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0.0015%タフルプロスト/0.5%チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたオープンラベルによる長期投与試験

admin — Fri, 30 Jan 2015 07:32:01 +0000

《原著》あたらしい眼科32（1）：133.143，2015c0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたオープンラベルによる長期投与試験桑山泰明＊：DE-111共同試験グループ＊福島アイクリニックALong-term,Open-labelStudyofFixedCombinationTafluprost0.0015％/Timolol0.5％（DE-111）inPatientswithOpen-angleGlaucomaorOcularHypertensionYasuakiKuwayama1）：DE-111CollaborativeTrialGroup1）FukushimaEyeClinic目的：0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の52週間投与時の有効性と安全性を検討する．対象：2剤以下の治療，または無治療で両眼の眼圧13mmHg以上の開放隅角緑内障および高眼圧症患者136例を対象とした．デザイン：オープンラベルによる多施設共同試験とした．方法：導入期は0.0015％タフルプロスト単剤，0.5％チモロール単剤，または両剤の併用に無作為に割り付け，4週間点眼した．治療期はDE-111点眼液を52週間点眼した．結果：治療期間を通じて治療期0週に比べ.1.3±2.2..1.8±2.3mmHgと安定した眼圧下降作用を示し，治療期終了時の眼圧は.1.7±2.4mmHgと有意に低下した．副作用発現率は44.1％であり，その多くは軽度であった．結論：本剤の長期投与における安定した眼圧下降作用および安全性が確認された．Purpose：Theaimofthisstudywastoevaluatetheefficacyandsafetyofthefixedcombinationophthalmicsolutionof0.0015％tafluprost/0.5％timolol（DE-111）,administeredfor52weeks.Subjects：Involvedwere136patientswithopen-angleglaucomaandocularhypertension,whoseintraocularpressure（IOP）inbotheyeswasnotlessthan13mmHgundertreatmentwithtwoorfewerdrugs,orwithouttreatment.Design：Open-label,multicenterstudy.Method：Patientswererandomlyassignedtothetafluprost,timololorconcomitantgroup,theinitialdrugbeinginstilledfor4weeks,followedbyDE-111for52weeks,asatreatmentperiod.Result：IOPreductionfrombaselinewasstableintherangeof.1.3±2.2mmHgto.1.8±2.3mmHgthroughoutthetreatmentperiod,andwassignificantlyloweredby.1.7±2.4mmHgattheendoftreatment.Adversedrugreactionswereobservedin44.1％；mostofsuchcasesweremild.Conclusion：DE-111showedastableandexcellentIOP-loweringeffect,andwassafeinlong-termtreatment.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（1）：133.143,2015〕Keywords：緑内障，配合点眼液，タフルプロスト，チモロール，DE-111．glaucoma,fixedcombination,tafluprost,timolol,DE-111.はじめに緑内障治療の目的は，患者の視機能を維持することであるが，唯一エビデンスが得られている治療法は眼圧を下降させることである．通常，緑内障治療の第一選択となるのは薬物治療であり，まず単剤から治療が開始される．しかし，単剤治療ですべての患者に対して十分な眼圧が達成できない場合もあり，2剤以上の薬剤が併用されている患者は少なくない1,2）．併用治療では，薬剤数と点眼回数が増加するため，負担を感じる患者は多い．実際に，2000年に実施された緑内障患者へのアンケート調査3）でも，理想の点眼薬としては「少ない点眼回数でよいこと」が最上位に挙げられている．また，慢性疾患である緑内障は明確な自覚症状のない患者や〔別刷請求先〕桑山泰明：〒553-0003大阪市福島区福島5-6-16福島アイクリニックReprintrequests：YasuakiKuwayama,M.D.,FukushimaEyeClinic,5-6-16Fukushima,Fukushima-ku,Osaka553-0003,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（133）133高齢者の患者も多く，多剤併用療法が必要な患者において複数の点眼液を規定どおりに点眼し続けることは容易ではない．規定どおりの点眼回数や推奨される点眼間隔が守られていなければ期待した眼圧下降効果が得られず，視野障害の進行を十分抑制できないため，良好なアドヒアランスが得られやすい薬剤を選択することが重要である．配合点眼液は薬剤数および1日の点眼回数を減らし，患者の利便性，アドヒアランスおよびQOL（qualityoflife）を改善しうる．このことから，近年国内では，緑内障の治療薬として配合点眼液が次々と販売され臨床使用されるようになった．『緑内障診療ガイドライン』（第3版）4）では「原則として配合点眼液は多剤併用時のアドヒアランス向上が主目的であり，第一選択薬ではない」と配合点眼液が位置づけされており，「原則的に初回から配合点眼液を使用することなく，単剤併用により副作用の有無や眼圧下降効果を評価することが望ましい」と述べられている．このことから，臨床現場では治療効果が不十分な単剤あるいは多剤併用からの切り替えで配合点眼液が使用されることが原則となっている．また，慢性疾患である緑内障の治療において，視神経障害の進行を阻止しうる眼圧を長期間にわたり維持していくことが重要であることから，長期間の投与で安定した眼圧下降作用および忍容性を有することが配合点眼液にとって必要である．DE-111点眼液は，有効成分としてタフルプロストを0.0015％，チモロール0.5％相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する1日1回点眼の配合点眼液であり，両点眼液の併用治療に比べて患者の利便性，アドヒアランスおよびQOLを改善し，緑内障の治療効果を高めることが期待される．今回，開放隅角緑内障または高眼圧症患者を対象に，0.0015％タフルプロスト点眼液，0.5％チモロール点眼液，または0.0015％タフルプロスト点眼液および0.5％チモロール点眼液の併用からDE-111点眼液へ切り替えた際の52週間投与における安全性および眼圧下降効果を，オープンラベルによる多施設共同試験により検討したので，その結果を報告する．なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い，薬事法第14条第3項および第80条の2ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．また，試験登録はClinicalTrials.gov（IdentifiedNo.NCT01343082）に行った．I対象および方法1.実施医療機関および試験責任医師本臨床試験は全国11医療機関において各医療機関の試験責任医師のもとに実施された（表1）．試験責任医師は，被験者選定および同意の取得，実施計画書に沿った試験の実施，データ収集の役割を担った．試験の実施に先立ち，各医療機関の臨床試験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．表1DE-111共同試験グループ試験実施医療機関一覧（順不同）医療機関名試験責任医師名医療法人大宮はまだ眼科濱田直紀医療法人社団秀光会かわばた眼科川端秀仁医療法人社団平和会葛西眼科医院村瀬洋子医療法人頼母会ごうど眼科神戸孝医療法人栗山会飯田病院眼科浅井裕子医療法人社団富士青陵会なかじま眼科中島徹尾上眼科医院尾上晋吾杉浦眼科杉浦寅男たはら眼科田原恭治医療法人永山眼科クリニック永山幹夫医療法人社団越智眼科越智利行，朝比奈恵美表2おもな選択基準および除外基準1）おもな選択基準（1）20歳以上（2）性別：不問（3）入院・外来の別：外来（4）両眼の眼圧が2剤（配合剤1剤は2剤に数える）以下の治療，または無治療で13mmHg以上，34mmHg以下2）おもな除外基準（1）以下の①.③のいずれかに該当する〔①気管支喘息，またはその既往を有する，②気管支痙攣，重篤な慢性閉塞性肺疾患を有する，③心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度），心原性ショックを有する〕（2）角膜屈折矯正手術の既往を有する（3）導入期開始前90日以内に前眼部または内眼の手術〔緑内障手術（レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術など）を含む〕の既往を有する（4）試験期間中にコンタクトレンズの装用を必要とする（5）安全性上不適格と判断される合併症または臨床検査値異常を有する（6）試験責任医師・試験分担医師が本試験の対象として不適当と判断した134あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（134）同意取得0週登録/割付登録0週登録/割付登録導入期4週間治療期52週間タフルプロストDE-111併用（タフルプロスト＋チモロール）チモロールオープン無作為化，オープン【導入期】導入期タフルプロスト群：0.0015％タフルプロスト点眼液1回1滴，1日1回（朝），両眼点眼導入期チモロール群：0.5％チモロール点眼液1回1滴，1日2回（朝，夜），両眼点眼導入期併用群：0.0015％タフルプロスト点眼液1回1滴，1日1回（朝），両眼点眼0.5％チモロール点眼液1回1滴，1日2回（朝，夜），両眼点眼【治療期】DE-111：DE-111点眼液1回1滴，1日1回（朝），両眼点眼図1試験デザイン2.目的DE-111点眼液の長期投与（52週間）における眼圧下降効果および安全性を検討することを目的とした．3.対象対象は両眼が原発開放隅角緑内障（広義）（原発開放隅角緑内障または正常眼圧緑内障），落屑緑内障，色素緑内障または高眼圧症と診断され，両眼の眼圧が2剤（配合剤1剤は2剤に数える）以下の治療，または無治療で13mmHg以上，34mmHg以下であり，選択基準を満たし除外基準に抵触しない患者とした．なお，表2におもな選択基準および除外基準を示した．試験開始前に，すべての被験者に対して試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．4.方法a.試験デザイン・投与方法本試験はオープンラベルによる多施設共同試験として実施した．今回の試験では，臨床の使用状況と同じになるよう，治療期の前に導入期を設けた．被験者から文書による同意取得後，選択基準に適合し，除外基準に抵触しない被験者に導入期点眼液を無作為に割り付けた．導入期点眼液は0.0015％タフルプロスト点眼液（導入期タフルプロスト群），0.5％チモロール点眼液（導入期チモロール群），または0.0015％タフルプロスト点眼液および0.5％チモロール点眼液の併用（導入期併用群）のいずれかとし，導入期開始前の治療状況に関係なく各群1：1：1となるよう無作為に割り付けた．このとき，タフルプロストは1日1回朝両眼に，チモロールは（135）1日2回朝夜両眼に点眼した．なお，前治療薬の影響を消失させ，導入期点眼液の効果が一定となる期間として，導入期を4週間と設定した．治療期0週当日朝は導入期点眼液を点眼せず来院し眼圧を測定したのちに，治療期開始登録を行って，52週間の治療期に移行した．治療期にはDE-111点眼液を1日1回朝両眼に点眼した．試験デザインを図1に示した．なお，点眼はいずれも1回1滴とするよう指導した．b.試験薬剤被験薬であるDE-111点眼液は，1ml中にタフルプロストを0.015mgおよびチモロールを5mg含有する無色澄明の水性点眼液である．なお，導入期点眼液の割付は，試験薬割付責任者が置換ブロック法・封筒法による無作為化（ブロックサイズ3，割付割合1：1：1）により行い，キーコードは全例の治療期開始が確認されるまで封入し試験薬割付責任者が保管した．c.症例数日米EU医薬品規制調和国際会議（ICH）E1ガイドライン「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間」（1995年）を参考として52週点眼例を100例以上とし，中止率を考慮して目標症例数を126例と設定した．5.検査・観察項目試験期間中は検査・観察を表3のとおり行った．あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015135表3検査・観察スケジュール導入期治療期.4週0週4,8,12,16,20,24週28週32,36,40,44,48週52週/中止時文書同意●被験者背景●点眼遵守状況●●●●●血圧・脈拍数測定●●●●●●細隙灯顕微鏡検査●●●●●●眼圧測定（9.10時）●（午前中）●●●●●隅角検査●視力検査●●●視野検査●●●眼底検査●●●臨床検査（血液・尿・尿中hCG）●●●前眼部写真撮影●有害事象●a.被験者背景性別，生年月日，合併症（眼および眼以外），既往歴などの被験者背景は，試験薬投与開始前に調査確認した．b.試験薬の点眼状況治療期以降の来院ごとに，前回の来院直後からの点眼遵守状況について問診で確認した．c.各種検査・測定血圧・脈拍数測定，細隙灯顕微鏡検査，眼圧測定，隅角検査，視力検査，視野検査，眼底検査，臨床検査（血液・尿）および前眼部写真撮影を表3のスケジュールで実施した．眼圧測定は，導入期開始時，治療期0週，および治療期4週ごとに，または中止時にGoldmann圧平眼圧計にて測定した．眼圧測定時刻は，導入期開始時は午前中，治療期0.52週は朝点眼前の午前9.10時とした．中止時の眼圧測定時刻は規定しなかった．なお，細隙灯顕微鏡検査における角膜フルオレセイン染色スコアは，評価基準0：フルオレセインで染色されない，1：限局的に点状のフルオレセイン染色が認められる，2：限局的に密なまたはびまん性の点状のフルオレセイン染色が認められる，3：びまん性に密な点状のフルオレセイン染色が認められる，とした．d.有害事象試験期間中に発現・悪化したすべての好ましくない，または意図しない疾病，またはその徴候を収集した．6.併用禁止薬および併用禁止療法試験期間を通じて，緑内障または高眼圧症に対する治療136あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015薬，すべてのb遮断薬，副腎皮質ステロイド薬および他の臨床試験薬の投与を禁止した．また，試験期間中の，眼科レーザー手術，コンタクトレンズの装用などを禁止した．7.評価方法a.有効性の評価評価項目は，試験薬投与前後の朝点眼前の眼圧測定時（9.10時）の眼圧変化量とした．b.安全性の評価有害事象，臨床検査，血圧・脈拍数および眼科的検査をもとに安全性を評価した．8.解析方法a.有効性解析対象有効性は，被験薬を少なくとも1回点眼し，治療期の朝点眼前の眼圧測定値が1回でも得られた被験者（有効性解析対象集団）を対象とした．有効性評価眼は，治療期0週（朝点眼前）の眼圧の高いほうの眼（左右が同値の場合は右眼）とした．b.安全性解析対象安全性は，被験薬を少なくとも1回点眼し，安全性に関する何らかの情報が得られている被験者（安全性解析対象集団）を対象とした．c.データの取り扱い規定来院日の許容範囲内に複数の検査値がある場合，検査当日朝の点眼遵守状況がより良好な検査値を採用した．なお，中止の来院時で得られた検査値は，中止時データとして採用した．（136）文書同意を得た被験者：162例無作為割付された被験者：148例無作為割付されなかった被験者：14例試験開始後に不適格が判明：11例その他：3例導入期タフルプロスト群：51例導入期チモロール群：49例導入期併用群：48例導入期点眼液が投薬された被験者：147例導入期タフルプロスト群：51例導入期チモロール群：48例導入期併用群：48例導入期点眼液未投与例：1例導入期タフルプロスト群：0例導入期チモロール群：1例導入期併用群：0例治療期に組み入れられた被験者：136例導入期中止例：11例導入期タフルプロスト群：48例導入期チモロール群：45例導入期併用群：43例導入期タフルプロスト群：3例導入期チモロール群：3例導入期併用群：5例DE-111点眼液が投薬された被験者136例DE-111点眼液未投与例：0例試験を完了した被検者：110例治療期中止例：26例文書同意を得た被験者：162例無作為割付された被験者：148例無作為割付されなかった被験者：14例試験開始後に不適格が判明：11例その他：3例導入期タフルプロスト群：51例導入期チモロール群：49例導入期併用群：48例導入期点眼液が投薬された被験者：147例導入期タフルプロスト群：51例導入期チモロール群：48例導入期併用群：48例導入期点眼液未投与例：1例導入期タフルプロスト群：0例導入期チモロール群：1例導入期併用群：0例治療期に組み入れられた被験者：136例導入期中止例：11例導入期タフルプロスト群：48例導入期チモロール群：45例導入期併用群：43例導入期タフルプロスト群：3例導入期チモロール群：3例導入期併用群：5例DE-111点眼液が投薬された被験者136例DE-111点眼液未投与例：0例試験を完了した被検者：110例治療期中止例：26例図2被験者の内訳d.解析方法有効性の評価の解析は，治療期0週からの変化量の平均，標準偏差を示し，対応のあるt検定を行った．安全性の解析のうち，有害事象については，発現例数と発現率を集計した．また，臨床検査値については，各検査項目別の異常変動の発現例数と発現率を集計し，連続量データについては，対応のあるt検定を，順序尺度データに関しては符号検定を行った．血圧・脈拍数については対応のあるt検定を行った．眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査）については符号検定を行った．検定の有意水準は両側5％とし，区間推定の信頼係数は両側95％とした．解析ソフトはSASversion9.2（株式会社SASインスティチュートジャパン）を用いた．なお，解析は参天製薬株式会社が実施した．II結果1.被験者の構成被験者の内訳を図2に示した．文書同意を得た被験者は162例で，導入期点眼液が無作為化割り付けされた被験者は148例，そのうち，導入期点眼液が投薬された症例は147例，導入期で中止となった症例が11例であった．この後，治療期に組入れられた症例は136例，治療期中に26例が治験を中止し，110例が試験を完了した．治療期に組み入れられた136例を有効性解析対象集団および安全性解析対象集団とした．被験者背景を表4に示した．（137）合併症では高血圧症の合併率が最も高くタフルプロスト群39.6％（19/48例），チモロール群57.8％（26/45例），併用群46.5％（20/43例）であった．眼合併症を有していた症例はタフルプロスト群47.9％（23/48例），チモロール群55.6％（25/45例），併用群51.2％（22/43例）であり，最も多かった合併症は白内障であった．各群の合併症の種類および合併率に特徴的な相違は認められなかった．2.有効性導入期.4週の眼圧平均値は17.8mmHg，治療期0週の眼圧平均値は16.7mmHgで有意に下降していた．治療期では，さらに眼圧下降がみられ，その眼圧下降は治療期0週と比較してすべての測定時点において有意であった．各測定時点の眼圧変化量の平均は，.1.3mmHg（p＜0.001）..1.8mmHg（p＜0.001）で推移しており，52週間眼圧下降効果の減弱はなかった（表5，図3）．病型別でみると，治療期終了時での眼圧変化量の平均は，原発開放隅角緑内障（狭義）.1.6mmHg（治療期0週：17.2mmHg），正常眼圧緑内障.1.5mmHg（治療期0週：15.2mmHg），高眼圧症.1.9mmHg（治療期0週：17.6mmHg）といずれの病型においても有意な眼圧下降（p＜0.001）を示し，病型による差はなかった（表6）．導入期点眼液別に比較すると，導入期タフルプロスト群では，導入期.4週から治療期0週に.1.3mmHg（p＝0.002）の有意な眼圧下降を示し，DE-111点眼液に切り替えた治療期4週には治療期0週と比較して.1.7mmHg（p＜0.001）と，さらに有意な眼圧下降を示した．治療期52週.2.2あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015137表4治療期に組み入れられた被験者背景項目分類導入期タフルプロスト群導入期チモロール群導入期併用群全体例数484543136病型原発開放隅角緑内障（狭義）17（35.4）16（35.6）15（34.9）48（35.3）正常眼圧緑内障16（33.3）16（35.6）16（37.2）48（35.3）落屑緑内障0（0.0）2（4.4）0（0.0）2（1.5）色素緑内障0（0.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）高眼圧症15（31.3）11（24.4）12（27.9）38（27.9）性別男22（45.8）15（33.3）18（41.9）55（40.4）女26（54.2）30（66.7）25（58.1）81（59.6）年齢65歳未満24（50.0）22（48.9）16（37.2）62（45.6）65歳以上24（50.0）23（51.1）27（62.8）74（54.4）最小.最大28.8225.8337.8525.85平均値±標準偏差62.5±12.763.7±12.166.0±11.064.0±12.0緑内障前治療薬なし9（18.8）5（11.1）6（14.0）20（14.7）あり39（81.3）40（88.9）37（86.0）116（85.3）合併症なし8（16.7）4（8.9）4（9.3）16（11.8）あり40（83.3）41（91.1）39（90.7）120（88.2）導入期の隅角（Shaffer分類）349（18.8）39（81.3）8（17.8）37（82.2）12（27.9）31（72.1）29（21.3）107（78.7）導入期の緑内障性の視野異常なしあり21（43.8）27（56.3）17（37.8）28（62.2）22（51.2）21（48.8）60（44.1）76（55.9）導入期の緑内障性の眼底異常なしあり15（31.3）33（68.8）11（24.4）34（75.6）13（30.2）30（69.8）39（28.7）97（71.3）導入期開始時の眼圧最小.最大14.0.30.013.0.23.013.0.27.013.0.30.0平均値±標準偏差18.3±3.417.2±2.917.8±3.317.8±3.2導入期終了時の眼圧最小.最大13.0.24.511.0.24.010.0.24.010.0.24.5平均値±標準偏差17.0±2.417.1±2.715.8±3.016.7±2.7例数（％）．mmHg（p＜0.001）と眼圧下降効果は維持された．導入期チモロール群では，導入期.4週から治療期0週に.0.1mmHgの眼圧下降を示した．DE-111点眼液に切り替えた治療期4週には治療期0週と比較して.2.1mmHg（p＜0.001）と，さらに有意な眼圧下降を示し，治療期52週.2.7mmHg（p＜0.001）とその効果は維持された．導入期併用群では，導入期.4週から治療期0週に.2.0mmHg（p＜0.001）の有意な眼圧下降を示した．DE-111点眼液に切り替えた後の治療期4週には治療期0週と比較して.0.4mmHgと有意な変動はなく，治療期52週も.0.4mmHgとその効果は維持された（図4，5）．3.安全性a.有害事象および副作用治療期全体の有害事象の発現率は72.8％（99/136例）で138あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015あり，そのうち，DE-111点眼液との因果関係が否定できない有害事象（副作用）は44.1％（60/136例）であった（表7）．DE-111点眼液の副作用により試験中止に至った被験者は，全身性皮疹を発現した1例および頭痛を発現した1例であり，いずれも投与中止後に回復した．また，重篤な副作用の発現はなかった．おもな副作用は，睫毛の成長（24.3％，33/136例），結膜充血（9.6％，13/136例），点状角膜炎（8.1％，11/136例），および眼瞼色素沈着（6.6％，9/136例）であった（表8）．副作用の重症度は，中等度と判断された全身性皮疹（0.7％，1/136例）を除き，すべて軽度であった．また，全身性皮疹（0.7％，1/136例），頭痛（0.7％，1/136例）および多毛症（2.2％，3/136例）を除き，すべて眼障害であった．副作用の初回発現時期は，治療期開始後0.29日：17例，30.59（138）日：11例，60.89日：8例，90.119日：7例，120.149日：4例，その後329日まで30日ごとに1.3例で推移し，330日以降に新たな発現は認められず，投与期間が長くなっても発現頻度が高まることはなかった．また，おもな副作用別に発現時期をみると，睫毛の成長は30.59日：6例，60.89日：4例，90.119日：5例に，眼瞼色素沈着は60.89日：5例に，結膜充血は0.29日：6例に発現頻度が高かった．点状角膜炎は治験期間中30日ごとに0.2例で推移した．年齢別の有害事象発現率は，65歳未満で72.6％（45/62例），65歳以上で73.0％（54/74例）であった．そのうち副作用は，65歳未満で45.2％（28/62例），65歳以上で43.2％（32/74例）であり，65歳未満と65歳以上に差異は認められなかった．個別事象では65歳未満，65歳以上ともに睫毛の成長（65歳未満：27.4％，17/62例，65歳以上：21.6％，16/74例）が最も多く認められ，眼瞼色素沈着（65歳未満：6.5％，4/62例，65歳以上：6.8％，5/74例）も共通して認められた．その他，結膜充血（65歳未満：14.5％，9/62例，65歳以上：5.4％，4/74例）は65歳未満で多く，点状角膜炎（65歳未満：3.2％，2/62例，65歳以上：12.2％，9/74例）は65歳以上で多い傾向であったが，いずれの事象もすべて軽度であった．導入期点眼液群別にみると，導入期とDE-111点眼液に切り替えた際の治療期4週時点までの副作用発現率を比較すると，導入期タフルプロスト群で導入期6.3％（3/48例）治療期4週8.3％（4/48例），導入期チモロール群で導入期(，)2.2％（1/45例），治療期4週20.0％（9/45例），導入期併用群で導入期7.0％（3/43例），治療期4週14.0％（6/43例）2422201816141210－4048121620週週週週週週週眼圧（mmHg）であり（表9），導入期チモロール群で治療期4週時点までの副作用発現率が最も高かった．b.臨床検査臨床検査の各項目平均値では，治療期28週に赤血球数，ヘモグロビン量，ヘマトクリット値，血小板数，Al-P，アルブミン，総コレステロール，K，Clが，治療期52週に尿酸，Al-P，アルブミン，K，Clが投与前に比し有意な変動を示したが，これらの変動に関連する副作用は認められなか表5眼圧実測値および眼圧変化値の推移DE-111群時期実測値（mmHg）変化値（mmHg）p値.4週17.8±3.2（136）0週16.7±2.7（136）.1.1±2.8＊（136）＜0.0014週15.2±3.0（136）.1.4±2.3（136）＜0.0018週15.2±2.9（131）.1.5±2.2（131）＜0.00112週15.2±3.0（126）.1.4±2.1（126）＜0.00116週15.1±2.9（120）.1.4±2.3（120）＜0.00120週15.0±2.5（118）.1.4±2.2（118）＜0.00124週14.9±2.7（116）.1.5±2.2（116）＜0.00128週15.1±2.9（115）.1.3±2.2（115）＜0.00132週15.1±2.6（114）.1.3±2.2（114）＜0.00136週15.0±2.8（113）.1.5±2.3（113）＜0.00140週14.7±2.7（113）.1.7±2.2（113）＜0.00144週14.8±2.6（112）.1.7±2.3（112）＜0.00148週14.7±2.8（110）.1.8±2.3（110）＜0.00152週14.7±2.5（111）.1.8±2.2（111）＜0.001治療期終了時15.0±2.8（136）.1.7±2.4（136）＜0.001平均値±標準偏差，（）内は例数，p値：対応のあるt検定，＊：0週は.4週からの変化値．＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＃＃：DE-1112428323640444852週週週週週週週週図3眼圧実測値の推移＃＃p＜0.001（対応のあるt検定，.4週との比較）．＊＊p＜0.001（対応のあるt検定，0週との比較）．平均値±標準偏差．（139）あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015139表6眼圧実測値および0週からの変化値の推移（病型別）原発開放隅角緑内障（狭義）正常眼圧緑内障高眼圧症落屑緑内障時期実測値（mmHg）変化値（mmHg）p値実測値（mmHg）変化値（mmHg）p値実測値（mmHg）変化値（mmHg）p値実測値（mmHg）変化値（mmHg）.4週17.6±3.1（48）15.8±1.8（48）20.4±3.0（38）20.0±1.4（2）0週17.2±2.7（48）15.2±2.0（48）17.6±2.9（38）19.5±0.7（2）4週16.1±3.1（48）.1.1±2.4（48）0.00313.6±2.2（48）.1.7±2.2（48）＜0.00116.1±3.1（38）.1.4±2.3（38）＜0.00116.0±0.0（2）.3.5（2）8週16.1±2.9（46）.1.3±2.3（46）0.00113.7±2.2（46）.1.5±2.1（46）＜0.00116.0±2.9（37）.1.6±2.3（37）＜0.00116.5±2.1（2）.3.0（2）12週15.9±3.0（44）.1.4±2.2（44）＜0.00113.8±2.1（46）.1.4±2.0（46）＜0.00116.2±3.5（34）.1.0±2.2（34）0.00915.3±2.5（2）.4.3（2）16週15.8±2.9（40）.1.4±2.5（40）0.00113.8±2.2（46）.1.4±2.2（46）＜0.00115.8±3.3（32）.1.2±2.1（32）0.00216.5±0.7（2）.3.0（2）20週15.8±2.9（40）.1.3±2.4（40）0.00114.0±2.1（46）.1.2±2.2（46）＜0.00115.4±2.0（30）.1.5±2.1（30）＜0.00116.8±0.4（2）.2.8（2）24週15.8±2.8（40）.1.4±2.3（40）0.00113.9±2.5（44）.1.4±2.2（44）＜0.00115.4±2.6（30）.1.6±2.0（30）＜0.00115.0±1.4（2）.4.5（2）28週16.0±3.0（39）.1.2±2.5（39）0.00513.7±2.6（44）.1.6±2.3（44）＜0.00115.8±2.5（30）.1.1±2.0（30）0.00417.3±1.8（2）.2.3（2）32週15.9±2.8（39）.1.2±2.7（39）0.00713.8±2.3（43）.1.5±2.2（43）＜0.00115.7±2.2（30）.1.2±1.6（30）＜0.00117.5±0.7（2）.2.0（2）36週15.9±2.6（38）.1.3±1.9（38）＜0.00113.5±2.6（43）.1.8±2.5（43）＜0.00115.8±2.8（30）.1.1±2.4（30）0.01415.5±0.0（2）.4.0（2）40週15.7±2.3（38）.1.6±2.1（38）＜0.00113.5±2.5（43）.1.8±2.5（43）＜0.00115.1±2.6（30）.1.8±2.2（30）＜0.00118.0±0.0（2）.1.5（2）44週15.8±2.3（37）.1.5±2.1（37）＜0.00113.4±2.3（43）.1.9±2.5（43）＜0.00115.1±2.4（30）.1.8±2.3（30）＜0.00119.8±3.2（2）0.3（2）48週15.6±2.4（36）.1.7±2.2（36）＜0.00113.3±2.7（42）.2.1±2.6（42）＜0.00115.5±2.5（30）.1.5±2.0（30）＜0.00118.8±2.5（2）.0.8（2）52週15.5±2.2（37）.1.8±2.3（37）＜0.00113.5±2.4（42）.1.9±2.4（42）＜0.00115.1±2.3（30）.1.9±2.0（30）＜0.00117.5±0.7（2）.2.0（2）治療期終了時15.7±2.5（48）.1.6±2.3（48）＜0.00113.7±2.4（48）.1.5±2.6（48）＜0.00115.6±3.0（38）.1.9±2.2（38）＜0.00117.5±0.7（2）.2.0（2）平均値±標準偏差，（）内は例数，p値：対応のあるt検定．眼圧（mmHg）2422201816141210－40481216202428323640444852＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＃＃＃：導入期タフルプロスト群：導入期チモロール群：導入期併用群週週週週週週週週週週週週週週週図4導入期薬剤別の眼圧実測値の推移＃p＜0.01，＃＃p＜0.001（対応のあるt検定，.4週との比較）．＊＊p＜0.001（対応のあるt検定，0週との比較）．平均値±標準偏差．140あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（140）眼圧（mmHg）76543210－1－2－3－4－5－6－70481216202428323640444852：導入期タフルプロスト群＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：導入期チモロール群：導入期併用群＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊週週週週週週週週週週週週週週図50週からの眼圧変化量の推移＊＊p＜0.001（対応のあるt検定，0週との比較）．平均値±標準偏差．表7有害事象と副作用の発現例数および発現率安全性解析対象集団例数136導入期有害事象発現例数（％）14（10.3）副作用発現例数（％）7（5.1）治療期有害事象発現例数（％）99（72.8）副作用発現例数（％）60（44.1）表9導入期点眼液別の副作用の発現例数および発現率（導入期と治療期4週までの比較）導入期タフル導入期チモ導入期プロスト群ロール群併用群安全性解析対象集団例数484543導入期（4週間）副作用発現例数（％）3（6.3）1（2.2）3（7.0）治療期4週まで副作用発現例数（％）4（8.3）9（20.0）6（14.0）った．また，薬剤との因果関係が否定できないとされた臨床検査値の異常変動は1.5％（2/136例，項目：白血球数，尿ウロビリノーゲン）に認められたが，点眼を継続しても尿ウロビリノーゲンは試験中に，白血球数は終了後に試験開始時と同程度に回復した．c.血圧・脈拍数血圧の平均値は，収縮期血圧の治療期0週からの有意な上昇が8週（変化量の平均値±標準偏差：2.36±12.27mmHg，p＝0.030），20週（2.63±14.17mmHg，p＝0.046），28週（3.42±15.05mmHg，p＝0.016）に認められた．拡張期血圧の治療期0週からの有意な上昇が8週（変化量の平均値±標表8治療期副作用一覧安全性解析対象集団例数136副作用発現例数（％）60（44.1）眼障害眼瞼色素沈着9（6.6）眼瞼炎1（0.7）結膜沈着物1（0.7）結膜出血2（1.5）アレルギー性結膜炎2（1.5）眼乾燥4（2.9）眼刺激4（2.9）くぼんだ眼1（0.7）涙液分泌低下1（0.7）眼充血1（0.7）点状角膜炎11（8.1）睫毛乱生2（1.5）睫毛の成長33（24.3）眼の異物感2（1.5）結膜充血13（9.6）眼瞼そう痒症1（0.7）眼そう痒症1（0.7）眼障害以外頭痛1（0.7）多毛症3（2.2）全身性皮疹1（0.7）準偏差：2.09±7.78mmHg，p＝0.003），12週（1.43±7.61mmHg，p＝0.037）に，治療期0週からの有意な下降が48週（.1.80±8.42mmHg，p＝0.026），52週（.1.65±8.07mmHg，p＝0.035）に認められた．ただし，その変化量は臨床上問題ない程度であった．脈拍数の平均値は，いずれの観察時点においても治療期0週からの有意な上昇を認めたが，その変化量は1.8.4.4拍/（141）あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015141分と臨床上問題ない程度であった．導入期点眼液群別に検討したところ，収縮期血圧および拡張期血圧は，どの群でも治療期0週に比較して治療期4週時点で有意な変動は認めなかった．脈拍数の平均値は，導入期チモロール群または導入期併用群において治療期0週から治療期4週に有意な上昇を認めたが，その変化量は臨床上問題ない程度であった．なお，以上の血圧，脈拍数の変動に関連する副作用はなかった．d.眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査，視野検査）細隙灯顕微鏡検査所見の角膜フルオレセイン染色スコアは，治療期0週と比較した有意なスコアの上昇が治療期16週の左眼，20週の右眼，24週の左眼，28週の左眼，40週の左眼，44週の両眼に認められた．その他の項目に有意なスコアの変動は認められなかった．視力検査では，導入期.4週と比較して治療期の28週右眼についてのみ視力低下が25例，変動なしが95例，改善が12例と低下例が有意に多かった．しかし，治療期52週では両眼とも有意な差は認められなかった．また，視力低下を伴う有害事象として，網脈絡膜萎縮が1例（0.7％），後.部混濁が2例（1.5％）に認められたものの，DE-111点眼液との因果関係は否定された．視野検査では，緑内障性視野異常の有無に有意な変動は認められなかった．Humphrey視野計を用いた視野感度の平均偏差値は，導入期.4週と比較した有意な感度低下が治療期28週の両眼に認められたが，治療期52週では認められなかった．Octopus視野計を用いた視野感度の平均欠損値はいずれの測定時点でも有意な変動は認められなかった．また，視野の感度低下を伴う有害事象として，後.部混濁が1例（0.7％）に認められたものの，DE-111点眼液との因果関係は否定された．III考察近年国内では，プロスタグランジン（PG）関連薬とb遮断薬，あるいはb遮断薬と炭酸脱水酵素阻害薬を配合した配合点眼液が次々に発売され，臨床で使用されている．DE-111点眼液もPG関連薬であるタフルプロストとb遮断薬であるチモロールを含有する配合点眼液である．これらの配合点眼液は第一選択薬としてではなく，治療効果が不十分な単剤あるいは多剤併用からの切り替えで使用されることが原則である．このことから，本試験では，単剤あるいは多剤併用から配合点眼液へ切り替えた場合の有効性および安全性を確認するため，導入期としてタフルプロスト，チモロールまたはそれらの併用を4週間投与した後，治療期としてDE-111点眼液に切り替え52週間投与する試験デザインとした．142あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015DE-111は，治療期のすべての測定時点において，治療期0週と比較して眼圧変化量が有意に下降し，その効果は治療期52週まで減弱を認めなかった．また，日本での有病率が高い正常眼圧緑内障5）を含む緑内障病型別において眼圧下降作用に差異は認めず，安定した眼圧下降作用を示すことが確認された．導入期点眼液別にみると，導入期タフルプロスト群と導入期チモロール群では，治療期0週と比較して有意な眼圧下降が治療期4週に得られ，その後52週まで眼圧下降効果の減弱は認めなかった．導入期併用群では，治療期0週と比較して眼圧値に有意な変動はなく，治療期52週まで安定した眼圧推移を示した．このことから，DE-111点眼液は治療強化のために単剤治療から切り替えた場合はさらなる眼圧下降効果が期待でき，利便性やアドヒアランスの改善のために併用治療から切り替えた場合は併用治療時と同程度の眼圧下降効果が期待できる臨床的に有用な配合点眼液と考えられる．安全性については，試験期間を通じて，重篤な副作用はみられなかった．おもな副作用は睫毛の成長（24.3％，33/136例），結膜充血（9.6％，13/136例），点状角膜炎（8.1％，11/136例）および眼瞼色素沈着（6.6％，9/136例）であった．発現時期は，睫毛の成長は投与1.4カ月後に，眼瞼色素沈着は投与2.3カ月後に，結膜充血は投与1カ月後に多く認められ，点状角膜炎は治験期間中を通じて認められた．副作用の多くは眼障害であり，すべて軽度であった．これらは，PG関連薬の副作用として知られていることから6.8），DE-111点眼液の有効成分の一つであるタフルプロストに由来していると考えられた．各導入期点眼液群からDE-111点眼液に切り替えた際の副作用発現率を治療期4週時点までと比較すると，導入期チモロール群からの切り替えで最も高かった．導入期チモロール群からDE-111点眼液に切り替えて発現した副作用の内訳は結膜充血が3件のほか，眼瞼色素沈着，点状角膜炎，睫毛の成長，眼の異物感，眼瞼そう痒症，全身性皮疹が各1件であった．これらの多くはPG関連薬に特徴的な副作用であることから，DE-111点眼液の有効成分の一つであるタフルプロストが要因と考えられた．年齢別の比較では，65歳未満と65歳以上に副作用の発現頻度の差異は認められなかった．個別事象における副作用では結膜充血は65歳未満で，点状角膜炎は65歳以上で多く認められたが，睫毛の成長，眼瞼色素沈着などでは年齢の影響は認めなかった．また，臨床検査値，眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査所見，視力および視野），血圧，脈拍数についても，特に安全性上問題となるものは認められなかった．これまで，わが国において発売されているPG関連薬とb遮断薬の配合点眼液としては，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）とトラボ（142）プロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）があり，日本人緑内障患者を対象とした臨床試験について数報の論文報告がある9.12）．このうち，12カ月間の長期投与試験として，正常眼圧緑内障を含む原発開放隅角緑内障患者を対象とし0.005％ラタノプロスト点眼液と0.5％チモロール点眼液の併用治療を3カ月以上行った後に，washout期間を設けずにザラカムR配合点眼液に切り替え，12カ月間投与した報告12）では，配合点眼液による治療開始時の眼圧平均値は15.2mmHgであり，12カ月間点眼後の眼圧平均値は15.1mmHgであった．本試験では，併用群の治療期0週の眼圧平均値は15.8mmHg，治療期終了時の眼圧平均値は15.4mmHgであり，同様の結果であった．また，ザラカムR配合点眼液12カ月間投与では，眼圧下降不十分あるいは副作用により19.1％（31/162例）が試験中に中止していた．一方，今回の試験では併用からDE-111点眼液に切り替え後に，眼圧下降不十分あるいは有害事象による中止は11.6％（5/43例）であった．以上，日本での有病率が高い正常眼圧緑内障を含む開放隅角緑内障および高眼圧症患者において，DE-111点眼液は，52週間にわたり良好かつ安定した眼圧下降を示し，長期点眼時の安全性についても，問題ないことが確認された．このことから，DE-111点眼液は，長期にわたる緑内障治療において有用性の高い配合点眼液である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設による緑内障患者の実態調査2009年度版─薬物治療─．あたらしい眼科28：874-878,20112）石澤聡子，近藤雄司，山本哲也：一大附属病院における緑内障治療薬選択の実態調査．臨眼69：1679-1684,20063）生島徹，森和彦，石橋健ほか：アンケート調査による緑内障患者のコンプライアンスと背景因子との関連性の検討．日眼会誌110：497-503,20064）緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20125）鈴木康之，山本哲也，新家眞ほか：日本緑内障学会多治見疫学調査（多治見スタディ）総括報告．日眼会誌112：1039-1058,20086）相原一：プロスタグランジン関連薬．あたらしい眼科29：443-450,20127）InoueK,ShiokawaM,HigaRetal：Adverseperiocularreactionstofivetypesofprostaglandinanalogs.Eye（Lond）26：1465-1472,20128）YoshinoT,FukuchiT,ToganoTetal：Eyelidandeyelashchangesduetoprostaglandinanalogtherapyinunilateraltreatmentcases.JpnJOphthalmol57：172-178,20139）KashiwagiK：Efficacyandsafetyofswitchingtotravoprost/timololfixed-combinationtherapyfromlatanoprostmonotherapy.JpnJOphthalmol56：339-345,201210）InoueK,FujimotoT,HigaRetal：Efficacyandsafetyofaswitchtolatanoprost0.005％＋timololmaleate0.5％fixedcombinationeyedropsfromlatanoprost0.005％monotherapy.ClinOphthalmol6：771-775,201211）InoueK,SetogawaA,HigaRetal：Ocularhypotensiveeffectandsafetyoftravoprost0.004％/timololmaleate0.5％fixedcombinationafterchangeoftreatmentregimenfromb-blockersandprostaglandinanalogs.ClinOphthalmol6：231-235,201212）InoueK,OkayamaR,HigaRetal：Assessmentofocularhypotensiveeffectandsafety12monthsafterchangingfromanunfixedcombinationtoalatanoprost0.005％＋timololmaleate0.5％fixedcombination.ClinOphthalmol6：607-612,2012＊＊＊（143）あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015143

0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした0.5％チモロール点眼液との第III相二重盲検比較試験

admin — Mon, 30 Dec 2013 15:28:07 +0000

《原著》あたらしい眼科30（12）：1773.1781，2013c0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした0.5％チモロール点眼液との第III相二重盲検比較試験桑山泰明＊：DE-111共同試験グループ＊福島アイクリニックPhaseIIIDouble-MaskedStudyofFixedCombinationTafluprost0.0015％/Timolol0.5％（DE-111）versusTimolol0.5％OphthalmicSolutioninPrimaryOpen-AngleGlaucomaandOcularHypertensionYasuakiKuwayama1）：DE-111CollaborativeTrialGroup1）FukushimaEyeClinic0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111）の有効性と安全性を検討するため，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者166例を対象に，チモロールを対照とした多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した．チモロール4週間点眼後の眼圧が20mmHg以上の被験者をDE-111群またはチモロール群に割り付け，治療期として4週間点眼した．治療期終了時の平均日中眼圧は治療期0週に比べ，DE-111群で3.2±2.1mmHg下降し，チモロール群の1.7±2.1mmHg下降と比較して統計学的に有意に大きかった．副作用発現率はDE-111群19.5％，チモロール群3.6％と，両群間に有意差を認めたが，DE-111群で発現した副作用の多くは軽度で忍容性に問題はなかった．DE-111点眼液は，緑内障治療における多剤併用療法の選択肢として，有用性の高い配合点眼液である．Theaimofthisstudywastocomparetheefficacyandsafetyofthefixedcombinationophthalmicsolutionoftafluprost0.0015％/timolol0.5％（DE-111）tothatoftimolol0.5％in166patientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension,inarandomized,double-masked,parallel-groupandmulticenterstudy.PatientswithIOP≧20mmHgaftertimololinstillationfor4weekswererandomlyassignedtoeithertheDE-111ortimololgroup,withthedruginstilledfor4weeks.Attheendoftreatment,meandiurnalintraocularpressurereductionfrombaselinewas3.2±2.1mmHgintheDE-111groupand1.7±2.1mmHginthetimololgroup,withstatisticallysignificantdifferencebetweenthegroups.Atotalof19.5％ofthepatientswithDE-111and3.6％ofthosewithintimololreportedadversedrugreactions,butDE-111wastolerable,asmostoftheadversedrugreactionswithitweremild.TheseresultsindicatethatDE-111isclinicallyusefulinmultidrugtherapyforglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（12）：1773.1781,2013〕Keywords：緑内障，配合点眼液，タフルプロスト，チモロール，DE-111．glaucoma,fixedcombination,tafluprost,timolol,DE-111.はじめにDE-111点眼液は，有効成分としてタフルプロストを0.0015％，チモロール0.5％相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液である．タフルプロストは参天製薬株式会社および旭硝子株式会社で創製されたプロスタグランジン（PG）F2a誘導体で，ぶどう膜強膜流出路からの房水流出促進による眼圧下降効果が報告されている1.3）．b遮断薬であるチモロールは，房水産生を抑制することによって眼圧下降効果が得られる薬剤である4,5）．DE-111点眼液は，これら作用機序の異なる2成分を配合することにより各単剤より〔別刷請求先〕桑山泰明：〒553-0003大阪市福島区福島5-6-16ラグザ大阪サウスオフィス4F福島アイクリニックReprintrequests：YasuakiKuwayama,M.D.,FukushimaEyeClinic,4FLaxaOsakaSouthOffice,5-6-16Fukushima,Fukushimaku,Osaka553-0003,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（125）1773も強い眼圧下降効果が期待されるのみならず，点眼回数が減ることにより患者の利便性やアドヒアランスさらにはQOLを改善し，緑内障の治療効果を高めることが期待される．現在，わが国において発売されているPG関連薬とb遮断薬の配合点眼液としては，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）とトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）がある．しかしながら，これら配合点眼液に関して，その有効性や安全性をチモロール単剤と二重盲検比較試験で検討した論文報告は，海外にはあるものの6.12）国内にはない．今回，DE-111点眼液の第III相試験として，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者を対象に，DE-111点眼液とDE-111点眼液の有効成分の一つである0.5％チモロール点眼液との多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施したので，その結果を報告する．なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い，薬事法第14条第3項および第80条の2並びに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．I対象および方法1.実施医療機関および試験責任医師本臨床試験は全国16医療機関において各医療機関の試験責任医師のもとに実施された（表1）．試験の実施に先立ち，各医療機関の臨床試験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．治験責任医師は，被験者選定および同意の取得，実施計画書に沿った試験の実施，データ収集の役割を担った．2.目的DE-111点眼液の0.5％チモロール点眼液に対する優越性を検証することを目的とした．3.対象対象は両眼が原発開放隅角緑内障または高眼圧症と診断され，0.5％チモロール点眼液点眼下で少なくとも片眼の眼圧が20mmHg以上であり，選択基準を満たし除外基準に抵触しない患者とした．なお，表2におもな選択基準および除外基準を示した．試験開始前に，すべての被験者に対して試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．4.方法a.試験デザイン・投与方法本試験はDE-111第III相臨床試験であり，多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験として実施した．被験者から文書による同意取得後，緑内障前治療薬の影響を洗い流し，0.5％チモロール点眼液の効果が一定となる期間として，導入期を4週間と設定した．導入期には0.5％チ1774あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013表1DE-111共同試験グループ試験実施医療機関一覧（順不同）医療機関名試験責任医師名医療法人社団山田眼科大谷地裕明渡辺眼科医院渡邉広己財団法人湯浅報恩会寿泉堂綜合病院眼科神田尚孝医療法人社団済安堂お茶の水・井上眼科クリニック井上賢治医療法人社団瞳好会京王八王子松本眼科松本純医療法人社団済安堂西葛西・井上眼科病院宮永嘉隆医療法人社団ひいらぎ会若葉台眼科佐藤功むらまつ眼科医院村松知幸医療法人社団シー・オー・アイいしだ眼科石田玲子医療法人豊潤会松浦眼科眼科松浦雅子野村眼科野村亮二医療法人庸倫会スズキ眼科服部博之宇部興産株式会社中央病院眼科湧田真紀子医療法人杏水会右田眼科右田雅義医療法人明和会宮田眼科病院宮田和典医療法人仁志会西眼科病院藤井誠一郎表2おもな選択基準および除外基準1）おもな選択基準（1）20歳以上（2）性別：不問（3）入院・外来の別：外来（4）導入期終了日（9時30分±30分）の少なくともいずれか一方の眼圧が20mmHg以上，両眼とも34mmHg以下2）おもな除外基準（1）以下①.③のいずれかに該当する〔①気管支喘息，またはその既往を有する，②気管支痙攣，重篤な慢性閉塞性肺疾患を有する，③心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度），心原性ショックを有する〕（2）角膜屈折矯正手術の既往を有する（3）緑内障手術（レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術など）の既往を有する（4）試験期間中にコンタクトレンズの装用を必要とする（5）安全性上不適格と判断される合併症または臨床検査値異常を有する（6）試験責任医師・試験分担医師が本試験の対象として不適当と判断モロール点眼液を1日2回朝夜両眼に治療期0週まで点眼した．治療期0週当日朝は0.5％チモロール点眼液を点眼せず来院し，点眼前の眼圧が20mmHg以上の被験者を対象として症例登録を行い，4週間の治療期に移行した．治療期では被験者はDE-111群またはチモロール群に1対1に無作為に割り付けられた．DE-111群は，DE-111点眼液を1日1回朝両眼点眼およびプラセボ点眼液を1日2回朝夜両眼点眼した．チモロール群は，0.5％チモロール点眼液を1日2回朝夜両眼点眼およびプラセボ点眼液を1日1回朝両眼点眼した．試験デザインを図1に示した．なお，点眼はいずれも1（126）回1滴とするよう指導した．b.試験薬剤被験薬であるDE-111点眼液は，1ml中にタフルプロストを0.015mgおよびチモロールを5mg含有する無色澄明の水性点眼液である．DE-111群にはチモロール型容器のプラセボ点眼液（1日2回朝夜両眼点眼），チモロール群には同意取得登録/割付け：1日2回（朝，夜）両眼点眼：1日2回（朝，夜）両眼点眼（チモロール型容器）DE-111点眼液：1日1回（朝）両眼点眼【導入期】・0.5％チモロール点眼液【治療期】・DE-111群プラセボ点眼液導入期4週間治療期4週間チモロール点眼液0.5％DE-111群二重盲検チモロール群・チモロール群0.5％チモロール点眼液：1日2回（朝，夜）両眼点眼プラセボ点眼液：1日1回（朝）両眼点眼（DE-111型容器）図1試験デザインDE-111型容器のプラセボ点眼液（1日1回朝両眼点眼）をそれぞれ併用するダブルダミー法を用いて盲検性を確保した．試験薬の識別不能性は試験薬割付責任者が確認した．試験薬の割付は，試験薬割付責任者が置換ブロック法による無作為化により行い，キーコードは開鍵時まで封入し試験薬割付責任者が保管した．c.症例数DE-111群とチモロール群の眼圧変化量の差を2.0mmHg，標準偏差を4.0mmHg，有意水準を5％，t検定を用いた検出力を80％としたとき，1群の必要例数は64例である．脱落例を考慮し，目標症例数を1群70例と設定した．5.検査・観察項目試験期間中は検査・観察を表3のとおり行った．a.被験者背景性別，生年月日，合併症（眼および眼以外），既往歴などの被験者背景は，試験薬投与開始前に調査確認した．b.試験薬の点眼状況治療期0週以降は来院ごとに，前回の来院直後からの点眼遵守状況について問診で確認した．c.各種検査・測定血圧・脈拍数測定，細隙灯顕微鏡検査，視力検査，眼圧測定，隅角検査，視野検査，眼底検査および臨床検査（血液・尿）を表3のスケジュールで実施した．眼圧測定は，導入期開始時，治療期0週，2週および4週または中止時の眼圧をGoldmann圧平眼圧計にて測定した．眼圧測定時刻は，導入表3検査・観察スケジュール観察項目導入期治療期中止時導入期開始時（-4週）0週2週4週文書同意●被験者背景●点眼遵守状況●●●●血圧・脈拍数測定●●●●●細隙灯顕微鏡検査●●●●●視力検査●●●眼圧測定午前中（12時まで）●●9時30分±30分●●●点眼2時間後±30分●●点眼8時間後±30分●●隅角検査●視野検査●眼底検査●●●臨床検査（血液・尿）●●●有害事象●（127）あたらしい眼科Vol.30，No.12，20131775期開始時は午前中，治療期0週および4週は朝点眼前の午前9.10時，朝点眼2時間後±30分および朝点眼8時間後±30分，治療期2週は朝点眼前の午前9.10時とした．中止時の眼圧測定時刻は規定しなかった．d.有害事象試験期間中に発現・悪化したすべての好ましくない，または意図しない疾病，またはその徴候を収集した．6.併用禁止薬および併用禁止療法試験期間を通じて，人工涙液，白内障治療薬およびビタミンB12製剤を除くすべての眼局所投与製剤，経口および静注投与の眼圧下降剤，すべてのb遮断薬，副腎皮質ステロイド薬および他の臨床試験薬の投与を禁止した．また，試験期間中の，眼科レーザー手術，コンタクトレンズの装用などを禁止した．7.評価方法a.有効性の評価有効性評価眼は，治療期0週（朝点眼前）の眼圧の高いほうの眼（左右が同値の場合は右眼）とした．主要評価項目は，治療期終了時（治療期4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧の変化量とした．なお平均日中眼圧は，朝点眼前，点眼2時間後および点眼8時間後の眼圧平均値と定義した．また副次評価項目は，各測定時点における治療期0週からの眼圧変化量および眼圧変化率とした．b.安全性の評価有害事象，臨床検査，血圧・脈拍数および眼科的検査をもとに安全性を評価した．8.解析方法a.有効性解析対象有効性は，最大の解析対象集団（FullAnalysisSet：FAS集団）を対象として検討した．また，試験実施計画書に適合した解析対象集団（PerProtocolSet：PPS集団）についても解析し，FAS集団との相違について考察した．b.安全性解析対象安全性は，被験薬または対照薬を少なくとも1回点眼し，安全性に関する何らかの情報が得られているすべての被験者（安全性解析対象集団）を対象とした．c.データの取り扱い検査・観察時期が許容範囲から外れた場合，検査前日の点眼をしていない場合，検査当日の朝の点眼を眼圧測定の前に行った場合，および治療期0週以降の眼圧測定時刻が許容範囲から外れた場合は，当該検査日の眼圧データをPPS集団から除外した．d.解析方法主要評価および副次評価の解析には，投与群別に対応のあるt検定を行った．群間比較には，投与群を要因，0週の眼1776あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013圧値を共変量とした共分散分析を用いた．眼圧下降率20％の症例割合はFisherの直接法により群間比較を行った．安全性の解析のうち，有害事象については，発現例数と発現率を集計し，全体の発現率についてFisherの直接法を用いて群間の比較を行った．また，臨床検査値については，各検査項目別の異常変動の発現例数と発現率を集計し，連続量データについては，対応のあるt検定を，順序尺度データに関しては符号検定を行った．血圧・脈拍数については対応のあるt検定を行った．眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査）については符号検定を行った．検定の有意水準は両側5％とし，区間推定の信頼係数は両側95％とした．解析ソフトはSASversion9.2（株式会社SASインスティチュートジャパン）を用いた．なお，本論文は参天製薬株式会社が行った解析データを基に筆者が執筆した．II結果1.被験者の構成被験者の内訳を図2に示した．文書同意を得て試験に組入れられた被験者は203例で，導入期が開始された被験者は188例，治療期が開始された被験者は166例であり，無作為にDE-111群82例，チモロール群84例に割り付けられた．治療期中に8例が試験を中止し（DE-111群5例，チモロール群3例），158例が試験を完了した（DE-111群77例，チモロール群81例）．無作為化された166例（DE-111群82例，チモロール群84例）を安全性解析対象集団およびFAS集団とした．さらに，併用禁止薬使用などにより眼圧値が不採用となった12例を除く154例（DE-111群74例，チモロール群80例）をPPS集団とした．FAS集団における被験者背景を表4に示した．緑内障前治療薬の有無についてのみ群間に偏りが認められた（Fisherの直接法：p＝0.050）．2.有効性FAS集団における平均日中眼圧変化量の推移および群間比較を図3と表5に示した．治療期0週の平均日中眼圧は，DE-111群20.8±2.1mmHg，チモロール群20.7±2.1mmHgであり，治療期終了時（治療期4週または中止時）には，DE-111群17.5±2.7mmHg，チモロール群19.0±3.3mmHgであった．主要評価である治療期終了時（治療期4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧の変化量（平均値±標準偏差）は，DE-111群.3.2±2.1mmHg，チモロール群.1.7±2.1mmHgであり，両群ともに0週に比較して有意な眼圧下降を示した（p＜0.001）．また，変化量の群間差（DE-111群.チモロール群，平均値±標準誤差）は.1.5±（128）文書同意を得た被験者：203例導入期の試験薬が投薬された被験者：188例導入期の試験薬未投与例：15例試験開始後に不適格が判明：13例試験継続の拒否：2例無作為割付された被験者：166例導入期中止例：22例DE-111群：82例チモロール群：84例有害事象発現：4例眼圧＞34mmHg：1例試験開始後に不適格が判明：17例治療期の試験薬が投薬された被験者：166例DE-111群：82例チモロール群：84例試験を完了した症例：158例治療期に中止した被験者：8例DE-111群：77例チモロール群：81例有害事象発現：5例（DE-111群）試験開始後に不適格が判明：1例（チモロール群）転院，転居，多忙：2例（チモロール群）文書同意を得た被験者：203例導入期の試験薬が投薬された被験者：188例導入期の試験薬未投与例：15例試験開始後に不適格が判明：13例試験継続の拒否：2例無作為割付された被験者：166例導入期中止例：22例DE-111群：82例チモロール群：84例有害事象発現：4例眼圧＞34mmHg：1例試験開始後に不適格が判明：17例治療期の試験薬が投薬された被験者：166例DE-111群：82例チモロール群：84例試験を完了した症例：158例治療期に中止した被験者：8例DE-111群：77例チモロール群：81例有害事象発現：5例（DE-111群）試験開始後に不適格が判明：1例（チモロール群）転院，転居，多忙：2例（チモロール群）図2被験者の内訳表4被験者背景項目分類DE-111群チモロール群合計例数8284166診断名原発開放隅角緑内障高眼圧症36（43.9）46（56.1）37（44.0）47（56.0）73（44.0）93（56.0）性別男38（46.3）38（45.2）76（45.8）女44（53.7）46（54.8）90（54.2）年齢65歳未満46（56.1）35（41.7）81（48.8）65歳以上36（43.9）49（58.3）85（51.2）最小.最大24.8126.7924.81平均値±標準偏差61.6±11.463.1±12.462.4±11.9緑内障前治療薬なし21（25.6）11（13.1）32（19.3）あり61（74.4）73（86.9）134（80.7）合併症なし9（11.0）9（10.7）18（10.8）あり73（89.0）75（89.3）148（89.2）導入期の隅角331（37.8）31（36.9）62（37.3）（Shaffer分類）451（62.2）53（63.1）104（62.7）導入期の緑内障性の異常なし56（68.3）53（63.1）109（65.7）視野異常異常あり26（31.7）31（36.9）57（34.3）導入期の緑内障性の異常なし50（61.0）47（56.0）97（58.4）眼底異常異常あり32（39.0）37（44.0）69（41.6）導入期終了時の最小.最大17.3.28.718.0.30.717.3.30.7平均眼圧（mmHg）平均値±標準偏差20.8±2.120.7±2.120.7±2.1導入期終了時の最小.最大20.0.28.020.0.29.020.0.29.0トラフ眼圧（mmHg）平均値±標準偏差21.7±1.821.6±1.721.6±1.8例数（％）．（129）あたらしい眼科Vol.30，No.12，201317770.3mmHgであり，DE-111群の眼圧下降はチモロール群と比較して有意に大きかった（p＜0.001）．副次評価である治療期2週（朝点眼前），4週（朝点眼前，点眼2時間後，点眼8時間後）の各測定時刻における眼圧実1眼圧変化量（mmHg）測値の推移および群間比較を図4と表6に示した．DE-111群とチモロール群の群間比較では，DE-111はすべての測定時刻においてチモロール群と比較して有意な眼圧下降を示した（p＜0.01）．被験者背景において，緑内障前治療薬の有無について群間に偏りがみられたため，緑内障前治療薬の有無別に各群の平均日中眼圧値を比較したが，全体での結果と差異は認められなかった．PPS集団を対象とした解析でもFAS集団の有効性と相違のない結果が得られた．治療期終了時（治療期4週または中止時）において治療期0週からの平均日中眼圧の眼圧下降率が20％以上であった症例の割合は，DE-111群が32.9％であり，チモロール群の7.1％より有意に多かった（p＜0.001）（図5）．3.安全性a.有害事象および副作用安全性解析対象集団は，DE-111群82例，チモロール群0－1－2＊＊－3：DE-111群：チモロール群－5－4－60週治療期終了時図3平均日中眼圧変化量（平均値±標準偏差）0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．表5平均日中眼圧DE-111群チモロール群DE-111群.チモロール群平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）群間比較（mmHg）時期Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SE95％信頼区間p値0週20.8±2.1（82）──20.7±2.1（84）─────治療期終了時17.5±2.7（82）.3.2±2.1（82）＜0.00119.0±3.3（84）.1.7±2.1（84）＜0.001.1.5±0.3.2.2..0.9＜0.001Mean±SD：平均値±標準偏差，p値：対応のあるt検定．Mean±SE：平均値±標準誤差，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．眼圧（mmHg）2423222120191817161514：DE-111群：チモロール群＊＊＊＊＊＊＊＊0週0週0週2週4週4週4週点眼前点眼2時間後点眼8時間後点眼前点眼前点眼2時間後点眼8時間後図4眼圧実測値（平均値±標準偏差）0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．＊＊：p＜0.01．1778あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013（130）表6眼圧実測値DE-111群チモロール群DE-111群.チモロール群眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）群間比較（mmHg）時期Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SE95％信頼区間p値0週朝点眼前21.7±1.8（82）──21.6±1.7（84）─────0週点眼2時間後20.4±2.5（82）──20.6±2.6（84）─────0週点眼8時間後20.0±2.8（82）──19.8±2.7（84）─────2週18.0±2.3（82）.3.7±2.2（82）＜0.00119.3±3.5（84）.2.2±2.6（84）＜0.001.1.4±0.4.2.2..0.7＜0.0014週朝点眼前17.6±2.7（79）.4.1±2.2（79）＜0.00119.3±3.2（83）.2.3±2.3（83）＜0.001.1.8±0.4.2.6..1.1＜0.0014週点眼2時間後17.5±3.2（77）.3.0±2.5（77）＜0.00118.7±3.6（82）.1.9±2.4（82）＜0.001.1.0±0.4.1.8..0.30.0094週点眼8時間後17.3±3.1（77）.2.7±2.9（77）＜0.00118.8±3.5（81）.1.0±2.5（81）＜0.001.1.7±0.4.2.5..0.8＜0.001Mean±SD：平均値±標準偏差，p値：対応のあるt検定．Mean±SE：平均値±標準誤差，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．403020100図5治療期終了時に眼圧下降率20％以上であった症例の割合84例の計166例であった．治療期中に発現した有害事象と副作用の発現例数および発現率を表7に，副作用一覧を表8に示した．有害事象は，DE-111群で25.6％（21/82例），チモロール群で14.3％（12/84例）であり，そのうち，試験薬との因果関係が否定できない副作用は，DE-111群で19.5％（16/82例），チモロール群で3.6％（3/84例）であった．有害事象の発現率は群間に差は認められなかったものの，副作用の発現率はDE-111群がチモロール群と比較して有意に高かった（有害事象：p＝0.081，副作用：p＝0.001）．DE-111群のおもな副作用は，結膜充血（6.1％，5/82例）および眼充血（7.3％，6/82例）であった．チモロール群の（131）症例割合（％）32.9%（27/82）7.1%（6/84）DE-111群チモロール群副作用は，結膜出血（1.2％，1/84例），眼充血（1.2％，1/84例）および角膜障害（1.2％，1/84例）であった．両群ともに副作用はすべて眼障害で，重症度はDE-111群において中等度と判断された虹彩炎（1.2％，1/82例）を除きすべて軽度であり，いずれも試験中あるいは試験終了後に軽快または回復した．DE-111群の副作用により試験中止に至った被験者は，虹彩炎を発現した1例，眼充血，眼刺激および眼瞼浮腫を発現した1例，眼充血を発現した1例，結膜充血および眼瞼紅斑を発現した1例の計4/82例（4.9％）であり，いずれも試験薬の投与中止後に回復した．b.臨床検査DE-111群で単球および尿糖（定性）が，チモロール群で好酸球，リンパ球，総蛋白およびアルブミンが，投与前に比し有意な変動を示したが，これらの変動に関連する有害事象は認められなかった．また，薬剤との因果関係が否定できない臨床検査値の異常変動は認められなかった．c.血圧・脈拍数収縮期血圧，拡張期血圧について，DE-111群は0週と比較して有意な変動は認められなかった．チモロール群は，収縮期血圧について，0週と比較して有意な低下が4週（平均値±標準偏差，.2.45±11.10mmHg，p＝0.048）に認められた．脈拍数について，DE-111群で0週と比較して有意な上昇が2週（平均値±標準偏差，5.5±7.8拍/分，p＜0.001）および4週（4.6±8.1拍/分，p＜0.001）に認められた．チモあたらしい眼科Vol.30，No.12，20131779表7治療期にみられた有害事象と副作用の発現例数および発現率DE-111群チモロール群検定（Fisherの直接法）安全性解析対象集団例数8284─有害事象発現例数（％）21（25.6）12（14.3）p＝0.081副作用発現例数（％）16（19.5）3（3.6）p＝0.001表8副作用一覧DE-111群チモロール群安全性解析対象集団例数8284副作用発現例数（％）16（19.5）3（3.6）結膜出血─1（1.2）眼瞼紅斑1（1.2）─眼刺激2（2.4）─眼瞼浮腫1（1.2）─虹彩炎1（1.2）─角膜炎1（1.2）─眼充血6（7.3）1（1.2）点状角膜炎2（2.4）─結膜充血5（6.1）─眼そう痒症1（1.2）─角膜障害1（1.2）1（1.2）例数（％）．ロール群では，0週と比較して有意な変動は認められなかった．これらの変動は，臨床的に問題となるものではなく，関連する有害事象は認められなかった．d.眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査）細隙灯顕微鏡検査所見の結膜充血スコア（両眼）について，DE-111群で0週と比較して有意なスコアの上昇が2週（右眼：p＝0.031，左眼：p＝0.008）に認められたが，その他の項目に有意なスコアの変動は認められなかった．チモロール群では，有意なスコアの変動は認められなかった．視力検査について，両群ともに有意な変動は認められなかった．III考察緑内障では，眼圧下降治療が唯一確実な治療法であり，通常薬物療法が第一選択となる．薬物療法では，まず単剤治療で効果を確認し，効果不十分な場合に多剤併用療法が行われるが，単剤で治療されていた患者は48.4％との報告13）もあるように，多剤併用療法が必要な患者も少なくない．多剤併用療法の問題点は，点眼回数の多さからくるアドヒアランス低下や，先に点眼した薬剤が後に点眼した薬剤によって眼表面から洗い流されることによる薬剤効果の減弱などが挙げられるが，このような懸念を解消しうる薬剤として配合点眼液がある．近年国内では，PG関連薬とb遮断薬や，b遮断薬と炭酸脱水酵素阻害薬を配合した点眼液が次々と発売され臨1780あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013床で使用されている．このような現状をふまえ，日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン（第3版）14）においては，『多剤併用療法の際には配合点眼液の使用により患者のアドヒアランスやQOLの向上も考慮すべきである』と，配合点眼液の意義について述べている．本試験は，タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩を含有するDE-111点眼液を，その配合成分の一つである0.5％チモロール点眼液と比較した国内二重盲検比較試験である．なお，DE-111点眼液をタフルプロスト単剤またはタフルプロストとチモロールの併用と比較した国内二重盲検比較試験については，すでに報告した15）．主要評価である平均日中眼圧の治療期0週と比較した治療期終了時（治療期4週または中止時）での変化量は，DE-111群でチモロール群と比較して有意に大きかった．また，各測定時刻の眼圧値をみても，DE-111群の治療期4週の眼圧実測値は，朝点眼前（トラフ眼圧値）で17.6mmHg，点眼2時間後で17.5mmHg，点眼8時間後で17.3mmHgと大きな日内変動はなく，眼圧がトラフを含め1日中コントロール可能であることが確認された．さらに，眼圧下降率が20％以上であった症例の割合は，DE-111群が32.9％であり，チモロール群の7.1％を有意に上回った．これらのことから，0.5％チモロール点眼液の単剤治療で効果不十分な患者がDE-111点眼液に切り替えることで，眼圧を良好にコントロールできる可能性が示された．PG関連薬・b遮断薬の配合点眼液とチモロール点眼液を比較した国内二重盲検比較試験の論文報告はないが，海外では，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）で5報6.10），トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）で2報11,12）の計7報の報告がある．これらのうち，今回のDE-111点眼液の試験と同様に，導入期に0.5％チモロール点眼液（1日2回）を使用した試験は，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に関する2報があった6,7）．これらの試験の治療期0週時の平均日中眼圧は21.6±3.8mmHg，もう1報では23.1±3.8mmHgであり，治療期終了時の平均日中眼圧はそれぞれ19.0±3.5mmHg，19.9±3.4mmHgであった．今回のDE-111点眼液の試験では，治療期0週時の平均日中眼圧は20.8±2.1mmHgとこれらの報告と比較してベースライン眼圧が低かったにもかかわらず，（132）治療期終了時の平均日中眼圧は17.5±2.7mmHgと，大きな眼圧下降を示した．このことから，DE-111点眼液は眼圧が低い患者でも良好な眼圧下降効果を示すことが期待される．安全性については，試験期間を通じて重篤な副作用はみられなかった．DE-111群の副作用発現率はチモロール群と比較して有意に高かったものの，副作用はすべて眼局所性であり，おもなものは結膜充血（6.1％）および眼充血（7.3％）であった．タフルプロスト（タプロスR点眼液0.0015％）の第III相比較試験2）で高頻度に発現した副作用は，結膜充血（16.4％），眼充血（10.9％），眼掻痒症（9.1％）および眼刺激（7.3％）であったことから，本試験で高頻度に認められた副作用はDE-111点眼液の有効成分であるタフルプロスト由来であると考えられたが，これらの副作用はすべて軽度であり，発現率もタフルプロスト単剤の安全性プロファイルを超えるものではなかった．よって，配合による各単剤の副作用増悪の懸念はないと考えられた．以上より，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者において，DE-111点眼液は，0.5％チモロール点眼液と比較して，優れた眼圧下降を示し，安全性についても問題ないことが確認された．さらに，DE-111点眼液は患者の利便性，アドヒアランスおよびQOLの改善が期待できるので，緑内障治療における多剤併用療法の選択肢として有用性の高い配合点眼液である．利益相反：井上賢治：（カテゴリーI：参天製薬）文献1）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20042）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20083）桑山泰明，米虫節夫，タフルプロスト共同試験グループ：正常眼圧緑内障を対象とした0.0015％タフルプロストの眼圧下降効果に関するプラセボを対照とした多施設共同無作為化二重盲検第III相臨床試験．日眼会誌114：436-443,20104）新家真，高瀬正弥：交感神経作動薬及びb受容体遮断剤の人眼房水動態に及ぼす作用．日眼会誌84：1436-1446,19805）三島済一，東郁郎，相沢芙束ほか：Pilocarpineにより眼圧調整されている高眼圧症および原発開放隅角緑内障患者に対するtimololの臨床評価．臨床評価8：789-820,19806）PfeifferN：Acomparisonofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwithitsindividualcomponents.GraefesArchClinExpOphthalmol240：893-899,20027）HigginbothamEJ,FeldmanR,StilesMetal：Latanoprostandtimololcombinationtherapyvsmonotherapy.ArchOphthalmol120：915-922,20028）DiestelhorstM,AlmegardB：Comparisonoftwofixedcombinationsoflatanoprostandtimololinopen-angleglaucoma.GraefesArchClinExpOphthalmol236：577581,19989）PalmbergP,KimEE,KwokKKetal：A12-week,randomized,double-maskedstudyoffixedcombinationlatanoprost/timololversuslatanoprostortimololmonotherapy.EurJOphthalmol20：708-718,201010）HigginbothamEJ,OlanderKW,KimEEetal：Fixedcombinationoflatanoprostandtimololvsindividualcomponentsforprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension.ArchOphthalmol128：165-172,201011）BarnebeyHS,Orengo-NaniaS,FlowersBEetal：Thesafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％fixedcombinationophthalmicsolution.AmJOphthalmol140：1-7,200512）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：Efficacyandsafetyofafixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutiononcedailyforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol140：242-250,200513）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設による緑内障患者の実態調査2009年度版─薬物治療─．あたらしい眼科28：874-878,201114）緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,201215）桑山泰明，DE-111共同試験グループ：0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたタフルプロスト点眼液0.0015％およびタフルプロスト点眼液0.0015％/チモロール0.5％点眼液併用との第III相二重盲検比較試験．あたらしい眼科30：1185-1194,2013＊＊＊（133）あたらしい眼科Vol.30，No.12，20131781

0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたタフルプロスト点眼液0.0015％およびタフルプロスト点眼液0.0015％/チモロール0.5％点眼液併用との第III相二重盲検比較試験

admin — Fri, 30 Aug 2013 15:33:58 +0000

《原著》あたらしい眼科30（8）：1185.1194，2013c0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたタフルプロスト点眼液0.0015％およびタフルプロスト点眼液0.0015％/チモロール0.5％点眼液併用との第III相二重盲検比較試験桑山泰明＊：DE-111共同試験グループ＊福島アイクリニックPhaseIIIDouble-MaskedStudyofFixedCombinationTafluprost0.0015％/Timolol0.5％（DE-111）VersusTafluprost0.0015％AloneorGivenConcomitantlywithTimolol0.5％inPrimaryOpenAngleGlaucomaandOcularHypertensionYasuakiKuwayama1）：DE-111CollaborativeTrialGroup1）FukushimaEyeClinic0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111）の有効性と安全性を検討するため，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者488例を対象に，タフルプロスト単剤またはタフルプロストとチモロールの併用を対照とした多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した．タフルプロスト4週間点眼後の眼圧が18mmHg以上の被験者を，DE-111群，タフルプロスト群，併用群に割り付け，治療期として4週間点眼した．治療期終了時の平均日中眼圧は治療期0週に比べ，DE-111群で2.6±1.8mmHg，タフルプロスト群で0.9±1.7mmHg，併用群で2.2±1.8mmHg下降し，タフルプロストに対する優越性，併用に対する非劣性が検証された．副作用発現率は，群間に有意差は認められなかった．DE-111点眼液は緑内障治療における多剤併用療法の選択肢として，有用性の高い配合点眼液である．Theaimofthisstudywastocomparetheefficacyandsafetyofthefixedcombinationophthalmicsolutionoftafluprost0.0015％/timolol0.5％（DE-111）tothatoftafluprost0.0015％ophthalmicsolution（tafluprost）ortafluprost0.0015％andtimolol0.5％ophthalmicsolutiongivenconcomitantly（concomitant）in488patientswithprimaryopenangleglaucoma（POAG）orocularhypertension（OH）,inarandomized,double-masked,parallel-groupandmulticenterstudy.Patientswithintraocularpressure（IOP）≧18mmHgaftertafluprostinstillationfor4weekswererandomlyassignedtoeithertheDE-111,tafluprostorconcomitantgroup,withthedruginstilledfor4weeks.Attheendoftreatment,meandiurnalIOPreductionfrombaselinewas2.6±1.8mmHgintheDE-111group,0.9±1.7mmHginthetafluprostgroupand2.2±1.8mmHgintheconcomitantgroup,DE-111beingsuperiortotafluprostandnotinferiortoconcomitant.Nointergroupdifferenceswereseeninadversedrugreactionincidencerates.TheseresultsindicatethatDE-111isclinicallyusefulinmultidrugtherapyforglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（8）：1185.1194,2013〕Keywords：緑内障，配合点眼液，タフルプロスト，チモロール，多剤併用，DE-111．glaucoma,fixedcombination,tafluprost,timolol,concomitant,DE-111.〔別刷請求先〕桑山泰明：〒553-0003大阪市福島区福島5-6-16ラグザ大阪サウスオフィス4F福島アイクリニックReprintrequests：YasuakiKuwayama,M.D.,FukushimaEyeClinic,4FLaxaOsakaSouthOffice,5-6-16Fukushima,Fukushimaku,Osaka553-0003,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（141）1185はじめに緑内障に対する現在唯一確実な治療法は眼圧下降であり，通常薬物治療が第一選択となる．薬物治療では良好なアドヒアランスを維持することが治療の成否を左右する．しかし，単剤による眼圧コントロールが不十分なため多剤併用療法が必要な患者が少なからず存在しており，アドヒアランスを良好に維持することが困難な場合も多い．このようななか，近年いくつかの配合点眼液が開発されており，緑内障診療ガイドライン1）では，『多剤併用療法の際には配合点眼薬の使用により，患者のアドヒアランスやQOLの向上も考慮すべきである』と，配合点眼液の意義について述べている．DE-111点眼液は，プロスタグランジン（PG）関連薬のタフルプロストとb遮断薬のチモロールを含有する1日1回点眼の配合点眼液であり，両点眼液の併用治療に比べて患者の利便性，アドヒアランスおよびqualityoflife（QOL）を改善し，緑内障の治療効果を高めることが期待される．一方で，PG関連薬とb遮断薬の配合点眼液は，両薬剤の併用治療と比較するとb遮断薬の点眼回数が1日2回から1日1回に減るため，眼圧下降効果が弱い可能性が危惧される．しかし，これまで国内では，PG関連薬とb遮断薬の配合点眼液についてはPG関連薬単剤治療を対照とした比較試験が第III相臨床試験として行われてきたが，PG関連薬とb遮断薬の併用治療を対照とした二重盲検比較試験は行われていなかった．今回，DE-111点眼液の第III相試験として，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者を対象に，DE-111点眼液の有効成分の一つであるタフルプロスト点眼液0.0015％単剤投与との比較のみならず，タフルプロスト点眼液0.0015％とチモロール点眼液0.5％の併用との比較を目的とした多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施したので，その結果を報告する．なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い，薬事法第14条第3項および第80条の2ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．I対象および方法1.実施医療機関および試験責任医師本臨床試験は全国58医療機関において各医療機関の試験責任医師のもとに実施された（表1）．試験の実施に先立ち，各医療機関の臨床試験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．2.目的DE-111点眼液のタフルプロスト点眼液に対する優越性，タフルプロスト点眼液とチモロール点眼液0.5％の併用に対する非劣性を検証することを目的とした．3.対象対象は両眼が原発開放隅角緑内障または高眼圧症と診断され，タフルプロスト点眼液点眼下で少なくとも片眼の眼圧が18mmHg以上であり，選択基準を満たし除外基準に抵触しない患者とした．なお，表2におもな選択基準および除外基準を示した．試験開始前に，すべての被験者に対して試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．4.方法a.試験デザイン・投与方法本試験は多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験として実施した．被験者から文書による同意取得後，緑内障前治療薬の影響を消失させタフルプロスト点眼液の効果が一定となる期間として，導入期を4週間と設定した．導入期にはタフルプロスト点眼液を1日1回朝両眼に治療期0週まで点眼した．治療期0週当日朝はタフルプロスト点眼液を点眼せず来院し，点眼前の眼圧が18mmHg以上の被験者を対象として症例登録を行い，4週間の治療期に移行した．治療期では被験者はDE-111群，タフルプロスト群，併用群に1対1対1に無作為に割り付けられた．DE-111群はDE-111点眼液を1日1回朝両眼点眼およびプラセボ点眼液を1日2回朝夜両眼点眼，タフルプロスト群はタフルプロスト点眼液を1日1回朝両眼点眼およびプラセボ点眼液を1日2回朝夜両眼点眼，併用群はタフルプロスト点眼液を1日1回朝両眼点眼，およびチモロール点眼液0.5％を1日2回朝夜両眼点眼した．試験デザインを図1に示した．なお，点眼はいずれも1回1滴とするよう指導した．b.試験薬剤被験薬であるDE-111点眼液は，1ml中にタフルプロストを0.015mgおよびチモロールを5mg含有する無色澄明の水性点眼液である．DE-111点眼液とタフルプロスト点眼液，そしてチモロール点眼液0.5％とプラセボ点眼液はそれぞれ同一の容器を使用し，盲検性を確保した．試験薬の識別不能性は試験薬割付責任者が確認した．試験薬の割付は，試験薬割付責任者が置換ブロック法による無作為化により行い，キーコードは開鍵時まで封入し試験薬割付責任者が保管した．5.検査・観察項目試験期間中は検査・観察を表3のとおり行った．a.被験者背景性別，生年月日，合併症（眼および眼以外），既往歴などの被験者背景は，試験薬投与開始前に調査・確認した．b.試験薬の点眼状況治療期以降の来院ごとに，前回の来院直後からの点眼遵守状況について問診で確認した．1186あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（142）表1DE-111共同試験グループ試験実施医療機関一覧（順不同）医療機関名試験責任医師名医療機関名試験責任医師名医療法人大谷地共立眼科医療法人社団慈眼会環状通り眼科さど眼科医療法人社団さくら有鄰堂板橋眼科医院眼科君塚医院ののやま眼科医療法人社団いとう眼科医療法人秀緑会高山眼科緑町医院春日部市立病院医療法人社団豊栄会さだまつ眼科クリニック医療法人社団秀光会かわばた眼科医療法人社団仁香会しすい眼科医院丹羽眼科財団法人厚生年金事業振興団東京厚生年金病院日本赤十字社医療センター吉川眼科クリニック医療法人社団聖愛会中込眼科医療法人社団みすまるのさと会アイ・ローズクリニック医療法人社団善春会若葉眼科病院医療法人社団高友会立川通クリニック道玄坂加藤眼科成城クリニック大橋眼科クリニック医療法人社団高瀬会たかせ眼科平町クリニック医療法人社団慶緑会あまきクリニック医療法人松鵠会みたに眼科クリニック医療法人社団湯田医院きくな湯田眼科医療法人社団律心会辻眼科クリニック戸塚駅前鈴木眼科特定医療法人丸山会丸子中央総合病院曽根聡秋葉純佐渡一成板橋隆三君塚佳宏野々山智仁伊藤睦子高山秀男水木健二貞松良成川端秀仁呉輔仁丹羽康雄藤野雄次郎濱中輝彦吉川啓司中込豊安達京吉野啓髙橋義徳加藤卓次松崎栄島﨑美奈子高瀬正郎小林幸三谷貴一郎湯田兼次辻一夫鈴木高佳野原雅彦国立大学法人岐阜大学医学部附属病院川瀬和秀医療法人社団秀浩会花崎眼科医院花﨑秀敏医療法人社団優あい会小野眼科クリニック小野純治医療法人社団緑泉会南波眼科南波久斌吉村眼科内科医院吉村弦医療法人安間眼科安間正子医療法人大雄会大雄会クリニック伊藤康雄医療法人高橋眼科髙橋研一独立行政法人労働者健康福祉機構淺野俊哉中部労災病院医療法人湖崎会湖崎眼科湖崎淳医療法人創正会イワサキ眼科医院岩崎直樹尾上眼科医院尾上晋吾杉浦眼科杉浦寅男医療法人岩下眼科岩下憲四郎医療法人菅澤眼科医院菅澤啓二地方独立行政法人神戸市民病院機構栗本康夫神戸市立医療センター中央市民病院長田眼科肱黒和子医療法人眼科康誠会井上眼科井上康広島県厚生農業協同組合連合会廣島総合病院二井宏紀山口県厚生農業協同組合連合会小郡第一総合病院榎美穂医療法人広田眼科広田篤林眼科病院林研新井眼科医院新井三樹医療法人蔵田眼科クリニック蔵田善規医療法人しらお眼科医院白尾真日本赤十字社長崎原爆病院脇山はるみ医療法人出田会出田眼科病院川崎勉健康保険組合連合会大阪中央病院井上由美子表2おもな選択基準および除外基準1）おもな選択基準（1）20歳以上（2）性別：不問（3）入院・外来の別：外来（4）導入期終了日（9時30分±30分）の少なくとも片眼の眼圧が18mmHg以上，両眼とも34mmHg以下2）おもな除外基準（1）以下の①.③のいずれかに該当する〔①気管支喘息，またはその既往を有する，②気管支痙攣，重篤な慢性閉塞性肺疾患を有する，③心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度），心原性ショックを有する〕（2）角膜屈折矯正手術の既往を有する（3）緑内障手術（レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術など）の既往を有する（4）試験期間中にコンタクトレンズの装用を必要とする（5）安全性上不適格と判断される合併症または臨床検査値異常を有する（6）試験責任医師・試験分担医師が本試験の対象として不適当と判断する同意取得導入期登録/割付け治療期4週間4週間二重盲検DE-111群タフルプロスト点眼液タフルプロスト群併用群【導入期】・タフルプロスト点眼液：1日1回（朝）両眼点眼【治療期】・DE-111群プラセボ点眼液：1日2回（朝，夜）両眼点眼DE-111点眼液：1日1回（朝）両眼点眼・タフルプロスト群プラセボ点眼液：1日2回（朝，夜）両眼点眼タフルプロスト点眼液：1日1回（朝）両眼点眼・併用群チモロール点眼液0.5％：1日2回（朝，夜）両眼点眼タフルプロスト点眼液：1日1回（朝）両眼点眼図1試験デザイン（143）あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131187表3検査・観察スケジュール観察項目導入期治療期中止時導入期開始時（.4週）0週2週4週文書同意●被験者背景●点眼遵守状況●●●●血圧・脈拍数測定●●●●●細隙灯顕微鏡検査●●●●●視力検査●●●眼圧測定午前中（12時まで）●●9時30分±30分●●●点眼2時間後±30分●●点眼8時間後±30分●●隅角検査●視野検査●眼底検査●●●臨床検査（血液・尿）●●●有害事象●c.各種検査・測定血圧・脈拍数測定，細隙灯顕微鏡検査，視力検査，眼圧測定，隅角検査，視野検査，眼底検査および臨床検査（血液・尿）を表3のスケジュールで実施した．眼圧測定は，導入期開始時，治療期0週，2週および4週または中止時の眼圧をGoldmann圧平眼圧計にて測定した．眼圧測定時刻は，導入期開始時では午前中，治療期0週および4週では朝点眼前の午前9.10時，朝点眼2時間後±30分および朝点眼8時間後±30分，治療期2週では朝点眼前の午前9.10時とした．中止時の眼圧測定時刻は規定しなかった．d.有害事象試験期間中に発現・悪化したすべての好ましくない，または意図しない疾病，またはその徴候を収集した．6.併用禁止薬および併用禁止療法試験期間を通じて，人工涙液，白内障治療剤およびビタミンB12製剤を除くすべての眼局所投与製剤，経口および静注投与の眼圧下降剤，すべてのb遮断薬，副腎皮質ステロイド薬および他の臨床試験薬の投与を禁止した．また，試験期間中の，眼科レーザー手術，コンタクトレンズの装用などを禁止した．7.評価方法a.有効性の評価有効性評価眼は，治療期0週（朝点眼前）の眼圧の高いほうの眼（左右が同値の場合は右眼）とした．主要評価項目は，治療期終了時（治療期4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧の変化量とした．なお，平均日中眼圧は，朝点眼前，点眼2時間後および点眼8時間後の平均値と定義した．また，副次評価項目は，各測定時点における治療期0週からの眼圧変化量および眼圧変化率とした．b.安全性の評価有害事象，臨床検査，血圧・脈拍数および眼科的検査をもとに安全性を評価した．8.解析方法a.有効性解析対象有効性は，最大の解析対象集団（FullAnalysisSet：FAS集団）を対象として検討した．また，試験実施計画書に適合した解析対象集団（PerProtocolSet：PPS集団）についても解析し，FAS集団との相違について考察した．b.安全性解析対象安全性は，被験薬または対照薬を少なくとも1回点眼し，安全性に関する何らかの情報が得られている被験者（安全性解析対象集団）を対象とした．c.データの取り扱い検査・観察時期が許容範囲から外れた場合，検査前日の点眼をしていない場合，検査当日の朝の点眼を眼圧測定の前に行った場合，および治療期0週以降の眼圧測定時刻が許容範囲から外れた場合は，当該検査日の眼圧データをPPS集団から除外した．1188あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（144）d.解析方法主要評価および副次評価の解析には，投与群別に対応のあるt検定を行った．群間比較には，投与群を要因，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析を用いた．眼圧下降率20％の症例割合についてはFisherの直接法により群間比較を行った．安全性の解析のうち，有害事象については，発現例数と発現率を集計し，全体の発現率についてFisherの直接法を用いて群間の比較を行った．また，臨床検査値については，各検査項目別の異常変動の発現例数と発現率を集計し，連続量データについては，対応のあるt検定を，順序尺度データに関しては符号検定を行った．血圧・脈拍数については対応のあるt検定を行った．眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査）については符号検定を行った．検定の有意水準は両側5％とし，区間推定の信頼係数は両側95％とした．解析ソフトはSASversion9.2（株式会社SASインスティチュートジャパン）を用いた．II結果1.被験者の構成被験者の内訳を図2に示した．文書同意を得て試験に組入れられた被験者は574例で，導入期が開始された被験者は558例，治療期が開始された被験者は489例であり，無作為にDE-111群161例，タフルプロスト群164例，併用群164例に割り付けられた．治療期中に5例が試験を中止し（DE-111群2例，タフルプロスト群2例，併用群1例），484例が試験を完了した（DE-111群159例，タフルプロスト群162例，併用群163例）．無作為化された症例のうち，治療期用試験薬が投与されなかった1例を除く488例（DE-111群161例，タフルプロスト群164例，併用群163例）を安全性解析対象集団とした．さらに，ベースライン眼圧（治療期0週）が得られなかった1例を除く487例（DE-111群161例，タフルプロスト群163例，併用群163例）をFAS集団に，併用禁止薬使用などにより眼圧値が不採用となった13例を除く474例（DE111群156例，タフルプロスト群159例，併用群159例）をPPS集団とした．FAS集団における被験者背景を表4に示した．いずれの背景因子についても，群間に偏りはみられなかった．2.有効性FAS集団における平均日中眼圧や，その変化量の推移を図3と表5に，平均日中眼圧変化量の群間比較を表6に示した．治療期0週の平均日中眼圧は，DE-111群で19.6±2.0mmHg，タフルプロスト群で19.2±2.1mmHg，併用群で19.3±2.2mmHgであり，治療期終了時（4週または中止時）には，DE-111群で17.0±2.4mmHg，タフルプロスト群で18.3±2.8mmHg，併用群で17.1±2.5mmHgであった．文書同意を得た被験者:574例導入期の試験薬が投薬された被験者:558例無作為割付された被験者:489例DE-111群:161例タフルプロスト群:164例併用群:164例治療期の試験薬が投薬された被験者:488例DE-111群:161例タフルプロスト群:164例併用群:163例試験を完了した被験者:484例DE-111群:159例タフルプロスト群:162例併用群:163例導入期の試験薬未投与例:16例試験開始後に不適格が判明:10例試験継続の拒否:6例導入期中止例:69例有害事象発現:13例試験開始後に不適格が判明:51例転院，転居，多忙:5例治療期の試験薬未投与例:1例併用群:1例治療期に中止した被験者:4例有害事象発現:1例（DE-111群）通院が不可能:1例（DE-111群）転院，転居，多忙:1例（タフルプロスト群）試験開始後に不適格が判明:1例（タフルプロスト群）図2被験者の内訳（145）あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131189表4被験者背景項目分類DE-111群タフルプロスト群併用群合計例数161163163487診断名原発開放隅角緑内障高眼圧症90（55.9）71（44.1）84（51.5）79（48.5）73（44.8）90（55.2）247（50.7）240（49.3）男85（52.8）68（41.7）82（50.3）235（48.3）性別女76（47.2）95（58.3）81（49.7）252（51.7）年齢平均値±標準偏差最小.最大65歳未満65歳以上61.6±11.626.8592（57.1）69（42.9）63.0±12.623.8581（49.7）82（50.3）60.6±13.623.8487（53.4）76（46.6）61.7±12.723.85260（53.4）227（46.6）緑内障前治療薬なしあり28（17.4）133（82.6）27（16.6）136（83.4）31（19.0）132（81.0）86（17.7）401（82.3）合併症なしあり17（10.6）144（89.4）18（11.0）145（89.0）21（12.9）142（87.1）56（11.5）431（88.5）導入期の隅角（Shaffer分類）3437（23.0）124（77.0）46（28.2）117（71.8）40（24.5）123（75.5）123（25.3）364（74.7）導入期の緑内障性視野異常異常なし異常あり89（55.3）72（44.7）94（57.7）69（42.3）101（62.0）62（38.0）284（58.3）203（41.7）導入期の緑内障性眼底異常異常なし異常あり71（44.1）90（55.9）74（45.4）89（54.6）88（54.0）75（46.0）233（47.8）254（52.2）導入期終了時の平均日中眼圧（mmHg）平均値±標準偏差最小.最大19.6±2.016.0.27.319.2±2.115.0.27.319.3±2.215.3.30.319.4±2.115.0.30.3導入期終了時のトラフ眼圧（mmHg）平均値±標準偏差最小.最大20.1±1.918.0.29.019.8±1.918.0.27.019.9±2.118.0.32.019.9±2.018.0.32.0例数（％）．10－1－2－3眼圧変化量（mmHg）＊＊NS＊＊－4－50週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．＊＊：p＜0.001，NS：有意差なし（p＞0.05）．主要評価である治療期終了時（4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧の変化量（平均値±標準偏差）は，DE-111群で.2.6±1.8mmHg，タフルプロスト群で.0.9±1.7mmHg，併用群で.2.2±1.8mmHgであり，いずれの群も0週からの有意な眼圧下降を示した（p＜0.001）．また，DE-111群とタフルプロスト群の平均日中眼圧変化量の群間差（DE-111群.タフルプロスト群）は.1.7±0.21190あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013：DE-111群：タフルプロスト群：併用群0週治療期終了時図3平均日中眼圧変化量（平均値±標準偏差）mmHgであり，DE-111群はタフルプロスト群と比較して有意な眼圧下降を示した（p＜0.001）．DE-111群と併用群の平均日中眼圧変化量の群間差（DE-111群.併用群）は.0.3±0.2mmHg，95％信頼区間は.0.7.0.1mmHgであり，上限は事前に設定した非劣性マージン1.5mmHgを超えなかったことから，DE-111群の併用群に対する非劣性が証明された．副次評価である治療期2週（朝点眼前），4週（朝点眼前，点眼2時間後，点眼8時間後）の各測定時点における治療期0週からの眼圧変化量（平均値±標準偏差）は表7と図4に示した．DE-111群とタフルプロスト群の群間比較では，DE111群はすべての測定時点において有意な眼圧下降を示した（p＜0.001）．DE-111群と併用群の群間比較では，DE-111群は治療期4週朝点眼前を含め，すべての測定時点において劣らない眼圧下降を示した（表8）．なお，PPS集団を対象とした解析でもFAS集団の有効性と相違のない結果が得られた．治療期終了時（4週または中止時）の治療期0週に対する平均日中眼圧の眼圧下降率が20％以上であった症例の割合は，DE-111群で19.9％，併用群で13.5％，タフルプロスト群で5.5％（図5）とDE-111群が最も大きく，タフルプロス（146）表5平均日中眼圧とその変化量時期DE-111群タフルプロスト群併用群平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値0週19.6±2.0（161）..19.2±2.1（163）..19.3±2.2（163）..治療期終了時17.0±2.4（161）.2.6±1.8（161）＜0.00118.3±2.8（163）.0.9±1.7（163）＜0.00117.1±2.5（163）.2.2±1.8（163）＜0.001Mean±SD：平均値±標準偏差，p値：対応のあるt検定．表6平均日中眼圧変化量の群間比較DE-111群.タフルプロスト群（mmHg）DE-111群.併用群（mmHg）Mean±SE95％信頼区間p値Mean±SE95％信頼区間p値.1.7±0.2.2.1..1.3＜0.001.0.3±0.2.0.7.0.10.098Mean±SE：平均値±標準誤差，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．表7眼圧実測値の推移および変化量時期DE-111群タフルプロスト群併用群眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値0週朝点眼前20.1±1.9（161）..19.8±1.9（163）..19.9±2.1（163）..0週点眼2時間後19.8±2.4（161）..19.3±2.5（163）..19.3±2.4（163）..0週点眼8時間後18.9±2.4（161）..18.5±2.6（163）..18.6±2.7（163）..2週朝点眼前17.4±2.4（160）.2.7±2.0（160）＜0.00118.3±2.7（163）.1.5±1.9（163）＜0.00117.3±2.8（163）.2.7±2.3（163）＜0.0014週朝点眼前17.0±2.4（160）.3.1±2.2（160）＜0.00118.5±2.9（163）.1.3±2.0（163）＜0.00117.2±2.6（163）.2.7±2.2（163）＜0.0014週点眼2時間後17.0±2.5（160）.2.8±2.1（160）＜0.00118.4±3.1（162）.0.9±2.1（162）＜0.00117.0±2.6（163）.2.4±2.1（163）＜0.0014週点眼8時間後17.0±2.9（159）.1.9±2.3（159）＜0.00118.1±3.1（162）.0.4±2.2（162）0.01417.0±3.0（163）.1.6±2.2（163）＜0.001Mean±SD：平均値±標準偏差，p値：対応のあるt検定．ト群と比較して有意であった（p＜0.001）．併用群との間には有意差はなかった．3.安全性a.有害事象および副作用安全性解析対象集団は，DE-111群161例，タフルプロスト群164例，併用群163例の計488例であった．治療期中に発現した有害事象と副作用の発現例数および発（147）現率を表9に，副作用一覧を表10に示した．有害事象は，DE-111群で23.0％（37/161例），タフルプロスト群で19.5％（32/164例），併用群で12.3％（20/163例）であった．そのうち，試験薬との因果関係が否定できない副作用は，DE-111群で10.6％（17/161例），タフルプロスト群で7.9％（13/164例），併用群で8.6％（14/163例）であった．有害事象の発現率は群間に有意差が認められたが，副作用の発あたらしい眼科Vol.30，No.8，201311912322212019181716151413時間後0時間後時間後4時間後＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：DE-111群：タフルプロスト群：併用群図4眼圧実測値（平均値±標準偏差）0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．DE-111群とタフルプロスト群との比較：いずれもp＜0.001（＊＊）．併用群とタフルプロスト群との比較：いずれもp＜0.001（＊＊）．DE-111群と併用群との比較：いずれも有意差なし（p＞0.05）．症例割合（％）眼圧（mmHg）＊＊表8眼圧実測値変化量の群間比較時期DE-111群.タフルプロスト群（mmHg）DE-111群.併用群（mmHg）Mean±SE95％信頼区間p値Mean±SE95％信頼区間p値2週朝点眼前.1.2±0.2.1.6..0.7＜0.0010.0±0.2.0.4.0.50.9054週朝点眼前.1.7±0.2.2.2..1.3＜0.001.0.3±0.2.0.8.0.10.1474週点眼2時間後.1.7±0.2.2.2..1.3＜0.001.0.3±0.2.0.7.0.10.1864週点眼8時間後.1.4±0.2.1.8..0.9＜0.001.0.2±0.2.0.7.0.30.384Mean±SE：平均値±標準誤差，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．3020100DE-111群タフル併用群プロスト群19.9％（32/161）5.5％（9/163）13.5％（22/163）図5治療期終了時に眼圧下降率20％以上であった症例の割合1192あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013現率は群間に有意差は認められなかった（有害事象：p＝0.035，副作用：p＝0.707）．DE-111群のおもな副作用は，点状角膜炎（3.7％，6/161例）および結膜充血（3.1％，5/161例），タフルプロスト群のおもな副作用は，点状角膜炎（2.4％，4/164例）および結膜充血（2.4％，4/164例），併用群のおもな副作用は点状角膜炎（3.1％，5/163例）および結膜充血（1.8％，3/163例）と，共通の副作用が認められ，発現頻度に大きな差はなかった．いずれの群においても，副作用はすべて眼障害で重症度は軽度であり，試験中あるいは試験終了後に軽快または回復した．DE-111群の副作用により試験中止に至った被験者は，点状角膜炎を発現した1例（0.6％）で，軽度であり，試験薬の投与中止後に回復した．b.臨床検査DE-111群で総ビリルビン，総蛋白およびアルブミンが，（148）表9治療期にみられた有害事象と副作用の発現例数および発現率DE-111群タフルプロスト群併用群検定（Fisherの直接法）例数161164163有害事象発現例数（％）37（23.0）32（19.5）20（12.3）p＝0.035副作用発現例数（％）17（10.6）13（7.9）14（8.6）p＝0.707表10副作用一覧DE-111群タフルプロスト群併用群例数161164163副作用発現例数（％）17（10.6）13（7.9）14（8.6）眼精疲労1（0.6）──眼瞼色素沈着──1（0.6）眼瞼炎──1（0.6）結膜炎─1（0.6）─眼瞼紅斑1（0.6）──眼刺激2（1.2）1（0.6）1（0.6）眼痛1（0.6）──眼充血2（1.2）─2（1.2）羞明──1（0.6）点状角膜炎6（3.7）4（2.4）5（3.1）霧視─1（0.6）─睫毛の成長──1（0.6）眼の異物感─1（0.6）─結膜充血5（3.1）4（2.4）3（1.8）眼瞼.痒症──1（0.6）眼.痒症1（0.6）1（0.6）2（1.2）例数（％）．タフルプロスト群で血小板が，併用群で好酸球，総蛋白およびアルブミンが，投与前に比し有意な変動を示したが，これらの変動に関連する有害事象は認められなかった．また，薬剤との因果関係が否定できないとされた臨床検査値の異常変動は，DE-111群で0.6％（1/161例，項目：尿糖）に認められたが，試験終了後に基準値内へ回復した．c.血圧・脈拍数収縮期血圧，拡張期血圧について，0週と比較して有意な変動はいずれの群においても認められなかった．脈拍数について，0週と比較して有意な下降がDE-111群で2週（平均値±標準偏差，.2.0±7.5拍/分，p＝0.001）および4週（.1.3±7.9拍/分，p＝0.034）に，併用群で2週（.5.3±7.6拍/分，p＜0.001）および4週（.5.3±8.6拍/分，p＜0.001）に認められた．タフルプロスト群では，0週と比較して有意な変動は認められなかった．これらの脈拍数の変動は，臨床的に問題となるものではなかった．また，関連する有害事象は認められなかった．d.眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査）細隙灯顕微鏡検査所見について，0週と比較して有意なス（149）コアの上昇がDE-111群で4週の角膜フルオレセイン染色スコア（左眼：p＝0.012）に認められたが，その他の項目に有意なスコアの変動は認められなかった．タフルプロスト群と併用群では，有意なスコアの変動は認められなかった．また，本スコアの変動について，関連する有害事象は認められたものの，すべて軽度であった．視力検査について，いずれの群でも有意な変動は認められなかった．III考察現在，わが国において発売されているPG関連薬とb遮断薬の配合点眼剤には，ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の配合点眼液（ザラカムR配合点眼液），およびトラボプロストとチモロールマレイン酸塩の配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）がある．これらの点眼液についてPG関連薬単剤を対照とした臨床試験は，国内外で実施されており配合点眼剤の優越性が検証されている2.6）が，PG関連薬とb遮断薬の併用治療を対照とした臨床試験（二重盲検群間比較試験）は国内に報告がない．海外では併用治療を対照とした臨床試験の報告があり，非劣性が検証された報告7）もあるが，一部の測定時点で非劣性が検証されなかったり，配合点眼液の眼圧下降効果が併用治療を有意に下回ったとの報告8.10）もある．今回，DE-111点眼液のタフルプロスト点眼液単剤投与に対する優越性と，タフルプロスト点眼液およびチモロール点眼液0.5％（1日2回点眼）の併用治療との非劣性を同一試験で検証した．本試験では，主要評価である治療期終了時（4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧変化量において，DE-111群はタフルプロスト群と比較して有意な眼圧下降を示した．また，併用群と比較して劣らない眼圧下降を示し，PG関連薬とb遮断薬の併用治療に対する配合点眼液の非劣性が，国内で初めて検証された．各眼圧測定時刻について比較しても，朝点眼前（トラフ値），点眼2時間後および点眼8時間後のすべての眼圧測定時刻において，DE-111群は併用群と比較して劣らない眼圧下降を示した．DE-111点眼液は，PG関連薬とb遮断薬の併用治療に比べるとb遮断薬の点眼回数が1日2回から1日1回に減るが，DE-111点眼液によって眼圧が1日中コントロール可能であることが確認された．チモロールはpHなあたらしい眼科Vol.30，No.8，20131193どさまざまな条件により眼内移行が変化することが知られており11），配合点眼液の製剤設計の違いが効果の持続性に影響する可能性が考えられる．また，眼圧下降達成率で比較して20％以上の眼圧下降が得られた症例の割合は，DE-111群で19.9％，併用群で13.5％，タフルプロスト群で5.5％と，DE-111群が最も大きく，タフルプロスト群と比較して有意差が認められた．安全性について，有害事象は，DE-111群で23.0％（37/161例），タフルプロスト群で19.5％（32/164例），併用群で12.3％（20/163例）に認められ，群間に有意差が認められたものの，DE-111群では鼻咽頭炎（3.7％，6/161例）などの試験薬との因果関係が否定されたものが多く，副作用発現率では群間に差はなかった．いずれの群においても副作用はすべて眼局所のもので，かつ軽度で，試験中あるいは試験終了後に軽快または回復した．また，いずれの群でも，重篤な副作用はみられなかった．DE-111群のおもな副作用は，点状角膜炎（3.7％，6/161例），結膜充血（3.1％，5/161例）であるが，これらの副作用はタフルプロスト点眼液および0.5％チモロール点眼液の副作用情報において既知のものであり，各単剤の安全性プロファイルを超えるものではなかった．よって，配合による副作用増大の懸念はないと考えられた．以上の結果から，PG関連薬単剤で眼圧下降効果が不十分な場合に，DE-111点眼液に変更することで，薬剤数および点眼回数を増やすことなく治療効果の増大が期待できる．また，すでにPG関連薬とb遮断薬を併用している場合には，DE-111点眼液に変更することで併用治療に劣らない治療効果が維持できるだけでなく，薬剤数および点眼回数が減ることで，アドヒアランス不良の患者ではより優れた治療効果が期待できる．以上，DE-111点眼液は緑内障治療において有用性の高い配合点眼液である．利益相反：広田篤（カテゴリーI：参天製薬）文献1）緑内障診療ガイドライン（第3版）：日眼会誌116：3-46,20122）北澤克明，KP2035共同試験グループ：原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたラタノプロスト・チモロール配合剤（KP2035）の第III相二重盲検比較試験．臨眼63：807-815,20093）清野歩，佐々木英之，山田啓二：緑内障・高眼圧症治療剤トラボプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液「デュオトラバR配合点眼液」．眼薬理25：22-26,20114）PfeifferN：Acomparisonofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwithitsindividualcomponents.GraefesArchClinExpOphthalmol240：893-899,20025）HigginbothamEJ,FeldmanR,StilesMetal：Latanoprostandtimololcombinationtherapyvsmonotherapy.ArchOphthalmol120：915-922,20026）DiestelhorstM,AlmegardB：Comparisonoftwofixedcombinationsoflatanoprostandtimololinopen-angleglaucoma.GraefesArchClinExpOphthalmol236：577581,19987）DiestelhorstM,LarssonL-I,forTheEuropeanLatanoprostFixedCombinationStudyGroup：A12-week,randomized,double-masked,multicenterstudyofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololintheeveningversustheindividualcomponents.Ophthalmology113：70-76,20068）DiestelhorstM,LarssonL-I,forTheEuropeanLatanoprostFixedCombinationStudyGroup：A12weekstudycomparingthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwiththeconcomitantuseoftheindividualcomponentsinpatientswithopenangleglaucomaandocularhypertension.BrJOphthalmol88：199-203,20049）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：Efficacyandsafetyoffixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutiononcedailyforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol140：242-250,200510）HughesBA,BacharachJ,CravenERetal：Athree-month,multicenter,double-maskedstudyofthesafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutioncomparedtotravoprost0.004％ophthalmicsolutionandtimolol0.5％dosedconcomitantlyinsubjectswithopenangleglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma14：392-399,200511）KyyronenK,UrttiA：EffectsofepinephrinepretreatmentandsolutionpHonocularandsystemicabsorptionofocularlyappliedtimololinrabbits.JPharmSci79：688-691,1990＊＊＊1194あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（150）