———————————————————————-Page1（111）11570910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（8）：11571161，2008c〔別刷請求先〕松下知弘：〒990-9585山形市飯田西2-2-2山形大学医学部情報構造統御学講座視覚病態学分野Reprintrequests：TomohiroMatsushita,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,YamagataUniversity,2-2-2Iidanishi,YamagataCity990-9585,JAPAN増殖糖尿病網膜症患者の硝子体手術における抗凝固療法の術後合併症発生への影響松下知弘＊1,2,3山本禎子＊1菅野誠＊1川崎良＊1芳賀真理江＊1,3神尾聡美＊1佐藤浩章＊1金子優＊1,4鈴木理郎＊1,2江口秀一郎＊2高村浩＊1山下英俊＊1＊1山形大学医学部情報構造統御学講座視覚病態学分野＊2江口眼科病院＊3済生会山形済生病院眼科＊4山形県立河北病院眼科AnticoagulantTherapyInuenceonPostoperativeComplicationsinProliferativeDiabeticRetinopathyPatientsTreatedwithVitrectomyTomohiroMatsushita1,2,3）,TeikoYamamoto1）,MakotoKanno1）,RyoKawasaki1）,MarieHaga1,3）,SatomiKamio1）,HiroakiSato1）,YutakaKaneko1,4）,MichiroSuzuki1,2）,ShuichiroEguchi2）,HiroshiTakamura1）andHidetoshiYamashita1）1）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,YamagataUniversity,2）EguchiEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,SaiseikaiYamagataSaiseiHospital,4）DepartmentofOphthalmology,YamagataPrefecturalKahokuHospital目的：硝子体手術を施行した増殖糖尿病網膜症患者において，抗凝固療法の有無による術後合併症への影響について検討した．対象および方法：増殖糖尿病網膜症に対して硝子体手術を施行された50例50眼について検討した．対象症例を抗凝固療法内服群（維持量）と非内服群に分け，ヘモグロビンA1c（HbA1c）や全身合併症の有無について，また，術後合併症として網膜離，硝子体出血，その他の合併症の発生について両群で比較検討した．結果：抗凝固療法内服群11例11眼，非内服群39例39眼であった．HbA1c値は両群間に有意差はなかった．高血圧，高脂血症，心疾患，脳血管疾患は，抗凝固療法内服群で有意に多く合併していた．術後合併症はいずれの項目でも両群間に有意差は認められなかった．結論：増殖糖尿病網膜症に対して硝子体手術を施行するにあたり，抗凝固療法（維持量）を続行しても，合併症の発生頻度に差は認められなかった．Weanalyzedtheinuenceofanticoagulanttherapyonpostoperativeresultsandcomplicationsin50patients（50eyes）withproliferativediabeticretinopathytreatedwithvitrectomy.Thesubjectswereclassiedinto2groups：thosewhounderwentvitrectomyusinganticoagulanttherapyatthemaintenancedose（GroupI；11patients）,andthosewhounderwentvitrectomywithoutanticoagulanttherapy（GroupII；39patients）.Wecom-paredtheclinicalbackgrounddatabetweenthegroups；itincludedhemoglobinA1c（HbA1c）,pasthistoryofsys-temicdisease,andcomplicationsofvitrectomy（retinaldetachment,vitreoushemorrhageetc.）.TherewasnosignicantdierenceinHbA1cvalueorpostoperativecomplicationsbetweenthetwogroups.ThoseinGroupIsueredfromhypertension,hyperlipidemia,heartdisease,andcerebrovasculardiseasesignicantlymorethandidthoseinGroupII.Therewasnodierenceinincidenceofpostoperativecomplicationsbetweenthegroups,evenifwecontinuedtheanticoagulanttherapyforproliferativediabeticretinopathypatientstreatedwithvitrectomy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（8）：11571161,2008〕Keywords：増殖糖尿病網膜症，硝子体手術，術後合併症，抗凝固療法．proliferativediabeticretinopathy,vitre-ctomy,postoperativecomplications,anticoagulanttherapy.———————————————————————-Page21158あたらしい眼科Vol.25，No.8，2008（112）はじめに増殖糖尿病網膜症（proliferativediabeticretinopathy：PDR）に対する硝子体手術は，以前は吸収されない硝子体出血例や黄斑部牽引性網膜離例に行われていた1,2）が，手術器具の開発や手技の向上に伴って，手術時間は短縮され，手術適応は拡大している．現在では，超音波水晶体乳化吸引術（PEA）および眼内レンズ挿入術（IOL）が多く併用され3），糖尿病黄斑症4），若年者のPDR57），血管新生緑内障の合併例8,9）など，10年前には禁忌とされていた症例も手術適応となっている．さらに，早期に硝子体手術を行うことの有効性も報告されてきている1,1013）．その一方で，術後の視力予後には大きな差異があり，依然として予後不良な経過をたどる症例もみられる．また，糖尿病以外の全身疾患を合併している患者に対しても手術適応が拡大され，そのような症例での背景因子が手術結果に影響する可能性が危惧されている．すなわち，心疾患や脳血管疾患の既往のある患者は抗凝固剤や抗血小板剤などを内服する抗凝固療法を行っていることが多く，術中および術後合併症に少なからず影響を及ぼしていると考えられる．術前に抗凝固剤や抗血小板剤を一定期間休薬することで術中術後への影響が減少すると考えられるが，術前の抗凝固療法休止の必要性については，眼科領域ではこれまでに信頼できるエビデンスは示されておらず，特にPDRで検討された報告は非常に少ない．今回，筆者らは山形大学医学部付属病院眼科（以下，当科）でPDRに対する硝子体手術を施行した患者において，抗凝固療法の有無による術後合併症発生への影響を検討し，硝子体手術を行ううえでの問題点について考察した．I対象および方法2002年10月から2004年6月の間に，当科にて初回硝子体手術を施行したPDRのうち術後経過が少なくとも1カ月以上観察可能であった50例50眼を対象とし，retrospectiveに検討した．対象症例の内訳は，男性：35例35眼，女性：15例15眼で，年齢は3180歳（平均59.1±12.1歳）であった．術後経過観察期間は132カ月（平均8.4±7.4カ月）であった．対象症例を抗凝固療法内服群（以下，内服群）：11例11眼，平均年齢：61±8.9歳と抗凝固療法非内服群（以下，非内服群）：39例39眼，平均年齢：59±13.0歳とに分けた．対象患者の背景因子としてヘモグロビンA1c（HbA1c），高血圧，高脂血症，心疾患，脳血管疾患，糖尿病性腎症，糖尿病性神経障害の7項目について検討した．全症例とも高血圧，高脂血症，心疾患，糖尿病性腎症，糖尿病性神経障害については内科で，脳血管疾患については脳神経外科で診断，治療されていた．糖尿病性腎症については当科術前検査にて尿中微量アルブミンあるいは持続性尿蛋白陽性，あるいは血清クレアチニン値が腎不全期の基準である2.0mg/dlを上回る例も含めた．術後合併症としては，網膜離，硝子体出血，続発緑内障の発生について検討し，術前および術後1カ月，6カ月の時点での上記合併症の発生の有無について両群間で比較検討した．初回硝子体手術の方法は，20ゲージ3ポートシステムによる経毛様体扁平部硝子体切除（PPV）とし，後部硝子体未離の症例に対しては人工的後部硝子体離を作製した．さらに，可能な限りの周辺部硝子体切除と強膜創の硝子体処理および周辺部まで眼内網膜光凝固術を施行した．対象例で，白内障は内服群のうち10例10眼，非内服群で21例21眼に認められた．硝子体手術施行に伴い白内障の進行が予想されたので，術前より白内障を認める症例，あるいは増殖組織が周辺部にまで及んでおり，その処理のために水晶体の摘出が必要であると判断された症例は白内障手術を併用した．統計学的検討では，患者背景因子における2群間の比較にMann-Whitney’sUtestを，合併症についての2群間比較でFisher’sexactprobabilitytestを用いた．すべての解析において危険率5％未満を有意とした．II結果1.患者背景因子（表1，2）高血圧症，高脂血症，心疾患，脳血管疾患は内服群で有意に多く認められたが，HbA1c，血中尿素窒素（BUN），血清クレアチニン値（Crea），糖尿病性腎症，糖尿病性神経障害は両群間で差はなかった．表1患者背景因子内服群（n＝11）非内服群（n＝39）p値性別（男/女）10/125/14HbA1c（％）6.52±0.767.15±1.42p＞0.05BUN（mg/dl）29.61±8.3320.11±9.49p＞0.05Crea（mg/dl）2.06±1.060.96±0.79p＞0.05BUN：血中尿素窒素，Crea：血清クレアチニン値．［平均値±標準偏差］＜Mann-Whitney’sUtest＞表2患者背景因子内服群（n＝11）非内服群（n＝39）p値高血圧症11例（100％）23例（57.5％）p＝0.022高脂血症10例（90.9％）19例（48.9％）p＝0.036心疾患7例（63.6％）7例（17.5％）p＝0.008脳血管疾患6例（54.5％）7例（17.5％）p＝0.035糖尿病性腎症10例（90.9％）23例（59.0％）p＞0.05糖尿病性神経障害11例（100％）38例（97.4％）p＞0.05＜Mann-Whitney’sUtest＞———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.8，20081159（113）2.抗凝固療法に使用した内服薬の種類今回，内服されていた抗凝固剤および抗血小板剤は，内服群の11例中，ワルファリンカリウム（1mg/日）＋アスピリン・ダイアルミネート配合（81mg/日）の併用が2例，アスピリン・ダイアルミネート配合（81mg/日）が5例，アスピリン（100mg/日）が3例，塩酸チクロピジン（200mg/日）が1例であった．全身への影響を考慮し，抗凝固剤と抗血小板剤およびその他の内服は，術前，術中，術後を通して継続された．3.初回手術の術式初回手術でPPVのみを行ったものが20例20眼，PPV＋PEA＋IOLを行ったものが30例30眼であった．また，50例50眼の全例で眼内網膜光凝固術を併施した．術中において，内服群は非内服群に比べて止血に時間がかかる傾向にあったが，問題なく止血され，手術に支障をきたすことはなかった．4.術後合併症（表3，4）術後合併症を発生時期により分類し，術後1カ月以内に発症したものを早期合併症，術後1カ月以降に発症したものを晩期合併症とした．早期合併症は内服群と非内服群で有意差はなかった．非内服群で硝子体出血を認めた症例が5眼（13％）あったが，そのうち4眼（10％）は出血量が少量であったため経過観察とし，出血は自然に吸収された．残りの1眼（3％）は再出血をきたし自然吸収が期待できなかったため，再度硝子体手術を施行して出血を除去した．晩期合併症も内服群と非内服群で有意差は認められなかった．内服群で血管新生緑内障が1眼（14％）に認められた．この症例は，HbA1cは6.5％であったが，高血圧，高脂血症，心疾患，脳血管疾患，糖尿病性腎症，糖尿病性神経障害のすべての全身合併症を有していた．さらに，両側内頸動脈に狭窄を認めていたが，網膜の虚血は無灌流領域があるも特別ひどい状態ではなく，術前には虹彩新生血管や高眼圧は認められなかった．しかし，術後3カ月目に虹彩新生血管を認め眼圧上昇をきたしたため，術後4カ月で線維柱帯切除術を施行した．一方，非内服群では術後に新たな硝子体出血を認めた症例が5眼（20％）あった．全例経過観察のみで硝子体出血は吸収されたが，術後8カ月で虹彩新生血管を認めた症例が1眼（4％）あった．この症例は，HbA1cは6.8％であったが，高血圧，高脂血症，心疾患，脳血管疾患，糖尿病性神経障害の全身合併症を有していた．新たな硝子体出血の出現と消退をくり返し，その後，眼圧が上昇し血管新生緑内障となったため線維柱帯切除術を施行した．全症例のなかで，前部硝子体線維血管増殖（anteriorhyaloidalbrobascularprolifera-tion：AHFVP）を生じた症例はなかった．III考按近年，糖尿病網膜症に対する硝子体手術は手術手技や器械の改良により安全に行われるようになってきた118）．その一方で，症例によっては重篤な合併症が生じることも報告されている．術後合併症に関しては，網膜離315％3,19,20），硝子体出血411％3,20），緑内障6％19）で，再手術を要した症例が8.510％3,20）と報告されている．とりわけ視力予後を不良にする因子の一つとして血管新生緑内障があるが，本検討では50眼中2眼（4％）と過去の報告より低く21,22），その他の術後合併症については過去の報告とほぼ同様の結果となった23,24）．糖尿病患者は網膜症のほかにも全身の合併症を有していることが多く，合併症の治療および予防目的で抗凝固療法を行っていることが多い．今回の検討では，抗凝固療法を行っている症例は50症例中11症例（22％）であったが，他施設では541症例中67症例（12.4％）との報告25）もあり，当院における割合は比較的多いと思われた．一方，江川らは糖尿病網膜症に対して手術を施行した患者のなかで，36％にBUN高値，29％に血清クレアチニン高値，63％に高血圧，27％に腎障害，5％に心筋梗塞，7％に脳梗塞がみられたと報告している26）．本検討では，BUN高値が29％，血清クレアチニン高値が29％，高血圧が68％，腎障害が66％，心筋梗塞が28％，脳梗塞が26％の患者にみられた．BUN高値，血清クレアチニン高値，高血圧では江川らの報告26）とほぼ同様の結果であったが，腎障害，心筋梗塞，脳梗塞は他の報告26）に比べても高頻度であった．糖尿病性腎症，糖尿病性神経障害は内服群と非内服群で差はなかったが，高血圧，高脂血症，心疾患，脳血管疾患は内服群で多く認められた．以上の結果は，脳血管疾患および心疾患の頻度が全国平均より高い表3早期合併症（術後1カ月以内）合併症眼数内服群非内服群合計網膜離000硝子体出血055血管新生緑内障000なし113445合計113950表4晩期合併症（術後1カ月以降）合併症眼数内服群非内服群合計網膜離000硝子体出血055血管新生緑内障112なし61925合計72532———————————————————————-Page41160あたらしい眼科Vol.25，No.8，2008（114）とされる山形県での検討であるという地域性も関与していると考えられる．外科および整形外科領域における手術の場合，抗凝固療法を行っている患者では基本的には周術期に抗凝固剤および抗血小板剤の休薬を行っている．内服薬の種類によって作用機序が違うとともに効果持続時間が異なるため，術前の服薬中止日数はそれぞれ異なっている．アスピリン，アスピリン・ダイアルミネート配合，塩酸チクロピジンは術前1014日間，ワルファリンカリウムは術前57日間が休薬の目安となっている．歯科口腔外科領域では，抗凝固療法中の患者に対する歯科治療における出血管理として，出血時に十分な止血をすることにより，周術期に抗凝固剤あるいは抗血小板剤の休薬は必要ないとする考えもあり31,32），この場合は，凝固機能の指標となる「PT-INR（prothrombintime-Interna-tionalNormalizedRatio）：プロトロンビン時間」の値が3.0未満での手術が望ましいとしている31,32）．今回の報告では「PT-INR」についての検討は行っていないが，眼科領域でも「PT-INR」の値が2.5未満であれば術中および術後合併症で重篤なものは起こりにくいとの報告32）がある．しかし，外科や整形外科領域における手術のように最初から周術期の出血量が多いことが予想される場合は，抗凝固療法を休止することはやむをえないと考えられるが，休止したことによる全身合併症の発症の可能性は否定できない．たとえば，心血管疾患を合併した胃癌症例に対する胃切除術や股関節手術，あるいは頭頸部癌再建術では，抗凝固療法の休止を行ったことから脳梗塞や肺梗塞を起こしたとの報告2729）がある．さらに，腎生検のため抗凝固療法を休止したところ腎梗塞を発症したという報告30）もある．眼科領域では，白内障手術で易出血性の軽減のため術前に抗凝固療法を休止，あるいは内服薬の減量を行った症例において，術後に脳梗塞によると思われる言語障害を発症したとの報告34）もあり，欧米の報告では，抗凝固療法を休止したことによる全身合併症の発生を危惧し，一般に眼科手術では抗凝固療法を休止しないとするものが多くみられた3537）．その一方で，特にワルファリンカリウムの内服による抗凝固療法中の症例では，術中および術後に脈絡膜下出血や硝子体出血などの重篤な合併症を生じたとする報告25）もあり，抗凝固療法中の症例では十分な注意が必要であると思われる．今回の検討では，PDRに対する硝子体手術において，抗凝固療法の有無で術後合併症に有意差がなかったという結果が得られた．しかし，易出血性の症例の手術では術中の止血を確実に行うことが重要であり，止血を容易にするためには術中の血圧を厳格に管理することが肝要であると考えられる．以上をまとめると，全身合併症を有するPDR患者の硝子体手術において抗凝固療法の有無で術中および術後合併症に有意差は認められなかった．もし，術前に抗凝固剤および抗血小板剤の投与調節をする必要がなければ，PDRの手術を行ううえで適切な手術時期を逸することなく手術を行うことができると考えられる．しかしながら，今回の研究はretro-spectivestudyであることや，対象症例が少数で偏りがあることなど，統計学的解析上の問題もある．また，抗凝固療法を行っている症例の眼科手術中に高度の出血を生じた報告25）もあるので，安易に結論を導くことはできない．今後，より症例を蓄積し，さらなる検討が必要であると考えられる．文献1）TheDiabeticRetinopathyVitrectomyStudyResearchGroup：Earlyvitrectomyforseverevitreoushemorrhageindiabeticretinopathy.Two-yearresultsofrandomizedtrial.DiabeticRetinopathyVitrectomyStudyreport2.ArchOphthalmol103：1644-1652,19852）SmiddyWE,FeuerW,IrvineWDetal：Vitrectomyforcomplicationsofproliferativediabeticretinopathy.Func-tionaloutcomes.Ophthalmology102：1688-1695,19953）LaheyJM,FrancisRR,KearneyJJ：Combiningphaco-emulsicationwithparsplanavitrectomyinpatientswithproliferativediabeticretinopathy.Ophthalmology110：1335-1339,20034）舘奈保子，荻野誠周：糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体手術の成績．眼科手術8：129-134,19955）齋藤桂子，櫻庭知己，吉本弘志ほか：若年発症の増殖糖尿病網膜症の硝子体手術成績．眼紀47：1353-1357,19966）大西直武，植木麻里，池田恒彦ほか：若年者の増殖糖尿病網膜症硝子体手術成績．眼紀55：214-217,20047）渡辺朗，神前賢一，林敏信：40歳未満の増殖糖尿病網膜症に対する硝子体手術成績．眼科手術18：279-281,20058）松村美代，西澤稚子，田中千春ほか：虹彩隅角新生血管を伴う増殖糖尿病網膜症に対する硝子体手術．臨眼47：653-656,19939）野田徹，秋山邦彦：血管新生緑内障に対する網膜硝子体手術．眼科手術15：447-454,200210）五味文，恵美和幸，本倉雅信：糖尿病網膜症に対する早期硝子体手術の術後経過．臨眼48：1933-1937,199411）池田華子，高木均，大谷篤史ほか：活動性線維血管増殖を伴う糖尿病網膜症に対する早期硝子体手術の成績．眼科手術14：241-244,200112）本倉雅信，恵美和幸，竹中久ほか：増殖糖尿病網膜症に対する早期硝子体手術の意義．臨眼46：233-236,199213）恵美和幸：糖尿病網膜症の早期硝子体手術．臨眼49：1513-1517,199514）田野保雄：硝子体手術の適応と実際．あたらしい眼科3：773-782,198615）佐藤幸裕：糖尿病網膜症に対する硝子体手術．眼科28：903-912,198616）樋口暁子，山田晴彦，松村美代ほか：増殖糖尿病網膜症の硝子体手術成績─10年前との比較─．日眼会誌109：134-141,200517）小田仁，今野公士，三木大二郎ほか：糖尿病網膜症に対する硝子体手術─最近5年間の検討．日眼会誌109：603———————————————————————–Page5あたらしい眼科Vol.25，No.8，20081161（115）612,200518）村松昌裕，横井匡彦，大野重昭ほか：増殖糖尿病網膜症の硝子体手術成績と手術適応の検討．日眼会誌110：950-960,200619）BlankenshipGW,MachemerR：Long-termdiabeticvit-rectomyres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