あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科31（10）：1535.1539，2014cDynamicContourTonometerを用いたトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液とビマトプロスト点眼液の眼圧下降率の比較西村宗作伊藤初夏中西正典植田良樹市立長浜病院眼科DynamicContourTonometerUsedtoCompareEffectsofTravoprost/TimololMaleateandBimatoprostinPrimaryOpen-AngleGlaucomaShusakuNishimura,HatsukaIto,MasanoriNakanishiandYoshikiUedaDepartmentofOphthalmology,NagahamaCityHospital目的：トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（以下，DT）とビマトプロスト（以下，LG）の眼圧下降をdynamiccontourtonometer（DCT）を用いて評価し，Goldmannapplanationtonometer（GAT）とも比較を行った．症例および方法：原発開放隅角緑内障29症例51眼．無点眼時と，DTあるいはLG点眼後の眼圧を計測した．結果：GAT，DCTともに眼圧は有意に下降し，DT群とLG群の2群比較では両点眼薬の下降効果に有意差はなかった．無点眼時眼圧値で全体を2群に分けた場合，LGはDCT測定値において，低い眼圧の群で有意な眼圧下降をみた．結論：DTとLGはともにGATと同様DCTでも有効な眼圧下降を示した．Purpose：Tocomparetheeffectsoftravoprost/timololmaleate（DT）andbimatoprost（LG）inprimaryopen-angleglaucomaonintraocularpressure（IOP）asassessedusing2instruments：Dynamiccontourtonometer（DCT）andGoldmannapplanationtonometer（GAT）.PatientsandMethod：Participantscomprised29patients（51eyes）withopen-angleglaucoma（26cases）；allwereofJapaneseorigin.PatientswereswitchedbetweenDTandLGafteranuntreatedbaselineperiod.Result：BothmedicationssignificantlyreducedmeanIOPfrombaseline；therewasnosignificantdifferencebetweenthem.Whenthecasesweredividedinto2groupswithuntreatedDCTvalue,however,thelowerIOPgroupshowedsignificantreductiononlywithLG,notwithDT.Conclusions：DTandLGsignificantlyreducedmeanIOPfrombaseline,asassessedusing2instruments：DCTandGAT.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（10）：1535.1539,2014〕Keywords：デュオトラバR，ルミガンR，dynamiccontourtonometer（DCT），原発開放隅角緑内障，眼圧．Duo-TravR,LumiganR,dynamiccontourtonometer（DCT）,open-angleglaucoma,intraocularpressure.はじめに緑内障は多因子疾患といわれ1），ミオシリン遺伝子の変異とのかかわり2）や，一塩基多型3）についても近年報告がある．その本体は神経障害であり，緑内障の進行の遅延については，眼圧下降のみが有効性を示されている4）．日常診療においては点眼薬が用いられ，近年プロスタグランジン製剤が眼圧下降効果の強さで多く使われている5）．緑内障の治療において点眼薬のアドヒアランスが重要視されている．点眼種数，回数が少ないことが治療行動により有効に働くとされている6）．プロスタグランジン製剤は1日1回の点眼であり，ほかに，アドレナリンb受容体阻害薬（bブロッカー）にも1日1回のものが現れている7）．bブロッカーは総じてプロスタグランジン製剤より効果が弱いとされるが8），この2成分を配合することでより強い効果を求める合剤も一般化している．筆者らは以前に，3種のプロスタグランジン製剤について，dynamiccontourtonometer（DCT）〔別刷請求先〕西村宗作：〒526-8580滋賀県長浜市大戌亥町313市立長浜病院眼科Reprintrequests：ShusakuNishimura,DepartmentofOphthalmology,NagahamaCityHosptal,313Oh-inui-cho,Nagahama5268580,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（113）1535を用いて眼圧降下率の比較を行った9）．DCTはGoldmann圧平式眼圧計（GAT）では検出できない，各点眼の効果の違いを評価するのに有用であった．DCTは圧センサーを用いた眼圧測定方法で，角膜厚の影響を受けにくく，拡張期眼圧とともに眼球脈波（ocularpulseamplitude：OPA）も測定することができ，拡張期眼圧にOPAの値を加えることによって収縮期眼圧も測定することができるものである10,11）．DCTは小数点以下一桁まで表示することができるため，精度が確保できるのであれば，より低眼圧領域での正確な解析に有用と考えられる．眼圧下降薬剤に関しては，その後も新規薬剤が開発され，臨床現場に導入されている．そこで，1日1回点眼を用法とするもので眼圧下降効果について検証を行うことにした．以前に3種点眼薬（ラタノプロスト，タフルプロスト，トラボプロスト）のなかで最も眼圧下降の大きいと，筆者らの報告したトラボプロストにbブロッカーを加えて，さらに高い眼圧下降率の期待できると考えられる12）トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液：以下，DT）と，やはり大きな眼圧下降を示すといわれる13）プロスタグランジン製剤であるビマトプロスト点眼液（ルミガンR：以下，LG）に関し，GATとDCTを用いて，眼圧下降の比較と評価を行った．I対象および方法市立長浜病院を2011年6月から2013年4月までに受診した，日本人の原発開放隅角緑内障29症例51眼を対象とした．うち狭義原発開放隅角緑内障15症例27眼であった．男性13例23眼，女性16例28眼，年齢69.8±10.2歳（平均±標準偏差：39.88歳），有水晶体眼44眼，偽水晶体眼7眼であった．対象から屈折度（等価球面度数）が.6.0D以上もしくは眼軸長27mmを超える強度近視眼を除外した．測定値は個人情報とまったく分離してデータ解析に用いられた．点眼の選択については各症例について適切なものを比較のうえ行うことが望ましいとされており14），実際の処方や変更については文書による受診者の了解と同意のうえで行った．データの収集と公開に関しては当院の倫理委員会の承認を得た．すべての手順はヘルシンキ宣言の指針に基づいて行われた．眼圧測定とデータ収集については，筆者らが以前行った，ラタノプラストとチモロールの比較検討15）やプロスタグランジン製剤の比較検討9）の報告と同様に行っている．すなわち，点眼治療開始前もしくは点眼中の症例は最低2週間の無点眼（wash-out）期間を設け，wash-out後の眼圧をベースライン（BL）眼圧とした．その後DTおよびLGを1剤ずつ2.4週間順次使用し，それぞれの点眼後の眼圧を計測した．2種類の点眼の順番は無作為とし，順番の違いによっての下1536あたらしい眼科Vol.31，No.10，2014降率の違いについて検討はしていない．無作為の内訳はDT.LG.無点眼の順番が7例12眼，LG.無点眼.DTの順番が1例2眼，LG.DT.無点眼の順番が2例2眼，無点眼.DT.LGの順番が6例10眼，無点眼.LG.DTの順番が13例25眼であった．測定時間帯は各症例について，午前もしくは午後のなかでなるべく統一した．もとの眼圧領域による効果の違いを検証するため，症例を無点眼時DCT値でほぼ症例数が均等になるように2分し，18mmHg以下（n＝24）の低眼圧群と18.1mmHg以上（n＝27）の高眼圧群で分けた．眼圧はGAT（Haag-Streit社）およびDCT（ZeimerOphthalmic社，Pascal）で測定した．GAT測定眼圧（GAT値），DCT測定眼圧（DCT値）とOPAを解析に使用した．DCTの測定値はQ＝1.5のうち精度が上位の1，2，3を用いた．統計学的検討にはpaired-t検定を用い，p＜5％を有意とした．II結果点眼前後のGAT眼圧比較を図1に示した．BLのGAT眼圧は17.8±3.8mmHgであった．点眼後眼圧はDT使用下13.9±2.9mmHg，LG使用下14.2±3.4mmHgであった．2剤とも有意にBLより眼圧下降を認め，2剤間に有意差は認めなかった．GATでの平均眼圧降下率の比較を図2に示した．平均眼圧下降率はDT，LGの順に30.0±26.2％，28.4±23.9％であった．2剤間では有意差は認められなかった．各種点眼ごとに緑内障点眼前後各症例のDCT値を図3に示した（a：DT，b：LG）．なお，無点眼時の眼圧と下降値は相関係数DT：0.47，LG：0.63であり，回帰直線を図中に直線で示した．点眼前後のDCT値を図4に示した．無点眼下での平均DCT値は19.2±3.8mmHgであり，DTでは16.8±3.9mmHg，LG17.0±4.6mmHgに，ともに有意に下降した．2剤間の点眼前後のDCT下降値に有意差はなかった．DCT値の下降率の比較を図5に示した．平均眼圧下降率はDT，LGの順に16.0±25.3％，16.7±24.3％であった．2剤間のDCT下降率に有意差は認められなかった．点眼前後のOPA値を図6に示した（a：DT，b：LG）．無点眼下での平均値は2.7±1.0mmHg，DTでは2.5±1.1mmHg，LGでは2.4±0.8mmHg．LGでは無点眼に比べ有意に下降を認めた．2剤間の点眼前後のOPA値の下降に有意差は認められなかった．なお，DCT＋OPA値についてもDCT値同様に解析を行ったが，DCT値と同様の結果が得られた．もとの眼圧領域による効果の違いを検証するため，症例を無点眼時DCT値でほぼ2分し，18mmHg以下（n＝24）と18.1mmHg以上（n＝27）で分けた．18.1mmHg以上の群では，DCT値（図7a），DCT＋OPA値（図7b）ともにDTも（114）252060504015有意差なし有意差なし51000BLDTLGDTLG図1点眼前後のGAT眼圧の比較図2点眼前後のGAT眼圧下降率の比較4025下降率（％）眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）下降率（％301020a有意差なし150BLDTLG10図4点眼前後のDCT眼圧下降値の比較507010203040aBL（mmHg）635203015DT（mmHg）251020540b535DT（mmHg）4303LG（mmHg）252201150105BL（mmHg）70b0510152025303540BL（mmHg）6図3DCT眼圧値の点眼前後の変化50123456LG（mmHg）432a：DT，b：LG．図中の実線は回帰直線．50図5点眼前後のDCT眼圧下降率の比較DTLG有意差なし4013002010BL（mmHg）01234560－10図6DCT脈圧（OPA）の点眼前後変化a：DT，b：LG．図中の実線は回帰直線．（115）あたらしい眼科Vol.31，No.10，2014153730b30a25252020有意差あり有意差あり00BLDTLGBLDTLG30有意差なし有意差なし眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）1515101055d30c2525眼圧（mmHg）2020151510105500BLDTLGBLDTLG図7低眼圧群（n＝24）と高眼圧群（n＝27）におけるDCT眼圧下降値の比較a：低眼圧群DCT眼圧下降値，b：低眼圧群DCT＋OPA眼圧下降値，c：高眼圧群DCT眼圧下降値，d：高眼圧群DCT＋OPA眼圧下降値．DT43％LG27.5％無効27.5％同効果2％らに，眼圧値で2群に分けたところ，低眼圧群ではLGにおいて，DCTで有意な眼圧下降がみられた．以前筆者らは，トラボプロストがラタノプロストなどに比べてより眼圧下降に有効であることを示した8）．DTはそれにbブロッカーを配合したものであり，GATを用いて得られた結果からは，さらに強い効果が得られるとされている16,17）．今回，LGよりもDTのほうが，より有効な症例が多くみられ，効果の強さを示している．一方で，bブロッカーは喘息悪化などの副作用から実際の使用上禁忌になる場合が考えられるので，LGが同程度の下降を示したということ図8DCT眼圧下降率に基づいて処方した全症例の点眼内訳LGも有意に下降した．DTとLG使用下のDCT値の下降値およびDCT＋OPA値の下降値に有意差はなかった．18mmHg以下の群ではDCT値（図7c）とDCT＋OPA値（図7d）の点眼前後はともにDTは有意差なく，LGでのみ有意に下降をみた．DCT眼圧下降率に基づいて処方した全症例の点眼内訳を図8に示す．2剤とも10％以下の眼圧下降率を示したものは無効とした．DTは43％（22眼），LG27.5％（14眼），無効は27.5％（14眼），両者同等であったのは2％（1眼）であった．III考按DTとLGは，ともに眼圧下降作用については，GATとDCTいずれの計測方法においても同等に有効であった．さ1538あたらしい眼科Vol.31，No.10，2014は，bブロッカー使用禁忌の症例に対しても点眼使用が可能であり，臨床使用上大きな意味がある．無点眼時の眼圧と，眼圧の下降値にはある程度の相関があった．すなわち，18.1mmHg以上の高い眼圧であれば，眼圧が大きく下降する傾向があった．18mmHg以下の低い眼圧では，眼圧下降値も小さい傾向があり，よりスケールの粗いGATでは差の検出がむずかしくなる．今回も，より低い眼圧領域では，DCTで計測したところ，LGのみに有意な下降がみられている．精密に眼圧の表示のされるDCTは精度が確保できれば，より低眼圧領域での治療薬選択に役立つと考えられる．OPAを全体的に下げるプロスタグランジン製剤と異なって，bブロッカーに関しては，点眼使用後のOPAの値が，より低眼圧領域ではむしろ上昇する傾向のあることが報告されている15）．今回筆者らの結果ではOPAの上昇は認めなかったが，OPA＋DCTにおいて低眼圧領域でLGのみ有意差（116）を認めた．そのためbブロッカーを配合したDTに比べて低眼圧領域症例にはLGがより好ましい可能性がある．文献1）真島行彦：眼科検査診断法，個別化医療の時代にむけての遺伝子診断．日眼会誌108：863-886,20042）KubotaR,NodaS,WangYetal：Anovelmyosin-likeprotein（myocilin）expressedintheconnectingciliumofthephotoreceptor：molecularcloning,tissueexpression,andchromosomalmapping.Genomics41：360-369,19973）中野正和，池田陽子，徳田雄市ほか：緑内障における視神経乳頭の脆弱性に関するCDKN2B-AS1上のバリアントの同定．PLoSONE7：e33389（3）4）TheAGISInvestigators：TheAGISGlaucomaInterventionsStudy（AIGS）：7.Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20005）AlexanderCL,MillerSJ,AbelSR：Prostaglandinalnalogtreatmentofglaucomaandocularhypertension.AnnPharmacother36：504-511,20026）植田俊彦，笹元威宏，平松類ほか：緑内障における患者教育が眼圧下降とその持続に及ぼす効果．あたらしい眼科28：1491-1494,20117）二見要介：1日1回点眼bブロッカーマレイン酸チモロール（チモプトールXE）からはじまる新しい緑内障治療戦略．PharamaMedica18：217-220,20008）相原一：緑内障薬物治療薬の現状と未来．日本薬理学雑誌135：129-133,20109）白木幸彦，山口孝泰，梅基光良ほか：DynamicContourTonometerを用いた，ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの眼圧降下率の比較．あたらしい眼科27：1269-1272,201010）冨山浩志，石川修作，新垣淑邦ほか：DynamicContourTonometer（DCT）とGoldmann圧平眼圧計，非接触型眼圧計の比較．あたらしい眼科25：1022-1026,200811）KaufmannC,BachmannLM,ThielMA：ComaprisonofdynamiccontourtonometrywithGoldmannapplanationtonometry.InvestOpthalmolVisSci45：3118-3121,200412）佐藤出，北市伸義，広瀬茂樹ほか：プロスタグランジン製剤・b遮断薬からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合液への切り替え効果．臨眼66：675-678,201213）新家眞，北澤克明：原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.03％ビマトプロスト点眼剤の長期投与試験．あたらしい眼科28：1209-1215,201114）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン．日眼会誌107：125-157,200315）山口泰孝，梅基光良，木村忠貴ほか：DynamicContourTonometerを用いた緑内障視野障害様式の検討．あたらしい眼科27：821-825,201016）ArendKO,RaberT：Observationalstudyresultsinglaucomapatientsundergoingaregimenreplacementtofixedcombinationtravoprost0.004％/timolol0.5％inGermany.JOculPharmacolTher24：414-420,200817）KonstasAG,MikropoulosD,HaidichABetal：Twentyfour-hourintraocularpressurecontrolwiththetravoprost/timolmaleatefixedcombinationcomparedwithtravoprostwhenbotharedosedintheeveninginprimaryopen-angleglaucoma.BrJOphthalmol93：481-485,2009＊＊＊（117）あたらしい眼科Vol.31，No.10，20141539