《第32回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科39（8）：1125.1129，2022c緑内障患者の配合剤への変更によるアドヒアランスの検討迫菜央子辻拓也西原由華佐々木研輔春田雅俊吉田茂生久留米大学医学部眼科学講座CExaminationofTreatmentAdherenceAfterChangingtoCombinationEyeDropsinGlaucomaPatientsNaokoSako,TakuyaTsuji,YukaNishihara,KensukeSasaki,MasatoshiHarutaandShigeoYoshidaCDepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicineC目的：PG関連薬/Cb遮断薬配合剤（PG/Cb），a2刺激薬/炭酸脱水酵素阻害薬配合剤（Ca2/CAI）への変更によるアドヒアランスを検討する．対象および方法：対象はCPG関連薬，Cb遮断薬/炭酸脱水酵素阻害薬配合剤，Ca2刺激薬を点眼している患者C21例C30眼．病型は原発開放隅角緑内障C13眼，落屑緑内障C7眼，続発緑内障C2眼，正常眼圧緑内障C2眼，血管新生緑内障C2眼，高眼圧症C2眼，原発閉塞隅角緑内障C1眼，小児緑内障C1眼であった．PG/CbおよびCa2/CAIへの変更前後の視力，眼圧などを検討した．変更前後でアンケートを行った．結果：点眼忘れの回数は変更前C0.33C±0.71回から変更C1カ月後C0.10C±0.29回と有意に減少した（p＝0.04）．副作用は掻痒感C1例，結膜炎C2例，霧視C3例であった．75％の患者は変更後がよいと回答した．変更前，変更後C1，3カ月で視力，眼圧に有意差はなかった．結論：変更後は高い満足度が得られ，アドヒアランス向上が期待できる．CPurpose：ToCinvestigateCtreatmentCadherenceCafterCchangingCtoCtheCcombinationCofCPG/bandCa2/CAICeyeCdropsCinCglaucomaCpatients.CSubjectsandMethods：ThisCstudyCinvolvedC30CeyesCofC21CglaucomaCpatientsCwhoCwereinstilledwithPGpreparation,b/CAIanda2agonist.Ofthe31eyes,therewere13primaryopen-angleglau-comaeyes,7exfoliationglaucomaeyes,2secondaryglaucomaeyes,2normal-tensionglaucomaeyes,2neovascu-larizationglaucomaeyes,2ocularhypertensioneyes,1primaryangle-closureglaucomaeye,and1childhoodglau-comaCeye.CVisualacuity（VA）andCintraocularpressure（IOP）preCandCpostCswitchingCtoCPG/bandCa2/CAICwereCexamined.CACpatientCquestionnaireCwasCconductedCpreCandCpostCswitch.CResults：TheCmeanCnumberCofCpatientsCwhoCforgotCtoCinstillCwasCreducedCfromC0.33±0.71CatCbeforeCswitchingCtoC0.10±0.29CatC1CmonthCthechange（p＝0.04）C.CSideCe.ectsCwereitching（1patient）C,conjunctivitis（2patients）C,CandCblurredvision（3patients）C.COfCtheC21Cpatients,75％saidthattheswitchwasgood,andnodi.erenceinVAandIOPwasobservedpostswitch.Conclu-sion：AfterchangingtoPG/banda2/CAIcombinationeyedrops,highsatisfactionwasobtainedandadherencetotreatmentimproved.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（8）：1125.1129,C2022〕Keywords：ブリモニジン酒石酸塩/ブリンゾラミド配合点眼液，眼圧，副作用，アドヒアランス．brinzolamide/Cbrimonidine.xedcombination,intraocularpressure,sidee.ects,adherence.Cはじめにエビデンスに基づいた唯一確実な緑内障治療は眼圧下降であり，点眼加療が果たす役割は大きい．しかし，緑内障は多くの場合きわめて慢性的に経過する進行性の疾患で，治療効果を実感しにくいこともあり，長期にわたってアドヒアランスを維持することがむずかしい1）．とくに多剤点眼が必要な患者においては，配合点眼液を使用して点眼回数や眼局所の副作用を軽減し，アドヒアランスとCQOLの向上をめざすべきと考える．アイラミド配合懸濁性点眼液（千寿製薬）は交感神経Ca2受容体刺激薬（以下，Ca2刺激薬）であるブリモニジン酒石酸塩と炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicCanhydraseinhibitor：CAI）であるブリンゾラミドの配合点眼液で，国内では初めてとなる薬剤の組み合わせである．プロスタグランジン関連〔別刷請求先〕辻拓也：〒830-0011福岡県久留米市旭町C67久留米大学医学部眼科学講座Reprintrequests：TakuyaTsujiCM.D.,DepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine,67Asahi-machi,Kurume-city,Fukuoka830-0011,JAPANC薬点眼液（以下，PG関連薬），交感神経Cb受容体遮断薬/CAI配合点眼液（以下，Cb遮断薬/CAI配合点眼液），a2刺激薬の多剤点眼を処方されている患者では，PG関連薬/Cb遮断薬配合点眼液，Ca2刺激薬/CAI配合点眼液に処方を変更することで，1日の点眼回数をC5回からC3回へ減らすことができる．今回，久留米大学病院眼科でCPG関連薬，Cb遮断薬/CAI配合点眼液，Ca2刺激薬を含む多剤点眼を処方されていた緑内障患者にこの処方変更を試み，視力，眼圧，角結膜，自覚症状，アドヒアランスへの影響を調査したので報告する．CI対象および方法久留米大学病院眼科にてC2020年C8月.2021年C1月に，PG関連薬，Cb遮断薬/CAI配合点眼液，Ca2刺激薬を含む多剤点眼を処方されていた緑内障患者で，十分なインフォームド・コンセントののち，PG関連薬/Cb遮断薬配合点眼液，Ca2刺激薬/CAI配合点眼液への処方変更を希望したC21例C30問診表（変更前）問1①最近1か月で点眼を忘れてしまったことはありますか？□はい何回忘れましたか？□1回ぐらい□2回ぐらい□3回ぐらい□4回以上ちなみにどの点眼でしたか？（）□いいえ②前の質問で「はい」を選択した方へ。1．忘れる時間帯はいつが多いですか？□朝□昼□夕方□寝る前2．理由は何ですか？□点眼する時間帯□点眼回数□点眼本数□さし心地□点眼瓶の操作性（さしにくい）□副作用□忙しい□その他（）問2現在の眼の症状は如何ですか？①充血は？（ない012345ある）②刺激は？（ない012345ある）③かゆみは？（ない012345ある）④痛みは？（ない012345ある）⑤かすみは？（ない012345ある）⑥眼のくぼみは？（ない012345ある）⑦まつ毛の伸びは？（ない012345ある）眼を対象とした．なお，PG関連薬からCPG関連薬/Cb遮断薬配合点眼液への処方変更は，変更前後でCPG関連薬が同一成分となるように処方した．変更前にCROCK阻害薬も処方されていた場合は，変更後も使用を継続した．本研究は久留米大学医に関する倫理委員会の承認を得て行い（研究番号C21023），対象症例の診療録を後ろ向きに調査した．薬剤スコアは緑内障点眼薬C1成分をC1点，アセタゾラミド内服C1錠につきC1点とした．矯正視力は，変更前，変更後C1カ月，変更後C3カ月に測定し，それぞれClogMAR視力に変換して統計処理を行った．眼圧は変更前，変更後C1カ月，変更後C3カ月にCGoldmann圧平眼圧計（GoldmannCapplanationtonometer：GAT）を用いて測定した．診療録を用いて変更後に新たに生じた副作用を調査するとともに，変更前，変更後C1カ月の角膜・結膜スコアをそれぞれC3点満点で評価した．アンケート調査は回答結果を主治医には伝えないことを事前に説明したうえで，変更前，変更後C1カ月に診療に直接関与しない研究補助員が聴取した．アンケートの質問項目を問診表（変更後）問1①点眼を変更して、最近1か月で点眼を忘れてしまったことはありますか？□はい何回忘れましたか？□1回ぐらい□2回ぐらい□3回ぐらい□4回以上□いいえ②前の点眼に比べて点眼忘れは減りましたか？□減った□変わらない□増えた③その理由をお聞かせください。④前の質問で「はい」を選択した方へ。1．忘れる時間帯はいつが多いですか？□朝□昼□夕方□寝る前2．理由は何ですか？□点眼する時間帯□点眼回数□点眼本数□さし心地□点眼瓶の操作性（さしにくい）□副作用□忙しい□その他（）問2変更する前と比べて、眼の症状に変化はありましたか？①充血は？（ない012345ある）②刺激は？（ない012345ある）③かゆみは？（ない012345ある）④痛みは？（ない012345ある）⑤かすみは？（ない012345ある）⑥眼のくぼみは？（ない012345ある）⑦まつ毛の伸びは？（ない012345ある）問3①変更する前と後ではどちらが良いですか？□変更した後の方が良い□同じ□変更する前の方が良い②その理由をお聞かせ下さい（複数回答可）□1日の点眼回数が少ない□充血しない□しみない□かゆくない□痛くない□かすまない□点眼瓶が使いやすい□薬代が安い□その他図1変更前，変更後1カ月のアンケート図1に示す．変更前，変更後C1カ月，変更後C3カ月の視力，眼圧の比較にはCANOVA，変更前，変更後C1カ月の角膜・結膜スコア，自覚症状の比較には対応のあるCt検定，変更前，変更後C1カ月の点眼忘れの回数の比較にはCWilcoxonCsigned-rankCtestを用いた．統計解析ソフトはCJMP（Ver16.1）を使用し，すべての解析において危険率C5％未満を有意差ありと判断した．CII結果対象はC21例C30眼で，性別は男性C12例C17眼，女性C9例13眼であった．平均年齢はC68.8C±5.0歳であった．平均薬剤スコアはC4.6C±0.2点であった．Humphrey自動視野計中心プログラムC24-2の平均Cmeandeviation値はC.12.7±2.6CdBであった．病型の内訳は，原発開放隅角緑内障C13眼，落屑緑内障C7眼，続発緑内障C2眼，正常眼圧緑内障C2眼，血管新生緑内障C2眼，高眼圧症C2眼，原発閉塞隅角緑内障C1眼，小児緑内障C1眼であった（表1）．logMAR視力は変更前C0.16C±0.56，変更後C1カ月C0.17C±0.58，変更後C3カ月C0.19C±0.60，GATによる眼圧は変更前Ca1.91.713.4±2.3CmmHg，変更後C1カ月C13.0C±3.4CmmHg，変更後C3カ月C14.0C±3.3CmmHgであった．視力，眼圧ともに，変更前，変更後C1カ月，変更後C3カ月の間で有意差を認めなかった（図2a,b）．PG関連薬とCb遮断薬ごとの内訳では，タフルプロストからタフルプロスト/チモロールへの変更はC12眼表1対象（21例30眼）病型原発開放隅角緑内障落屑緑内障続発緑内障正常眼圧緑内障血管新生緑内障高眼圧症原発閉塞隅角緑内障小児緑内障13眼7眼2眼2眼2眼2眼1眼1眼性別（男/女）12例17眼C/9例13眼年齢C68.8±5.0歳薬剤スコアC4.6±0.2点Humphrey自動視野計中心プログラム24-2CMD値C.12.7±2.6CdBCNS20b1.5NS1510眼圧（mmHg）1.31.10.90.70.50.3logMAR視力50.1－0.1－0.30変更前変更後1カ月変更後3カ月変更前変更後1カ月変更後3カ月NSc20－0.5d20NS15101510眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）5500変更前変更後1カ月変更後3カ月変更前変更後1カ月変更後3カ月図2視力，眼圧の推移a：logMAR視力，Cb：GAT，Cc：タフルプロスト/チモロールへ変更したC12眼のCGAT，Cd：ラタノプロスト/チモロールへ変更したC13眼のCGAT．すべてにおいて変更前，変更後C1カ月，3カ月で有意差はなかった．（117）あたらしい眼科Vol.39，No.8，2022C1127a充血b刺激c掻痒感5NS5NS5NS4443331.71.721.2±1.7221.01.00.81.20.5±1.70.6±1.0111000－1－1－1変更前変更後1カ月変更前変更後1カ月変更前変更後1カ月d疼痛e霧視fくぼみNS54NS55443331.51.51.3±1.22220.30.70.2±0.7111000－1－1－1変更前変更後1カ月変更前変更後1カ月変更前変更後1カ月g睫毛の伸び5NS4321.01.80.5±1.210－1変更前変更後1カ月Pairedt-test図3自覚症状の変化すべての項目において変更前，変更後C1カ月で有意差はなかった．図4変更前後でどちらがよいかで，GATは変更前C13.0C±2.7CmmHg，変更後C1カ月C12.5C±3.0CmmHg，変更後C3カ月C13.5C±1.5CmmHgといずれも有意差はなかった（図2c）．ラタノプロストからラタノプロスト/チモロールへの変更はC13眼で，GATは変更前C13.8C±2.2CmmHg，変更後C1カ月C12.9C±2.3CmmHg，変更後C3カ月C14.3±5.0CmmHgといずれも有意差はなかった（図2d）．トラボプロストからトラボプロスト/チモロール，ラタノプロストからラタノプロスト/カルテオロールへの変更はそれぞれC2眼であり，統計解析は行わなかった．点眼変更後に新たに副作用を認めた症例はC6例（28.5％）あった．内訳は掻痒感C1例（4.8％），結膜炎C2例（9.5％），霧視C3例（14.3％）であった．掻痒感を自覚したC1例ではアイラミド配合懸濁性点眼液の中止を余儀なくされた．角膜スコアは，変更前C0.53C±0.92点，変更後C1カ月C0.43C±0.84点で，変更前後で有意差を認めなかった．結膜スコアは，変更前にC1点以上だった症例はC1眼のみで，変更前のC2点から変更後C1カ月でC1点になった．変更前，変更後C1カ月での自覚症状のアンケート結果を図3に示す．充血，刺激，かゆみ，痛み，かすみ，眼のくぼみ，まつげの伸びのすべての項目で，変更前後で有意差を認めなかった．変更後C1カ月のアンケートでは，「変更後が変更前よりもよい」がC75％，「変更前が変更後よりもよい」がC15％，「変更前後で同じ」がC10％であった（図4）．患者の自己申告による点眼忘れの回数は，変更前C0.33C±0.71回，変更後C1カ月C0.09C±0.29回で，変更後に有意に点眼忘れの回数が減少した（p＝0.043）．III考按緑内障診療ガイドライン（第C4版）では，緑内障の多剤点眼は副作用の増加やアドヒアランスの低下につながることがあり，アドヒアランスの向上のために配合点眼液の使用も考慮すべきと提言している1）．今回，久留米大学病院眼科で，PG関連薬，Cb遮断薬/CAI配合点眼液，Ca2刺激薬を含む多剤点眼を処方されていた緑内障患者に対し，配合点眼液をCb遮断薬/CAIのC1種類からCPG関連薬/Cb遮断薬とCa2刺激薬/CAIのC2種類に増やすことで，点眼数および点眼回数を減らすことを試みた．本研究では処方変更の前後で，視力，眼圧に有意な変化を認めなかった．ブリモニジン酒石酸塩とブリンゾラミドの薬剤の組み合わせにおいて，配合点眼液と単剤併用の比較で眼圧下降効果は同等であったことが報告されている2）．また，PG関連薬とCb遮断薬の薬剤の組み合わせにおいて，トラボプロスト/チモロール，タフルプロスト/チモロールの配合点眼液ではそれぞれの単剤併用と比べて眼圧下降効果は同等であったが3,4），ラタノプロスト/チモロールの配合点眼液では単剤併用と比べて眼圧下降効果が劣っていたと報告されている5）．チモロールの単剤がC1日C2回点眼であるのに対し，配合点眼液ではチモロールがC1日C1回点眼となるため眼圧下降効果が減弱する可能性が指摘されている6）．今回の処方変更でもCb遮断薬の点眼回数が変更前のC2回から変更後はC1回と減っているが，処方変更後も同等の眼圧下降効果が得られたのは，点眼忘れの回数が有意に減少するなどアドヒアランスが改善したことも一因としてあるのではないかと思われる．配合点眼液による点眼回数の減少は，アドヒアランスの向上だけでなく，点眼液に含まれる防腐剤などによる角結膜上皮障害を軽減する効果も期待される．ただし，本研究での角膜・結膜スコアは変更前後で明らかな有意差を認めなかった．また，アンケート調査でも，充血，刺激，かゆみ，痛み，かすみ，眼のくぼみ，まつげの伸びのすべての項目で，自覚症状は変更前後で明らかな有意差を認めなかった．今回の処方変更に対するアンケート調査で，「変更後のほうがよい」と答えた症例はC75％であり，そのおもな理由は点眼回数の減少であった．一方で，「変更前のほうがよい」と答えた症例もC15％あり，そのおもな理由は霧視であった．緑内障点眼の耐えられない副作用の一つとして霧視をあげている報告もあり7），もともと懸濁液を含まない多剤点眼からアイラミド配合懸濁性点眼液を含む処方に変更する場合は，点眼後に一過性に霧視を自覚する可能性があることについて十分に説明する必要があると思われる．緑内障の点眼加療は，単剤投与から始めて目標眼圧に達しなければ薬剤変更あるいは追加を行うことが基本であるが，実際の臨床では多剤点眼を処方されている緑内障患者も多い．本研究の結果から，PG関連薬/Cb遮断薬配合点眼液およびCa2刺激薬/CAI配合点眼液への処方変更による点眼数および点眼回数の減少は，点眼加療の効果とアドヒアランスを維持したうえで，患者の満足度向上にもつながる可能性があると思われる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障ガイドライン（第C4版）．日眼会誌122：5-53,C20182）Gandol.CSA,CLimCJ,CSanseauCACCetal：RandomizedCtrialCofbrinzolamide/brimonidineversusbrinzolamideplusbri-monidineforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AdvTherC31：1213-1227,C20143）InoueCK,CSetogawaCA,CHigaCRCetal：OcularChypotensiveCe.ectandsafetyoftravoprost0.004％/timololmaleate0.5％C.xedCcombinationCafterCchangeCofCtreatmentCregimenCfromb-blockersandprostaglandinanalogs.ClinOphthal-molC6：607-612,C20124）桑山泰明，DE-111共同試験グループ：0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたオープンラベルによる長期投与試験．あたらしい眼科C32：133-143,C20155）QuarantaL,BiagioliE,RivaIetal：ProstaglandinanalogsandCtimolol-.xedCversusCun.xedCcombinationsCorCmono-therapyCforopen-angleCglaucoma：aCsystematicCreviewCandCmeta-analysis.CJCOculCPharmacolCTherC29：382-389,C20136）WebersCA,BeckersHJ,ZeegersMPetal：TheintraocuC-larpressure-loweringe.ectofprostaglandinanalogscom-binedCwithCtopicalCbeta-blockertherapy：aCsystematicCreviewCandCmeta-analysis.COphthalmologyC117：2067-2074,C20107）ParkCMH,CKangCKD,CMoonCJCetal：NoncomplianceCwithCglaucomaCmedicationCinCKoreanpatients：aCmulticenterCqualitativestudy.JpnJOphthalmolC57：47-56,C2013＊＊＊