内悪性リンパ腫は0.3％から1.4％へ有意に増加していた．Behcet病は8.2％から3.9％へ，humanT-lymphotropicvirustypeI（HTLV-I）：男性：女性020406080100120140160807060504030201009年齢（歳）患者数（例）050100150200250300患者数（例）19902001年20022008年図1ぶどう膜炎患者の性別・年齢分布症炎症性疾患サイイルス膜炎膜炎ぶどう膜炎ルス性ぶどう膜炎原田病サルコイドーシスぶどう膜炎その性膜病症病性炎眼性分類症数性性症数図2ぶどう膜炎の疾患別患者数とその割合（20022008年）HTLV-I：humanT-lymphotropicvirustypeI，HLA：humanleukocyteantigen.———————————————————————-Page3546あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010（130）ぶどう膜炎は5.3％から2.9％へ，真菌性眼内炎は2.6％から0.6％へ有意に減少していた．3.ぶどう膜炎の三大疾患について既報の19901994年1），19952001年2），今回の20022008年と3期間に分けて検討した．a.サルコイドーシス患者数はそれぞれの期間で70例から80例で，それぞれの期間の平均は，15.4例/年，12.4例/年，11.1例/年で，19952001年と20022008年ではほぼ横ばいであった（図3a）．年齢別にみると，19901994年では20歳代と50歳代，60歳代が多かったのに比べ，19952001年では50歳代と60歳代に，20022008年では50歳代と60歳代さらに70歳代が増加していた．サルコイドーシス患者の高齢化がみられた（図3b）．今回の診断の内訳は，組織診断群38例，臨床診断群40例で，組織診断群の割合は，19901994年は36.4％，19952001年は65.5％，20022008年は48.7％であった．表1ぶどう膜炎の疾患別患者数とその割合19902001年（％）20022008年（％）サルコイドーシス11.4サルコイドーシス12.1Behcet病8.2原田病11.9原田病7.8ヘルペス性ぶどう膜炎3.9HTLV-Iぶどう膜炎5.3Behcet病3.6真菌性眼内炎2.6HTLV-Iぶどう膜炎2.9HLA-B27関連ぶどう膜炎2.1HLA-B27関連ぶどう膜炎2.5トキソカラ症1.9トキソプラズマ症1.9トキソプラズマ症1.9強膜炎1.7急性網膜壊死1.8糖尿病虹彩炎1.7ヘルペス性ぶどう膜炎1.2サイトメガロウイルス網膜炎1.5HTLV-I：humanT-lymphotropicvirustypeI，HLA：humanleukocyteantigen.199019942002200819952001患者数（例/年）（年）：男性：女性181614121086420図3aサルコイドーシスの年平均患者数年年年年齢患者数図3bサルコイドーシス患者の年代別推移患者数年年性性図4aBehcet病の年平均患者数年年年患者数年齢図4bBehcet病患者の年代別推移———————————————————————-Page4あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010547（131）b.Behcet病患者数は，19901994年は82例（11.7％），19952001年は36例（4.9％），20022008年は23例（3.6％）で，それぞれの期間では16.4例/年，5.1例/年，3.3例/年と減少していた（図4a）．19952001年と20022008年を比べると，女性患者数が減少し，年齢別にみると特に30歳代と40歳代の減少が著明であった（図4b）．c.原田病患者数は，それぞれの期間で平均すると10例/年，7.6例/年，11.1例/年で（図5a），年齢別にみると20022008年で50歳代の患者の増加がみられた（図5b）．III考按当科におけるぶどう膜炎の傾向を解析するため，20022008年（今回）と19902001年（前回）の結果1,2）を比較した．ぶどう膜炎新患数の割合は前回の3.6％から今回2.7％へ減少していたが，他施設での報告37）13％程度と同様であった．男女比は変化なく，平均年齢は高くなり，特に70歳代以上の高齢患者が増加していた．社会の高齢化率上昇に伴い当科においてもぶどう膜炎患者の高齢化がみられた．サルコイドーシスは他施設でも頻度が最も多く37），今回の結果でも原因疾患の1位であったが，前回と比べると症例数は横ばいであった．年齢別にみると，70歳代患者は倍増し80歳代患者もみられ，サルコイドーシスは，高齢患者が増加しているという他施設との報告5,8）と同様であった．組織診断群は，19952001年の65.5％と比し，今回は48.7％と減少していた．眼所見からサルコイドーシスが疑われた場合，胸部X線単純撮影や胸部CTで胸部病変が疑われる際には呼吸器内科に紹介している．呼吸器内科では，積極的に気管支鏡検査を行っているが，呼吸器症状がない患者は気管支鏡検査を躊躇することも多く，さらに高齢患者では検査自体のリスクも大きくなり，高齢患者の増加が組織診断率の低下につながった可能性もある．1990年代からBehcet病のぶどう膜炎患者の減少が指摘され，他施設でも多数の報告がある5,7,8）．当科でも既報で患者数の減少を報告した2）が，3期間に分けてみると，11.7％から4.9％へ，さらに今回は3.6％と減少していた．当科では女性患者の減少がみられたが，男性患者が減少している報告もある7）．Behcet病の総患者数の減少に伴いぶどう膜炎を有する患者も減少しているのか，ぶどう膜炎を有する患者のみ減少しているのか，全国的な疫学調査が必要と考えられる．原田病については前回と同様に従来の臨床診断に基づいており，有病率はほぼ一定していると考えていたが他施設では減少している報告もある5,6）．今回，50歳代の患者が増加していたがその原因は不明であり，さらに検討していきたい．そのほか，ヘルペス性虹彩炎，糖尿病虹彩炎，サイトメガロウイルス網膜炎，眼内悪性リンパ腫が増加していた．ヘルペス性虹彩炎は，60歳以上で帯状疱疹に伴うものが1/3を占めており，帯状疱疹の発症は高齢者に多いため今後の増加が予測される．同様に，糖尿病患者の増加に伴い今後も糖尿病虹彩炎の増加も予測される．サイトメガロウイルス網膜炎の原因疾患として以前は後天性免疫不全症候群が多かったが，多剤併用療法の効果によりサイトメガロウイルス網膜炎は一旦減少していたが，今回は増加していた．原因疾患としては血液悪性腫瘍患者が多く，血液悪性腫瘍の治療の進歩により増加したと思われ，今後も増加する可能性がある．眼内悪性リンパ腫では診断に硝子体手術が積極的に行われ，病理組織学的検索だけでなく硝子体液のインターロイキンの測定が診断率上昇の一因と考えられた．一方，HTLV-Iぶどう膜炎と真菌性眼内炎が減少していた．元来，HTLV-Iキャリアが多い地域であるが，おもな感染経路である母乳感染や献血時のスクリーニングなど感染予防対策が行われ，九州地方ではHTLV-Iキャリアが減少したためと考えられる．減少はしているものの，病因別の第5位と依然として上位の疾患である．また，真菌性眼内炎は中心静脈カテーテル留置症例における真菌性眼内炎の発症が199019942002200819952001患者数（例/年）（年）：男性：女性121086420図5a原田病の年平均患者数年年年患者数年齢図5b原田病患者の年代別推移———————————————————————-Page5548あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010（132）眼科医以外にも十分に認知され，早期に中心静脈カテーテルの抜去や抗真菌薬の投与が行われているため減少したと思われた．ぶどう膜炎の病因の増減はあるが，分類不能例は40％程度と変わらず存在する．新たな診断技術や疾患概念の導入により確定診断可能な症例が増える一方で，時代背景とともに病因も変化している．今後もさらなる診断技術や診断基準の確立，その時代にあった診断基準の見直しが必要であると考えられる．文献1）池田英子，和田都子，吉村浩一ほか：九州北部と南部のぶどう膜炎の臨床統計．臨眼47：1267-1270,19932）吉田ゆみ子，浦野哲，田口千香子ほか：久留米大学におけるぶどう膜炎の臨床統計．眼紀55：809-814,20043）伊藤由紀子，堀純子，塚田玲子ほか：日本医科大学付属病院眼科における内眼炎患者の統計的観察．臨眼63：701-705,20094）GotoH,MochizukiM,YamakiKetal：EpidemiologicalsurveyofintraocularinammationinJapan.JpnJOph-thalmol51：41-44,20075）秋山友紀子，島川眞知子，豊口光子ほか：東京女子医科大学眼科ぶどう膜炎の臨床統計（20022003年）．眼紀56：410-415,20056）小池生夫，園田康平，有山章子ほか：九州大学における内因性ぶどう膜炎の統計．日眼会誌108：694-699,20047）藤村茂人，蕪城俊克，秋山和英ほか：東京大学病院眼科における内眼炎患者の統計的観察．臨眼59：1521-1525,20058）中川やよい，多田玲，藤田節子ほか：過去22年間におけるぶどう膜炎外来受診者の変遷．臨眼47：1257-1261,19939）橋本夏子，大黒伸行，中川やよいほか：大阪大学眼炎症外来における初診患者統計─20年前との比較─．眼紀55：804-808,200410）糸井恭子，高井七重，竹田清子ほか：大阪医科大学におけるぶどう膜炎患者の臨床統計．眼紀57：90-94,2006＊＊＊

インフリキシマブ投与を行ったBehcet病の4症例

admin — Thu, 30 Apr 2009 02:08:54 +0000

———————————————————————-Page1（101）5330910-1810/09/\100/頁/JCLS42回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科26（4）：533537，2009cはじめにBehcet病は原因不明の炎症性疾患であり，主症状の一つであるぶどう膜炎は難治性で，失明に至ることもある．従来の治療法で眼炎症を抑制できないBehcet病の難治性ぶどう膜炎に対して，抗ヒトtumornecrosisfactor-a（TNF-a）モノクローナル抗体であるインフリキシマブが適用認可され，有効な治療法と期待されている．今回筆者らは，久留米大学眼科においてBehcet病による難治性ぶどう膜炎の4症例にインフリキシマブを投与したので報告する．I症例症例は，15歳女性，31歳男性，40歳男性，43歳男性の4例．病型はすべて不全型であった．Behcet病と診断し，インフリキシマブ投与開始までの罹患期間は，5カ月から6年4カ月で，インフリキシマブ投与前の治療は，全例シクロスポリンを使用していた．インフリキシマブ投与開始後の経過観察期間は5カ月から12カ月であった（表1）．インフリキシマブの投与方法は，投与量5mg/kgを2時間以上かけて点滴投与を行い，0，2，6，14週と以降8週おきに投与した．インフリキシマブ投与開始後は，免疫抑制薬〔別刷請求先〕田口千香子：〒830-0011久留米市旭町67久留米大学医学部眼科学教室Reprintrequests：ChikakoTaguchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine,67Asahi-machi,Kurume-city,Fukuoka830-0011,JAPANインフリキシマブ投与を行ったBehcet病の4症例田口千香子浦野哲河原澄枝山川良治久留米大学医学部眼科学教室FourCasesofBehcet’sDiseaseTreatedwithIniximabChikakoTaguchi,ToruUrano,SumieKawaharaandRyojiYamakawaDepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine目的：Behcet病の4例に抗ヒトtumornecrosisfactor-a（TNF-a）モノクローナル抗体であるインフリキシマブ（レミケードR）を投与したので報告する．方法：インフリキシマブ投与開始後3カ月以上経過観察をした4例（女性1例，男性3例）について，投与前後の眼炎症発作回数，副作用を調べた．結果：インフリキシマブ投与開始時の年齢は15歳，31歳，40歳，43歳で，投与開始までの罹患年数は5カ月から6年4カ月であった．4例のうち2例では眼炎症発作が完全に抑制され，その他の2例では減少した．副作用は4例中2例にみられ，帯状疱疹が1例，頬部蜂窩織炎と投与中に蕁麻疹がみられたのが1例であった．副作用は，治療やインフリキシマブの点滴速度を遅くすることで速やかに改善し，2例ともインフリキシマブはほぼ予定どおりの投与が可能であった．結論：インフリキシマブは，難治性ぶどう膜炎に対し有効な治療法である．副作用には十分に注意し，慎重な対応が必要であると考えられる．Wereport4patients（1female,3males）withBehcet’sdiseasetreatedwithiniximab（RemicadeR）,ananti-tumornecrosisfactor-a（TNF-a）monoclonalantibody.Weevaluatedthenumberofocularattacksbeforeandaftertreatment,andthesideeects,withaminimumfollow-upof3months.Agesatiniximabtreatmentinitiationwere15,31,40and43years.Timebetweendiseaseonsetandadministrationrangedfrom5to76months.Ocularinammationwascompletelysuppressedin2casesandreducedin2cases.Sideeectswereseenin2cases：1patientdevelopedvaricellazosterand1developedcellulitisofthecheek,andhives,duringiniximabadministra-tion.Thesideeectsimprovedpromptlywhentheinfusionratewasslowed；these2patientsthenunderwentiniximabadministrationasscheduled.Iniximabiseectiveinthetreatmentofrefractoryuveitis；however,itrequirescarefulattentionandappropriateresponsetosideeects.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（4）：533537,2009〕Keywords：Behcet病，インフリキシマブ，ぶどう膜炎．Behcet’sdisease,iniximab,uveitis.———————————————————————-Page2534あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（102）は中止した．〔症例1〕15歳，女性．2006年11月28日に当院を初診．初診時矯正視力は右眼0.1，左眼1.2．両眼の汎ぶどう膜炎を認め，口内炎と皮膚症状の既往があったため，Behcet病と診断し，コルヒチン1mgの内服を開始した．12月左眼に強い炎症発作がみられ，視力（0.01）まで低下した（図1）．この強い炎症発作に対して，リン酸ベタメタゾン（6mg）を3日間点滴し，内服治療をコルヒチンからシクロスポリンに変更した．しかし，その後も炎症発作をくり返したため，シクロスポリンを100mgから150mgへ増量したにもかかわらず，初診から5カ月間に9回の炎症発作を認めた．シクロスポリン内服後の頭痛・体調不良の訴えもあったため，2007年4月24日からインフリキシマブを開始した．開始後から現在まで約12カ月が経過しているが，眼炎症発作は完全に抑制されている．視力も，インフリキシマブ投与前の右眼（0.7），左眼（手動弁）から右眼（1.2），左眼（0.9）と著明に改善している（図2，3）．初診1234567インフリキシマブ4/24開始89104（月）2008年2007年リンロン6mg3日間点滴100mg125mg150mg治療コルヒチンシクロスポリン11/281.51.0視力0.10.01：右眼：左眼眼炎症図3症例1の経過図1症例1の左眼炎症発作時の眼底写真視神経乳頭は発赤し，黄斑部を含んで強い網膜浮腫を認め，周辺網膜には出血や滲出斑が散在している．図2症例1の現在の左眼眼底写真視神経は正常色調で，黄斑部に網膜浮腫はなく，網膜にも出血や滲出斑はみられない．表1患者背景投与開始時年齢性病型投与開始までの罹患期間投与開始前の治療114歳女性不全型5カ月シクロスポリン231歳男性不全型3年6カ月シクロスポリン343歳男性不全型6年4カ月シクロスポリン440歳男性不全型3年1カ月シクロスポリン———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009535（103）〔症例2〕31歳，男性．2003年からBehcet病のぶどう膜炎のため加療していた．2004年からシクロスポリン投与を行ったが，眼炎症は抑制できず，2007年5月15日にインフリキシマブを開始した．2回目投与の4週間後，大腿部に帯状疱疹が出現したため，翌日予定していた3回目の投与を延期し，同日より塩酸バラシクロビル3,000mg内服を1週間行った．帯状疱疹の改善を確認後，インフリキシマブ投与3回目を7月3日に行った．その後は，副作用の出現も認めず，眼炎症も現在まで完全に抑制されている（図4）．〔症例3〕43歳，男性．2001年に初診し，シクロスポリン投与にても眼炎症は抑制できず，左眼はすでに失明している．2005年7月に，はじめて右眼の炎症発作を認め，その後から右眼の炎症発作をくり返していた．唯一眼であり，シクロスポリンの副作用である腎機能障害や高血圧が出現していたため，2007年7月24日よりインフリキシマブ投与を開始した．2回目投与の1週間後から頬部腫脹が出現し，頬部蜂窩織炎と診断され，レボフロキサシン300mg内服を1週間行った．症状が改善したため，予定どおりに9月4日にインフリキシマブ3回目の投与を行った．4回目のインフリキシマブ投与中に，腹部に蕁麻疹が出現した．投与時反応（infusionreaction）と考え，インフリキシマブの点滴速度を遅くし，抗ヒスタミン薬を内服させた．しばらく経過すると，蕁麻疹が消退したため，点滴速度を戻し，その後は予定どおりにインフリキシマブの点滴を行った．5回目以降は，抗ヒスタミン薬を前投薬とし，その後は現在まで副作用はみられていない．インフリキシマブ開始後は，強い発作が3回あり，眼炎症発作は抑制できていインフリキシマブ5/15開始（月）2008年2007年6/25大腿部帯状疱疹出現6/257/2塩酸バラシクロビル3,000mg内服2006年治療136912369123シクロスポリン200mg1.51.0視力0.10.01：右眼：左眼眼炎症図4症例2の経過炎回目に治眼炎症図5症例3の経過———————————————————————-Page4536あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（104）ない．しかし，シクロスポリンによる副作用があり，現在もインフリキシマブの投与を継続している（図5）．〔症例4〕40歳，男性．2005年からBehcet病のぶどう膜炎のため加療し，シクロスポリン投与にても眼炎症は抑制できず，2007年11月27日にインフリキシマブを開始した．投与中，投与後も副作用はなく，インフリキシマブ投与開始後の眼炎症は，軽度な発作が1回のみで，ほぼ抑制されている（図6）．II結果2007年4月から2008年4月までのインフリキシマブの投与回数は4回から9回であった．インフリキシマブ投与前後の月平均眼炎症発作回数を，症例1，4は投与前後5カ月，症例2，3は投与前後9カ月で比較した．症例1は1.8回から0回，症例2は0.4回から0回と眼炎症が完全に抑制され，症例4は0.8回から0.2回へと眼炎症は減少していた．しかし，症例3は0.2回から0.3回と眼炎症は抑制できなかった．インフリキシマブの副作用は2例にみられ，帯状疱疹が1例，頬部蜂窩織炎と投与中に蕁麻疹が出現したのが1例であった．III考按Behcet病の病態形成においてさまざまなサイトカインが関与し，なかでもTNF-aは，Behcet病のぶどう膜炎の活動性と有意に相関し，病態に深く関与していることが示唆されている1）．近年，抗TNF-a抗体であるインフリキシマブが，Crohn病や関節リウマチなどの治療に用いられ，優れた治療効果が報告された2,3）．そこで，わが国において，難治性ぶどう膜炎を有するBehcet病患者に対して，抗TNF-a抗体の多施設の臨床治験が行われた．10週間にインフリキシマブを4回投与した結果，眼炎症発作が有意に減少し視力改善すると報告され4,5），2007年1月にBehcet病にもインフリキシマブの保険適用が拡大された．その後，Behcet病の難治性ぶどう膜炎に対するインフリキシマブの有用性が報告されている6,7）．当科において，2007年4月よりインフリキシマブの投与を開始し，4症例に投与を行った．眼炎症は4症例中の2例では完全に抑制され，その他の1例でも眼炎症は減少し，インフリキシマブはBehcet病の眼炎症の抑制に有効な治療方法であると考えられた．特に，症例1は15歳と若年だが，強い眼炎症発作を頻発し，シクロスポリンによる頭痛や体調不良もあったため，初診から5カ月後と早期からインフリキシマブの投与を行った．眼炎症は完全に抑制され，視力も著明に改善し，現在も良好な視力を保っている．インフリキシマブは，従来の治療法に抵抗性の難治例において適応とされているが，この症例のように早期から投与し，視力予後を良好に保つことができる可能性もある．しかし，いつまでインフリキシマブ投与を継続すべきなのか，インフリキシマブを中止する目安をどのように定めるのかなど，課題も残されている．インフリキシマブ治療が効果的な症例がある一方で，症例3のように眼炎症発作を抑制できない症例も存在している．インフリキシマブ投与後も眼炎症発作を起こし，その1回は，投与予定の前の週（インフリキシマブ投与後7週目）に眼炎症を起こしている．症例に応じインフリキシマブの至適投与量や投与間隔を設定する必要があるのかもしれない．また，当科では，インフリキシマブ投与開始後は免疫抑制薬は中止しているが，関節リウマチでは既存のメトトレキサートとの併用が推奨されており，インフリキシマブのみでは炎症が抑制できない症例においては，免疫抑制薬の併用が必要であるのかもしれない．症例3では，腎：右眼：左眼眼炎症インフリキシマブ11/27開始2007年123（月）0.010.11.01.5視力962006年2008年3129631治療150mgシクロスポリンコルヒチン図6症例4の経過———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009537（105）機能障害がやや改善していることもあり，現在も免疫抑制薬の併用は行っていない．合併症は4例中の2例にみられ，帯状疱疹，頬部蜂窩織炎，投与中のinfusionreactionと思われる蕁麻疹であった．帯状疱疹と頬部蜂窩織炎は治療により症状は1週間程度で改善した．蕁麻疹は抗ヒスタミン薬を内服し，点滴速度を遅くすることで速やかに症状は消退した．このように合併症がみられたものの，インフリキシマブの投与は中止することなく，ほぼ予定どおりに可能であった．しかし，合併症には十分に注意する必要があり，さらにインフリキシマブの長期の副作用なども懸念される問題である．インフリキシマブは，従来の治療法で眼炎症を抑制できないBehcet病の難治性ぶどう膜炎に対し有効な治療方法であり，Behcet病患者の臨床経過の改善が期待される．副作用には十分に注意し，慎重な対応が必要である．今後，インフリキシマブの長期の副作用や，インフリキシマブ治療でも眼炎症発作を抑制できない症例への対策が必要と思われた．文献1）中村聡，杉田美由起，田中俊一ほか：ベーチェット病患者における末梢血単球のinvitrotumornecrosisfactor-alpha産生能．日眼会誌96：1282-1285,19922）ElliottMJ,MainiRN,FeldmannMetal：Repeatedthera-pywithmonoclonalantibodytotumornecrosisfactoralpha（cA2）inpatientswithrheumatoidarthritis.Lancet344：1125-1127,19943）PresentDH,RutgeertsP,TarganSetal：IniximabforthetreatmentofstulasinpatientswithCrohn’sdisease.NEngJMed340：1398-1405,19994）OhnoS,NakamuraS,HoriSetal：Ecacy,safety,andpharmacokineticsofmultipleadministrationofiniximabinBehcet’sdiseasewithrefractoryuveoretinitis.JRheu-matol31：1362-1368,20045）中村聡，堀貞夫，島川眞知子ほか：ベーチェット病患者を対象とした抗TNFa抗体の前期第Ⅱ相臨床試験成績．臨眼59：1685-1689,20056）AccorintiM,PirragliaMP,ParoliMPetal：IniximabtreatmentforocularandextraocularmanifestationsofBehcet’sdisease.JpnJOphthalmol51：191-196,20077）TakamotoM,KaburakiT,NumagaJetal：Long-terminiximabtreatmentforBehcet’sdisease.JpnJOphthal-mol51：239-240,2007＊＊＊