《原著》あたらしい眼科31（9）：1379.1383，2014c糖尿病患者でのトラボプロスト点眼液の点状表層角膜症と結膜充血に対する影響湯川英一＊1,2坂ノ下和弘＊3大萩豊＊4志水敏夫＊5緒方奈保子＊2＊1ゆかわ眼科クリニック＊2奈良県立医科大学眼科学教室＊3坂ノ下眼科＊4おおはぎ眼科クリニック＊5志水眼科EffectsofTraboprostOphthalmicSolutiononSuperficialPunctateKeratopathyandConjunctivalHyperemiainDiabeticPatientsEiichiYukawa1,2）,KazuhiroSakanoshita3）,YutakaOhagi4）,ToshioShimizu5）andNahokoOgata2）1）YukawaEyeClinic,2）DepartmentofOphthalmology,NaraMedicalUniversity,3）SakanoshitaEyeClinic,4）5）ShimizuEyeClinicOhagiEyeClinic,塩化ベンザルコニウムを含有するプロスタグランジン製剤が単独で投与されている糖尿病を有する緑内障および高眼圧症患者36例36眼に対し，塩化ベンザルコニウムを含有しないトラボプロスト点眼液へ変更することにより，点状表層角膜症と結膜充血に変化がみられるかを検討した．点眼変更後の評価は変更後1カ月目，2カ月目，3カ月目，6カ月目に行った．点状表層角膜症の評価はAD分類を用いてスコア化を行い，また結膜充血に対しては充血の程度に合わせて4段階で評価したところ，点状表層角膜症においては点眼変更後に有意な改善が認められ，結膜充血には有意差は認めなかった．また，同時に測定した眼圧値については点眼変更前と比べて有意差は認めなかったものの，点眼変更前後でのADスコア差とHbA1Cとの間には負の相関関係が認められた．Weinvestigatedwhetherswitchingtotraboprostophthalmicsolutionnotcontainingbenzalkoniumchloridecausesanychangesinsuperficialpunctatekeratopathyandconjunctivalhyperemia.Thestudyinvolved36diabeticpatients（36eyes）whohadglaucomaandocularhypertension,andwhoreceivedasmonotherapyprostaglandinpreparationscontainingbenzalkoniumchloride.At1,2,3and6monthsafterswitching,thepatientswereevaluatedbasedonscoringwithanADclassificationforsuperficialpunctatekeratopathyandwithhyperemiaseverityratingona1.4scaleforconjunctivalhyperemia.Theresultsdemonstratedasignificantimprovementinsuperficialpunctatekeratopathyafterswitching,andnosignificantchangeinconjunctivalhyperemia.Additionally,althoughafterswitchingtherewasnosignificantdifferenceinintraocularpressurelevelsasmeasuredconcomitantly,negativecorrelationwasobservedbetweendifferencesinADscoresandHbA1Caftertheswitch.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（9）：1379.1383,2014〕Keywords：トラボプロスト点眼液，糖尿病，点状表層角膜症，ADスコア，HbA1C．Travoprostophthalmicsolution,diabetes,superficialpunctatekeratopathy,ADscore,HbA1C.はじめに緑内障治療の目的は視野を維持することにある．そして，視野維持には眼圧下降が重要な因子であることがこれまでの多くの論文で示されており1.8），わが国ではより大きな眼圧下降効果を期待してプロスタグランジン製剤の点眼薬が多く使用されている．そのなかでもトラボプロスト点眼液は防腐剤として塩化ベンザルコニウム（benzalkoniumchloride：BAC）を使用せず，塩化亜鉛を含有するため，これまでに角膜上皮細胞に対する障害がBAC含有の点眼液よりも少ないことが報告されている9.11）．一方で，糖尿病患者においては潜在的に角膜上皮の異常が存在し，内眼手術やレーザー手術などを契機として糖尿病角膜上皮症が発症することがあるこ〔別刷請求先〕湯川英一：〒635-0825奈良県北葛城郡広陵町安部236-1-1ゆかわ眼科クリニックReprintrequests：EiichiYukawa,M.D.,YukawaEyeClinic,236-1-1Abe,Koryo-cho,Kitakatsuragi-gun,Nara,635-0825,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（131）1379 表1患者の背景データ（36例36眼）年齢（歳）＊67.0±9.9（48.85）性別（男/女）20/16HbAlc（国際標準値）（％）＊6.7±0.7（5.4.8.2）インスリン投与（例数）5糖尿病罹病期間別（例数）5年未満45年以上.10年未満710年以上.20年未満1320年以上12変更前PG製剤（眼数）ラタノプロスト24タフルプロスト10ビマ卜プロスト2併用点眼薬（眼数）ヒアルロン酸ナトリウム7ジクアホソルナトリウム2ピレノキシン3＊数値は平均値±標準偏差（最小値.最大値）を示す．HbA1Cは観察開始時の値を示す．PG：プロスタグランジン．とや12），さらには抗緑内障点眼薬を長期にわたり使用することにより，高頻度に角膜上皮障害が発生することが報告されている13,14）．そこで今回筆者らは抗緑内障点眼薬としてトラボプロスト以外のプロスタグランジン製剤が単剤で投与されている糖尿病を有する緑内障患者に対して，トラボプロストに切り替えることで点状表層角膜症（superficialpunctatekeratopathy：SPK）と結膜充血に対し，どの程度の影響がみられるかを検討したので報告する．I対象および方法対象は平成24年9月から平成25年5月までに坂ノ下眼科，おおはぎ眼科，志水眼科，ゆかわ眼科のうち，いずれかを受診した糖尿病を有する緑内障および高眼圧症患者のうち，抗緑内障点眼薬としてBAC含有プロスタグランジン製剤が単剤で少なくとも3カ月以上投与され，SPKを認めた36例36眼（男性20例，女性16例，平均年齢67.0歳）とした．ただし，1年以内に内眼手術の既往歴がある症例は対象から除外し，両眼が条件に合った場合は右眼を対象とした．また，抗緑内障点眼薬以外の併用薬の継続使用は可とした．今回の対象となった症例の背景データを表1に示す．これらの症例について，インフォームド・コンセントを得たうえでトラボプロスト点眼液へ変更し，点眼変更前と点眼変更後1カ月目，2カ月目，3カ月目，6カ月目でSPKと結膜充血の程度および眼圧を評価した．SPKの程度はAD分類を用い15），それぞれのポイントを加算（A＋D）し，ADスコアとして評価した．結膜充血の程度は充血なしを0ポイント，軽度を1ポイント，中等度を2ポイント，強度を3ポイントとしてスコア化し評価した．眼圧測定はGoldmann圧平式眼圧計を用い，点眼変更前と点眼変更後はすべて同じ時1380あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014間帯で測定した．また，SPKと結膜充血についてはそれぞれ点眼変更前と点眼変更後でのスコア差と，最終観察時でのHbA1C（国際標準値）との相関についても調べた．統計学的な処理については危険率5％未満を有意とした．II結果ADスコアのそれぞれの期間での度数分布を図1に示す．ADスコアは変更前に比べて有意に低下した（Kruskal-Wallis検定にてp＜0.001）．また，点眼変更前と点眼変更後6カ月目において，併用薬を使用していない群（21例21眼）と併用薬を使用していた群（12例12眼）に分けて検討した結果でも，それぞれの群で変更前に比べて有意な改善を認めた（併用薬なし群ではWilcoxon符号付順位和検定にてp＜0.01，併用薬あり群ではWilcoxon符号付順位和検定にてp＜0.05）．結膜充血スコアのそれぞれの期間での度数分布を図2に示す．充血スコアは点眼変更前後で有意差は認めなった（Kruskal-Wallis検定にてp＝0.9712）．眼圧に関しては点眼変更前15.3±2.5mmHgであり，点眼変更後1カ月目14.8±3.1mmHg，2カ月目14.8±2.5mmHg，3カ月目14.8±2.6mmHg，6カ月目14.8±2.2mmHgであり，変更前後で有意差は認めなった（一元配置分散分析にてp＝0.8834）（図3）．また，点眼変更前後でのADスコア差と最終観察時でのHbA1Cとの間には有意な負の相関関係が認められたが（Spearman順位相関係数検定にてp＝0.030548，相関係数r＝.0.3656）（図4），点眼変更前後での結膜充血スコア差とHbA1Cとの間には有意な相関関係は認められなかった（Spearman順位相関係数検定にてp＝0.424899，相関係数r＝0.134878）（図5）．III考按トラボプロストは，わが国においてラタノプロストについで2007年に販売が開始されたプロスト系プロスタグランジン製剤の抗緑内障点眼液である．その特徴の一つとして従来の防腐剤であるBACを含有せず，代わりに緩衝剤としてのホウ酸/ソルビトールの存在下で塩化亜鉛が殺菌作用を示すsofZiaTMを使用することで，これまでに角膜上皮に対する障害が少ないことが報告されている9.11）．そして，糖尿病患者では涙液分泌の量的質的低下，角膜知覚の低下，基底膜異常による上皮細胞と実質との接着低下などにより，角膜上皮障害が生じやすく16.18），さらには抗緑内障薬を含む点眼液を使用することで糖尿病患者では非糖尿病患者に比べて角膜上皮障害が生じやすいことも報告されている19,20）．井上ら20）は，角膜上皮障害発生に寄与する因子として，年齢，HbA1C，糖尿病罹病期間，涙液層の状態，角膜知覚，糖尿病網膜症の程度を検討した結果，涙液層の質的低下が上皮障害発生に関与（132） ：充血スコア1■：充血スコア0：ADスコア2■：ADスコア040■：ADスコア4■：ADスコア3■：充血スコア3■：充血スコア2403535303010105500変更前変更変更変更変更変更前変更変更変更変更1カ月後2カ月後3カ月後6カ月後1カ月後2カ月後3カ月後6カ月後図1ADスコアの度数分布図2結膜充血スコアの度数分布点眼変更後に角膜所見は有意に改善した．Kruskal-Wallis点眼変更前後で有意差は認めなかった．Kruskal-Wallis検定にてp＝2.3×10.4．検定にてp＝0.9712．例数（眼）例数（眼）252015眼圧（mmHg）20151050●は平均値を，バーは標準偏差を示す変更前変更変更変更変更HbA1c（％）（最終観察時）98.587.576.565.5－521カ月後2カ月後3カ月後6カ月後－10123（眼数）（36）（36）（33）（33）（33）ADスコア差（変更前スコア－変更後スコア）図3眼圧の推移図4変更前後でのADスコア差（変更前スコア.変更後点眼変更前後で有意差は認めなかった．一元配置分散分析スコア）とHbA1Cの相関にてp＝0.8834両者に有意な負の相関関係が認められた．Spearman順位相関係数検定にてp＝0.030548，相関係数r＝.0.3656．9HbA1c（％）（最終観察時）8.587.576.565.5－53－2－101結膜充血スコア差（変更前スコア－変更後スコア）していたことを報告している．そして，今回の症例をみると併用薬としてヒアルロン酸ナトリウム点眼液が7例に，ジクアホソルナトリウム点眼液が2例に使用されていることから，少なくともこれらの症例では涙液層の異常が生じていることが考えられ，今後引き続きトラボプロストを使用することで，このような点眼薬を中止できるのかは検討していく必要がある．また，角膜上皮障害の発生とHbA1Cについては関連がないことが報告されており20），今回も点眼変更前ADスコアと観察開始時でのHbA1Cとの間では相関関係は認め図5変更前後での結膜充血スコア差（変更前スコア.変更後スコア）とHbA1Cの相関両者に相関関係は認められなかった．Spearman順位相関係数検定にてp＝0.424899，相関係数r＝0.134878．（133）なかった（Spearman順位相関係数検定にてp＝0.578721）．しかし，SPK改善の程度を示す指標であるADスコアの差（点眼変更前スコア.点眼変更後スコア）については最終観察時でのHbA1Cが低いほど，すなわち血糖コントロールが良好なほどSPKにより大きな改善がみられたことは興味深あたらしい眼科Vol.31，No.9，20141381 い（Spearman順位相関係数検定にてp＝0.030548，相関係数r＝.0.3656）．なお，今回の対象ついては糖尿病の罹病期間が5年未満の症例が36例中わずか4例であり，内科的にも治療内容は安定しており，観察開始時でのHbA1CとADスコア差の相関をみても有意差が認められた（Spearman順位相関係数検定にてp＝0.017829，相関係数r＝.0.3326）．ただ今回はSPKの程度評価にAD分類を用いたが，ADスコアは変動が大きく，変動前スコアは変更直前の1回のみで評価を行った．近年は角膜を5象限に分け，それぞれを0.3ポイントで評価するNEI（NationalEyeInstitute）分類21）がより詳細であり，今後検討の余地があるものと考える．結膜充血に関しては海外でBAC含有トラボプロストとラタノプロストでの比較が行われ，Netlandら22）は12カ月の投与にてそれぞれ38.0％と27.6％，Parrishら23）は3カ月の投与にてそれぞれ58.0％と47.1％で，ともにBAC含有トラボプロストのほうが結膜充血が強いことを報告している．一方でAiharaら11）は，ラタノプロスト続行群とラタノプロストからBAC非含有トラボプロストへの切り替え群では3カ月の投与で結膜充血には差がなかったことを報告しており，今回の筆者らの結果も同様であった．ただし変更後1カ月目には3例が脱落しており，その原因として1例は眼圧が20mmHgから23mmHgへと上昇したため，患者の希望により元の点眼へと戻したが，他の2例はともにADスコアに変化はなかったものの，結膜充血スコアが1例は0から2へ，もう1例は1から2へと悪化し，点眼時の刺激感が強いとの訴えにより中止となっている．また，眼圧下降効果についてはラタノプロストからトラボプロストへの変更による臨床研究では，眼圧は下降あるいは同等であるとの報告が多く22.24），今回はラタノプロスト24眼，タフルプロスト10眼，ビマトプロスト2眼からの切り替えであったが眼圧下降に有意差は認めなかった．以上のことから糖尿病を有する緑内障患者のうち，BAC含有抗緑内障点眼薬使用によりSPKが認められる症例に対しては選択肢の一つとしてトラボプロスト点眼薬に変更することも考慮に入れ，さらには比較的血糖コントロールが良好である症例に対しては積極的な変更がSPKの改善にはより有効であると考えられた．文献1）GrantWN,BurkeJF：Whydosomepeoplegoblindfromglaucoma?Ophthalmology89：991-998,19822）MaoLK,StewartWC,ShieldsMB：Correlationbetweenintraocularpressurecontrolandprogressiveglaucomatousdamageinprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol111：51-55,19913）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetween1382あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014untreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19984）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19985）BergeaB,BodinL,SvedberghB：Impactofintraocularpressureregulationonvisualfieldsinopen-angleglaucoma.Ophthalmology106：997-1005,19996）TheAGISInvestigators.TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）：7：Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20007）HeijlA,LeskeMC,BengtssonBetal：Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheearlymanifestglaucomatrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,20028）LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal：Factorsforglaucomaprogressionandtheeffectoftreatment：theearlymanifestglaucomatrial.ArchOphthalmol121：48-56,20039）湖崎淳，大谷伸一郎，鵜木一彦ほか：トラボプロスト点眼液の臨床使用成績─眼表面への影響─．あたらしい眼科26：101-104,200910）山崎仁志，宮川靖博，目時友美ほか：トラボプロスト点眼液の点状表層角膜症に対する影響．あたらしい眼科27：1123-1126,201011）AiharaM,OshimaH,AraieMetal：EffectsofSofZiapreservedtravoprostandbenzalkoniumchloride-preservedlatanoprostontheocularsurface─amulticentrerandomizedsingle-maskedstudy.ActaOphthalmol91：e7-e14,201312）大橋裕一：糖尿病角膜症．日眼会誌101：105-110,199713）高橋奈美子，.福みどり，西村朋子ほか：抗緑内障点眼薬の単剤あるいは2剤併用の長期投与による角膜障害の出現頻度．臨眼53：1199-1203,199914）宮崎正人，青山裕美子，落合恵蔵ほか：抗緑内障薬の角膜上皮バリアー機能への影響に対する検討．眼紀49：811816,199815）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,199416）小川葉子，鴨下泉，真島行彦ほか：糖尿病における涙液クリアランスと角結膜知覚の関係．臨眼47：991-994,199317）片上千加子：糖尿病の神経眼科：角膜知覚，涙液．眼紀46：109-114,199518）小川葉子，鴨下泉，吉野健一ほか：糖尿病患者におけるドライアイ．あたらしい眼科9：1867-1870,199219）InoueK,OkugawaK,KatoSetal：Ocularfactorsrelevanttokeratoepitheliopathyinglaucomapatientswihandwithoutdiabetesmellitus.JpnJOphthalmol47：287-290,200320）井上賢治，加藤聡，大原千佳ほか：点眼薬使用中の糖尿病患者における角膜上皮障害．あたらしい眼科18：14331437,200121）LempMA：Reportofthenationaleyeinstitute/industry（134） 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