《第48回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科32（5）：733.737，2015c眼内浸潤と脳播種を生じた眼窩先端部原発多クローン性リンパ増殖性腫瘍の1例久保田大紀＊1國重智之＊1芹澤元子＊1山口文雄＊2濱田泰子＊3福永景子＊3山口博樹＊3堀純子＊1＊1日本医科大学眼科＊2日本医科大学脳神経外科＊3日本医科大学血液内科ACaseofOrbitalApexPrimaryPolyclonalLymphoproliferativeTumorwhichCausedBrainSeedingandIntraocularInfiltrationDaikiKubota1），TomoyukiKunishige1），MotokoSerisawa1），FumioYamaguchi2），YasukoHamada3）,KeikoFukunaga3）,HirokiYamaguchi3）andJunkoHori1）1）DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,2）3）DepartmentofHematology,NipponMedicalSchoolDepartmentofNeurologicalSurgery,NipponMedicalSchool,組織学的および遺伝子学的解析で多クローン性B細胞増殖を呈したが，眼窩から眼内浸潤と脳播種をきたし，臨床的には悪性リンパ腫を疑わせた1例を報告する．症例は43歳，男性．右眼の疼痛と視力低下を主訴に近医で特発性視神経炎と診断，ステロイドパルスで視力回復後，左眼の疼痛と視力低下が出現した．血漿交換まで施行したが，左眼は光覚消失となり日本医科大学眼科紹介受診した．MRI（磁気共鳴画像）で左眼窩先端部と海綿静脈洞に増強効果を認め，左眼網膜下黄白色病変が出現した．硝子体生検はIL-10/IL-6比1以下，B細胞遺伝子再構成PCR（polymerasechainreaction）で多クローン性B細胞増殖を認めた．デキサメタゾン全身投与と放射線療法で眼病変は沈静化したが，左側頭葉播種性病変が出現した．脳生検も多クローン性B細胞増殖組織であったが，臨床経過より悪性リンパ腫を考え，メトトレキセート全身投与ならびに全脳照射を行った．悪性リンパ腫の確定診断に至らなかった理由は，腫瘍反応リンパ球浸潤や頻回治療による浸潤細胞数減少などが考えられた．Wereportacaseofpolyclonallymphoproliferativetumorintheorbitalapexwithsubsequentdevelopmentofintraocularinfiltrationandmetastasisseedinginthebrain.A43-year-oldmanpresentedcomplainingpainandlossofvisioninhisrighteye.Hehadpreviouslybeendiagnosedwithidiopathicopticneuritisatanearbyclinic.Hewastreatedatthatfacilitywithsteroidpulsetherapy,yetheexperiencedpainandlossofvisioninhislefteyepainposttreatment.Althoughadditionalplasmaexchangewasperformed,helostlightperceptioninhislefteyeandhewassubsequentlyreferredtoourdepartment.Examinationbymagneticresonanceimagingrevealedanenhancingeffectinthecavernoussinusandleftorbitalapex.Fundusexaminationrevealedthegrowthofyellowish-whitesubretinallesions.Polymerasechainreaction-basedB-cellgenerearrangementanalysisdemonstratedpolyclonalB-cellproliferationofvitreouslymphocytes.Followingtreatmentwithradiationtherapyandadministrationofsystemicdexamethasone,disseminatedlesionsappearedonthepatientAfslefttemporallobe.HistologicalexaminationofthebraintissuerevealedpolyclonalB-cellproliferation.Wehypothesizedthatthemalignantlymphomawasthemostprobablecandidatefromtheclinicalcourse,sowetreatedthepatientwithadministrationofsystemicmethotrexateandwholebrainradiationtherapy.Thereactivelymphocyteproliferationofthetumorandfrequentsystematictreatmentinthiscasemayhaveinfluencedthemonoclonalityofthelymphocytesandcomplicatedthediagnosis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（5）：733.737,2015〕Keywords：眼窩原発悪性リンパ腫，眼内浸潤，脳内播種，多クローン性B細胞増殖性腫瘍，IL-10/IL6比．orbitalprimarymalignantlymphoma,intraocularinfiltration,brainseeding,polyclonallymphoproliferativetumor,IL-10/IL-6ratio.〔別刷請求先〕久保田大紀：〒270-1613千葉県印西市鎌刈1715日本医科大学千葉北総病院眼科Reprintrequests：DaikiKubota,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,ChibaHokusouHospital,1715Kamagari,Inzai,Chiba270-1613,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（123）733 はじめに眼窩原発悪性リンパ腫は，non-Hodgkinリンパ腫全体のなかで1％とまれな疾患であり1.5），高頻度に眼窩外病変を後に合併する6）．組織学的には眼窩原発症例の約85％がB細胞リンパ腫であり，確定診断にはモノクローナルなB細胞増殖を認める必要がある．今回モノクローナルなリンパ球増殖を認めなかったが，臨床上眼窩原発悪性リンパ腫がもっとも疑わしい症例を経験したので報告する．I症例患者：43歳，男性．主訴：左眼の疼痛と視力低下．既往歴：特記事項なし．現病歴：2011年8月右眼の疼痛と視力低下を自覚し近医受診した．特発性視神経炎の診断でステロイドパルス療法を行い，矯正視力1.2まで改善したが，ついで左眼に疼痛と視力低下が出現した．多発性硬化症や視神経脊髄炎が疑われたが，MRI（磁気共鳴画像）で特異的所見はなく，抗アクアポリン4抗体も陰性であった．ステロイドパルス療法および血ab漿交換療法が行われたが，寛解と増悪を繰り返し，左眼は光覚消失し，強膜炎も出現したため，精査目的に2013年3月当科紹介受診となった．初診時所見：視力は右眼1.2（n.c.），左眼は光覚消失．眼圧は右眼10mmHg，左眼18mmHgであった．左眼の前眼部はびまん性の強い結膜充血および強膜血管が拡張し（図1a），眼底は視神経乳頭蒼白であった．右眼は前眼部，中間透光体，眼底ともに正常所見であった．血液検査は，CH50（補体価）：60U/ml以上と上昇したが，ほかはCRP（C反応性蛋白）：0.08mg/dl，可溶性IL-2レセプター：110U/ml，LDH（乳酸脱水素酵素）：155IU/l，抗リウマチ因子：40倍未満，抗核抗体：40倍未満と明らかな異常所見は認めなかった．同様にIgG4：26mg/dlは上昇しておらず，血液データ上特定の疾患を疑うものはなかった．MRI画像は，造影T1強調画像にて，左眼窩先端部から視神経鞘周囲，眼球壁にかけて増強効果を認めた（図2）．初診時診断/治療：左眼窩炎症性偽腫瘍とそれに随伴する左眼のびまん性強膜炎と診断した．前医でステロイドパルス療法が低反応であったことと，患者がステロイド投与を拒否図1左眼前眼部写真a：初診時．びまん性の強膜血管の拡張を認めた．b：初期治療開始後50日目．充血および血管拡張の改善を認めた．図3左眼眼底写真a：デキサメタゾン開始前．硝子体混濁および網膜下白色病変を認めた．b：デキサメタゾン/放射線治療後15日目．網膜下図2初診時MRI（造影T1強調画像）白色病変は消失した．左眼窩先端部から眼球壁にかけて増強効果を認めた．ab734あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015（124） b1b1abしたことを考慮し，シクロスポリン150mg/日（2.5mg/kg）とロキソプロフェン120mg/日の内服や0.1％タクロリムス点眼5回/日，0.1％ベタメタゾン点眼4回/日およびトリアムシノロン結膜下注射4mg/回を施行した．経過：初期治療開始後50日目にて左眼の強膜炎は著明に改善したが（図1b），一方，左眼底に硝子体混濁と網膜下白色病変が出現した（図3a）．MRI画像では，造影T1強調画像で，眼球壁および視神経鞘周囲の増強効果は軽快したが，新たに海綿静脈洞領域に増強効果を認めた（図4a1,a2）．さらに右眼Goldmann視野計で耳側半盲が出現し，海綿静脈洞領域の圧迫浸潤が示唆された（図5a）．眼窩先端部原発の悪性リンパ腫を疑い，硝子体生検を施行した結果，細胞診はclassIIInflammatorychange，IL-6：6.70×103pg/mlと上昇したが，IL-10：検出限界以下，IL-10/IL-6比：1以下，感染性抗原はEB（Epstein-Barr）ウイルスを含め陰性であった．B細胞遺伝子再構成PCR（polymerasechainreaction）は複数のバンドを検出し，多クローン性B細胞増殖を認めた．急な増悪を示す臨床経過，MRI画像，眼底所見より左眼窩先端部原発多クローン性リンパ増殖性腫瘍と診断し，確定診断には至らなかったが悪性リンパ腫を疑った．血液内科，放射線科と連携し，デキサメタゾン120mg×3set，メトトレキサート6,100mg×2setの全身投与，眼窩および海綿静脈洞領域に対し放射線治療total5Gyを施行した．治療は奏効し，透見上左眼底の白色病変は消失（図3b），MRI上も眼窩先端部および海面静脈洞部の増強効果は減弱していった（図4b）．同様に右眼Goldmann視野計で耳側半盲が著明に改善した（図5b）．しかし，デキサメタゾン，メトトレキサートおよび放射線治療開始後61日目の時点で，MRI画像で左側頭葉に不均一な増強効果を認め，脳内播種病変が示唆された（図4c）．そのため，脳神経外科にて開頭腫瘍摘出術施行し，病理組織診断を施行したところ，高度な壊死組織の中にCD20陽性のB細胞浸潤を認めたが（図6），浸潤細胞数が少なく悪性リンパ腫の確定診断には至らなかった．治療は，脳内播腫性病変に対して全脳照射を施行したが奏効せず，2014年7月5日現在，rituximabおよびHDAC（High-DoesAraC）療法中である．a1a2c1図4MRI画像（造影T1強調画像）a1，a2：デキサメタゾン開始前．初期治療にて眼球壁および視神経鞘周囲の増強効果は軽快したが，新たに海綿静脈洞領域に増強効果を認めた．b1：デキサメタゾン/放射線療法後49日目．海綿静脈洞部の増強効果は改善を認めた．c1：デキサメタゾン/メトトレキサート/放射線療法後61日目．左側頭葉に不均一な増強効果を認め，脳内播種病変が示唆された．図5右眼Goldmann視野計a：デキサメタゾン開始前．耳側半盲が出現し，海綿静脈洞領域の圧迫浸潤が示唆された．b：デキサメタゾン/メトトレキサート/放射線療法後190日目．耳側半盲の著明な改善を認めた．（125）あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015735 図6脳組織染色像左：HE（ヘマトキシリン・エオジン）染色，リンパ球が認められたが，大部分は高度な壊死組織像を呈していた．右：免疫組織化学染色（抗CD20抗体）．CD20陽性細胞Bリンパ球を認めたが，浸潤細胞数は少なく，Tリンパ球も混在していた（20倍）．II考按眼窩腫瘤のうち，リンパ増殖性病変は55％を占め7,8），組織学的には良性反応性リンパ過形成から悪性リンパ腫までが含まれる．組織学的に悪性が示唆されても，自然経過あるいはステロイド投与後経過として退縮するものもあり，良性が示唆されても数年後に悪性リンパ腫として現れるものもあり，臨床の経過はさまざまである9.11）．悪性リンパ腫の場合，眼窩原発性はnon-Hodgkinリンパ腫全体のなかで1％とまれな疾患であり1），高頻度に眼窩外病変を後に合併する6）．確定診断はモノクローナルなリンパ球増殖を認める必要がある．本症例では，組織学的および遺伝子学的解析にて多クローン性B細胞増殖を認め，悪性リンパ腫の確定診断には至らなかったが，眼内浸潤および脳内播種した経過から，臨床的には悪性のリンパ増殖性腫瘍であり，眼窩原発悪性リンパ腫がもっとも疑われた．眼内悪性リンパ腫が疑われる場合，硝子体のIL-10とIL-6の濃度測定を行うことは有力な補助検査の一つである12.14）．IL-10は悪性リンパ腫以外では100pg/ml以下の低値であることがほとんどであり，IL-10/IL-6比が1以上の場合，とくに悪性リンパ腫を強く疑うことができる．本症例ではIL-10は検出限界以下，IL-10/IL-6比は1以下であったため，悪性リンパ腫の確定診断には至らなかった．本症例は眼窩を原発とし，眼内浸潤および脳内播種したが，組織学的および遺伝子学的解析では多クローン性B細胞増殖を認めるに留まった．しかし，臨床の経過からは，悪性のリンパ増殖性腫瘍を考え，眼窩原発悪性リンパ腫に準じた治療を行った．悪性リンパ腫の確定診断に至らなかった理由として，腫瘍への反応性リンパ球浸潤の存在やステロイド薬および血漿交換による浸潤細胞数の減少や変性を含めた影響が考えられた．このように，リンパ増殖性病変は，多様な臨床経過から確定診断に苦慮することがある．本症例は，眼窩原発性悪性リンパ腫の確定診断に至らなかった1例であった．736あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015（126） 利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）FitzpatrickPJ,MackoS：Lymphoreticulartumorsoftheorbit.IntJRadiatOncolBiolPhysics10：333-340,19842）LazzarinoM,MorraE,RossoRetal：Clinicopathologicandimmunologiccharacteristicsofnon-Hodgkin’slymphomaspresentingintheorbit.Areportofeightcases.Cancer55：1907-1912,19853）LiangR,LokeSL,ChiuE：Aclinico-pathologicalanalysisofseventeencasesofnon-Hodgkin’slymphomainvolvingtheorbit.ActaOncol30：335-338,19914）BaireyO,KremerI,RakowskyEetal：Orbitalandadnexalinvolvementinsystemicnon-Hodgkin’slymphoma.Cancer73：2395-2399,19945）AhmedS,ShahidRK,SisonCPetal：Orbitallymphomas：aclinicopathologicstudyofararedisease.AmJMedSci331：79-83,20066）BolekTW,MoysesHM,MarcusRBJretal：Radiotherapyinthemanagementoforbitallymphoma.IntJRadiatOncolBiolPhys44：31-36,19997）MargoCE,MullaZD：Malignanttumorsoftheorbit.AnalysisoftheFloridaCancerRegistry.Ophthalmology105：185-190,19988）ValvassoriGE,SabnisSS,MafeeRFetal：Imagingoforbitallymphoproliferativedisorders.RadiolClinNorthAm37：135-150,19999）CouplandSE,HummelM,SteinH：Ocularadnexallymphomas：fivecasepresentationsandareviewoftheliterature.SurvOphthalmol47：470-490,200210）CockerhamGC,JakobiecFA：Lymphoproliferativedisordersoftheocularadnexa.IntOphthalmolClin37：39-59,199711）尾尻博也：悪性リンパ腫節外病変（眼窩病変）の画像所見と臨床．耳鼻咽喉科展望51：169-171,200812）ChanCC,WhitcupSM,SolomonDetal：Interleukin-10inthevitreousofpatientswithprimaryintraocularlymphoma.AmJOphthalmol120：671-673,199513）WhitcupSM,Stark-VancsV,WittesREetal：Associationofinterleukin10inthevitreousandcerebrospinalfluidandprimarycentralnervoussystemlymphoma.ArchOphthalmol115：1157-1160,199714）平形明人，稲見達也，斎藤真紀ほか：眼内悪性リンパ腫における硝子体内インターロイキン-10，インターロイキン-6の診断的価値．日眼会誌108：359-367,2004＊＊＊（127）あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015737