《原著》あたらしい眼科33（3）：455.459，2016cラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の点眼時間による眼圧下降効果の比較武田暢生宇田川さち子東出朋巳大久保真司竹本裕子杉山和久金沢大学医薬保健研究域医学系視覚科学ComparisonofIntraocularPressure-reducingEffectofMorningvs.EveningDosingofLatanoprostandTimololNobuoTakeda,SachikoUdagawa,TomomiHigashide,ShinjiOhkubo,YukoTakemotoandKazuhisaSugiyamaDepartmentofOphthalmologyandVisualScience,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScienceラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）は1日1回点眼であるが，朝夜のいずれに点眼するのがより効果的か検討した．対象は，金沢大学附属病院眼科にて抗緑内障点眼薬治療を受けている原発開放隅角緑内障（広義）患者，高眼圧症患者25例25眼．1カ月以上の観察期間を経てザラカムR配合点眼液に変更し，計6カ月間の点眼を行った．ランダム割り付け表に従い，点眼時間帯を3カ月ごとに朝から夜へ，または夜から朝へと切り替える2群に割り付けた．朝・夜点眼期間終了時点の眼圧は，それぞれ，12.9±2.9mmHg，13.1±3.6mmHgであり，観察期間終了時の眼圧14.1±3.2mmHgからの変化量は，朝点眼と夜点眼とで有意差はなかった（p＝0.7）．同時に行ったアンケートでは，朝・夜点眼で有害事象に似た傾向がみられ，アドヒアランスは朝・夜点眼ともに良好だった．以上より，ザラカムR配合点眼液は，朝点眼も選択肢の一つになると考えられた．Weevaluatedtheefficacyofmorningversuseveningdosingoflatanoprostandtimolol（LTFC；XalacomR）in25patientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhohadinstilledantiglaucomadropsforatleast1month,thenswitchedtoLTFC.TheywererandomizedtoeithermorningoreveningdosingofLTFCfor3months,thencrossedovertotheoppositeadministrationtimeschedulesforthenext3months.MeanIOPsattheendpointofmorningtreatmentwere12.9±2.9mmHg,and13.1±3.6mmHgofeveningtreatment.TherewasnosignificantdifferenceinIOPsfrombaselinebetweenthetwodosings（p＝0.7）.JudgingfromtheresultsofaquestionnairesurveyperformedatthetimeofIOPmeasurement,adherencewasgoodinbothmorningandeveningtreatment.ThisstudyrevealedthatmorningapplicationofLTFCoffersanotherchoiceforpatientswithglaucomaorocularhypertension.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：455.459,2016〕Keywords：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液，眼圧，朝点眼，夜点眼，ランダム化クロスオーバー前向き比較試験．latanoprostandtimolol,intraocularpressure,morningdose,eveningdose,randomizedprospectivecrossovertrial.はじめにプロスタグランジン関連点眼薬とb遮断点眼薬の配合剤の点眼回数は1日1回であり，これらの併用と比較して，点眼回数を減らすことでアドヒアランスの向上が期待できる．これらの配合剤の効果的な点眼時間帯については，Takmazら1）は，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）に関し，朝点眼と夜点眼を比較して夜点眼のほうが効果的であるとしているが，まだ定まった見解はない．そこで今回，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）について，朝と夜のいずれに点眼するのが効果的か，アドヒアランスや有害事象に関するアンケートとともにランダム化クロスオーバー前向き比較試験により検討した．〔別刷請求先〕武田暢生：〒920-8641金沢市宝町13番1号金沢大学医薬保健研究域医学系視覚科学Reprintrequests：NobuoTakeda,M.D.,DepartmentofOphthalmology&VisualScience,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScience,13-1Takara-machi,Kanazawa-shi,Ishikawa920-8641,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（125）455 実施期間評価項目ザラカム.単剤の点眼時間帯観察期間投薬（点眼）期間点眼中の点眼を継続眼圧測定アンケート眼圧測定アンケート眼圧測定アンケート1日1回朝点眼（AM8：00±2：00）1日1回朝点眼（AM8：00±2：00）1日1回夜点眼（PM8：00±2：00）1日1回夜点眼（PM8：00±2：00）1M～1M2M3M4M5M6Mザラカム.点眼なし実施期間評価項目ザラカム.単剤の点眼時間帯観察期間投薬（点眼）期間点眼中の点眼を継続眼圧測定アンケート眼圧測定アンケート眼圧測定アンケート1日1回朝点眼（AM8：00±2：00）1日1回朝点眼（AM8：00±2：00）1日1回夜点眼（PM8：00±2：00）1日1回夜点眼（PM8：00±2：00）1M～1M2M3M4M5M6Mザラカム.点眼なし＊眼圧測定は10時±1時間に行う図1試験のアウトラインI対象および方法1.対象対象は，金沢大学附属病院眼科に外来通院中の患者のうち，プロスタグランジン関連点眼薬単剤，プロスタグランジン関連点眼薬と他の点眼薬の2剤併用療法，またはラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液以外の配合点眼薬で1カ月以上治療している原発開放隅角緑内障（広義）患者，高眼圧症患者である．試験組み入れ時での眼圧測定値が21mmHg以下，3カ月以内に測定したHumphrey自動視野計中心30-2または24-2Swedishinteractivethresholdalgorithm（SITA）standardにて，meandeviation（MD）値が.10dB以上の20.75歳を対象とした．両眼とも基準を満たす場合は，試験組み入れ時の眼圧の高い眼を，左右の眼圧が同じ場合は右眼を対象とした．2.方法同意取得後に，1カ月以上の観察期間を設け，その間は点眼中の点眼薬を継続とした．その後，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬へと変更し，6カ月間点眼を行った．試験デザインは単盲検，ランダム化クロスオーバー前向き比較試験とし，既定の割り付け表にしたがって，3カ月ごとに点眼時間帯を朝（午前8時±2時間）から夜（午後8時±2時間）へ，または夜から朝へと切り替える2群に割り付けた．ベースライン（観察期間終了時点），朝点眼期間終了時点，夜点眼期間終了時点の眼圧を，それぞれ外来受診時にGoldmannapplanationtonometer（GAT）にて測定し，同時に，有害事象，点眼アドヒアランスに関するアンケートを実施した（図1）．眼圧の測定時間は，日内変動の影響を避けるため，午前10時±1時間とした．朝点眼期間終了時点と夜点眼期間終了時点の眼圧を，それぞれベースライン眼圧からの変化量で比較した．検定には対応のあるt検定を用い，p＜0.05を統計学的有意とした．本研究は，金沢大学医学倫理審査委員会で承認され，対象456あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016患者に本研究の主旨および内容を説明し，書面による同意を得て施行した．また，本研究は，2013年7月25日UMIN臨床試験に登録された（UMIN000011275）．II結果25例25眼が解析の対象となった．内訳は，男性14例，女性11例，平均年齢は55.3±11.9歳だった．また，原発開放隅角緑内障患者（広義）が20例，高眼圧症患者が5例だった．使用していた抗緑内障点眼薬は，プロスタグランジン関連点眼薬単剤が20例，プロスタグランジン関連点眼薬と他の点眼薬の2剤併用が5例（併用点眼薬は5例ともb遮断薬）であり，配合点眼薬を使用している患者はいなかった．ベースラインでの平均眼圧は14.1±3.2mmHgであった（表1）．朝・夜点眼期間終了時点の眼圧は，それぞれ，12.9±2.9mmHg，13.1±3.6mmHgであり（表2），ベースラインからの眼圧変化量は，朝点眼（.1.2±2.4mmHg）と夜点眼（.1.1±2.2mmHg）とで有意差はなかった（p＝0.7）（表3）．また，個々の患者に対して，朝点眼での眼圧と夜点眼での眼圧の差を検討したが，朝点眼のほうが3mmHg以上眼圧が高かった患者と，夜点眼のほうが3mmHg以上眼圧が高かった患者がともに3例であったのに対し，朝・夜点眼の眼圧差の大きさが3mmHg未満となった患者が19例と多数（76％）を占めた．アンケート結果を表4に示す．点眼を忘れたことがあるかという質問に対して，忘れたことはないと答えた人は，朝点眼期間後で16例，夜点眼期間後で13例であり，朝点眼のほうが3例多かった．逆に，だびたび忘れると答えた人は，朝点眼期間後で9例，夜点眼期間後で12例であり，夜点眼のほうが3例多かった．被験者別のデータをみてみると，朝点眼のときに“忘れたことはない”と答えた同一の3人の被験者が，夜点眼に切り替わって，“たびたび忘れる”と答えており，夜点眼のときにのみ“忘れたことはない”と答えた被験者はいなかった．現在の点眼を続けたいかという質問に（126） 表1患者の背景関しては，続けたいと答えた人は朝点眼で16例，夜点眼で患者数25例15例であった．また，1日の点眼回数（1回）は満足してい性別るかという質問に関して，満足していると答えた人は，朝・男性14例（56％）夜点眼期間後でそれぞれ21例，20例と朝・夜点眼で差はな女性11例（34％）く，多数（84％，80％）を占めた．点眼しやすい回数につい年齢55.3±11.9歳（33.75歳）ても，1日1回と答えた人が各時点とも多数を占めた．気に視力1.18±0.07（1.1.2）なった有害事象に関する複数回答のアンケートでは，朝・夜HFA30-2または24-2MD.3.8±2.8dB（1.3..9.6dB）点眼期間とも，眼がしみると答えた人が14例と最多であり，ベースライン眼圧14.1±3.2mmHg（9.21mmHg）眼の充血と答えたものはそれぞれ5例，3例，眼がゴロゴロ病型原発開放隅角緑内障（広義）20例（80％）表2各測定時点の眼圧高眼圧症5例（20％）使用薬剤ベースライン朝点眼期間後夜点眼期間後PG関連点眼薬単剤20例（80％）14.1±3.2mmHg12.9±2.9mmHg13.1±3.6mmHgPG関連点眼薬と他の5例（20％）点眼薬の2剤併用（併用薬剤はすべてb遮断薬）表3ベースラインからの眼圧変化量朝点眼期間後の眼圧変化量夜点眼期間後の眼圧変化量p値（t検定）.1.2±2.4mmHg.1.1±2.2mmHg0.7表4アンケート結果（例）観察期間後朝点眼期間後夜点眼期間後点眼を忘れたことがあるか忘れたことはない14（56％）16（64％）13（52％）たびたび忘れる11（44％）9（36％）12（48％）ほとんど忘れている0（0％）0（0％）0（0％）いつも忘れている0（0％）0（0％）0（0％）現在の点眼治療を続けたいか続けたい.16（64％）15（60％）たぶん続ける.8（32％）8（32％）続けたくない.1（4％）2（8％）1日の点眼回数（1回）は満足しているか満足している17（68％）21（84％）20（80％）やや満足している6（24％）3（12％）3（12％）満足していない2（8％）1（4％）2（8％）点眼しやすい回数は何回か1日1回22（88％）24（96％）23（92％）1日2回2（8％）0（0％）1（4％）1日3回0（0％）0（0％）0（0％）1日4回1（4％）1（4％）1（4％）点眼を開始して気になった有害事象（複数回答）眼の充血.5（20％）3（12％）眼がゴロゴロする.3（12％）4（16％）眼がしみる.14（54％）14（54％）眼がかゆくなる.1（4％）2（8％）睫毛が伸びる.1（4％）0（0％）眼の下が黒くなる.2（8％）3（12％）（127）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016457 すると答えたものは，それぞれ3例，4例であった．III考按プロスタグランジン関連点眼薬のラタノプロストは，ぶどう膜強膜流出路からの房水流出量を増加させることによって優れた眼圧下降効果を示すが2），朝点眼よりも夜点眼のほうが眼圧の日内変動幅を減少させるため，有利であるとされる3）．一方，b遮断薬であるチモロールマレイン酸点眼薬は，房水産生を抑制することで眼圧下降作用を示すが4），夜間はb受容体の活性が低下し房水量が減少するため，1日1回点眼である持続性のb遮断薬は朝に点眼することが一般的であり，1日に2回点眼するその他のb遮断薬も夜間より朝から日中の効果が高いとされている5）．これらの配合点眼薬については，朝夜のいずれに点眼するのが効果的か，結論は出ていないが，Takmazら1）は，30例60眼の原発開放隅角緑内障患者を朝点眼群と夜点眼群に分け，4週間点眼後の眼圧日内変動を比較し，夜点眼群のほうが，朝から日中の眼圧が有意に低く，日内変動幅も小さいと報告している．また，Konstasら6）は，36例の原発開放隅角緑内障，高眼圧症の患者を対象としたラタノプロストとチモロールマレイン酸点眼薬の併用療法に関して，朝・夜点眼での眼圧日内変動を比較した結果，夜点眼のほうが朝6時の眼圧が有意に低いものの，日中の眼圧に有意差はみられないとしている．同じくプロスタグランジン関連点眼薬とb遮断点眼薬の合剤であるトラボプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液に関しては，Denisら7）は，朝点眼と夜点眼で眼圧下降効果に差はないとしているが，Konstasら8）は，夜点眼のほうが効果的であるとしている．また，石田ら9）は，トラボプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の夜点眼と朝点眼で眼圧下降効果に有意差はなかったが，配合点眼薬に切り替える前の眼圧と切り替え後の眼圧の比較では，朝点眼で有意に眼圧が上昇したのに対して夜点眼では有意差がなかったことから，夜点眼のほうがやや効果的であったと報告している．これらの研究結果を踏まえ，現在，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液は，夜点眼が推奨されている．しかし，本研究では，原発開放隅角緑内障患者，高眼圧症患者を対象としたランダム化クロスオーバー前向き比較試験によって，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の朝点眼と夜点眼では，朝の眼圧下降効果に有意差はみられなかった．眼圧の測定値には日内変動があるため，異なる時間帯での眼圧下降効果の比較は困難であるが，本研究の眼圧測定時刻は10時±1時間であり，同じくラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の朝・夜点眼の比較を行い，夜点眼群のほうが朝から日中の眼圧が有意に低いとしたTakmazら1）の報告とは異なる結果となった．458あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016Takmazら1）の報告と異なる要因としては，Takmazら1）の研究は並行群間試験であり，本研究とは試験デザインが異なることが影響した可能性が考えられた．並行群間試験は異なる被験者間の比較であるため，被験者間のばらつきによる誤差がある．本研究は，クロスオーバー試験であり，個人内の朝夜点眼の比較が可能であった．ただ，クロスオーバー試験の場合は，持ち越し効果（carry-overeffect）を生じる可能性があるため，2つの治療期間の間に十分な休薬期間（washoutperiod）をおかないと結果にバイアスがかかる危険性がある．ラタノプロストとチモロールマレイン酸配合点眼液の併用療法を比較したKonstasら6）の研究は，2週間の休薬期間を設定している．本研究では，朝点眼と夜点眼の間に休薬期間を設けなかったが，それぞれの点眼を3カ月間行った後に眼圧の測定を行ったため，持ち越し効果の影響を回避するには十分であったと考えられた．その他の要因として，対象疾患の違いも考えられる．Takmazら1）は，対象を原発開放隅角緑内障患者としたのに対して，本研究は開放隅角緑内障患者（広義）と高眼圧症患者とした．無治療の高眼圧症患者と緑内障患者の眼圧日内変動の比較を行ったGrippoら10）の研究では，姿勢にかかわらず高眼圧症患者，緑内障患者ともに，よく似た眼圧日内変動パターンを示すことが報告されているものの，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の眼圧下降効果に関して，高眼圧症患者と緑内障患者を比較した報告はまだなく，対象の違いが結果に影響した可能性も否定はできない．なお，本研究は異なる時間帯での眼圧測定は行っていないため，朝・夜点眼の眼圧日内変動への影響を検討することはできなかった．しかし，Asraniら11）の報告によると，日中の眼圧日内変動の幅が大きいほど視野進行が速いことが知られており，朝・夜点眼の違いが眼圧日内変動パターンや変動幅に影響し，緑内障視野障害の進行を左右する可能性もある．いまだ眼圧日内変動を考慮した同一被験者によるラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の朝夜点眼を比較したクロスオーバー試験は実施されておらず，今後検討が必要と思われる．朝・夜点眼の違いがアドヒアランスに与える影響に関しては，石田ら9）は，時間的余裕から夜点眼を希望するものが多数だったと報告しているが，この研究ではアドヒアランスに関する直接的なアンケートは実施されていない．本研究で行ったアンケートでは，朝点眼のときには忘れたことがないと答えていたのに，夜点眼に切り替わってたびたび忘れると答えた人が25人中3人おり，その逆のケースはなかった．このことから，夜点眼は朝点眼に比べてアドヒアランスが良好とはいえないと考えられた．緑内障は長期間の治療継続が必要となる慢性疾患であるため，アドヒアランスの違いが長期的な眼圧コントロールや予後に影響を与える可能性があり，（128） アドヒアランスへの影響も無視できない．点眼回数に関しては，1日1回点眼は，朝夜点眼にかかわらず満足度が高く，合剤による利点の一つと考えられた．以上，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液は，朝夜点眼で午前の眼圧下降効果は同等であり，アドヒアランスは夜点眼も朝点眼もともに良好であることから，従来の夜点眼の推奨にとらわれず，朝点眼も選択肢の一つになると考えられた．利益相反：杉山和久（カテゴリーF：ファイザー株式会社）文献：1）TakmazT,A.ikS,Kurkcuo.luPetal：Comparisonofintraocularpressureloweringeffectofoncedailymorningvseveningdosingoflatanoprost/timololmaleatecombination.EurJOphthalmol18：80-85,20082）NilssonSFE,SamuelssonM,BillAetal：IncreaseduveoscleraloutflowasapossiblemechanismofocularhypotensioncausedbyprostaglandinF2a-1-isopropylesterinthecynomolgusmonkey.ExpEyeRes48：707-716,19893）KonstasAG,MaltezosAC,GandiSetal：Comparisonof24-hourintraocularpressurereductionwithtwodosingregimensoflatanoprostandtimololmaleateinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol128：15-20,19994）HoyngPF,RuloA,GreveEetal：Theadditiveintraocularpressure-loweringeffectoflatanoprostincombinedtherapywithotherocularhypotensiveagents.SurvOphthalmol41（Suppl2）：93-98,19975）TopperJE,BrubakerRF：Effectsoftimolol,epinephrine,andacetazolamideonaqueousflowduringsleep.InvOphthalmolVisSci26：1315-1319,19856）KonstasAG,NakosE,TersisIetal：AComparisonofonce-dailymorningvseveningdosingofconcomitantlatanoprost/timolol.AmJOphthalmol133：753-757,20027）DenisP,AndrewR,WellsDetal：Acomparisonofmorningandeveninginstillationofacombinationtravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolution.EurJEophthalmol16：407-415,20068）KonstasAG,TsironiS,VakalisANetal：Intraocularpressurecontrolover24hoursusingtravoprostandtimololfixedcombinationadministeredinthemorningoreveninginprimaryopen-angleandexfoliativeglaucoma.ActaOphthalmol87：71-76,20099）石田理，杉山哲也，植木麻理ほか：抗緑内障配合点眼液の朝点眼と夜点眼による効果の比較．あたらしい眼科29：975-978,201210）GrippoTM,LiuJH,ZebardastNetal：Twenty-fourhourpatternofintraocularpressureinuntreatedpatientswithocularhypertension.InvOphthalmolVisSci54：512-517,201311）AsraniS,ZeimerR,WilenskyJetal：Largediurnalfluctuationsinintraocularpressureareanindependentriskfactorinpatientswithglaucoma.JGlaucoma9：134142,2009＊＊＊（129）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016459