《原著》あたらしい眼科37（6）：747.751，2020c男性Sjogren症候群の3症例にみられたドライアイの特徴の検討林俊介＊1,2清水映輔＊1内野美樹＊1鴨居瑞加＊1西條裕美子＊1立松由佳子＊1矢津啓之＊1,3鈴木勝也＊4竹内勤＊4坪田一男＊1小川葉子＊1＊1慶應義塾大学医学部眼科学教室＊2国立埼玉病院眼科＊3鶴見大学歯学部附属病院眼科＊4慶應義塾大学医学部リウマチ・膠原病内科学教室CClinicalCharacteristicsin3CasesofMaleSjogrenSyndrome-RelatedDryEyeShunsukeHayashi1,2）C,EisukeShimizu1）,MikiUchino1）,MizukaKamoi1）,YumikoSaijo1）,YukakoTatematsu1）,HiroyukiYazu1,3）C,KatsuyaSuzuki4）,TsutomuTakeuchi4）,KazuoTsubota1）andYokoOgawa1）1）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,CNationalSaitamaHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TsurumiUniversitySchoolofDentalMedicine,4）DivisionofRheumatology,DepartmentofInternalMedicine,KeioUniversitySchoolofMedicineC目的：Sjogren症候群（SS）は女性に圧倒的に多いとされ，男性CSS患者のドライアイの報告はまれである．今回，3例の男性CSSによるドライアイの特徴について報告する．症例：症例C1：63歳，男性．関節リウマチに伴う続発性SS．ドライアイは軽症でCSchirmer値（S）9/8Cmm（右眼/左眼），フルオレセインスコア（F）1/1点，ローズベンガルスコア（R）1/1点，涙液層破壊時間（BUT）はC5/4秒と経過中悪化所見はなく軽症ドライアイを保っている．症例C2：68歳，男性．関節リウマチに伴う二次性CSS．悪性リンパ腫を併発．ドライマウス，S9/9Cmm，F0/0点，リサミングリーンスコア（L）1/1点，BUTはC6/5秒と軽症ドライアイを認めた．症例3：60歳，男性．原発性CSS．ドライマウスを認め，S2/1Cmm，F1/1点，L1/1点，BUTはC7/7秒と軽症ドライアイを認めた．結論：男性CSSのC3例に共通な点は全経過を通じてドライアイが軽症であった．今後さらに症例数を増やして詳細に検討する必要がある．CPurpose：SjogrenCsyndrome（SS）isCaClong-termCautoimmuneCdiseaseCwhichCpredominantlyCa.ectsCfemales,CandCfewCstudiesConCtheCclinicalCcharacteristicsCSS-relatedCdryeye（DE）inCmalesChaveCbeenCreported.CHereCweCreportC3casesCofCmaleCSS-relatedDE.Cases：Case1involveda63-year-oldmalewhopresentedwithSSsecondarytorheumatoidarthritis.Inhisrighteyeandlefteye,respectively,hehadmildDEwithaSchirmertest（S）of9/8Cmm,aC.uoresceinscore（F）of1/1point,arosebengalscore（R）of1/1point,andatear-.lmbreakuptime（BUT）of5/4seconds.Case2involveda68-year-oldmalewhoCpresentedCwithCSSCsecondaryCtoCrheumatoidCarthritisCandCmalignantClymphoma.CHeCsu.eredCfromCdryCmouthCandCmildDE［S：9/9Cmm,F：0/0point,CLissamineCgreenscore（L）：1/1point,BUT：6/5seconds］C.CaseC3involvedCaC60-year-oldCmalewhopresentedwithprimarySSwithdrymouthandmildDE（S：2/1Cmm,F：1/1point,L：1/1point,BUT：7/7sec-onds）.Conclusion：All3casesofmaleSSpresentedwithmildDEateachexamination.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C37（6）：747.751,C2020〕Keywords：シェーグレン症候群，ドライアイ，男性．Sjogrensyndrome,dryeye,male.はじめにSjogren症候群（SjogrenCsyndrome：SS）は，涙腺，唾液腺に，リンパ球浸潤が生じることにより腺組織が障害され，ドライアイやドライマウスが引き起こされる自己免疫疾患である1）．他の膠原病の合併がない原発性CSSと他の膠原病が合併する二次性CSSに分類される．わが国における原発性CSSの推定人口は約C68,000人とされており，罹患率は総人口の約C0.05％とされている．男女比はわが国2）では1：17，海外3）ではC1：9と圧倒的に女性に多く発症する疾患であり2），中高年の女性に好発するとされている2）．〔別刷請求先〕清水映輔：〒160-8582東京都新宿区信濃町C35慶應義塾大学医学部眼科学教室Reprintrequests：EisukeShimizu,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPANC男性のCSSによるドライアイ症例は散見されるが，男性症例のドライアイの特徴についてはこれまで報告がない．今回，慶應ドライアイ外来での男性CSS症候群のC3例のドライアイの特徴についてレトロスペクティブに検討したので報告する．CI症例〔症例1〕63歳，男性．1973年C7月他院にて，関節リウマチおよびCSSの診断を受けた．1990年当科を受診．1992年ドライアイ外来を受診した．羞明感，眼異物感，充血，眼乾燥感，眼脂，口腔乾燥症の自覚症状あり，全身的に骨粗鬆症，糖尿病の合併を認めた．リウマチ因子C25CIU/mlと高値であり，抗核抗体C40倍以下で抗CRo60/SjogrenCSyndromeCtypeCAantigen（SS-A）抗体C0.8CU/ml，抗CLa/SjogrenCSyndromeCtypeCBCantigen（SS-B）抗体C4.9CU/mlと陰性であった．ガリウムシンチグラムで顎下腺の排出能低下を認めた．日本ドライアイ研究会ドライアイ診断基準C2006年により評価し4），Schirmer値右眼/左眼＝7/11Cmm，フルオレセインスコアは右眼/左眼＝0/0点（9点満点），ローズベンガルスコアは右眼/左眼＝2/2点（9点満点），涙液層破壊時間（tear-.lmbreakuptime：BUT）は右眼/左眼＝2/2秒と軽症ドライアイを認めた．経過観察中のC2007年C4月所見はフルオレセインスコア右眼/左眼＝2/2点，ローズベンガルスコア右眼/左眼＝4/4点，BUT右眼/左眼＝3/3秒（正常値C6秒以上）であった．米国・欧州改訂分類基準（2002年）より，I.眼症状：3カ月以上毎日ドライアイに悩まされていること．II.口腔症状：口の渇きがC3カ月以上毎日続いていること，III.眼所見：ローズベンガル試験（VanBijsterveldスコアC4以上）．V.唾液腺所見：唾液腺シンチグラフィーにての分泌能低下の所見をもってCSSの診断が確定した．2019年C11月現在CSchirmer値8/8Cmm，フルオレセインスコアC1/1点，ローズベンガルスコアC1/1点，BUT5/4秒と軽症ドライアイの経過を保っている．結膜線維化や糸状角膜炎などの重症ドライアイの所見は認められなかった．他の眼所見としては結膜弛緩症と高眼圧症を認めた．現在の眼局所治療は精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液0.1％C4回/日，高眼圧症に対しチモロールマレイン酸塩点眼液C2回/日，全身治療は関節リウマチの治療としてメトトレキサートC10Cmg/日，ブシラシンC100Cmg/日，メチルプレドニゾロンC4mg/日を使用し治療中である．〔症例2〕68歳，男性．2014年C7月当科初診．当院内科では関節リウマチで受診．腹腔内鼠経リンパ節腫大を認め，リンパ増殖性疾患を疑い精査目的で入院した．既往歴として，血小板減少，糖尿病を認めた．口腔乾燥症，眼乾燥感，眼異物感，眼痛，眼精疲労の症状を認め涙腺，唾液腺のガリウムシンチグラフィーを行ったところ両側耳下腺，左顎下腺，両側涙腺に集積を認めた．リンパ節生検の所見でリンパ腫腫瘍細胞マーカーであるCD30とCCD15陽性の細胞を散在性に認めCHodgkinリンパ腫と診断された．SS診断目的の検査では，ガム試験はC2.7ml/10分と陽性，口唇生検所見では口唇腺組織C4CmmC2当たりC1Cfocus以上の導管周囲のリンパ球浸潤を認め，炎症細胞浸潤は小葉内に及んでおりCGreenspan分類でCGrade4であった（図1）．SSに特徴的であり，リウマチ因子C213CIU/mlマトリックスメタロプロテナーゼC317.7Cng/mlにて関節リウマチを伴う二次性CSSを診断された．眼乾燥感，眼異物感，眼痛，眼精疲労あり，口腔乾燥症，Schirmer値C8/5Cmm，CBUT3/3秒，フルオレセインスコアC2/2点，ローズベンガルスコアC2/4点，と軽症ドライアイを認めた．SSの厚生省改訂診断基準（1999年）により，ガム試験C2.7Cml/10分の陽性所見，Schirmer値C8/5Cmm，フルオレセインスコアC2/2点，ローズベンガルスコアC2/4点と口唇生検組織CGreens-pan分類CGrade4所見より確定診断に至った．2019年C10月Schirmer値C9/9Cmm，BUT6/5秒，フルオレセインスコア0/0点，リサミングリーンスコアC1/1点であった（図2）．眼局所治療は精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液C0.1％C4回/日のみで経過良好である．全身治療は関節リウマチに対して抗Cinterleukin-6（IL-6）阻害薬，次に他のサブクラスCIL-6阻害薬，さらにその後CJAK（januskinase）阻害薬で治療した．Hodgkin病に対して抗CCD30抗体による治療を行っている．経過中にドライアイの悪化は認められなかった．〔症例3〕60歳，男性．2014年C10月当院眼科初診．原発性CSSによる眼乾燥感，眼異物感，口腔乾燥症の症状を認めた．ガム試験ではC13.68ml/minと正常範囲であったが，血液検査では抗CSS-A抗体534CIU/ml，リウマチ因子C28CIU/mlと陽性であり，抗核抗体C40倍であった．Schirmer値C2/1Cmm，BUT3/3秒，フルオレセイン染色スコアC1/1点，ローズベンガル染色スコアC2/3点のドライアイを認めた．本症例はCSSの厚生省改訂診断基準（1999年）により抗CSS-A抗体陽性と眼所見より確定診断に至った．2019年C1月CBUTはC7/7秒，フルオレセイン染色スコアC1/1点，リサミングリーン染色スコアC1/1点と軽快し経過中に悪化は認めなかった．他の眼所見では，両眼角膜周辺部に高度の老人環を認め，左眼に黄斑変性症を認めた．本症例においても結膜線維化，糸状角膜炎は認められなかった．眼局所治療は，レバミピド点眼C4回/日および精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液C0.1％4回/日にて治療経過良好である．CII考按SSによるドライアイは一般的に基礎的涙液分泌および反射性涙液分泌ともに低下し重症化する場合が多い5）．高度な角結膜点状表層角膜上皮症と涙液分泌減少症，および涙液層破綻のパターンを示すCAreabreakおよびCLinebreakのような涙液の不安定性を認め重症化する6）．それに対し，今回のC3症例は基礎的涙液分泌がC5Cmm以上の症例がC2例に認められ経過中に悪化は認められなかった．またCSchirmerテストがC1mmと低値を示したC3例目の症例は最終診察時のBUTがC7秒と正常範囲であった．今回の症例のドライアイの指標の値は，両眼中悪い値のほうを示している．また，本症例はCSchirmer値の再現性が悪いことを示している可能性があり，Schirmer値の一番良いときの値はC6.0Cmmであった．SSの角結膜上皮障害の典型的な特徴は，びまん性にフルオレセイン染色スコア，リサミングリーン染色スコアともに高値であり重症度が高度であることである7）．しかし，今回の男性CSSにみられたドライアイは，軽度の眼表面障害を示すのみであり，長期診療後においてもドライアイが重症化す図1唾液腺所見（症例2，68歳，男性）導管周囲にC50個以上の単核球浸潤を認めCGreenspan分類CGrade4であり，唾液腺組織所見はCSjogren症候群に典型的．図2症例2（68歳，男性）関節リウマチに伴う二次性CSjogren症候群．悪性リンパ腫合併．Ca,b：リサミングリーン染色所見．右眼（Ca），左眼（Cb）．Cc,d：フルオレセイン染色所見，右眼（Cc），左眼（Cd）．眼科局所治療中．涙液メニスカスは右眼に高く，涙液層は安定している．フルオレセイン染色所見なし．軽度のドライアイを認める．る経過は認められなかった．SSによるドライアイは眼精疲労，疼痛，羞明，異物感，霧視，眼脂，眼不快感，眼乾燥感のような複雑多岐にわたるドライアイ特有の自覚症状を高度に複数併せもつ7）．中高年の女性に多く，更年期や老眼の時期ともオーバーラップする．二次性CSSでは，他の膠原病を併発するため，SS患者の苦痛は計り知れない8）．しかし，今回の男性CSSによるドライアイのC3症例の自覚症状は軽度のドライアイ症状のみでSSによるドライアイとしては非典型的であった．眼局所の他の合併症として，症例C1は結膜弛緩症，高眼圧症，症例C2は悪性リンパ腫，症例C3は老人環，加齢黄斑変性とC3例ともに加齢性疾患や加齢性変化を伴っていた．ドライアイは軽度であるが，このように加齢性眼疾患を伴うということが共通していた．今回の男性CSS患者のドライアイ症例がなぜ軽症であったかは不明であるが，これまでの報告でマウスモデルではストレインや臓器にもよるが，MLpマウスでは涙腺および，唾液腺の炎症は圧倒的に雌のほうに多いことが報告されていて性ホルモンの関連性が示唆される9）．全身的にはC3症例のうちC2症例は関節リウマチに続発した続発性CSSであった．関節リウマチには約C20％にCSSが発症するといわれる．他のC1例には悪性リンパ腫の合併があった．SSにおける悪性リンパ腫の発症は一般人口より高率であるとされる．20年の長期経過観察中に約C5％のCSS例が存在するとされている10）．今回の症例は男性CSSのドライアイに合併した悪性リンパ腫症例であり，きわめてまれな症例であると考えられる．外来にてCSS症例のドライアイについて長期診察を行っている場合，常に悪性リンパ腫の発症または合併を念頭において診療を行うことが必要であることを示唆している．また，男性CSSのドライアイが軽度の場合も悪性リンパ腫の合併には注意が必要である．本症例は関節リウマチに対して，IL-6阻害薬，JAK阻害薬が使用されてきた．悪性リンパ腫に対し抗CCD30抗体による治療がなされている．本症例においては，このような生物学的製剤の全身投与がドライアイが軽症を保っている要因の一つとも考えられる．SSの病因は遺伝的要因，ウイルスなどの環境要因，免疫異常，さらに女性ホルモンの要因が考えられていて，これらが複雑に関連しあって発症するものと考えられる11）．このなかで性別はドライアイ発症のリスクファクターの一つとなっている．エストロゲン，アンドロゲン，プロゲンスチンなどの性ホルモンのバランスがドライアイに関与していると報告されている12）．アンドロゲンは自己免疫疾患に対し保護的で，エストロゲンは促進的に働くとされる13）．今回の男性CSS患者C3例においてドライアイが軽症であったことは，これらのホルモンのバランスに何らかの関連があると考えられる．しかし，現在のところ，細胞や分子レベルでの多くの研究が進行中であるが，性差によるドライアイへの影響は明らかにされていない14）．今後，症例数を増やして検討する必要があると考えられる．また，男性CSS患者のドライアイが軽症であること，治療に反応しやすい点などを踏まえ，男性ホルモンとドライアイの重症度の関連性や，今後の治療法の開発のヒントが得られる可能性も期待できる．利益相反：坪田一男：ジェイアエヌ【F】，参天製薬【F】，興和【F】，大塚製薬【F】，ロート【F】，富士ゼロックス【F】，アールテック・ウエノ【F】，坪田ラボ【F】，オフテスクス【F】，わかさ生活【F】，ファイザー【F】，日本アルコン【F】，QDレーザ【F】，坪田ラボ【R】，花王【R】，Thea，Thea社【R】，【P】小川葉子：キッセイ薬品【P】【F】，中外製薬【F】内野美樹：参天製薬【F】，ノバルティス【F】，千寿製薬【F】，アルコン【F】矢津啓之：OuiInc【P】清水映輔：OuiInc【P】，大正製薬【F】，2019期CJKiC学術開発プロジェクト【F】文献1）SumidaT,AzumaN,MoriyamaMetal：ClinicalpracticeguidelineCforCSjogren’sCsyndromeC2017.CModCRheumatolC28：383-408,C20182）TsuboiCH,CAsashimaCH,CTakaiCCCetal：PrimaryCandCsec-ondarysurveysonepidemiologyofSjogren’ssyndromeinJapan.ModRheumatolC24：464-470,C20143）MavraganiCCP,CMoutsopoulosHM：TheCgeoepidemiologyCofSjogren’ssyndrome.AutoimmunrevC9：A305-310,C20104）島崎潤：ドライアイの新しい考え方2006年度の診断基準の示すもの．日本の眼科C78：705-709,C20075）TsubotaCK,CXuCKP,CFujiharaCTCetal：DecreasedCre.exCtearingisassociatedwithlymphocyticin.ltrationinlacri-malglands.JRheumatolC23：313-320,C19966）YokoiN,GeorgievGA,KatoHetal：Classi.cationof.uo-resceinbreakupCpatterns：ACnovelCmethodCofCdi.erentialCdiagnosisfordryeye.AmJOphthalmolC180：72-85,C20177）KuklinskiCE,CAsbellPA：SjogrenC’sCsyndromeCfromCtheCperspectiveCofCophthalmology.CClinCImmunolC182：55-61,C20178）小川葉：シェーグレン症候群によるドライアイの臨床像と免疫異常による病態．日本医師会雑誌C148：889-892,C20199）SullivanCDA,CWickhamCLA,CRochaCEMCetal：AndrogensCanddryeyeinSjogren’ssyndrome.AnnNYAcaSciC876：C312-324,C199910）MasakiCY,CSugaiS：LymphoproliferativeCdisordersCinCSjogren’ssyndrome.AutoimmunRevC3：175-182,C200411）StapletonCF,CAlvesCM,CBunyaCVYCetal：TFOSCDEWSCIICEpidemiologyreport.OcularSurfC15：334-365,C201712）SullivanCDA,CRochaCEM,CAragonaCPCetal：TFOSCDEWSCIICSex,Cgender,CandChormonesCreport.COculCSurfC15：284-sex-biasedCautoimmuneCdiseases.CNatCImmunolC18：152-333,C2017C160,C201713）LiangY,TsoiLC,XingXetal：Agenenetworkregulat-14）ClaytonJA,CollinsFS：Policy：NIHtobalancesexincellCedCbyCtheCtranscriptionCfactorCVGLL3asCaCpromoterCofCandanimalstudies.Nature509：282-283,C2014＊＊＊