信州大学医学部附属病院における糖尿病患者に対する SGLT2 阻害薬投与の現状と黄斑浮腫との関連の検討

admin — Wed, 30 Mar 2022 15:25:34 +0000

《原著》あたらしい眼科39（3）：371.375，2022c信州大学医学部附属病院における糖尿病患者に対するSGLT2阻害薬投与の現状と黄斑浮腫との関連の検討高橋良彰＊1鳥山佑一＊1牛山愛里＊2平野隆雄＊1大岩亜子＊3村田敏規＊1＊1信州大学医学部附属病院眼科＊2信州大学医学部附属病院薬剤部＊3信州大学医学部附属病院糖尿病・内分泌代謝内科CCurrentStatusofSGLT2InhibitorsandAssociationwithMacularEdemainDiabetesPatientsYoshiakiTakahashi1）,YuichiToriyama1）,AiriUshiyama2）,TakaoHirano1）,AkoOiwa3）andToshinoriMurata1）1）DepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofPharmacy,ShinshuUniversitySchoolofMedicine,3）DivisionofDiabetes,EndocrinologyandMetabolism,DepartmentofInternalMedicine,ShinshuUniversitySchoolofMedicineC目的：SodiumCglucoseCco-transporter2（SGLT2）阻害薬が処方された糖尿病患者の眼合併症の有無と黄斑浮腫への影響について検討する．方法：対象は信州大学医学部附属病院にてC2014年C10月.2019年C1月にCSGLT2阻害薬を処方され，期間中に眼科を受診したC80例．処方前の糖尿病網膜症の有無と病期，黄斑浮腫の有無，光干渉断層計（OCT）検査が施行されたC16例C27眼については中心窩網膜厚の変化を，診療録から後ろ向きに検討した．結果：80例中C42例に糖尿病網膜症の合併，28例に治療歴を含む黄斑浮腫の合併を認めた．OCT検査例全体で処方前（346.0C±134.6Cμm）より処方後（321.5C±97.6Cμm）に有意な中心窩網膜厚の減少を認めた（p＝0.02）．うちC2例C4眼で眼科での治療が行われていなかったにもかかわらずC100Cμm以上の網膜厚の減少を認めた．結論：SGLT2阻害薬が黄斑浮腫に影響を与えうる可能性が示唆された．CPurpose：Theaimofthisstudywastoevaluatethee.ectsofsodium-glucosecotransporter2（SGLT2）inhibi-torsConCmacularedema（ME）andCocularCcomplicationsCinCdiabetesCpatients.CMethods：ThisCretrospectiveCstudyCinvolvedC80CdiabetesCpatientsCwhoCwereCprescribedCSGLT2CinhibitorsCatCShinshuCUniversityCHospital,CMatsumoto,CJapanbetweenOctober2014andJanuary2019.Weexaminedthepresenceofdiabeticretinopathy（DR）C,ME,andchangesinthefovealthicknessbasedonmedicalrecords.Results：Ofthe80patients,42hadDRand28hadME.InC27CeyesCofC16CpatientsCwhoCunderwentCopticalCcoherenceCtomographyCexamination,CmeanCfovealCthicknessCsigni.cantlyCdecreasedCfromC346.0±134.6CμmCtoC321.5±97.6Cμm（p＝0.02）C.CInC4CeyesCofC2Cpatients,CaCdecreaseCinCfovealthicknessof≧100Cμmwasobservedwithin3monthseventhoughnoophthalmictreatmentwasperformed.Conclusion：Our.ndingsindicatethatSGLT2inhibitorpossiblya.ectsME.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（3）：371.375,C2022〕Keywords：SGLT2阻害薬，糖尿病網膜症，糖尿病黄斑浮腫．SGLT2inhibitors,diabeticretinopathy,diabeticmacularedema.Cはじめに近年登場したCsodium-glucoseCcotransporter2（SGLT2）阻害薬は，腎臓の近位尿細管に局在しグルコース再吸収の約90％を担っているCSGLT2を阻害することにより，尿中へのグルコース排泄を促進させる経口血糖降下薬である1）．インスリン分泌の影響を受けずに高血糖を速やかに是正することができ，心血管イベントや腎機能低下の抑制効果が複数の大規模臨床研究で報告されている2）．一方で眼科領域における報告はまだ少なく，黄斑浮腫が改善したという症例報告が複数あるものの3,4），いずれも少数例での報告に留まっている．〔別刷請求先〕高橋良彰：〒390-8621長野県松本市旭C3-1-1信州大学医学部眼科学教室Reprintrequests：YoshiakiTakahashi,DepartmentofOpthalmology,ShinshuUniversity,3-1-1Asahi,Matsumoto,Nagano390-8621,JAPANC今回，筆者らは信州大学医学部附属病院（以下，当院）の糖尿病内科において新規にCSGLT2阻害薬が処方された患者のうち，投与開始前後に当院眼科を受診した患者のCHbA1cの推移，糖尿病黄斑浮腫の改善について後ろ向きに調査検討したので報告する．CI対象および方法対象はC2014年C10月.2019年C1月に当院糖尿病内科でSGLT2阻害薬が新規に処方され，期間内に当院眼科受診歴のあった糖尿病患者C80例（男性C46名，女性C34名，平均年齢C51.8C±14.0歳）を対象とし，以下の項目を診療録より後ろ向きに検討した．C1.糖尿病網膜症の合併の有無と病期SGLT2阻害薬処方前の最終眼科受診時における糖尿病網膜症（diabeticretinopathy：DR）の有無およびCDRの病期を国際重症度分類にしたがって，網膜症なし（nonCdiabeticretinopathy：NDR），軽症非増殖網膜症（mildnonprolifera-tiveDR：mildNPDR），中等症非増殖網膜症（moderateNPDR），重症非増殖網膜症（severeNPDR），増殖網膜症（proliferativeDR：PDR）の各病期に分類した．左右の眼で病期が異なる場合はより進行している眼を病期として選択した．SGLT2阻害薬処方時点でのCHbA1cを病期群ごとに検討した．C2.HbA1cと腎機能の変化対象C80例のうち，SGLT2阻害薬処方時および処方後C3カ月時点における血液検査結果が得られたC71例において，網膜症合併群と非合併群それぞれにおけるCHbA1c，血清クレアチニン，eGFRの変化を検討した．C3.黄斑浮腫の合併の有無と中心窩網膜厚の変化対象C80例における浮腫に対する治療歴を含む黄斑浮腫合併の有無を調査した．さらに黄斑浮腫合併症例のうち処方前後3カ月以内に光干渉断層計（opticalCcoherenceCto-mography：OCT）検査を施行されていた症例におけるSGLT2阻害薬処方前後の中心窩網膜厚の変化について検討した．C4.眼科診療録へのSGLT2阻害薬に関する記載の有無糖尿病内科からCSGLT2阻害薬が新規に処方されたことを眼科担当医が把握しているかどうかを，眼科診療録への記載の有無から後ろ向きに調査した．CII結果対象症例C80例のうち，SGLT2阻害薬処方前の最終眼科受診の時点でCDRを合併していた症例はC42例，DRを認めない症例はC38例であった．国際重症度分類による病期分類ではCmildNPDRがC7例，moderateNPDRがC12例，severeNPDRがC3例，PDRがC20例であった．SGLT2阻害薬処方時のHbA1cの値はNDRで9.1C±2.1％，mildNPDRでC8.6C±1.1％，moderateNPDRでC8.3C±1.2％，severeNPDRでC7.6±0.4％，PDRでC8.1C±1.3％であり（表1），DRの病期においてHbA1cの値に有意な群間差は認めなかった（OneCwayANOVA，p＝0.21）．SGLT2阻害薬処方C3カ月後にHbA1cの検査が施行されていたC71例において，HbA1cの値は全体ではC8.5C±1.6％からC7.4C±0.9％と有意な低下を認めた（pairedt-test，p＜0.001）．DRのないC31例ではC9.1C±2.1％からC7.4C±0.9％，DRのあるC40例ではC8.2C±1.2％からC7.4C±1.0％とどちらの群においてもCHbA1cの有意な改善を認めた（pairedt-test，p＜0.001）．血清クレアチニンとCeGFRでは全体およびCDR合併群において，処方C3カ月後に有意な腎機能の悪化を認めた（表2）．DRを認めたC42例のうちC28例が黄斑浮腫を合併しているか，もしくは治療歴を有していた．42例のうち汎網膜光凝固が施行されていたのはC27例，硝子体手術の既往がある症例はC12例だった．黄斑浮腫を合併，もしくは治療歴を有していたC28例のうち，16例C27眼でCSGLT2阻害薬処方前後C3カ月以内にCOCT検査が施行されており，処方前の中心網膜厚はC348.7C±122.4μm，処方後の中心窩網膜厚はC322.1C±83.1Cμmであった．OCT検査と同日のClogMAR視力は処方前C0.35C±0.44，処方後C0.44C±0.54であり処方前後における視力に有意差は認めなかった（pairedt-test，p＝0.32）．16例C27眼全体では処方前と処方後の中心窩網膜厚に有意な減少を認めた（pairedt-test，p＜0.05）（図1a）が，27眼には期間内に眼科において黄斑浮腫に対する治療が行われた症例も含まれていた．このためCSGLT2阻害薬処方前の中心窩網膜厚がC300Cμm以上であったC11例C14眼を抽出し検討した．表3にC11例C14眼の治療歴を示す．11例C14眼のうちC4例C5眼で処方後の検査でC100Cμm以上の中心窩網膜厚の改善を認めた（図1b）．このうちC2例C2眼にはトリアムシノロンTenon.下注射または硝子体手術が期間内に施行されており治療による黄斑浮腫の改善と考えられたが，残るC2例C3眼では期間内に黄斑浮腫に対する治療は行われていなかった．代表症例の経過を図2に示す．56歳，男性，受診時のHbA1cはC8.1％でありCPDRを認めるが観察期間内に眼科における治療歴はなく，SGLT2阻害薬処方前に両眼の黄斑浮腫が存在している．SGLT2阻害薬処方後C2カ月の時点において黄斑浮腫は残存するものの，両眼に明らかな改善を認めた．処方前後の腎機能についても検討したが，血清クレアチニン（0.8Cmg/dlC→C0.82Cmg/dl），eGFR（78Cml/min/1.73CmC2C→C76Cml/min/1.73Cm2）と黄斑浮腫に影響するような大きな変動は認めなかった．本研究で対象となったC80例全例の診療録を後ろ向きに検索したところ，眼科の診療録にCSGLT2阻害薬が新規に処方された旨の記載があったものは，80例中わずかC3例のみで表1糖尿病網膜症の重症度別の平均年齢およびHbA1c糖尿病網膜症なし38例糖尿病網膜症あり（4C2例）CmildNPDR7例CmoderateNPDR12例CsevereNPDR3例CPDR20例性別女性46例/男性34例年齢C58.3±11.2歳C51.8±14.0歳C61.1±15.4歳C56.8±8.9歳C54.3±5.13歳C58.8±11.8歳CHbA1cC9.1±2.1％C8.2±1.2％C8.6±1.1％C8.3±1.2％C7.6±0.4％C8.1±1.3％NDR：nondiabeticretinopathy，NPDR：nonproliferativediabeticretinopathy，PDR：prolifera-tivediabeticretinopathy.表2処方前後におけるHbA1c，血清クレアチニン，eGFRの変化処方前処方後C3カ月p値HbA1c（％）全体（7C1例）C8.5±1.6C7.4±0.9＜C0.001糖尿病網膜症あり（3C1例）C8.2±1.2C7.4±1.0＜C0.001糖尿病網膜症なし（4C0例）C8.8±2.0C7.5±0.9＜C0.001血清クレアチニン（mg/dCl）全体（6C8例）C0.87±0.35C0.92±0.39＜C0.001糖尿病網膜症あり（2C9例）C0.95±0.38C1.03±0.43C0.003糖尿病網膜症なし（3C9例）C0.75±0.26C0.79±0.28C0.09CeGFR（mCl/min/1.73CmC2）全体（6C8例）C71.4±22.5C68.6±23.8C0.002糖尿病網膜症あり（2C9例）C62.7±19.6C59.9±21.8C0.01糖尿病網膜症なし（3C9例）C83.0±21.0C79.9±21.7C0.05処方前後の血液検査データが揃っている症例について検討した．あった．CIII考按SGLT2はおもに腎臓の近位尿細管の管腔側に発現し，尿中に排泄されたグルコースの約C90％を体内に再吸収している5）．SGLT2阻害薬は尿中の糖排泄を促進するため，インスリン作用を介さずに血糖を低下させることができる．このためインスリンの必要量を減少させることが可能であるが，一方で低血糖や浸透圧利尿による脱水に注意が必要である．SGLT2阻害薬は糖を直接尿中へ排泄するためC1日C300.400Ckcalのエネルギーを体外へ排泄しており，体重減少・肥満改善の効果があり，インスリン抵抗性の改善，肥満組織によるアディポサイトカインの減少による血管内皮障害の改善などを期待することができる1,6）．網膜血管においても過剰なグルコースによる糖毒性や酸化ストレスを低減し，高血糖による持続的な内皮機能障害を予防することでCDRの改善につながる可能性が示唆されている7,8）．しかし，SGLT2阻害薬のCDRへの影響についての詳細はまだ明らかになっていない．Mienoらは，硝子体術後に遷＊＊ab（μm）800（μm）800＊6006004004002002000処方前処方後処方前処方後0図1処方前後の中心網膜厚の変化a：16例C27眼全体での処方前後の中心網膜厚の変化．Cb：処方前の中心網膜厚がC300Cμm以上であったC11例C14眼の中心網膜厚の変化．4例C5眼においてC100Cμm以上中心網膜厚の減少を認めた．表311例14眼の処方前後の中心窩網膜厚の変化と治療歴症例左右重症度処方前CCRT（Cμm）処方後CCRT（Cμm）変化（Cμm）観察期間期間内治療C①56歳，男性右C左CPDRCPDRC583C666C474C469C.109.1972カ月2カ月なしなしC②55歳，女性右C左CmoderateNPDRCmoderateNPDRC480C309C359C297C.121.121カ月1カ月トリアムシノロンなしC③45歳，女性右C左CPDRCPDRC321C432C288C323C.33.1092カ月2カ月なしなしC④59歳，女性右CmoderateNPDRC374C376＋21カ月なしC⑤60歳，男性左CsevereNPDRC333C298C.352カ月なしC⑥53歳，男性右CsevereNPDRC465C400C.652カ月アフリベルセプトC⑦53歳，女性右CPDRC509C400C.1094カ月硝子体手術C⑧50歳，男性右CsevereNPDRC420C413C.71カ月汎網膜光凝固C⑨51歳，男性左CPDRC408C420＋122カ月汎網膜光凝固C⑩53歳，男性左CPDRC481C472C.92カ月硝子体手術C⑪56歳，男性左CPDRC370C363C.72カ月汎網膜光凝固CRT：centralretinalthickness.図2SGLT2処方後に黄斑浮腫の改善を認めた1例（症例①）左から（Ca）処方前右眼，（b）処方後C2カ月右眼，（c）処方前左眼，（d）処方後C2カ月左眼．両眼ともCSGLT2処方前に比べ黄斑浮腫が明らかに改善している．延する糖尿病黄斑浮腫10眼の後ろ向き研究において，した16例27眼において中心窩網膜厚の有意な減少を認め，SGLT2阻害薬内服開始後C3カ月で視力の有意な改善とC3・観察期間内に眼科的治療が行われていないにもかかわらず黄6・12カ月で黄斑浮腫の有意な減少を認めたと報告してい斑浮腫が改善した症例も存在していた．SGLT2阻害薬の投る3）．本研究でもCSGLT2阻害薬処方前後でCOCT検査を比較与が黄斑浮腫の改善に直接効果があるかどうかは現時点ではまだ明らかにはなっていない．しかし，SGLT2阻害薬が優れた血糖是正作用をもつことや，副次的な利尿作用を有していることはすでに明らかとなっている．利尿作用による直接的な浮腫の軽減や，血糖是正による網膜血管における糖毒性や炎症の抑制により，間接的にCDRおよび黄斑浮腫に影響を及ぼす可能性は高いと考えられる．また，Wakisakaらはウシ網膜周皮細胞にはCSGLT2が発現していると報告しており9），SGLT2阻害薬が血糖是正による間接的な効果だけでなく直接網膜になんらかの影響を及ぼしている可能性もある．SGLT2阻害薬がCDR，黄斑浮腫の改善に寄与する可能性がある一方，SGLT2阻害薬投与開始後に脳梗塞を発症した事例が有害事象として報告されている10）．SGLT2阻害薬の適正使用に関するCRecommendation11）ではCSGLT2阻害薬投与の初期において体液量の減少による脱水症を引き起こす可能性が指摘されており，それにより脳梗塞など血栓症，塞栓症が発症しうる可能性に関し注意喚起がなされている．とくに自身で飲水を調節できない高齢者や利尿薬の併用，下痢や嘔吐の症状がある場合ではCSGLT2阻害薬により脱水症を起こす危険性が高くなるため，体液量の管理やCSGLT2阻害薬を中止するなどの加療が必要となる．眼科領域においては血管内皮増殖因子阻害薬の投与により脳梗塞，心筋梗塞のリスクが上がることが知られており12），SGLT2阻害薬による脱水症の有無を把握しておく必要がある．SGLT2阻害薬がCDRや黄斑浮腫へ影響している可能性や，血栓症・塞栓症などのリスクが存在するにもかかわらず，本研究では眼科医がCSGLT2阻害薬の処方を把握していた症例がC80例中C3例のみであった．眼科治療に影響を及ぼしうる内科の治療状況の把握と，内科と眼科の診療連携は今後さらに重要になると考えられる．本研究ではCSGLT2阻害薬処方後に黄斑浮腫が明らかに改善する症例を認めたが，後ろ向き研究であり処方時に黄斑浮腫を合併していた症例数も多くはない．今後，多施設共同研究での大規模なデータ収集やCSGLT2の直接的な網膜への影響の研究などの結果が期待される．文献1）古川康彦，綿田裕孝：SGLT2阻害薬の作用機序と動脈硬化進展抑制への期待．分子脳血管病C14：152-156,C20152）広村宗範，平野勉：糖尿病治療の観点からみたCSGLT-2阻害薬．CardiacPracC29：63-69,C20183）MienoCH,CYonadaCK,CYamazakiCMCetal：TheCe.cacyCofCsodium-glucoseCcotransporter2（SGLT2）inhibitorsCforCtheCtreatmentCofCchronicCdiabeticCmacularCoedemaCinCvit-rectomisedeyes：aCretrospectiveCstudy.CBMJCOpenCOph-thalmolC3,C20184）TakatsunaCY,CIshibashiCR,CTatsumiCTCetal：Sodium-glu-coseCcotransporterC2CinhibitorsCimproveCchronicCdiabeticCmacularCedema.CcaseCreports.CCaseCRepCOphthalmolCMedC2020：8867079,C20205）BaysH：SodiumCglucoseCco-transporterCtype2（SGLT2）inhibitors：targetingthekidneytoimproveglycemiccon-trolindiabetesmellitus.DiabetesTherC4：195-220,C20136）遅野井健：CGMデータ評価による経口血糖降下薬の選択3）糖吸収・排泄調節薬．ProgMedC39：275-280,C20197）MayM,FramkeT,JunkerBetal：HowandwhySGLT2inhibitorsCshouldCbeCexploredCasCpotentialCtreatmentCoptionindiabeticretinopathy：clinicalconceptandmeth-odology.TherAdvEndocrinolMetabC10：1-11,C20198）HeratLY,MatthewsVB,RakoczyPEetal：FocusingonsodiumCglucoseCcotoransporter-2CandCtheCsympatheticCnervoussystem：potentialimpactindiabeticretinopathy.IntJEndocrinolC2018：9254126,C20189）WakisakaCN,CTetsuhikoN：SodiumCglucoseCcotransporterC2CinCmesangialCcellsCandCretinalCpericytesCandCitsCimplica-tionsfordiabeticnephropathyandretinopathy.Glycobiol-ogyC27：691-695,C201710）阿部眞理子，伊藤裕之，尾本貴志ほか：SGLT2阻害薬の投与開始後C9日目に脳梗塞を発症した糖尿病のC1例．糖尿病C57：843-847,C201411）SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会：SGLT2阻害薬の適正使用に関するCRecommendation.日本糖尿病協会：2019年8月6日改訂．（https://www.nittokyo.or.jp/uploads/C.les/recommendation_SGLT2_190806.pdf）12）SchlenkerCMB,CThiruchelvamCD,CRedelmeierDA：IntraC-vitrealCantivascularCendothelialCgrowthCfactorCtreatmentCandtheriskofthromboembolism.AmJOphthalmolC160：C569-580,C2015C＊＊＊

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