《原著》あたらしい眼科42（9）：1196.1201，2025c結膜アミロイドーシスの免疫組織学的分類と臨床的特徴弓削皓斗＊1福岡秀記＊1渡辺彰英＊1長峯理子＊1宮川文＊1小西英一＊1外園千恵＊1＊1京都府立医科大学眼科学教室＊2京都府立医科大学病理診断科/人体病理学教室CImmunohistochemicalClassi.cationandClinicalFeaturesofConjunctivalAmyloidosisHirotoYuge1）,HidekiFukuoka1）AkihideWatanabe1）,MichikoNagamine2）,AyaMiyagawa2）,EiichiKonishi2）andCChieSotozono1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）DepartmentofSurgicalPathology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC目的：結膜アミロイドーシスを免疫組織染色を用いて病型分類し，その臨床的傾向と特徴を検討する．方法：2008.2020年の京都府立医科大学での電子カルテの記載をもとに，病理生検で結膜アミロイドーシスと診断された症例C12例を対象とし，各項目についての検討と免疫染色による病型分類を行った．結果：症例は12例12眼（男5例/女7例），年齢は平均C69.1歳（中央値C66.5歳）であった．主訴は眼瞼腫脹がもっとも多く，つぎに充血であった．免疫染色による病型分類の結果は判断困難であったC1例を除いて，すべてCALアミロイドーシス（11例/12例）であり，その中で原因となる前駆体蛋白質はCm鎖が9例，l鎖がC2例であった．沈着の部位は下方結膜（67％）にもっとも多く，耳側結膜にはみられなかった．結膜上の部位別分類では眼瞼結膜C5例/眼球結膜C4例/円蓋部C3例であった．全体のC25％で眼瞼下垂を合併し，原因として上眼瞼へのアミロイドの沈着が疑われた．またC25％で切除術後に眼瞼内反症を生じ，手術後の結膜.短縮が影響していると考えられた．当科より内科に照会されたC4例はすべて限局性であり，1例は当科受診前に全身性と診断されていた．結論：結膜アミロイドーシスでは他臓器と同様にCALアミロイドーシスが多く，また結膜アミロイドーシスが眼瞼下垂や術後眼瞼内反症と関連する可能性を示す結果となった．まれな疾患であるが，臨床で遭遇する可能性があり，適切な診断と治療のためにさらなる研究が求められる．CPurpose：ToCdetermineCtheCcharacteristicsCandCclinicalCtrendsCofCcornealCconjunctivalCamyloidosisCbyCtypingCtheCdiseaseCusingCimmunohistochemistry.CMethods：InCthisCretrospectiveCstudy,CweCinvestigatedCtheCmedicalCrecordsofpatientswithconjunctivalamyloidosisdiagnosedbyapathologicalbiopsyseenatourdepartmentfrom2008to2020,andexaminedandclassi.edeachcaseintoapathologicaltypeviaimmunohistochemistry.Results：Thisstudyinvolved12eyesof12patients（5males,7females；meanage：69.1years［median：66.5years］）withconjunctivalamyloidosis.Atinitialpresentation,themostcommonprimarycomplaintwaseyelidswelling,followedbyChyperemia.CImmunostainingCclassi.cationC.ndingsCrevealedamyloidClight-chain（AL）amyloidosisCinCallCcasesCexcept1thatwasdi.culttodetermine,andmchainsaccountedforapproximately80％（i.e.,9of12）ofthecases.Inallcases,thesiteofdepositionwasmostlyintheinferiorconjunctiva（67％）,andnotintheauricularconjuncti-va.Conjunctivalclassi.cationwaspalpebralconjunctivain5cases,bulbarconjunctivain4cases,andfornicealcon-junctivain3cases.Ptosiswaspresentin25％ofthepatients,possiblyduetoamyloiddepositionintheuppereye-lid.CIn25％CofCtheCpatients,CpostoperativeCentropionCwasCobserved,CpossiblyCdueCtoCintraoperativeCconjunctivalCsacCshortening.AllcasesreferredtoourDepartmentofInternalMedicinewerelocalized,and1caseofsystemicamy-loidosisCwasCnoted.CConclusions：ConjunctivalCamyloidosis,CasCwellCasCamyloidosisCinCotherCorganCsystems,CisCfre-quentlyCassociatedCwithCALCamyloidosis,CandCourC.ndingsCsuggestCanCassociationCwithCptosisCandCpostoperativeCentropion.Althoughfewcasesareencounteredintheclinicalsetting,furtherstudiesareneededtobetterunder-standandmorecorrectlydiagnoseconjunctivalamyloidosis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）42（9）：1196.1201,C2025〕〔別刷請求先〕福岡秀記：〒606-8566京都市上京区広小路通上ル梶井町C465京都府立医科大学眼科学教室Reprintrequests：HidekiFukuoka,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,465Kajiicho,Kawaramachi-Hirokoji,Kamigyo-ku,Kyoto-shi,Kyoto602-8566,JAPANC1196（116）Keywords：結膜アミロイドーシス，免疫染色，m鎖，コンゴレッド染色．conjunctivalamyloidosis,Immunohisto-chemistry,mchain,Congoredstaining.CI緒言アミロイドーシスは，折りたたみ異常を起こした不溶性の線維性蛋白質が細胞外に蓄積し，アミロイドとしてさまざまな臓器や組織に異常蓄積する疾患である．進行すると臓器や組織の機能不全をきたす進行性の疾患であり，アミロイドが複数の臓器に沈着する全身性アミロイドーシスと特定の臓器に限局して沈着する限局性アミロイドーシスのC2種類に大別される．アミロイドの証明は，コンゴレッド染色，チオフラビン染色，偏光顕微鏡によるアップルグリーン色の複屈折や電子顕微鏡による線維の確認などで可能である．コンゴレッド染色で判断がむずかしい症例ではCDFS染色も有用である．アミロイド線維形成の原因となる蛋白質はアミロイド前駆体蛋白質とよばれており，アミロイドーシスはアミロイド前駆体蛋白質による病型分類を行うことが一般的である．現時点でC30種類以上の病型が同定されている1）が，実臨床では頻度の高い前駆体蛋白質に対する免疫染色を行って病型分類を行うことが一般的である．眼科領域におけるアミロイドについては，家族性アミロイドニューロパチーの症例における網膜血管へのアミロイド沈着や膠様滴状角膜ジストロフィの症例や眼瞼睫毛乱生における角膜へのアミロイド沈着などが報告されているが，結膜のアミロイドーシス（図1）はまれであり，わが国においては症例報告のみ1,2）で詳細な研究はされていない．また，筆者らが調べる限り，結膜アミロイドーシスについて前駆体蛋白質による病型分類を複数の症例で行った報告を認めなかった．今回，結膜アミロイドーシスと診断された症例に対して，病理学的に前駆体蛋白質による病型分類を行い，臨床的特徴を検討したので報告する．CII対象と方法京都府立医科大学眼科での電子カルテの記載をもとに2008.2020年のC12年間に病理生検でコンゴレッド染色（図2a）もしくは偏光顕微鏡によるアップルグリーン色の複屈折（図2b）により結膜アミロイドーシスと確定診断された症例12例をレトロスペクティブに検討を行った．対象症例について性別，発症時・診断時年齢，初診時の主訴，病型分類，沈着部位，眼瞼下垂の合併の有無，全身性アミロイドーシスや透析の有無について検討した．沈着部位については，左眼，右眼，両眼に加え，結膜における部位を上方，下方，鼻側，耳側のC4方向に分類した（重複する病変の際は主となる部位とした）．病型分類については前駆体蛋白質となるトランスサイレチン（transthyretin：TTR），免疫グロブリン軽鎖（Cl，m），血清アミロイドCA（amyloidA：Amy-A），b2ミクログロブリン（Cb2Cmicro-globulin：Cb2MG）を免疫染色で特定し，各前駆体蛋白質に基づいた病型分類を行った．免疫グロブリン軽鎖についてはCl鎖とCm鎖に分けて染色を行っている（図3）．免疫染色の陽性結果に応じてCTTR陽性例はCamyloidTTR（ATTR）アミロイドーシス，免疫グロブリン軽鎖（Cl鎖，m鎖）陽性例はAL（原発性）アミロイドーシス，Amy-A陽性例はCAA（続発性）アミロイドーシス，Cb2MG陽性例はCACb2M（透析性）アミロイドーシスと病型分類を行った（表1）．なお，当院病理科は厚生労働省アミロイドーシスに関する調査研究班に属しており，TTR，Cm，l抗体は調査研究班より供与頂いたものを使用した．本研究はヘルシンキ宣言に基づき，本学の倫理委員会の承認を得てレトロスペクティブに行った．CIII結果結膜アミロイドーシスC12例の臨床的特徴を表2に示す．性別は，男C5例/女C7例（全C12例C12眼）であり，指摘時の年齢は平均C67.6歳（中央値C66.0歳），診断時年齢は平均C69.1歳（中央値C66.5歳）であった．主訴は眼瞼腫脹がもっとも多く（12眼中C5眼C42％），つぎに充血（12眼中C3眼C25％）であった．眼瞼下垂症状はC1例のみであり（12眼中C1眼C8％），無症状はC2例であった（12例C12眼中C2眼C17％）．免疫染色による病型分類では，評価可能であったC11例はすべてCALアミロイドーシス（Cm鎖がC9例，l鎖がC2例）であり，ALアミロイドーシス以外の陽性例はみられなかった．1例は染色結果から評価困難であった．沈着部位は右眼がC3例（25％），左眼がC6例（50％），両眼がC3例（25％）であった．結膜における沈着部位は下方がC8例と多く（12例C12眼中C8眼C67％），上方と鼻側は各C2例で（12例C12眼中各C2眼C17％），耳側にはみられなかった．結膜上の部位別分類では眼瞼結膜C5例/眼球結膜C4例/円蓋部C3例であった．12例中C3例で眼瞼下垂の合併を認め，そのうちC1例で眼瞼にアミロイドの沈着を認めた．12例中C3例（25％）で切除術後に眼瞼内反症を認め，他の合併症は認められなかった．全身性アミロイドーシスの除外については，当科より内科紹介された症例はすべて限局性であったが，すでに全身性ALアミロイドーシスと診断されている症例をC1例認めた（多発性骨髄腫合併CALアミロイドーシス）．透析の既往のあ図1結膜アミロイドーシスの前眼部画像a：下方眼球結膜に表面平滑な広範な黄橙色の隆起性病変を認める．Cb：鼻側球結膜優位に黄橙色の隆起性隆起性病変を認める．Cc：下方結膜.に表面が粗雑な黄橙色の隆起性病変を認める．Cd：鼻側球結膜に表面が平滑な黄橙色の病変を認める．図2結膜アミロイド組織を用いた染色a：コンゴレッド染色で結膜上皮下の赤橙色のアミロイド染色を認める．Cb：偏光顕微鏡により，アミロイドはアップルグリーン（緑色）の複屈折を認める．る症例は認められなかった．れる疾患との関連性も指摘されている．CIV考按アミロイドーシスの治療について，全身性アミロイドーシスの場合は病型に応じて多様な治療法が選択される7）が，限アミロイドは全身の臓器に沈着して機能不全を引き起こす局性アミロイドーシスの場合は外科的切除および減量が基本ことから，他分野においてその重要性が指摘されており，的な治療方針となっている8）．一方で，同様にアミロイドのCAlzheimer病4）や脳アミロイドアンギオパチー5），プリオン沈着が原因とされるCAlzheimer病に対して近年レカネマブ病6）など，同様に蛋白質のミスフォールディングが原因とさによるアミロイドCb除去など新たな治療法9）が認可されたこ図3前駆物質による代表的な免疫染色写真a：m陽性．b：m陰性．c：l陽性．d：l陰性．アミロイドに一致してCmもしくはCl陽性の所見が得られた．表1前駆体蛋白に対応する病型前駆体蛋白病型トランスサイレチン（TTR）ATTRアミロイドーシス免疫グロブリン軽鎖（Cl，m）AL（原発性）アミロイドーシス血性アミロイドCA（Amy-A）AA（続発性）アミロイドーシスCb2ミクログロブリン（B-MG）CAb2M（透析性）アミロイドーシス表2結膜アミロイドーシス12例の臨床的特徴症例指摘年齢（歳）生検時年齢（歳）性別主訴患眼部位免疫染色沈着様式眼瞼下垂の合併術後内反症の有無C1C52C67女眼瞼腫脹左下方眼瞼結膜Cm不明C2C53C59女眼瞼腫脹両下方結膜.Cl不明＋3C58C58男眼瞼下垂左上方眼瞼結膜Cm限局性＋4C61C61男眼瞼腫脹右下方眼瞼結膜判別困難限局性C5C65C65女なし右鼻側眼球結膜Cm不明C6C66C66男眼瞼腫脹左下方眼瞼結膜Cm全身性C7C73C76女充血両下方眼球結膜Cm不明＋8C76C76女充血右鼻側眼球結膜Cm不明＋9C76C76女流涙左下方結膜.Cl限局性＋10C81C81男充血左下方眼球結膜Cm不明C11C82C83男なし左下方結膜.Cm限局性C12不明C61女眼瞼腫脹両上方眼瞼結膜Cm不明＋とから，今後アミロイドーシスについても新たな治療が出現する可能性がある．結膜アミロイドーシスは黄橙色の隆起性病変を示すことが多いが，検眼鏡的に鑑別は困難で，また，実臨床における頻度もまれであることから，多数の症例を検討した報告は少ない．Leibovitchらによる結膜アミロイドーシスC13例の特徴についての検討で，前駆体蛋白による病型分類は行われていないが，男性C5例/女性C8例で平均年齢はC60歳であった8）．今回の研究の男女比は既報と同様であったが，診断時年齢は既報と比較して高齢であった．主訴について，Leibovitchらは腫瘍の増大と眼瞼下垂が多いことを指摘しているが，今回の研究では眼瞼腫脹と充血が最多であった．病型分類については，Biewandらによる全身臓器の限局性アミロイドーシスについての報告において，9例すべてがCALアミロイドーシスであり，内訳はCm鎖が6例，Cl鎖がC3例であった10）．また，別の既報における限局性アミロイドーシス（結膜アミロイドーシス以外を含む）132例の検討でもC91％がCALアミロイドーシスであった11）．結膜アミロイドーシスについては，6例で免疫染色を行ったところ，染色可能で病型分類を行うことができたのはC1例のみで，軽鎖陽性を認める結果であったとの報告がある12）．今回，結膜アミロイドーシスC11例の病型はすべてCALアミロイドーシスであり，限局性アミロイドーシスの既報と一致した．Cm鎖，l鎖の割合についてもCm鎖が約C8割であり，既報と同様の傾向であった．沈着部位については，3例で両眼に結膜アミロイドーシスを認めたが，全身性アミロイドーシスを指摘された症例は左眼に認めたC1例のみであり，両眼性であることから，必ず全身性アミロイドーシスであるとはいえないものと考えられる．結膜における沈着部位は下方に多く，耳側には認められなかった．今回，3例（25％）で眼瞼下垂を合併しており，アミロイドが上方結膜から眼瞼挙筋まで沈着している症例は過去の報告13,14）にあるように，眼瞼挙筋周囲にもアミロイドが沈着することで眼瞼下垂を生じていると考えられた．アミロイドが眼瞼挙筋自体の機能低下を起こすのではなく，眼瞼挙筋周囲に沈着することで二次障害として眼瞼挙筋機能が制限されることが眼瞼下垂の主因ではないかと推察される．病変は完全切除がむずかしく，可能な範囲で部分切除ないし上皮を温存してアミロイド減量を行っているが，切除術後の眼瞼内反症が全体のC25％で認められた．病理学的には，結膜上皮直下までアミロイド沈着が認められ，アミロイド除去の際の広範な結膜切除や炎症などに伴う結膜.短縮が原因で内反症を生じた可能性が考えられた．既報での傾向と同様に，限局性アミロイドーシスがほとんどであったが，片眼例において全身性アミロイドーシスをC1例認めたことにより，診断後は全身疾患の検索の必要性を示す結果となった．まとめると，結膜アミロイドーシスC12例は他臓器と同様にCALアミロイドーシスが多く，また，結膜アミロイドーシスが眼瞼下垂や術後眼瞼内反症と関連する可能性が示された．結膜アミロイドーシスの鑑別疾患としては結膜浮腫，結膜粘膜関連リンパ組織（mucosa-associatedClymphoidCtis-sue：MALT）リンパ腫，結膜反応性リンパ過形成などがあげられるが，検眼鏡的な鑑別は困難であることが多く，また，限局性に関しては原因も不明である．腫瘍性病変を疑い切除を行う際は，病理生検を必ず行うことが全身性アミロイドーシスの発見につながり，とくに重要である．まれな疾患であるが，臨床で遭遇する可能性があり，適切な診断と治療のためにさらなる研究が求められる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）新井玲，海老原伸行，冨田茂樹：眼瞼下垂により発見された結膜アミロイドーシスのC2症例．日眼会誌C120：797-801,C20162）KonoCS,CLeeCPAL,CKakizakiCHCetal：AmyloidosisCinCtheCpalpebralCconjunctivaCmimickingClymphoproliferativeClesion.CaseRepOphthalmolC12：73-76,C20213）BensonCMD,CBuxbaumCJN,CEisenbergCDSCetal：AmyloidCnomenclature2018：recommendationsbytheInternation-alCSocietyCofAmyloidosis（ISA）nomenclatureCcommittee.CAmyloidC25：215-219,C20184）HaassCC,CSchlossmacherCMG,CHungCAYCetal：AmyloidCbeta-peptideisproducedbyculturedcellsduringnormalmetabolism.NatureC1359：322-325,C19925）VonsattelCJP,CMyersCRH,CHedley-WhyteCETCetal：Cere-bralCamyloidCangiopathyCwithoutCandCwithCcerebralChem-orrhages：aCcomparativeChistologicalCstudy.CAnnCNeurolC30：637-649,C19916）PrusinerSB：NovelCproteinaceousCinfectiousCparticlesCcausescrapie.ScienceC216：136-44,C19827）IhneCS,CMorbachCC,CSommerCCCetal：Amyloidosis-theCdiagnosisCandCtreatmentCofCanCunderdiagnosedCdisease.CDtschArzteblIntC117：159-166,C20208）LeibovitchI,SelvaD,GoldbergRAetal：PeriocularandorbitalCamyloidosisCclinicalCcharacteristics,Cmanagement,Candoutcome.OphthalmologyC13：1657-1664,C20069）SwansonCCJ,CZhangCY,CDhaddaCSCetal：ACrandomized,Cdouble-blind,CphaseC2bCproof-of-conceptCclinicalCtrialCinCearlyCAlzheimer’sCdiseaseCwithClecanemab,CanCanti-Abproto.brilantibody.AlzheimersResTherC13：80,C202110）BiewendML,MenkeDM,CalamiaKT：Thespectrumoflocalizedamyloidosis：aCcaseCseriesCofC20CpatientsCandCreviewoftheliterature.AmyloidC13：135-142,C200611）AryasitCO,CPreechawaiCP,CKayasutK：ClinicalCpresenta-tion,Ctreatment,CandCprognosisCofCperiocularCandCorbitalCamyloidosisCinCaCuniversity-basedCreferralCcenter.CClinCOphthalmolC7：801-805,C201312）SuesskindCD,CZiemussenCF,CRohrbachJM：ConjunctivalamyloidosisC─CclinicalCandChistopathologicCfeatures.CGrae-14）ScuderiG,AbdolrahimzadehS,TroccolaAetal：SurgicalfesArchClinExpOphthalmolC253：1377-1383,C2015Ctreatmentofararecaseofbilateralptosisduetolocalized13）HillCVE,CBrownsteinCS,CJordanDR：PtosisCsecondaryCtoCocularamyloidosis.：SaudiCJCOphthalmolC30：201-203,C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