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多施設による緑内障患者の実態調査2020 年版 −ROCK 阻害薬−

admin — Sat, 30 Jul 2022 15:21:43 +0000

《第32回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科39（7）：953.958，2022c多施設による緑内障患者の実態調査2020年版.ROCK阻害薬.内匠哲郎＊1,3井上賢治＊1國松志保＊2石田恭子＊3富田剛司＊1,3＊1井上眼科病院＊2西葛西・井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科CMulti-InstitutionalSurveyontheUseofROCKInhibitorforGlaucomain2020TetsuroTakumi1,3）C,KenjiInoue1）,ShihoKunimatsu-Sanuki2）,KyokoIshida3）andGojiTomita1,3）1）InouyeEyeHospital,2）NishikasaiInouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：緑内障薬物治療の実態調査から，ROCK阻害薬の使用状況を明らかにする．対象および方法：2020年C3月8日.14日にC78施設を外来受診した緑内障，高眼圧症患者C5,303例C5,303眼を対象とした．使用薬剤数別にCROCK阻害薬の使用率と併用薬を調査した．さらにC2016年調査の結果と比較した．結果：ROCK阻害薬の使用率はC1剤例C0.4％，2剤例C3.1％，3剤例C11.5％，4剤例C33.5％，5剤例C88.8％などであった．ROCK阻害薬との併用薬剤はC2剤例CPG関連薬，3剤例CPG関連薬/Cb遮断配合薬，4剤例Cb遮断薬/炭酸脱水酵素阻害配合薬＋PG関連薬，5剤例さらにCa2刺激薬を追加した組み合わせが各々最多であった．ROCK阻害薬の使用割合は薬剤数が増えるに従って増加した．ROCK阻害薬の使用はC2016年調査とは同様だった．結論：ROCK阻害薬はC3剤以上の使用例において配合剤と併用される頻度が高く，多剤併用になるほど使用されていた．CPurpose：ToCinvestigateCtheCcurrentCstatusCofCtheCusingCaCRho-associatedCproteinkinase（ROCK）-inhibitorCforthetreatmentofglaucoma.PatientsandMethods：Atotalof5,303outpatients（5,303eyes）withglaucomaorocularhypertensionseenat78medicalinstitutionsinJapanfromMarch8toMarch14in2020wereenrolled.ThepercentagesCofCROCK-inhibitorCandCtheCconcomitantCmedicationsCwithCROCK-inhibitorCwereCinvestigatedCinCeachCgroupofmedicationsused.Thestatuswasthencomparedwiththatreportedin2016.Results：TheuseofROCK-inhibitorCinCtheC1CtoC5CmedicationsCgroupsCwas0.4％,3.1％,11.5％,33.5％,Cand88.8％,Crespectively.CInCtheC2CtoC5Cmedicationsgroups,theconcomitantmedicationsmostwidelyusedwereprostaglandin（PG）analogs,PG/Cb-blocker.xedCcombination,Cb-blocker/carbonic-anhydrase-inhibitor（CAI/Cb）.xedCcombination＋PGCanalogs,CandCCAI/b.xedcombination＋PGanalogs＋a2agonist,respectively.TheuseofROCK-inhibitorwasincreasedasthenumberofmedicationsincreased.Conclusion：ROCK-inhibitorwasfrequentlyusedwith.xedcombinationsinthethreeormoreCmedicationsCgroup.CAsCtheCnumberCofCmedicationsCincreased,CtheCfrequencyCofCtheCuseCofCROCK-inhibitorCincreased.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（7）：953.958,C2022〕Keywords：ROCK阻害薬，併用，配合剤，緑内障薬物治療．ROCK-inhibitor,concomitantuse,.xedcombina-tion,treatmentwithmedication.Cはじめに日本緑内障学会が作成している緑内障診療ガイドラインが2018年に改訂され第C4版となった1）．眼科医は，この緑内障診療ガイドラインを参考にして緑内障の診断，病型分類，治療を行っている．緑内障診療ガイドライン第C4版においても緑内障性視野障害進行抑制に対して唯一根拠が明確に示されている治療は眼圧下降で，その第一選択は薬物治療である2.5）．近年新たな眼圧下降の作用機序を有する点眼薬，配合点眼薬，後発医薬品の発売などで緑内障薬物治療の選択肢は大幅〔別刷請求先〕内匠哲郎：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：TetsuroTakumi,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,CJAPANC表1研究協力施設（78施設）ふじた眼科クリニックとやま眼科博愛こばやし眼科鬼怒川眼科医院おおはら眼科さいはく眼科クリニックいずみ眼科クリニック篠崎駅前髙橋眼科久が原眼科サンアイ眼科みやざき眼科藤原眼科さいき眼科はしだ眼科クリニックかわぞえ眼科クリニック石井眼科クリニックそが眼科クリニック槇眼科医院やながわ眼科高輪台眼科クリニック大原ちか眼科ふかさく眼科早稲田眼科診療所かさい眼科たじま眼科・形成外科井荻菊池眼科ほりかわ眼科久我山井の頭通りあおやぎ眼科いなげ眼科やなせ眼科本郷眼科赤塚眼科はやし医院的場眼科クリニック吉田眼科えぎ眼科仙川クリニックにしかまた眼科のだ眼科麻酔科医院東小金井駅前眼科小川眼科診療所みやけ眼科後藤眼科良田眼科高根台眼科おがわ眼科白金眼科クリニック谷津駅前あじさい眼科西府ひかり眼科小滝橋西野眼科クリニックおおあみ眼科だんのうえ眼科クリニックあつみクリニック中山眼科医院綱島駅前眼科あつみ整形外科・眼科クリニックもりちか眼科クリニック眼科中井医院林眼科医院中沢眼科医院さいとう眼科なかむら眼科・形成外科駒込みつい眼科ヒルサイド眼科クリニックさくら眼科・内科立川しんどう眼科図師眼科医院大宮・井上眼科クリニック菅原眼科クリニックいまこが眼科医院札幌・井上眼科クリニックうえだ眼科クリニックむらかみ眼科クリニック西葛西・井上眼科病院江本眼科ガキヤ眼科医院お茶の水・井上眼科クリニックえづれ眼科川島眼科井上眼科病院に拡大している．選択肢が増えることで患者に対してもっとも適した治療を提供できる可能性が増大するが，その選択には薬剤の種類が多いがゆえに苦慮することもある．そこで緑内障病型の発症頻度や緑内障薬物治療の実態を把握しておくことは眼科医の緑内障診療の一助になると考えた．筆者らは眼科専門病院やクリニックにおける多施設での緑内障患者実態調査をC2007年に開始した6）．その後，2009年に第C2回7），2012年に第C3回8），2016年に第C4回緑内障患者実態調査9）を実施した．2014年にはCROCK（Rho-associatedCproteinkinase）阻害薬が使用可能となり，ROCK阻害薬の良好な眼圧下降効果と高い安全性が報告されている10.14）．さらにC2016年以降，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬，オミデネパグイソプロピル点眼薬，ブリモニジン/チモロール配合点眼薬が新たに使用可能になった．筆者らはC2020年に第C5回緑内障患者実態調査を実施し，緑内障患者の最新の実態を解明した15）．今回はそのなかで，使用可能となってからC5年間が経過したCROCK阻害薬の使用状況を解析した．CI対象および方法本調査は，緑内障患者実態調査の趣旨に賛同した全国C78施設において，2020年C3月C8日から同C14日に施行した．調査の趣旨は緑内障診療を行ううえで，緑内障病型の発症頻度や薬物治療の実態を把握することが重要であるためとした．調査施設を表1に示す．この調査期間内に外来受診した緑内障および高眼圧症患者全例を対象とした．総症例数C5,303例5,303眼，男性C2,347例，女性C2,956例，年齢はC11.101歳，C68.7±13.1歳（平均C±標準偏差）であった．緑内障の診断と治療は，緑内障診療ガイドライン1）に則り，主治医の判断で行った．片眼のみの緑内障または高眼圧症患者では罹患眼を，両眼罹患している場合には右眼を調査対象眼とした．調査方法は調査票（表2）を用いて行った．各施設にあらかじめ調査票を送付し，診療録から診察時の年齢，性別，病型，使用薬剤数および種類，緑内障手術の既往を調査した．集計は井上眼科病院の集計センターで行った．回収した調査票より病型，使用薬剤数および種類，レーザー治療，緑内障手術の既往について解析を行った15）．今回はそのなかでROCK阻害薬リパスジル点眼薬（グラナテック，興和）の使用率と併用薬を調査し，緑内障病型別のCROCK阻害薬使用割合を調査した．さらにこれらの結果をC2016年の前回調査の結果9）と比較した．配合点眼薬はC2剤として解析した．なお，2016年調査までは点眼薬は先発医薬品と後発医薬品に分けて調査していたが，今回の調査では薬剤は一般名での収集とした．ROCK阻害薬の使用率およびC2016年調査時との表2調査票第C5回緑内障実態調査第C5回緑内障実態調査イニシャル整理番号性別M：男性・F：女性年齢歳診断名右・左1：POAG2：NTG3：PACG4：続発緑内障（落屑緑内障を含む）5：高眼圧症6：小児緑内障1：無手術既往歴2：有術式1：レクトミー2：ロトミー3：GSL4：チューブシャント5：その他（）レーザー既往歴1：無2：有術式1：LI2：CSLT（ALT）3：その他（）1：無緑内障処方薬剤2：有〈b遮断薬〉1：チモロールマレイン酸塩（チモプトール）2：チモロールマレイン塩酸持続性（チモプトールXE）3：チモロールマレイン塩酸熱応答（リズモンTG）4：カルテオロール塩酸塩（ミケラン）5：カルテオロール塩酸塩持続性（ミケランLA）6：ベタキソロール塩酸塩（ペトプティク）7：レボブノロール塩酸塩（ミロル）〈ab遮断薬〉8：ニプラジロール（ハイパジール）〈イオンチャネル開口薬〉9：イソプロピルウノプロストン（レスキュラ）〈PG製剤〉10：ラタノプロスト（キサラタン）11：トラボプロスト（トラバタンズ）12：タフルプロスト（タプロス）13：ビマトプロスト（ルミガン）〈PG＋b遮断薬配合剤〉14：ラタノプロスト/チモロールマレイン酸塩配合（ザラカム）15：トラボプロスト/チモロールマレイン酸塩配合（デュオトラバ）16：タフルプロスト/チモロールマレイン酸塩配合（タプコム）17：ラタノプロスト/カルテオロール酸塩配合（ミケルナ）⇒裏面に続く緑内障処方薬剤2：有⇒表面より続き〈CAI＋b遮断薬配合剤〉18：ドルゾラミドC/チモロールマレイン酸塩配合（コソプト）19：ブリンゾラミドC/チモロールマレイン酸塩配合（アゾルガ）〈点眼CAI〉20：ドルゾラミド塩酸塩（トルソプト）21：ブリンゾラミド塩酸塩（エイゾプト）〈経口CAI〉22：アセタゾラミド（ダイアモックス）〈a1遮断薬〉23：ブナゾシン塩酸塩（デタントール）〈a2遮断薬〉24：ブリモニジン酒石酸塩（アイファガン）〈ROCK阻害薬〉25：リパスジル塩酸塩（グラナテック）〈EPC2受容体作用薬〉26：オミデネパグイソプロビル（エイベリス）〈a2刺激薬＋b遮断薬配合剤〉27：ブリモニジン酒石酸塩C/チモロールマレイン酸塩配合（アイベータ）〈その他〉28：ピロカルピン塩酸塩（サンピロ）29：ジピべフリン塩酸塩（ピバレフリン）30：その他（）ROCK阻害薬の使用割合の比較にはCc2検定とCFishaerの直接確率検定を用いた．Cc2検定での比較ではCBonferroni法による多重比較の補正を行った．有意水準はCp＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会で承認を得た．CII結果ROCK阻害薬使用症例はC440例C440眼，男性C224例，女性C216例，年齢はC27.98歳，平均C70.7C±12.4歳であった．全症例（5,303例）の病型は正常眼圧緑内障C2,710例（51.1％），原発開放隅角緑内障C1,638例（30.9％），続発緑内障435例（8.2％），高眼圧症C286例（5.4％），原発閉塞隅角緑内障C225例（14.2％）などであった．ROCK阻害薬使用症例の病型は，原発開放隅角緑内障C222例（50.5％），正常眼圧緑内障C116例（26.4％），続発緑内障C76例（17.3％），原発閉塞隅角緑内障C23例（5.2％），高眼圧症C3例（0.7％）であった．全症例（5,303例）の使用薬剤数は平均C1.8C±1.3剤で，その内訳は無投薬C543例（10.2％），1剤C2,203例（41.5％），C2剤C1,217例（23.0％），3剤C754例（14.2％），4剤C391例（7.4％），5剤C160例（3.0％），6剤C34例（0.6％），7剤C1例（0.02％）であった．ROCK阻害薬の使用率はC1剤例ではC0.4％（9例/2,203例），2剤例ではC3.1％（38例/1,217例），3剤例ではC11.5％（87例/754例），4剤例ではC33.5％（131例/391例），5剤例ではC88.8％（142例/160例）であった．使用薬剤数が増えるにしたがって，ROCK阻害薬の使用率が有意に増加した（p＜0.0001，Bonferroni法による多重比較補正後，有意水準Cp＝0.005）（図1）．ROCK阻害薬との併用薬剤はC2剤例ではプロスタグランジン（以下，PG）関連薬が最多（65.8％）であった（表3）．3剤例ではCPG関連薬/Cb受容体遮断薬（以下，Cb遮断薬）配合1剤＊2剤3剤4剤＊5剤ROCK阻害薬その他＊p＜0.0001（c2検定後，Bonferroni法による多重比較補正）図1使用薬剤数別ROCK阻害薬の使用率表3ROCK阻害薬との併用薬剤＊薬剤数ROCK阻害薬使用患者数併用薬剤使用患者割合C3C4C5C87C131C142CPG/bPG＋a2PG＋CAI/bPG/b＋a2PG＋CAI/b＋a2PG/b＋CAI＋a234.5％C25.3％C40.5％C18.3％C64.1％C22.5％2C38CPG65.8％CPG：プロスタグランジン関連薬，Cb：b遮断薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬，Ca2：a2刺激薬．剤（34.5％）が最多で，次にCPG関連薬とCa2受容体作動薬（以下，Ca2刺激薬）との併用（25.3％）であった．4剤例ではPG関連薬とCb遮断薬/炭酸脱水酵素阻害薬配合剤（40.5％）が最多で，次にCPG関連薬/Cb遮断薬配合剤とCa2刺激薬（18.3％）であった．5剤例ではCPG関連薬と炭酸脱水酵素阻害薬/Cb遮断薬配合剤とCa2刺激薬（64.1％）が最多で，次にPG関連薬/Cb遮断薬配合剤と炭酸脱水酵素阻害薬とCa2刺激薬（22.5％）であった．併用薬剤は配合剤が多く，配合剤使用例はC3剤例C34.5％，4剤例C58.8％，5剤例C86.6％であった．ROCK阻害薬の使用割合はC1，2，3，4，5剤例では今回はそれぞれC0.4％，3.1％，11.5％，33.5％，88.8％でC2016年調査9）ではそれぞれC0.5％，3.7％，7.9％，23.8％，76.8％で同等だった（図2）．緑内障病型別のCROCK阻害薬の使用割合をC2016年調査9）と比較した結果を示す．原発開放隅角緑内障では今回調査（13.6％）がC2016年調査（9.7％）より有意に多かった（p＝0.0020Bonferroni法による多重比較補正後，有意水準Cp＝0.0083）．一方，正常眼圧緑内障，続発緑内障，原発閉塞隅角緑内障，高眼圧症では今回調査（4.3％，17.5％，10.2％，1.0％）とC2016年調査（3.1％，11.6％，6.4％，2.5％）で同等だった（p＝0.0417，p＝0.0224，p＝0.1750，p＝0.3129,Bonferroni法による多重比較補正後，有意水準Cp＝0.0083）．CIII考按今回C2020年C3月に行った多施設での第C5回緑内障実態調査におけるCROCK阻害薬の使用状況を使用薬剤数別に調査し，2016年調査9）の結果と比較した．ROCK阻害薬の使用率は薬剤数増加に伴い増加しており，ROCK阻害薬は多剤併用症例で多く使用される傾向がある．実際CROCK阻害薬使用症例のうち多剤併用症例の割合は本使用薬剤数765432120202016NS（c2検定後，Bonferroni法による多重比較補正）図22016年調査との比較（ROCK阻害薬の使用割合）調査（2,557例，48.2％）ではC2016年調査（1,929例，45.0％）よりも有意に増加していた（p＝0.0016）．ROCK阻害薬の増加が寄与したと考えられる．一方，緑内障病型別でのROCK阻害薬の使用割合でも原発開放隅角緑内障では今回調査（13.6％）がC2016年調査（9.7％）より増加していた．正常眼圧緑内障，続発緑内障，原発閉塞隅角緑内障では本調査（4.3％，17.5％，10.2％）がC2016年調査（3.1％，11.6％，6.4％）より増加したが有意差はなかった．高眼圧症ではCROCK阻害薬使用割合は本調査（3例，1.0％）とC2016年調査（6例2.5％）ともに低く，有意差はなかった．ROCK阻害薬は特定の病型で多く使用されている可能性がある．2012年に使用可能となったCa2刺激薬の使用割合はC2016年調査時（8.8％）9）に比べて，2020年調査時（11.9％）15）には有意に増加した．ROCK阻害薬は使用可能となってからC5年が経過し，Ca2刺激薬と同様に時間経過に伴い使用が増加した可能性が考えられた．緑内障診療ガイドライン1）では第一選択薬としてCPG関連薬，およびCb遮断薬が記載され，ROCK阻害薬は他の薬剤とともに第二選択薬としてあげられている．本調査の結果でも1剤例は0.4％と少数だった．これらの症例は何らかの理由でCPG関連薬やCb遮断薬が使用できない患者であったと考えられる．2剤例ではCPG関連薬との併用がC65.8％と最多で，PG関連薬が第一選択薬として使用されているためと考えられる．3，4，5剤例では，さまざまなパターンでCROCK阻害薬は使用されていた．ROCK阻害薬が使用可能となった当初C4カ月間のCROCK阻害薬の処方パターンを筆者らは調査した10）．ROCK阻害薬投与前の薬剤数は追加群C3.9C±1.0C剤，変更群C3.9C±0.8剤，変更追加群C3.7C±1.1剤であった．追加群では投与前薬剤数はC1剤C1.6％，2剤C8.9％，3剤C13.7％，4剤C54.9％，5剤C18.5％などであった．ROCK阻害薬が処方され，3カ月後まで経過が追えた症例の報告では，ROCK阻害薬の追加群はC82例C121眼，変更群はC26例C41眼であった11）．追加群の投与前の薬剤数はC1剤C4.9％，2剤C6.6％，3剤C43.8％，4剤C38.0％，5剤C6.6％であった．その他にROCK阻害薬投与例の投与前点眼スコアはC3.5C±1.0点12），C3.7±1.0点13），投与前点眼剤数はC2.8C±0.7剤14）と報告されている．過去の報告10.14）のCROCK阻害薬の使用方法と，今回調査でのC4剤例，5剤例で使用割合が高いことは一致していた．ROCK阻害薬はおもに多剤併用症例で使用されることが判明した．また，今回調査のC3，4，5剤例ではCPG関連薬/Cb遮断薬配合剤およびCb遮断薬/炭酸脱水酵素阻害薬配合剤との併用が多く，ROCK阻害薬の併用薬は配合剤使用例が多いという報告10）と同様であった．追加群における投与前薬剤のうち配合剤はC3剤C47.3％，4剤C79.1％，5剤C54.2％であった10）．今回調査でもC3，4，5剤例では配合剤の使用がC3剤例C34.5％，4剤例C58.8％，5剤例C86.6％と多く同様であった．今回の研究の問題点として，前回調査9）と症例が同一でないことがあげられる．症例を同一とすることはできなかったのでなるべく多数例を収集し，解析した．またCROCK阻害薬が何剤目として投与されたかは判断できなかった．たとえばC2剤例においてもCPG関連薬にCROCK阻害薬が追加投与されたのか，ROCK阻害薬にCPG関連薬が追加投与されたかは不明である．本調査の結果をまとめると，ROCK阻害薬はとくにC3剤以上の使用例において配合剤とともに用いられる頻度が高く，多剤併用になるほど使用されていた．本論文は第C32回日本緑内障学会で発表した．謝辞：本調査にご参加いただき，ご多忙にもかかわらず診療録の調査，記載，集計作業にご協力いただいた各施設の諸先生方に深く感謝いたします．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第C4版）．日眼会誌C122：5-53,C20182）TheAGISInvestigators：TheAdvancedGlaucomaInter-ventionStudy（AGIS）7：TheCrelationshipCbetweenCcon-trolCofCintraocularCpressureCandCvisualC.eldCdeterioration.CAmJOphthalmolC130：429-440,C20003）LichterPR,MuschDC,GillespieBWetal：fortheCIGTSStudyGroup：InternCclinicalCoutcomesCinCtheCCollabora-tiveCInitialCGlaucomaCTreatmentCStudyCcomparingCinitialCtreatmentrandomizedtomedicationsorsurgery.Ophthal-mologyC108：1943-1953,C20014）CollaborativeCNormal-TensionCGlaucomaStudyCGroup：CComparisonCofCglaucomatousCprogressionCbetweenCuntreatedCpatientsCwithCnormal-tensionCglaucomaCandCpatientsCwithCtherapeuticallyCreducedCintraocularCpres-sure.AmJOphthalmolC126：487-497,C19985）HeijiA,LeskeMC,BengtssonBetal：Reductionofintra-ocularCpressureCandCglaucomaprogression：resultsCfromCtheCEarlyCManifestCGlaucomaCTrial.CArchCOphthalmolC120：1268-1279,C20026）中井義幸，井上賢治，森山涼ほか：多施設による緑内障患者の実態調査─薬物治療─．あたらしい眼科C25：1581-1585,C20087）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設による緑内障患者の実態調査C2009年版─薬物治療─．あたらしい眼科C28：874-878,C20118）塩川美菜子，井上賢治，富田剛司：多施設における緑内障実態調査C2012年版─薬物治療─．あたらしい眼科C30：C851-856,C20139）永井瑞希，比嘉利沙子，塩川美菜子ほか：多施設による緑内障患者の実態調査C2016年度版─薬物治療─．あたらしい眼科C34：1035-1041,C201710）井上賢治，瀬戸川章，石田恭子ほか：リパスジル点眼薬の処方パターンと患者背景および眼圧下降効果．あたらしい眼科C33：1774-1778,C201611）塚原瞬，榎本暢子，石田恭子ほか：リパスジル点眼液による眼圧下降効果の検討．臨眼C71：611-616,C201712）石田順子，家木良彰，山下力ほか：川崎医科大学附属病院におけるリパスジル点眼液の使用経験と効果．臨眼C72：C1443-1449,C201813）上原千晶，新垣淑邦，力石洋平ほか：リパスジル点眼追加治療C12カ月の成績．あたらしい眼科C35：967-970,C201814）柴田真帆，豊川紀子，黒田真一郎：緑内障患者に対するリパスジル塩酸塩水和物点眼液追加投与の眼圧下降効果と安全性の検討．あたらしい眼科C35：684-688,C201815）黒田敦美，井上賢治，井上順治ほか：多施設による緑内障患者の実態調査C2020年版─薬物治療─．臨眼C75：377-385,C2021C＊＊＊

リパスジル点眼の原発開放隅角緑内障に対する短期成績：眼圧・視神経乳頭血流に対する効果

admin — Tue, 30 Aug 2016 15:24:49 +0000

《第26回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科33（8）：1191?1195，2016cリパスジル点眼の原発開放隅角緑内障に対する短期成績：眼圧・視神経乳頭血流に対する効果杉山哲也清水恵美子中村元宮本和明冨田香子高木史子星野朗子長嶋珠江藤田裕美山田亮三京都医療生活協同組合・中野眼科医院Short-termEfficacyofRipasudilonIntraocularPressureandOpticNerveHeadBloodFlowinPrimaryOpen-angleGlaucomaTetsuyaSugiyama,EmikoShimizu,HajimeNakamura,KazuakiMiyamoto,KaorukoTomita,ChikakoTakagi,AkikoHoshino,TamaeNagashima,HiromiFujitaandRyozoYamadaNakanoEyeClinicofKyotoMedicalCo-operative目的：最近臨床応用されたROCK阻害薬・リパスジル点眼液の緑内障における眼圧，視神経乳頭血流に対する短期成績を検討する．方法：対象は3カ月以上リパスジルを追加継続し，レーザースペックル法による視神経乳頭血流測定を行った原発開放隅角緑内障（広義）27例（平均年齢66.1歳）で，内訳は原発開放隅角緑内障（POAG）15例，正常眼圧緑内障（NTG）12例であった．追加前後に眼圧，血圧，視神経乳頭血流（MV：血管血流，MT：組織血流）を測定した．結果：眼圧は1?3カ月後，有意に下降した．3カ月間の平均眼圧下降幅はPOAG：2.4mmHg，NTG：2.0mmHgであった．3カ月後，視神経乳頭血流はMTのみPOAG，NTGとも有意な増加（5.9％，11.9％）を認めた．結論：短期的検討により，リパスジルは原発開放隅角緑内障（広義）の眼圧を有意に下降させ，視神経乳頭血流，とくに組織血流を有意に増加させた．Purpose：Toinvestigatetheshort-termoutcomeofripasudil,aROCKinhibitorrecentlyapprovedforuseinJapan,onintraocularpressure（IOP）andopticnervehead（ONH）bloodflowinpatientswithglaucoma.Method：IOP,bloodpressureandONHbloodflow（MV：meanvesselbloodflow,MT：meantissuebloodflow）weremeasuredin15patientswithprimaryopen-angleglaucoma（POAG）and12patientswithnormal-tensionglaucoma（NTG）whenripasudilhadbeenadditionallyprescribedformorethan3months.Results：Inripasudil-treatedeyes,IOPwassignificantlyreducedfrom1to3months.AverageIOPreductionforthisduration（mmHg）was2.4inPOAGand2.0inNTG.MTofONHbloodflowwassignificantlyincreasedby5.9％and11.9％,respectively.Conclusion：Thepresentstudyindicatesthatshort-termtreatmentofripasudilsignificantlyreducesIOPandincreasesONHbloodflow,particularlyoftissuebloodflow,inpatientswithPOAGandNTG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（8）：1191?1195,2016〕Keywords：ROCK阻害薬，リパスジル，眼圧，視神経乳頭血流，レーザースペックル法．ROCKinhibitor,ripasudil,intraocularpressure,opticnerveheadbloodflow,laserspeckleflowgraphy.はじめにカルシウムを介さず血管収縮に関与する酵素としてRhoassociatedcoiled-coilformingproteinkinase（ROCK）が知られており，その阻害薬の一つ，ファスジルは，くも膜下出血術後の脳血管攣縮や脳虚血症状の改善の適応症で臨床使用されている1）．ファスジルについては慢性脳梗塞患者における脳血流増加作用2）のほか，高血圧ラットにおける網膜血管拡張作用3），糖尿病ラットにおける網膜微小血管障害抑制作用4），家兎視神経乳頭血流増加作用5）やその減少の抑制作用6），さらにはラット網膜虚血再灌流モデルにおける神経保護作用7）について，眼科領域における基礎研究の報告が散見される．一方，緑内障治療薬として近年臨床応用されたROCK阻害薬・リパスジルは，従来のものと異なり，直接的に主経路からの房水流出を促進させて眼圧を下降させることがわかっている8）．その結果，単独での眼圧下降作用のみならず，プロスタグランジン系緑内障点眼薬やチモロール点眼薬との併用によって，さらなる眼圧下降作用を発揮することが臨床試験によって実証されている9?13）．しかし，リパスジルの眼血流に対する報告としては，その硝子体投与がネコ網膜血流（速度と量）を増加させる14）というもののみで，人眼に対するものは今のところ見当たらない．今回は，すでに他の緑内障点眼薬で治療を行っている原発開放隅角緑内障（広義）患者に，片眼のみリパスジル点眼を追加し，眼圧や視神経乳頭血流の短期的な変化を検討した．I対象および方法対象は中野眼科医院で通院加療中の原発開放隅角緑内障（広義）患者のうち，リパスジル（グラナテックR）点眼液を片眼に1日2回（1回1滴），3カ月以上追加継続し，レーザースペックルフローグラフィー（LSFG-NAVITM，ソフトケア）による視神経乳頭血流測定を行った27例（平均年齢66.1歳）で，内訳は原発開放隅角緑内障（primaryopenangleglaucoma：POAG）15例，正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）12例であった．リパスジルを追加した眼は視野進行などのため，臨床上，緑内障治療の強化が必要だった眼であり，無作為化はしていない．緑内障以外の網膜・視神経疾患，糖尿病，高血圧，治療を要する高脂血症を合併する例や喫煙者は除外し，処方中の緑内障点眼薬はそのまま継続した．なお，本研究は当院倫理委員会の承認を得，対象患者には本研究の趣旨を説明したうえで承諾を得た．対象とした患者の背景，緑内障併用薬の内訳は表1,2のごとくであった．なお，緑内障併用薬は両眼同一であり，追加前後で変更はしなかった．リパスジル追加前に眼圧（Goldmann眼圧計），血圧，視神経乳頭血流を測定し，追加の1，2，3カ月後に眼圧を，3カ月後に血圧，視神経乳頭血流を各々，測定した．各測定はリパスジル点眼の2?3時間後とし，同一患者では同一の時間帯に行った．視神経乳頭血流測定は眼圧測定後に0.5％トロピカミド（ミドリンMR，参天製薬）で散瞳後，LSFGNAVITMを用いて3回ずつ行った．その後，解析ソフト（LSFGAnalyzer，ソフトケア）によって視神経乳頭全体の全血流（meanallbloodflow：MA），血管血流（meanvesselbloodflow：MV），組織血流（meantissuebloodflow：MT）についてmeanblurrate（MBR）値を求め，各々3回分の平均値を算出した．一方，眼灌流圧を2/3平均血圧?眼圧として算出した．各数値は平均値±標準偏差（SD）または平均値±標準誤差（SE）で表記し，統計学的検討には初期値（追加前）と各時点での間でpairedt-testを行い，p＜0.05を有意水準とした．II結果リパスジル追加後の眼圧を全例，POAG群，NTG群に分けて検討した結果，いずれも追加眼では1，2，3カ月後に有意な下降を示し，非追加眼では有意な変化を認めなかった（図1～3）．リパスジル追加眼において，全例では3カ月後に最大の眼圧下降（降下幅2.2mmHg）を認めた．POAG群では1?3カ月の眼圧下降幅にほとんど差はなかったが，1カ月後に最大の眼圧下降（降下幅2.4mmHg）を認めた．NTG群では3カ月後に最大の眼圧下降（降下幅2.0mmHg）を認めた．また，眼圧下降率（Δ眼圧/追加前眼圧）は両群とも1カ月後から3カ月後の間で有意差はなかったが，NTGでは1カ月後に比べ，3カ月後にもっとも高い傾向（p＝0.10）があった（図4）．最大の眼圧下降率はPOAG群で14.6％（1カ月後），NTG群では17.0％（3カ月後）であった．眼圧下降率と他の因子との関連を検討した．まずリパスジルが2剤目となる群（14眼）と，3剤目以降となる群（13眼）に分けて眼圧下降率を比較したが，両群間に有意差は認めなかった．つぎに，年齢を66歳未満の群（13眼）と66歳以上の群（14眼）に分けて検討したが，有意差はなかった．さらに，追加前眼圧が14mmHg未満の群（14眼）とそれ以上の群（13眼）に分けて検討したが，やはり有意差を認めなった．視神経乳頭血流は，全例ではMA，MV，MTともリパスジル追加3カ月後に有意な増加を示した（図5）．POAG群，NTG群ごとの検討では，両群ともMTでのみ有意な増加を示し，その増加率はNTG群で11.9％，POAG群で5.9％であった（図6）．なお，非追加群では有意な変化を認めなかった．眼灌流圧はリパスジル追加後，有意な変化を認めず，眼灌流圧の変化量とMTの変化量との間に有意な相関を認めなかった．今回の27例全例において，投与期間中，リパスジル点眼後に結膜充血がみられたが，いずれも一過性であり，継続可能であった．III考按今回の検討の結果，リパスジルの追加点眼によって，緑内障患者の眼圧は1カ月から3カ月後まで有意に下降し，視神経乳頭血流は3カ月後に有意に増加した．とくに，リパスジルの緑内障眼血流への影響に関しては，筆者らが知る限りまだ報告されておらず，今回が初めてのものと思われる．リパスジルのネコ網膜血流増加作用を示した既報14）は硝子体内投与であり，今回のような点眼ではないが，50μMおよび5mMの50μl（推定硝子体内濃度は1μMと100μM）投与で有意な網膜血流増加が認められたと報告されている．一方，有色家兎にリパスジルを1日2回7日間点眼した際の視神経への移行は337.9ng/mlであったというオートラジオグラフィによる実験結果がある15）．リパスジルの分子量（MW：395.9）より計算すると0.85μMであり，上述の網膜血流増加作用があった1μMに近似している．今回は7日間以上点眼を継続しているので，より高濃度になった可能性もあり，部位はやや異なるものの視神経乳頭血流を増加させたとしても矛盾はないと考えられる．また，今回の結果ではMVよりもMTが有意に増加しており，眼灌流圧に有意な変化がなく，眼灌流圧の変化量とMTの変化量との間に有意な相関を認めなかったことより，末梢血管の血管抵抗減少により組織血流が増加したと推察される．上述したネコを用いた基礎研究において，網膜の血管径でなく血流速度を有意に増加させた，すなわち，より末梢の血管を拡張させたという結果14）とも合致している．さらに，今回の結果ではPOAGよりもNTGで血流の増加率が高く，その理由として，1）追加前の血流がNTGのほうがより低下していたため，2）NTGのほうがリパスジルに対する反応性が高かったため，などの可能性が考えられるが，今のところ不明である．なお，今回の検討は追加眼について無作為化しておらず，臨床上，片眼にのみ追加が必要だった例を対象としている．その結果，追加前のMTが追加側のほうが明らかに低かった可能性が高く，結果の解釈には限界がある．リパスジルの神経保護作用16）とともに緑内障の眼血流への作用については，今後，無作為化試験などさらなる検討を要する．一方，今回の結果におけるリパスジルの眼圧下降効果について過去の報告と比べて検討する．今回はすでに緑内障点眼薬で加療中の患者が対象であり，併用点眼薬数やその種類はさまざまなので，これまでに行われた臨床試験と単純に比較することはできないが，比較的近いものとしてチモロールあるいはラタノプロストとの併用試験13）の結果と比較してみる．チモロールあるいはラタノプロストで治療中の原発開放隅角緑内障・高眼圧症（治療下で眼圧が18mmHg以上，平均で20mmHg弱）患者に8週間リパスジルを追加した結果，追加前に対する眼圧下降幅はチモロールの場合に2.9mmHg，ラタノプロストの場合に3.2mmHgと報告されている．今回は半数近くの症例にすでに2剤以上の緑内障点眼薬が使用されていたこと，NTGも多く含まれ，追加前眼圧がこの臨床研究より明らかに低かったことを考えると，2.2mmHgという眼圧下降幅はそれほど矛盾しない結果と考えられる．眼圧下降率がNTGでは3カ月後にもっとも大きいという結果であったのは，ROCK阻害薬の眼圧下降機序の一つとして推測されている線維柱帯細胞の細胞骨格変化17）などにある程度の期間を要するためかもしれないが，さらなる検討が必要である．また，今回の結果では追加前の点眼薬数で眼圧下降率に差がなかったこと，追加前眼圧の高低で明らかな差がなかったことより，リパスジルの追加点眼はさまざまな状況でさらなる眼圧下降を図る際に考慮してよいのではないかと考えられるが，今後さらに検討を要する．以上，新しく臨床応用されたROCK阻害薬・リパスジルの原発開放隅角緑内障（広義）における短期的な追加効果を検討した結果，有意な眼圧下降に加え，視神経乳頭組織血流の有意な増加が認められることを明らかにした．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）ShibuyaM,SuzukiY,SugitaKetal：EffectofAT877oncerebralvasospasmafteraneurysmalsubarachnoidhemorrhage.Resultsofaprospectiveplacebo-controlleddouble-blindtrial.JNeurosurg76：571-577,19922）NagataK,KondohY,SatohYetal：Effectsoffasudilhydrochlorideoncerebralbloodflowinpatientswithchroniccerebralinfarction.ClinNeuropharmacol16：501-510,19933）OkamuraN,SaitoM,MoriAetal：Vasodilatoreffectsoffasudil,aRho-kinaseinhibitor,onretinalarteriolesinstroke-pronespontaneouslyhypertensiverats.JOculPharmacolTher23：207-212,20074）AritaR,HataY,NakaoSetal：Rhokinaseinhibitionbyfasudilamelioratesdiabetes-inducedmicrovasculardamage.Diabetes58：215-226,20095）TokushigeH,WakiM,TakayamaYetal：EffectsofY-39983,aselectiveRho-associatedproteinkinaseinhibitor,onbloodflowinopticnerveheadinrabbitsandaxonalregenerationofretinalganglioncellsinrats.CurrEyeRes36：964-970,20116）SugiyamaT,ShibataM,KajiuraSetal：Effectsoffasudil,aRho-associatedproteinkinaseinhibitor,onopticnerveheadbloodflowinrabbits.InvestOphthalmolVisSci52：64-69,20117）SongH,GaoD：Fasudil,aRho-associatedproteinkinaseinhibitor,attenuatesretinalischemiaandreperfusioninjuryinrats.IntJMolMed28：193-198,20118）IsobeT,MizunoK,KanekoYetal：EffectsofK-115,arho-kinaseinhibitor,onaqueoushumordynamicsinrabbits.CurrEyeRes39：813-822,20149）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal；K-115ClinicalStudyGroup：Phase1clinicaltrialsofaselectiveRhokinaseinhibitor,K115.JAMAOphthalmol131：1288-1295,201310）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal；K-115ClinicalStudyGroup：Phase2randomizedclinicalstudyofaRhokinaseinhibitor,K-115,inprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol156：731-736,201311）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal；K-115ClinicalStudyGroup：Intra-ocularpressure-loweringeffectsofaRhokinaseinhibitor,ripasudil（K-115）,over24hoursinprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension：arandomized,open-label,crossoverstudy.ActaOphthalmol93：e254-e260,201512）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal；K-115ClinicalStudyGroup：One-yearclinicalevaluationof0.4％ripasudil（K-115）inpatientswithopen-angleglaucomaandocularhypertension.ActaOphthalmol94：e26-e34,201613）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal；K-115ClinicalStudyGroup：Additiveintraocularpressure-loweringeffectsoftheRhokinaseinhibitorripasudil（K-115）combinedwithtimololorlatanoprost：Areportof2randomizedclinicaltrials.JAMAOphthalmol133：755-761,201514）NakabayashiS,KawaiM,YoshiokaTetal：EffectofintravitrealRhokinaseinhibitorripasudil（K-115）onfelineretinalmicrocirculation.ExpEyeRes139：132-135,201515）http://www.pmda.go.jp/drugs/2014/P201400129/index.html.リパスジル塩酸塩水和物申請資料概要CTD2.6.4薬物動態試験の概要文p2916）YamamotoK,MaruyamaK,HimoriNetal：ThenovelRhokinase（ROCK）inhibitorK-115：anewcandidatedrugforneuroprotectivetreatmentinglaucoma.InvestOphthalmolVisSci55：7126-7136,201417）HonjoM,TaniharaH,InataniMetal：EffectsofrhoassociatedproteinkinaseinhibitorY-27632onintraocularpressureandoutflowfacility.lnvestOphthalmolVisSci42：137-144,2001〔別刷請求先〕杉山哲也：〒604-8404京都市中京区聚楽廻東町2中野眼科医院Reprintrequests：TetsuyaSugiyama,M.D.,Ph.D.,NakanoEyeClinicofKyotoMedicalCo-operative,2Jurakumawari-higashimachi,Nakagyo-ku,Kyoto604-8404,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（109）1191表1患者背景（n＝27）全例POAGNTG年齢（歳）66.1±10.967.0±12.165.1±9.7男：女12：158：74：8併用点眼薬数1.8±0.92.0±0.81.5±1.0屈折（D）?2.5±3.5（?2.6±3.5）?2.6±2.9（?2.6±2.3）?2.4±4.2（?2.4±4.6）MD（dB）?11.6±6.9（?7.5±5.7）?12.7±6.4（?7.0±4.6）?10.2±7.6（?8.2±7.0）括弧内：リパスジル非追加側．いずれもmean±SD．表2緑内障併用薬の内訳（n＝27）POAG（例）NTG（例）合計（例）1剤5（PG：4,b：1）9（PG：6,a1：2,b：1）142剤5（PG＋b：4,b＋CAI：1）1（PG＋b）63剤5（PG＋b＋CAI：4,PG＋b＋a1：1）1（PG＋b＋CAI）64剤1（PG＋b＋CAI＋a2）1PG：プロスタグランジン関連薬，b：b遮断薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬，a1：a1遮断薬，a2：a2刺激薬，PG＋b,b＋CAIの一部は配合剤．1192あたらしい眼科Vol.33，No.8，2016（110）図1全例における眼圧の変化●：リパスジル追加眼，○：非追加眼，各n＝27，平均値±標準誤差．リパスジル追加眼でのみ1?3カ月後に有意な下降を認めた（＊：p＜0.0001，対応のあるt検定，対追加前）．図2POAGにおける眼圧の変化●：リパスジル追加眼，○：非追加眼，各n＝15，平均値±標準誤差．リパスジル追加眼でのみ1?3カ月後に有意な下降を認めた（＊＊：p＜0.01，対応のあるt検定，対追加前）．図3NTGにおける眼圧の変化●：リパスジル追加眼，○：非追加眼，各n＝12，平均値±標準誤差．リパスジル追加眼でのみ1?3カ月後に有意な下降を認めた（＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，対応のあるt検定，対追加前）．図4POAG，NTGにおける眼圧下降率（Δ眼圧/リパスジル追加前眼圧）□：POAG（n＝15），■：NTG（n＝12），平均値±標準誤差．NTGの1カ月後と3カ月後の間に差のある傾向を認めた（†：p＝0.1，対応のあるt検定）．図5全例における視神経乳頭血流の変化●：リパスジル追加眼，○：非追加眼，各n＝27，平均値±標準誤差．MA，MV，MTとも有意な増加を認めた（＊＊＊：p＜0.001，＊＊：p＜0.01，対応のあるt検定，対追加前）．（111）あたらしい眼科Vol.33，No.8，20161193図6POAG，NTGにおける視神経乳頭血流MT値の変化●：リパスジル追加眼，○：非追加眼，POAG：n＝15，NTG：n＝12，平均値±標準誤差．両群とも有意な増加を認めた（＊＊：p＜0.01，＊：p＜0.05，対応のあるt検定，対追加前）．1194あたらしい眼科Vol.33，No.8，2016（112）（113）あたらしい眼科Vol.33，No.8，20161195

緑内障患者に対するリパスジル塩酸塩水和物点眼液の眼圧下降効果と安全性の検討

admin — Tue, 30 Aug 2016 15:23:00 +0000

《第26回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科33（8）：1187?1190，2016c緑内障患者に対するリパスジル塩酸塩水和物点眼液の眼圧下降効果と安全性の検討吉谷栄人＊1坂田礼＊1沼賀二郎＊1本庄恵＊1,2＊1東京都健康長寿医療センター眼科＊2東京大学医学部附属病院眼科EfficacyandSafetyofRipasudilOphthalmicSolutioninEyesofPatientswithGlaucomaMasatoYoshitani1）,ReiSakata1）,JiroNumaga1）andMegumiHonjo1,2）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanGeriatricHospital,2）DepartmentofOphthalmology,UniversityofTokyoSchoolofMedicine目的：日本人緑内障患者におけるリパスジル点眼液（グラナテックR点眼液0.4％）の有効性と安全性を検討すること．対象および方法：緑内障点眼下でも目標眼圧に到達しない症例のなかで，リパスジル点眼液を追加した症例を後ろ向きに検討した．投与開始後1カ月目，2カ月目，3カ月目の眼圧値および安全性について検討した．結果：投与開始前の眼圧は18.6±4.2mmHgであり，追加投与後1カ月目14.6±2.5mmHg（p＜0.005），2カ月目15.3±3.4mmHg（p＜0.005），3カ月目14.8±2.3mmHg（p＜0.05）であった．3カ月間を通しての副作用として，結膜充血4例4眼，掻痒感1例1眼，眼刺激感1例1眼を認めたが，いずれも中止には至らなかった．結論：目標眼圧に到達しない緑内障患者において，リパスジル点眼液は追加投与による副作用も少なく，さらなる眼圧下降を得ることが期待できる薬剤であると考えられた．Purpose：Toevaluatetheefficacyandsafetyofripasudilophthalmicsolutionintheeyesofpatientswithglaucoma.SubjectsandMethods：Subjectscomprised14eyesof14patientstreatedwiththemultiplecombinedtherapyforglaucoma.Weexaminedintraocularpressure（IOP）changeandadverseeffectsafteradjunctionofripasudilophthalmicsolution.Results：ThemeanbaselineIOPwas18.6±4.2mmHg.At1,2and3months,IOPwas14.6±2.5mmHg,15.3±3.4mmHgand14.8±2.3mmHgrespectively；significantIOPreductionwasobserved.TherewasnosignificantcorrelationbetweenIOPreductionrateandage.Adverseeffectswerehyperemia（4eyes）,itching（1eye）,andeyeirritation（1eye）.Nopatientsdiscontinuedbecauseofadverseeffects.Conclusion：RipasudilophthalmicsolutionwaseffectiveinsafelyreducingIOPinpatientswithglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（8）：1187?1190,2016〕Keywords：リパスジル点眼液，緑内障，ROCK阻害薬，安全性，眼圧．ripasudilophthalmicsolution,glaucoma,Rhokinaseinhibitor,safety,intraocularpressure.はじめに緑内障においては，眼圧下降治療が依然として唯一確実に効果が認められている治療法であるため1），新たな眼圧下降機序の薬物の開発は治療の選択肢を拡大するという点において非常に有意義であると考えられる．リパスジル塩酸塩水和物点眼液（グラナテック点眼液0.4％R，以下リパスジル点眼液）は，日本で研究，開発されたROCK（Rho-associatedcoiled-coilformingkinase）阻害薬の緑内障点眼液であり，その作用機序は，Rhoの標的蛋白質のセリン・スレオニンキナーゼであるROCKを阻害し，線維柱帯細胞の形態の変化，細胞外マトリクス産生抑制，傍Schlemm管内皮細胞の透過性亢進を通じて，主経路である経Schlemm管房水流出路での房水流出を促進することで眼圧下降をもたらすとされる2?4）．これまでの報告によると，第I相臨床試験においては，健常男性において点眼投与2時間後，単剤で平均4.0mmHgの眼圧下降効果が認められた．第II相臨床試験では開放隅角緑内障患者または高眼圧症患者において単剤で平均3.5mmHgの眼圧下降効果が認められた．第III相臨床試験では0.5％チモロール点眼液に追加した群では平均2.4mmHgの相加的な眼圧下降効果，0.005％ラタノプロスト点眼液に追加した群では平均2.2mmHgの相加的な眼圧下降効果が認められた5?7）．52週にわたる長期投与においても，単剤においては平均2.6mmHgの眼圧下降効果を認め，プロスタグランジン関連薬に追加した群では平均1.4mmHgの相加的な眼圧下降効果，b遮断薬に追加した群では平均2.4mmHgの相加的な眼圧下降効果，プロスタグランジン関連薬とb遮断薬の併用に追加した群では平均2.2mmHgの相加的な眼圧下降効果がそれぞれ認められている8）．同時にその報告によると，副作用として結膜充血74.6％，眼瞼炎20.6％，アレルギー性結膜炎17.2％で，全症例352症例のうち51症例が眼瞼炎またはアレルギー性結膜炎のために中止となっている．ただし点眼中止後は，必要に応じた加療により症状は全例軽快したとされている8）．一方で開放隅角緑内障患者または高眼圧症患者における点眼開始後の24時間眼圧においては，単剤のリパスジル点眼液投与後から1時間から7時間は有意な眼圧下降効果を認め，初回の点眼投与2時間後において平均6.4mmHgの眼圧下降効果を認めたと報告されている9）．その他のROCK阻害薬に関する報告では，糖尿病網膜症におけるROCK阻害薬による血管障害の制御の可能性に関して報告があり，血管内皮細胞障害阻害作用や白血球接着阻害による糖尿病網膜症の微小血管障害の病態制御の可能性が期待されている10）．また，ROCK阻害薬の一種であるY-27632による角膜内皮の創傷治癒促進が指摘され，Fuchs角膜内皮ジストロフィによる初期の水疱性角膜症における角膜内皮機能の回復と視力回復が得られた報告もある11）．リパスジル点眼液は2014年12月に世界に先駆けて販売が開始されたが，実際の臨床に基づく有効性と安全性の報告は皆無である．今回，緑内障点眼下でも目標眼圧に到達しない症例のなかで，リパスジル点眼液を追加した症例を後ろ向きに検討した．I対象および方法東京都健康長寿医療センター眼科に通院中の日本人緑内障患者を検討対象とした．緑内障の病型は問わず，緑内障点眼下でも目標眼圧（ベースライン眼圧より20％下降）に到達しない症例のなかで，2015年1?8月に，リパスジル点眼液を追加した症例を後ろ向きに検討した．なお，本研究は東京都健康長寿医療センターの倫理委員会で承認された．対象症例を1例1眼としてランダムに選択したが，リパスジル点眼液が両眼に投与された症例では，眼圧下降率の少ない眼あるいは内眼手術の既往歴のない眼を対象とした．Goldmann圧平眼圧計（Haag-Streit社，スイス）による診療時間内の眼圧測定，リパスジル点眼液開始前のHumphrey自動視野計（Carl-Zeiss社，ドイツ）SITA-Fast30-2の信頼性のある視野検査結果（固視不良，偽陽性，偽陰性それぞれ20％以下）を採用した．安全性の評価は，患者の自覚症状や細隙灯顕微鏡検査による他覚的評価を参考とした．経過観察中，目標眼圧に到達せず追加の緑内障治療を必要とした症例，転医した症例，データが得られなかった症例はその都度除いた．1カ月ごとの眼圧下降効果の評価は，投与開始後の得られたデータ群とその各々に対応する投与前のデータ群との比較により評価し，データが得られなかった症例の投与前のデータは除外した．主要評価項目は点眼追加後の眼圧経過であり，1カ月ごとの眼圧下降効果に関してはpairedt-testを用いた．また，副次的に投与後の眼圧の下降量と年齢，投与前眼圧値との相関関係に関して検討を行い，それぞれ，Spearmans’scorrelationcoefficientbyranktest，Peason’scorrelationcoefficienttestを用いて検討を行った．統計解析ソフトはStatcelver3を使用し，有意水準はp＜0.05とした．II結果対象患者を表1に示す．リパスジル点眼液追加投与前の眼圧は18.6±4.2mmHgであり，追加投与後の眼圧値は，1カ月目で14.6±2.5mmHg（p＜0.005），2カ月目で15.3±3.4mmHg（p＜0.005），3カ月目で14.8±2.3mmHg（p＜0.05）であった（図1）．それぞれの眼圧下降量は1カ月目で3.8±1.1mmHg，2カ月目で3.4±0.9mmHg，3カ月目で3.3±1.4mmHgであった．追加投与開始後の眼圧下降量と年齢の間には有意な相関関係を認めなかった（1カ月目：r＝0.13,p＝0.69，2カ月目：r＝?0.20,p＝0.53，3カ月目：r＝0.29,p＝0.45）．一方，眼圧下降量と追加前眼圧との間には，有意な正の相関関係を認めた（1カ月目：r＝0.80,p＜0.01，2カ月目：r＝0.65,p＜0.05，3カ月目：r＝0.84,p＜0.01）．安全性の評価では，結膜充血4眼（1カ月目3眼，3カ月目1眼），掻痒感1眼（3カ月目1眼），眼刺激感1眼（1カ月目1眼）を認めた（重複あり）が，いずれも中止となる症例はなく，全身の副作用も認めなかった．III考按今回，眼圧コントロールが不十分であった緑内障患者に対して，リパスジル点眼液の追加投与を行った症例を後ろ向きに検討した．点眼数は投与追加前の平均3.1剤から追加後の平均4.1剤に増えた（配合剤は2剤として計算した）ものの，点眼追加後1カ月目から3カ月目において，いずれも有意な眼圧下降効果が得られていた．また，臨床上中止に至るような眼局所の副作用もなく，安全性も担保されていると考えられた．また，年齢と眼圧下降量には相関関係を認めなかったが，一方で，追加前眼圧と眼圧下降量に関しては有意な正の相関関係を認め，追加前の眼圧が高いほうがより強い眼圧下降量を得られることが期待される．ただし，今回の検討では症例数が少ないため，今後さらなる多症例数での検討が必要である．これまでの緑内障治療薬は，プロスタグランジン関連薬を柱に，b遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬，a2刺激薬を組み合わせることで眼圧管理を行ってきたが，リパスジル点眼液はこれら既存の点眼薬と作用機序が異なることから，新たな治療薬の選択肢となりうる．全身的な副作用も皆無であり，今後併用療法の一つの柱になるのでないかと考えられた．リパスジル点眼液追加投与後も目標眼圧に到達しなかった症例は4例4眼であり，2眼は開放隅角緑内障（83歳，女性と54歳，女性）で併用点眼薬を変更，1眼は落屑緑内障の76歳，女性で線維柱帯切開術を施行，1眼は開放隅角緑内障の74歳，女性でチューブシャント手術をそれぞれ施行された．安全性の検討に関して，今回の14眼で使用中止となるような重篤な副作用は認められなかった．もっとも頻度が高いと考えられた結膜充血は，3カ月間で14眼中4眼（29％）に認められた．ただし，診療時間内における患者の自覚症状の聴取，もしくは細隙灯顕微鏡検査による他覚的評価を評価対象としたため，その評価判定基準は統一されておらず，今後の検討を要すると考えられた．緑内障点眼薬においては，結膜充血などの眼局所の副作用による点眼アドヒアランスの低下が懸念されるため，リパスジル点眼液で頻度の高い結膜充血の動態を把握しておくことはアドヒアランスを維持するうえで非常に重要と思われる．アレルギー性結膜炎や眼瞼炎など他の副作用も含め，母数を増やし，より長期的な経過観察が必要と考えられた．本研究は後ろ向き研究であり，その性質上，避けられないいくつかの問題点があげられる．まず症例数が少ない（n＝14）ため，眼圧下降効果や相関の有意性を正確に評価することが困難であり，今後さらに母数を増やす必要がある．つぎに，今回の検討対象に含まれるのはあらゆる病型の緑内障であり，かつ手術既往眼も含めたため，病型別の眼圧下降効果を正確に評価することが困難であった．つぎに，診療録記載に基づく安全性評価であり，その評価基準は一定していないため，今後は決められた評価基準を作成し評価していく必要がある．そして最後に，今回は3カ月間という短期の報告であるため，今後はさらに長期にわたる点眼評価を行っていく必要がある．このように多くの問題点は含有するが，今回の検討からは，目標眼圧に到達しない日本人緑内障患者において，リパスジル点眼液は追加投与による副作用も少なく，さらなる眼圧下降効果を得ることができる薬剤であると考えられた．IV結論目標眼圧に到達しない緑内障患者において，リパスジル点眼液は追加投与による副作用も少なく，さらなる眼圧下降を得ることができる薬剤であると考えられた．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20122）中庄司幹子：新薬のプロフィルグラナテック点眼液0.4％．ファルマシア51：240,20153）本庄恵：Rho-associatedkinase（ROCK）阻害薬の緑内障治療薬としての可能性．日眼会誌113：1071-1081,20094）本庄恵：緑内障の新薬1：ROCK阻害薬．あたらしい眼科32：775-781,20155）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Phase1clinicaltrialsofaselectiveRhokinaseinhibitor,K-115.JAMAOphthalmol131：1288-1295,20136）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Phase2randomizedclinicalstudyofaRhokinaseinhibitor,K-115,inprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol156：731-736,20137）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Additiveintraocularpressure-loweringeffectsoftheRhokinaseinhibitorripasudil（K-115）combinedwithtimololorlatanoprost：Areportof2randomizedclinicaltrials.JAMAOphthalmol133：755-761,20158）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：One-yearclinicalevaluationof0.4％ripasudil（K-115）inpatientswithopen-angleglaucomaandocularhypertension.ActaOphthalmol4：DOI：10.1111/aos.12829,20159）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Intra-ocularpressure-loweringeffectsofaRhokinaseinhibitor,ripasudil（K-115）,over24hoursinprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension：arandomized,open-label,crossoverstudy.ActaOphthalmol93：e254-e260,201510）有田量一：糖尿病性網膜微小血管障害のメカニズムとROCK阻害薬による病態制御の可能性．日眼会誌115：985-997,201111）小泉範子：Rhoキナーゼ（ROCK）阻害薬を用いた新しい角膜内皮疾患治療の開発．日の眼科83：1324-1328,2012〔別刷請求先〕吉谷栄人：〒173-0015東京都板橋区栄町35-2東京都健康長寿医療センター眼科Reprintrequests：MasatoYoshitani,DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanGeriatricHospital,35-2Sakaetyou,Itabashiku,Tokyo173-0015,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（105）11871188あたらしい眼科Vol.33，No.8，2016（106）表1患者背景背景因子症例数14例14眼性別男性5例，女性9例年齢70.2±12.2歳（51?92）MD?12.46±10.10dB（?29.01??0.53）PSD9.91±4.75dB（1.67?15.13）眼圧18.6±4.2mmHg（12?25）点眼剤数※3.1±0.9剤（1?4）病型原発開放隅角緑内障7例7眼落屑緑内障3例3眼続発緑内障2例2眼原発閉塞隅角緑内障2例2眼手術既往歴白内障手術5例5眼線維柱帯切開術1例1眼線維柱帯切除術1例1眼隅角癒着解離術1例1眼MD：meandeviation．PSD：patternstandarddeviation．※配合剤は2剤として計算図1リパスジル点眼液投与開始後の眼圧経過リパスジル点眼追加後，有意な眼圧下降が維持された．（107）あたらしい眼科Vol.33，No.8，201611891190あたらしい眼科Vol.33，No.8，2016（108）