0.0015% DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005%ラタノプロストとの第Ⅲ相検証的試験

admin — Sun, 30 Nov 2008 09:21:56 +0000

———————————————————————-Page1（125）15950910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（11）：15951602，2008cはじめにDE-085（一般名：タフルプロスト）は参天製薬株式会社（参天製薬）および旭硝子株式会社で創製された図1の構造式をもつプロスタグランジン（PG）系眼圧下降薬である1）．DE-085は，その活性代謝物であるタフルプロストカルボン酸体の各種プロスタノイド受容体に対する結合活性をinvitroで検討した結果，プロスタノイドFP受容体に対する高い親和性を有することを確認した2）．また，正常眼圧サルを対象とした点眼試験で，眼圧下降作用を有することを確認した2）．DE-085点眼液は，室温で安定な薬剤である．〔別刷請求先〕桑山泰明：〒553-0003大阪市福島区福島4-2-78大阪厚生年金病院眼科Reprintrequests：YasuakiKuwayama,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaKoseinenkinHospital,4-2-78Fukushima,Fukushima-ku,Osaka553-0003,JAPAN0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第Ⅲ相検証的試験桑山泰明＊1米虫節夫＊2＊1大阪厚生年金病院眼科＊2近畿大学農学部PhaseIIIConirmatoryStudyof0.0015％DE-085（Taluprost）OphthalmicSolutionasComparedto0.005％LatanoprostOphthalmicSolutioninPatientswithOpen-AngleGlaucomaorOcularHypertensionYasuakiKuwayama1）andSadaoKomemushi2）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaKoseinenkinHospital，2）SchoolofAgriculture,KinkiUniversity原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者125例を対象に0.0015％タフルプロスト点眼液（DE-085群）の有効性および安全性について，0.005％ラタノプロスト点眼液（ラタノプロスト群）を対照とした多施設共同無作為化単盲検並行群間比較試験を実施した．治療期4週の眼圧は治療期0週に比べて，DE-085群で6.6±2.5mmHg，ラタノプロスト群で6.2±2.5mmHg下降した．治療期4週の治療期0週からの眼圧変化値の群間差（DE-085群─ラタノプロスト群）の95％信頼区間は，非劣性基準の上限を超えず，DE-085群はラタノプロスト群と同等（非劣性）であることが検証された．副作用発現率は，DE-085群で40.0％，ラタノプロスト群で48.1％であった．DE-085は，ラタノプロストと同様に原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者に対して，臨床的に有用性の高い薬剤である．Tocomparetheecacyandsafetyof0.0015％tauprostophthalmicsolution（DE-085group）tothatoflatanoprostophthalmicsolution（latanoprostgroup）inprimaryopen-angleglaucoma（POAG）orocularhyperten-sion（OH）inarandomized,single-masked,parallel-groupandmulticenterstudy,125patientswithPOAGorOHwereassignedtoeitheraDE-085grouporalatanoprostgroup.Inbothgroupsthedrugwasinstilledfor4weeks.Meanintraocularpressure（IOP）reductionfrombaselinewas6.6±2.5mmHgintheDE-085groupand6.2±2.5mmHginthelatanoprostgroup.The95％condenceintervalofbetween-groupdierenceinIOPchangesat4weeksoftreatmentwaswithinthenon-inferioritymargin.TheIOP-loweringeectofDE-085fortheprimaryendpointwassimilartothatoflatanoprost.Atotalof40.0％ofpatientsintheDE-085groupand48.1％inthelatanoprostgroupreportedadversereactions.TheseresultsindicatethatbothDE-085andlatanoprostareclinical-lyusefulinthetreatmentofPOAGandOH.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（11）：15951602,2008〕Keywords：原発開放隅角緑内障，タフルプロスト，DE-085，プロスタグランジン誘導体，臨床試験．primaryopen-angleglaucoma（POAG）,tauprost,DE-085,prostaglandinanalogue,clinicalstudy.———————————————————————-Page21596あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（126）第Ⅰ相試験では，日本人および非日本人の健康成人男性を対象に，0.005％までの認容性が確認された．第Ⅱ相試験（用量反応試験）では，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者を対象として，プラセボ点眼液を対照に0.0003，0.0015および0.0025％DE-085点眼液（1日1回，1回1滴，4週間点眼）の眼圧下降作用の用量反応性および安全性を多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験により検討した．その結果，0.0003，0.0015および0.0025％DE-085点眼液はプラセボ点眼液に比して有意な眼圧下降作用がみられ，眼圧下降作用に用量依存性がみられた．また，0.0003および0.0015％DE-085点眼液は安全性に問題はなかったが，0.0025％は副作用による中止例がみられ，安全性と効果のバランスから0.0015％が至適用量として選定された．今回，DE-085点眼液の第Ⅲ相試験，すなわちラタノプロスト点眼液（キサラタンR）を対照薬として臨床的非劣性および安全性を検証することを目的に，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者を対象として行われた多施設共同無作為化単盲検並行群間比較試験の結果を報告する．本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い，薬事法第14条第3項および第80条の2ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．I対象および試験方法1.実施医療機関および試験責任医師本試験は，平成16年5月16日から平成17年5月6日の間に全国30医療機関において，各々の試験責任医師（表1）のもとに実施された．試験実施に先立ち，各医療機関の臨床試験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．2.対象対象は，両眼性の原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者であり，選択基準は年齢20歳以上の性別を問わない外来患者で，観察期終了時（治療期0週）の眼圧が少なくとも片眼で22mmHg以上，かつ両眼とも35mmHg未満の症例とした（表2）．除外基準は表2に示した．試験開始前に，すべての被験者に対して試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．HOHOCO2CH（CH3）2OFF図1タフルプロストの構造式表1試験実施医療機関一覧医療機関名試験責任医師名＊北海道大学病院眼科陳進輝弘前大学医学部附属病院眼科大黒浩秋田大学医学部附属病院眼科吉冨健志新潟大学医歯学総合病院眼科白柏基宏自治医科大学附属病院眼科原岳，水流忠彦山梨大学医学部附属病院眼科柏木賢治筑波大学附属病院眼科大鹿哲郎東京厚生年金病院眼科藤野雄次郎東邦大学医療センター大森病院眼科杤久保哲男順天堂大学医学部附属順天堂医院眼科平塚義宗北里大学病院眼科庄司信行岐阜大学医学部附属病院眼科山本哲也小牧市民病院眼科冨田直樹西尾市民病院眼科松崎園子京都府立医科大学附属病院眼科森和彦大阪大学医学部附属病院眼科大鳥安正関西医科大学附属病院眼科南部裕之大阪医科大学附属病院眼科杉山哲也神戸大学医学部附属病院眼科中村誠広島大学病院眼科三嶋弘山口大学医学部附属病院眼科相良健香川大学医学部附属病院眼科馬場哲也徳島大学病院感覚・皮膚・運動機能科塩田洋愛媛大学医学部附属病院眼科大橋裕一研英会林眼科病院林研産業医科大学病院眼科廣瀬直文，久保田敏昭佐賀大学医学部附属病院眼科小林博熊本大学医学部附属病院眼科有村和枝，古賀貴久熊本市立熊本市民病院眼科宮川真一慶明会宮崎中央眼科病院大浦福市＊試験期間中の試験責任医師をすべて記載した．（順不同）表2選択基準および除外基準1）選択基準（1）20歳以上である（2）性別は問わない（3）入院・外来の別：外来（4）治療期0週の眼圧が少なくとも片眼で22mmHg以上であり，両眼とも35mmHg未満である2）除外基準（1）同意取得前3カ月以内に内眼手術（緑内障に対するレーザー治療を含む）の既往を有する（2）角膜屈折矯正手術の既往を有する（3）虹彩炎の既往を有する（4）試験期間中に使用する予定の薬剤および本剤の類薬に対し，薬物アレルギーの既往を有する（5）心，肝，腎，血液疾患，その他の中等度以上の合併症をもち，薬効評価上不適当と考えられる（6）コンタクトレンズの装用が必要である（7）血液検査・尿検査で臨床的に問題がある（8）試験責任医師・分担医師が本試験の対象として不適格と判断する———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081597（127）3.試験方法a.試験薬剤被験薬であるDE-085点眼液は，1ml中にタフルプロストを0.015mg含有する無色澄明の水性点眼液であり，対照薬は1ml中にラタノプロストを0.05mg含有する無色澄明の水性点眼液である．被験薬は参天製薬にて充されたもの，対照薬はファイザー株式会社にて充されたものを使用した．両薬剤は容器の外観が異なることから単盲検法とし，試験薬の包装は1本ずつを両群同一の小箱に収め，小箱の状態においては外観上識別不能にした．試験薬の割り付けは，試験薬割付責任者（米虫節夫）が置換ブロック法による無作為化により行った．キーコードは，開鍵時まで試験薬割付責任者が保管していた．b.試験デザイン・投与方法本試験は，多施設共同無作為化単盲検並行群間比較試験として実施した．被験者から文書による同意取得後，観察期（前治療薬のwashout期間）を設け，抗緑内障薬の投与を受けていた被験者については，その薬剤の投与を中止しwashoutした．Washout期間は，交感神経a遮断薬，b遮断薬，ab遮断薬，プロスタグランジン系点眼薬では4週間以上，炭酸脱水酵素阻害薬，交感神経作動薬，副交感神経作動薬では2週間以上に設定した．観察期終了後，登録センターへ症例登録し，治療期に移行した．被験者は0.0015％DE-085点眼液投与群（DE-085群）と0.005％ラタノプロスト点眼液投与群（ラタノプロスト群）のいずれかに無作為に割り付けられ，両群とも1日1回，1回1滴の点眼を朝10時（±1時間）に4週間行った．治療期には2週および4週に，表3のごとく検査，観察を行った．4.観察項目a.被験者背景性別，生年月日，合併症（眼，眼以外），既往歴などの被験者背景は，試験薬投与開始前に調査し記載した．b.自覚症状・点眼遵守状況痒感，刺激感，流涙，羞明感，異物感，眼痛などの自覚症状や点眼遵守状況については，試験期間中の来院時に問診し，その程度を記載した．c.眼圧測定治療期0週，2週および4週の眼圧を午前911時の間に測定し記載した．測定にはGoldmann圧平眼圧計を用いた．d.眼科検査角膜，前房，水晶体，結膜，眼瞼などの他覚所見は，試験期間中の来院時に細隙灯顕微鏡などを用いて観察し，その所見を「」から「3＋」の4段階に程度分類し記載した．たとえば，球結膜の充血については，「：球結膜の血管が容易に観察できる．毛様充血もみられない」，「＋：球結膜に限局した発赤がみられる」，「2＋：球結膜に鮮赤色がみられる」，「3＋：球結膜に明らかな充血がみられる」の基準に従い判定した．視力検査は，試験開始時および試験終了時に実施した．e.血圧・脈拍数，臨床検査血圧・脈拍数，血液学的検査，血液生化学検査および尿検査は，試験開始時および試験終了時に実施した．f.有害事象試験期間中に観察された自覚症状の発現・悪化および試験責任医師・分担医師が医学的に有害と判断した他覚所見の発現・悪化を有害事象（あらゆる医療上の好ましくない，あるいは意図しない疾病または徴候：被験者にとって有害・不快な症状・所見）とし，すべて収集し記載した．5.評価項目a.有効性の評価有効性評価眼は，治療期0週の眼圧の高いほうの眼（左右が同値の場合は右眼）とした．主要評価項目は，治療期4週（中止時を含む）における治療期0週からの眼圧変化値とした．また，副次的評価項目は，治療期2週の治療期0週からの眼圧変化値，および治療期2週・4週の治療期0週からの眼圧変化率とした．b.安全性の評価副作用および眼科検査結果，血圧・脈拍数，臨床検査値をもとに安全性を評価した．6.解析方法a.解析対象集団本試験の統計解析には下記の3つのデータセットを用いた．①試験実施計画書に適合した対象集団：PerProtocolSet（PPS）選択基準を満たし，除外基準に抵触しない被験者であ表3検査・観察項目観察期治療期観察期開始時0週2週4週被験者背景●点眼遵守状況●●自覚症状●●●●眼圧測定●●●●眼科検査●●●血圧・脈拍数測定●●臨床（血液・尿）検査●●有害事象●●●———————————————————————-Page41598あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（128）り，治療期間を通じて点眼状況が75％以上で，治療期終了時の眼圧が測定されたすべての症例．②最大の解析対象集団：FullAnalysisSet（FAS）無作為化された被験者のうち，治療期の眼圧が測定されたすべての症例．③安全性評価のための対象集団：SafetyAnalysisSet（SaAS）試験薬を1回でも点眼した症例．有効性はおもにPPSを用い，安全性はSaASを用いて解析を行った．b.データの取り扱い検査前日の点眼を適切に実施していない場合は，当該検査日の眼圧データをPPSおよびFASから除外した．c.解析方法非劣性の検証は，主要評価項目である治療期4週の眼圧変化値の群間差（DE-085群─ラタノプロスト群）の95％信頼区間を算出し，その上限が2mmHgを超えなければDE-085群の眼圧下降作用はラタノプロスト群に劣らないこととした．DE-085群とラタノプロスト群の副作用・臨床検査値異常変動の発現率の群間比較には，Fisherの直接確率法を用いた．眼科検査，血圧・脈拍数，臨床検査の変動は，DE-085群とラタノプロスト群それぞれの群内で，対応のあるt検定またはWilcoxon1標本検定を用いて比較した．有意水準は，両側5％とした．解析ソフトはStatisticalAnaly-sisSystemversion8.02（株式会社SASインスティチュートジャパン）を用いた．II試験成績1.被験者の構成被験者の構成を図2に示す．本試験には，125例が参加し，観察期中および症例登録時までに「選択基準を満たさない」，「除外基準に抵触する」，「有害事象（アレルギー性結膜炎）の発現」および「同意の撤回」などの理由で16例が中止した．登録症例は109例で，全例治療期に移行した．内訳は，DE-085群55例，ラタノプロスト群54例であった．うち4例（DE-085群4例）が試験の継続が不可能な有害事象の発現により試験を中止したため，投与完了例はDE-085群51例，ラタノプロスト群54例の計105例であった．2.被験者背景PPSは97例であり，DE-085群は46例，ラタノプロスト群は51例であった．PPSにおける被験者背景を表4に示す．性別，年齢，診断名，外来・入院，眼以外の合併症，緑内障前治療薬，治療期0週時眼圧に関して，両群間に偏りはみられなかった．眼の合併症の有無について両群間に偏りがみられた（p＜0.15）．3.有効性PPSにおける両群の眼圧実測値の推移を図3および表5に，眼圧変化値および眼圧変化率の推移を表6に，群間比較の結果を表7に示した．眼圧は両群とも治療期2週および4週において治療期0週と比べ有意な下降を示した（p＜0.001）．主要評価項目である治療期4週における治療期0週からの眼圧変化値は，DE-085群で6.6±2.5mmHg，ラタノプロスト群で6.2±2.5mmHgであった．眼圧変化値の群間差（DE-085群─ラタノプロスト群）の95％信頼区間は1.420.60mmHgであり，非劣性検証の上限とした2mmHgを超えず，DE-085群の眼圧下降作用はラタノプロスト群に劣らないものと判断できた．副次的評価項目である治療期2週の治療期0週からの眼圧変化値は，DE-085群で6.6±2.5mmHg，ラタノプロスト群で5.9±2.3mmHgであった．治療期2週の群間差（DE-085群─ラタノプロスト群）の95％信頼区間についても，1.600.33mmHgであった．試験薬投与前の被験者背景において，眼の合併症の有無にDE-085群とラタノプロスト群に偏りがみられたので，各群を合併症の有無によって細分化し，眼圧変化値を比較したが，両群間に偏りはみられなかった．また，FASにおいても同様に解析を行ったが，FASにおける結果はPPSの結果と同様であった．以上のことから，DE-085群の眼圧下降作用は，ラタノプロスト群と同等であることが検証された．治療期4週の眼圧下降率が，20％以上あるいは30％以上であった症例の割合を図4に示した．30％以上の眼圧下降が得られた症例は，DE-085群で39.1％，ラタノプロスト群で31.4％であった．また，20％以上の眼圧下降が得られた症例はDE-085群で80.4％，ラタノプロスト群で70.6％であった．なお，いずれの割合においても両群間に有意差は認められなかった．観察期中止脱例16例治療期開始例109例（症例登録）同意取得症例125例観察期終了例109例ラタノプロスト54例DE-08555例完了例51例中止例4例完了例54例中止例0例図2被験者の構成———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081599（129）4.安全性a.有害事象SaASは，DE-085群55例，ラタノプロスト群54例，計109例であった．治療期に発現した有害事象および副作用発現率を表8に示す．有害事象は，DE-085群の47.3％，ラタノプロスト群の57.4％にみられ，そのうち，試験薬との因果関係が否定できない有害事象と判断された副作用は，DE-085群の40.0％，ラタノプロスト群の48.1％であった（表8，9）．両群間の有害事象および副作用発現率に有意差はみられなかった（p＝0.340およびp＝0.443）．すべての有害事象名は，医薬品規制用語集（MedDRA/JV8.1）に準じて分類した．DE-085群のおもな副作用は，結膜充血・眼充血（16.4％および10.9％，計27.3％），眼痒症（9.1％），眼刺激（7.3表4被験者背景分類DE-085ラタノプロストp値検定症例数4651性別男性女性28（60.9）18（39.1）27（52.9）24（47.1）0.539（a）年齢（歳）202930394049505960697079802（4.3）3（6.5）5（10.9）9（19.6）15（32.6）10（21.7）2（4.3）1（2.0）4（7.8）6（11.8）15（29.4）12（23.5）9（17.6）4（7.8）0.734（b）64（非高齢者）65（高齢者）29（63.0）17（37.0）34（66.7）17（33.3）0.832（a）最小最大平均値±標準偏差228459.0±13.9228659.0±14.20.983（c）診断名原発開放隅角緑内障高眼圧症18（39.1）28（60.9）25（49.0）26（51.0）0.414（a）外来・入院外来入院46（100）0（0）51（100）0（0）眼の合併症なしあり13（28.3）33（71.7）22（43.1）29（56.9）0.144（a）眼以外の合併症なしあり12（26.1）34（73.9）19（37.3）32（62.7）0.280（a）緑内障前治療薬なしあり18（39.1）28（60.9）21（41.2）30（58.8）1.000（a）治療期0週時眼圧（評価眼）（mmHg）最小最大平均値±標準偏差223123.8±2.3223423.7±2.30.904（c）（a）：Fisher直接確率法，（b）：Wilcoxonの2標本検定，（c）：t検定．表5眼圧実測値の推移DE-085ラタノプロスト治療期0週23.8±2.3（46）23.7±2.3（51）治療期2週17.2±2.6（45）17.7±2.8（50）治療期4週17.2±2.8（46）17.5±2.7（51）平均値±標準偏差（例数），単位mmHg．30252015100週2週治療期4週眼圧（mmHg）＊＊＊＊＊＊＊＊：DE-085：ラタノプロスト平均値±標準偏差＊＊：p＜0.01検定：対応のある?検定（0週との比較）図3眼圧実測値の推移———————————————————————-Page61600あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（130）％）であった．ラタノプロスト群のおもな副作用は，眼刺激（18.5％），結膜充血・眼充血（13.0％および5.6％，計18.6％），眼痒症（11.1％）であった．副作用の程度は，DE-085群の2例（3.6％）で中等度であったが，それ以外は両群ともすべて軽度であった．この中等度の副作用は紅斑および眼瞼紅斑であり，いずれの例も試験中止に至った．また，試験中止に至った症例は，この2例を含めてDE-085群の4例（7.3％）にみられ，ラタノプロスト群ではみられなかった．他の試験中止例2例のうち1例は軽度の副作用発現例であり，試験継続に問題ない程度と判断されたが，被験者の希望により中止した．他の1例は試験薬との因果関係が否定された有害事象により中止した．いずれの症例も試験中止後，臨床的に問題ない程度に回復した．眼以外の副作用は，DE-085群に下痢，紅斑，頭痛が各1例（各1.8％），ラタノプロスト群に好酸球数増加が1例（1.9％）みられた．80.470.631.40102030405060708090症例割合（％）39.1眼圧下降率30％以上眼圧下降率20％以上DE-085ラタノプロストDE-085ラタノプロスト図4治療期4週に眼圧下降率20％以上および30％以上であった症例の割合表6眼圧変化値および眼圧変化率の推移眼圧変化値（mmHg）眼圧変化率（％）DE-085ラタノプロストDE-085ラタノプロスト治療期2週6.6±2.5＊＊（45）5.9±2.3＊＊（50）27.5±9.5＊＊（45）25.9±9.7＊＊（50）治療期4週6.6±2.5＊＊（46）6.2±2.5＊＊（51）27.6±9.6＊＊（46）25.9±9.7＊＊（51）平均値±標準偏差（例数）．検定：対応のあるt検定（0週との比較）＊＊：p＜0.01．表7眼圧変化値の群間比較DE-085ラタノプロスト平均値の差（DE-085ラタノプロスト）平均値の差の95％信頼区間治療期2週6.6±2.5（45）5.9±2.3（50）0.641.600.33治療期4週6.6±2.5（46）6.2±2.5（51）0.411.420.60平均値±標準偏差（例数），単位mmHg．表8治療期にみられた有害事象発現例数および発現率DE-085ラタノプロスト検定※SaAS例数5554有害事象発現例数（％）26（47.3）31（57.4）p＝0.340副作用発現例数（％）22（40.0）26（48.1）p＝0.443※Fisherの直接確率法．表9副作用一覧DE-085ラタノプロストSaAS例数5522（40.0）5426（48.1）副作用発現例数（％）眼角膜上皮障害眼痒症眼の異常感眼の異物感眼刺激5（9.1）1（1.8）1（1.8）4（7.3）2（3.7）6（11.1）2（3.7）4（7.4）10（18.5）眼脂眼充血＊眼精疲労眼痛眼瞼紅斑1（1.8）6（10.9）1（1.8）2（3.6）3（5.5）1（1.9）3（5.6）2（3.7）1（1.9）眼瞼浮腫結膜充血＊結膜出血結膜浮腫点状角膜炎1（1.8）9（16.4）1（1.8）2（3.6）7（13.0）1（1.9）霧視羞明2（3.6）2（3.7）眼以外下痢好酸球数増加紅斑頭痛1（1.8）1（1.8）1（1.8）1（1.9）＊眼充血：自覚症状のみ確認された事象，（）：％結膜充血：他覚所見にて確認された事象．———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081601b.眼科検査細隙灯顕微鏡検査所見の球結膜充血において，DE-085群およびラタノプロスト群の両群で治療期0週と比べ有意な変動がみられた．他の所見に問題となる変動はみられなかった．矯正視力も各群において観察期からの有意な変動はみられなかった．球結膜充血スコアの推移を図5に示す．両群とも来院時のスコアは「」から「＋」の間で推移し，「2＋」以上を示した症例はみられなかった．点眼後のスコアは，両群ともに治療期2週よりも4週のほうがやや低く，程度も両群に差はみられなかった．c.臨床検査DE-085群では，臨床検査値のいずれの検査項目においても，観察期に比して有意な変動はみられなかった．ラタノプロスト群では，白血球数，好酸球比，アルブミン，カリウムに観察期からの有意な変動がみられたが，変動幅は小さく臨床的に問題となるものではなかった．個々の症例で検討すると臨床検査値異常変動は，DE-085群の10.9％，ラタノプロスト群の11.1％の症例にみられた．そのうち，試験薬との因果関係が否定できない臨床検査値異常変動は，DE-085群の1.8％，ラタノプロスト群の11.1％の症例にみられた．DE-085群の1例は好酸球上昇であり，ラタノプロスト群の6例は，それぞれ単球上昇，LDH（乳酸脱水素酵素）上昇，好酸球上昇および尿糖上昇，好酸球上昇，g-GTP上昇および尿蛋白上昇，尿白血球上昇であった．これらは，いずれも他の症状を伴わず，試験終了後に臨床的に問題ない程度に回復した．d.血圧・脈拍数拡張期血圧，収縮期血圧および脈拍数のいずれも，各群において観察期からの有意な変動はみられなかった．III考察緑内障，特に原発開放隅角緑内障（広義）の治療においては，薬物治療などによる眼圧下降が第一選択である3）．眼圧下降薬としての第一選択薬は，優れた眼圧下降作用からマレイン酸チモロールなどのb遮断薬が長らく主役の地位を占めており，緑内障点眼薬の臨床試験において対照薬として使用されることが多かった．しかし，近年プロスタグランジン（PG）関連薬の登場に伴い，その強力で持続的な眼圧下降作用により第一選択薬として使用される機会が増えている．現在わが国で発売されているPG関連眼圧下降薬には，イソプロピルウノプロストン（レスキュラR），ラタノプロスト，トラボプロスト（トラバタンズR）がある．そのなかでもラタノプロストは1999年からわが国にて発売され，最もよく使用されている薬剤であるので，本試験では対照薬をラタノプロスト点眼液と選定し，第Ⅲ相試験を実施することとした．本試験は，DE-085点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者を対象としラタノプロスト点眼液を対照とした多施設共同無作為化単盲検並行群間比較試験である．両群の治療期4週の眼圧変化値はDE-085群で6.6±2.5mmHg，ラタノプロスト群で6.2±2.5mmHgと，治療期0週と比べて有意に下降した（p＜0.001）．眼圧変化値の群間差（DE-085群─ラタノプロスト群）の95％信頼区間は1.420.60mmHgであり，非劣性検証の上限とした2mmHgを超えなかった．したがって，DE-085点眼液の眼圧下降作用がラタノプロスト点眼液に劣らないと結論できる．ラタノプロスト点眼液の第Ⅲ相試験において，ラタノプロスト点眼液の眼圧下降作用は点眼12週後に6.2mmHgを示した4）．この値は，今回の試験結果におけるラタノプロスト群の眼圧下降作用と同等であることから，本試験で得られた眼圧下降値は過去の臨床試験結果と大きな差はなく，DE-085点眼液の眼圧下降作用はラタノプロスト点眼液と同等であると考えられる．また，眼圧変化率も治療期2週および4週において治療期0週と比べ両群とも有意な下降を示した（p＜0.001）．治療期4週における眼圧変化率は，DE-085群で27.6±9.6％，ラタノプロスト群で25.9±9.7％であった．日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン3）には，無治療時眼圧から20％の眼圧下降，30％の眼圧下降というように，無治療時眼圧からの眼圧下降率を目標として設定することが推奨されている．本試験において，眼圧下降率が20％以上，30％以上であった症例の各群の割合は，それぞれDE-085群で80.4％，39.1％，ラタノプロスト群で70.6％，31.4％であり，両群間に有意差はなかったが，いずれもDE-085群に高い数値であった．目標眼圧に1剤投与のみで達成できる例が多いこと（131）2.01.51.00.50.0充血スコア0週2週治療期4週：DE-085：ラタノプロスト平均値±標準偏差図5球結膜充血スコアの推移———————————————————————-Page81602あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008は，コンプライアンスの点からも重要であると考えられる．安全性については，両群ともに試験期間を通じて，重篤な有害事象はみられなかった．眼以外の全身的副作用には，下痢，紅斑，頭痛，好酸球数増加がみられたが，いずれも1例ずつの発現であり特徴的な事象はなかった．眼における局所的副作用には，DE-085群では，40.0％に副作用がみられ，高頻度にみられた副作用は，結膜充血・眼充血（計27.3％），眼痒症（9.1％），眼刺激（7.3％）であった．ラタノプロスト群では，48.1％に副作用がみられ，高頻度にみられた副作用は，眼刺激（18.5％），結膜充血・眼充血（計18.5％），眼痒症（11.1％）であり，DE-085群と大きな差はなかった．ラタノプロスト点眼液の第Ⅲ相試験4,5）では，25.3％に副作用がみられ，高頻度にみられた副作用は，結膜充血（14.9％），眼局所刺激症状（眼痛，眼局所の違和感，痒感など）（11.5％）であった．本試験とラタノプロスト点眼液の第Ⅲ相試験におけるラタノプロスト点眼液の副作用発現率では，本試験のほうがより高かったが，副作用の種類に大きな差はないと考えられた．本試験では中止に至った副作用発現例は，DE-085群の3例にみられたが，いずれの症例も試験中止により回復した．それ以外の副作用はすべて軽度であり，両群に大きな差はないと考えられた．細隙灯顕微鏡検査所見では，DE-085群およびラタノプロスト群において，球結膜充血スコアに治療期0週と比べ有意な変動がみられたが，点眼後のスコアは両群ともに治療期2週よりも4週のほうがやや低く，程度も両群に大きな差はみられなかった．その他の細隙灯顕微鏡検査所見，臨床検査値，収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数，矯正視力については，両群とも，臨床的な問題はみられなかった．試験薬との因果関係が否定できない臨床検査値異常変動は，DE-085群の1.8％，ラタノプロスト群の11.1％にみられたが，いずれも他の症状を伴わず，試験薬点眼終了後に臨床的に問題ない程度に回復した．これらのことから，DE-085群およびラタノプロスト群の副作用発現率は同程度であり，両群に発現する副作用も結膜充血・眼充血，眼刺激，眼痒症が特徴的に発現し，程度も大きく違わないことから，安全性においても両群に大きな差はないと考えられた．以上より，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者において，DE-085点眼液の眼圧下降作用はラタノプロスト点眼液と同等（非劣性）であり，安全性についても明確な差はみられなかったことから，DE-085点眼液は，ラタノプロスト点眼液と同様に緑内障治療の第一選択薬となりうる有用性の高い薬剤である．文献1）NakajimaT,MatsugiT,GotoWetal：Newuoropro-staglandinF2aderivativeswithprostanoidFP-receptoragonisticactivityaspotentocular-hypotensiveagents.BiolPharmBull26：1691-1695,20032）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：Pharmacologi-calcharacteristicsofAFP-168（tauprost）,anewpros-tanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20043）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン（第2版）．日眼会誌110：777-814,20064）三嶋弘，増田寛次郎，新家眞ほか：原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とするPhXA41点眼液の臨床第Ⅲ相試験─0.5％マレイン酸チモロールとの多施設二重盲検試験─．眼臨90：607-615,19965）MishimaHK,MasudaK,KitazawaYetal：Acomparisonoflatanoprostandtimololinprimaryopen-angleglauco-maandocularhypertension.A12-weekstudy.ArchOph-thalmol114：929-932,1996（132）＊＊＊

あたらしい眼科オンラインジャーナル » DE-085

0.0015% DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005%ラタノプロストとの第Ⅲ相検証的試験