0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（107）563《原著》あたらしい眼科28（4）：563.567，2011cはじめに現在，緑内障の第一選択薬であるプロスタグランジン（PG）関連薬は，強力な眼圧下降効果を示し，かつ全身副作用が少ない1）．しかし，結膜充血，虹彩・眼瞼色素沈着，睫毛異常などのPG関連薬特有の眼局所副作用2）が懸念される．トラボプロスト点眼薬は，PG関連薬の一つであり，眼圧下降効果に密接に関連していると考えられるFP受容体に選択的なフルアゴニストである3）．日本で承認されたトラボプラスト点眼薬は，ベンザルコニウム塩化物（benzalkoniumchloride：BAC）を含まず，防腐剤としてsofZiaTMを含有し〔別刷請求先〕比嘉利沙子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：RisakoHiga,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN塩化ベンザルコニウム非含有トラボプロスト点眼薬の球結膜充血比嘉利沙子＊1井上賢治＊1塩川美菜子＊1菅原道孝＊1増本美枝子＊1若倉雅登＊1相原一＊2富田剛司＊3＊1井上眼科病院＊2東京大学大学院医学系研究科外科学専攻眼科学＊3東邦大学医学部眼科学第二講座ConjunctivalHyperemiaafterTreatmentwithBAC-FreeTravoprostOphthalmicSolutionRisakoHiga1）,KenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,MichitakaSugahara1）,MiekoMasumoto1）,MasatoWakakura1）,MakotoAihara2）andGojiTomita3）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine2008年4月から2009年2月に，井上眼科病院でベンザルコニウム塩化物（benzalkoniumchloride：BAC）非含有トラボプラスト点眼薬を新規処方した正常眼圧緑内障患者60例60眼を対象とした．BAC非含有トラボプロスト点眼薬による結膜充血について調査した．BAC非含有トラボプロスト点眼薬は，1日1回点眼し，点眼開始前と点眼1カ月後に撮影した耳側球結膜のスリット写真より，結膜充血の発現率と程度を評価した．結膜充血の程度は，独自に作成した基準写真の6段階グレード分類で，変化なし18例（30％），1段階変化31例（51％），2段階変化10例（17％），3段階変化1例（2％）であり，2段階以上の顕著な充血増強は全体の19％であった．自記式質問調査による自覚的評価では，2週間まで29例（49％）が結膜充血を自覚したが，最終的には19例（32％）が持続して自覚した．6段階評価によるBAC非含有トラボプロスト点眼薬の結膜充血増強は42例（70％）に認めたが，増強例の74％は1段階の軽微な変化であり，点眼継続に支障をきたすことはなかった．Thisstudyinvolved60eyesof60Japanesenormal-tensionglaucomapatientstreatedwithtravoprostwithoutbenzalkoniumchloride（BAC）atInouyeEyeHospitalbetweenApril2008andFebruary2009.Theconjunctivalhyperemiaofeachpatientwasgradedandassessedfromphotographsofthetemporalconjunctivatakenbothbeforeandat1monthaftertreatment.Findingsshowedconjunctivalhyperemiainvariousdegreesofchangebetweenpre-andpost-treatment.Hyperemiawithnochangewasseenin18cases（30％）,onedegreeofchangein31cases（51％）,twodegreesofchangein10cases（17％）andthreedegreesofchangein1case（2％）.Patients’self-assessmentfoundconjunctivalhyperemiain29cases（49％）.Althoughconjunctivalhyperemiaincreasewasfoundin42cases（70％）,mostofsuchincreasesweremild；nocasesrequireddiscontinuationoftreatmentbytravoprostwithoutBAC.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（4）：563.567,2011〕Keywords：トラボプロスト点眼薬，副作用，結膜充血，正常眼圧緑内障，プロスタグランジン関連薬．travoprost,adversereaction,conjunctivalhyperemia,normal-tensionglaucoma,prostaglandinanalogs.564あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011（108）ている．結膜充血は，トラボプロスト点眼薬の最も頻度の高い眼局所副作用であり4～10），アドヒアランスを左右する要素である．しかし，これまで，日本人を対象としたBAC非含有トラボプロスト点眼薬の結膜充血の発現率や程度については，十分な検証は行われていない．そこで，筆者らは眼局所作用のなかでも結膜充血に着眼し，BAC非含有トラボプロスト点眼薬による結膜充血の客観的評価を試みた．I対象および方法2008年4月から2009年2月に，井上眼科病院でBAC非含有トラボプロスト点眼薬（トラバタンズR0.004％点眼液，日本アルコン）を新規に処方した正常眼圧緑内障患者60例60眼（男性23例，女性37例）を対象とした．年齢（平均値±標準偏差値）は55.1±13.2歳（28～83歳），観察期間は31.8±5.8日（22～48日）であった．正常眼圧緑内障の診断基準は，①日内変動を含む複数回の眼圧測定で眼圧が21mmHg以下であり，②視神経乳頭と網膜神経線維層に緑内障に特有な形態的特徴（視神経乳頭辺縁部の菲薄化，網膜神経線維層欠損）を有し，③それに対応する視野異常が高い信頼性と再現性をもって検出され，④視野異常の原因となりうる他の眼疾患や先天異常がなく，⑤さらに隅角鏡検査で両眼正常開放隅角を示すものとした．両眼点眼例では，右眼を解析眼とした．緑内障患者60名に，BAC非含有トラボプロスト点眼薬を，1日1回，夕方以降就寝前の同一時間帯に点眼し，1カ月後の来院まで継続使用することを指示した．他覚的評価は写真判定とし，点眼開始前に140万画素CCD（KD-140C，興和）を搭載したフォトスリットランプ（SC-1200，興和）で，耳側球結膜を一定照度，30°方向からのスリット照明下で撮影した．1カ月後は，点眼開始前の写真と比較をせずに条件のみを統一し撮影した．写真撮影は，熟練した写真撮影技師3名が行った．写真判定に際しては，点眼前後のペア写真を提示して行った．その際，点眼した事実が認識されるため点眼後の充血スコアが高く評価されるというバイアスがかかることが十分考えられる．そのため，意図的に未点眼群の1カ月おいて撮影した写真2枚をコントロールとして緑内障患者群の点眼前後の写真に混在させることで，点眼の有無にかかわらず充血スコアを正当に評価できるよう努めた．そのためのコントロール群は，井上眼科病院職員よりコンタクトレンズ未使用，点眼薬未使用，眼疾患および眼合併症の可能性のある全身疾患の既往がないことを条件に有志を募り，屈折異常以外に器質的眼疾患がないことが確認された5名5眼（男性2例，女性3例）とした．年齢は40.1±15.1歳（24～64歳），右眼を解析眼とした．結膜充血スコア分類および判定方法結膜充血を評価するために独自に6段階のグレード分類基準写真を作成した（図1）．眼疾患を有しない健常人ボランティア30名に対し，BAC非含有トラボプロスト点眼薬を1回点眼することにより惹起される耳側結膜充血をスリットランプにより撮影した．耳側30°方向からの撮影を，9時点眼充血なしグレード1グレード2グレード3グレード4グレード5グレード0図1結膜充血のグレード分類独自に作成した6段階のグレード分類を基準写真として用いた．（109）あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011565直前，および点眼後1，2，3，6，12時間にわたり6回撮影し，最も充血が顕著であった症例を基準として採用し，充血スコア0から5までの6段階にスコア化した．この基準写真を元に，写真判定は，該当患者を診察したことのない3名の眼科専門医が個別に行った．判定医には，画像ファイリングシステム（VK-2，興和）より印刷した写真に，症例別に点眼前後のみを表記したペア写真で提示した．さらに判定には，未点眼のコントロール群の1カ月おいて撮影したペア写真をランダムに混入させた．結膜充血の程度は，基準写真を用いたグレード分類によるスコア差（1カ月後.点眼前）が，判定医2名が一致した評価を採用し，一致しなかった場合，第3の判定医の判断により評価を決定した．自記式質問調査方法点眼開始から1カ月後の再来院時に，アドヒアランスに問題がなかったことを問診で確認のうえ，検査員より自記式質問調査表（表1）を患者に配布した．問1の設問に対しては，1時間単位で記載し，問2から4の設問に対しては，回答肢より選択した結果を自己記入後，診察前に検査員が回収した．判定医間のスコア値はKruskal-Wallis検定およびk係数，点眼前と1カ月後のスコア値はWilcoxon符号付順位検定を用い，統計学的解析を行った．有意水準をp＜0.05とした．本臨床研究は，井上眼科病院倫理審査委員会で承認後，文書による同意を得て実施した．II結果緑内障患者60名に1カ月間BAC非含有トラボプロスト点眼薬を点眼したところ，副作用や未来院による脱落症例はなかった．1.他覚的評価緑内障患者60名に対する判定医3名の合計充血スコア値は，点眼前は57，51，51（スコア平均値53），点眼1カ月後は合計103，121，105（スコア平均値110）であり，判定医間に有意差を認めなかった（Kruskal-Wallis検定p＝0.57，0.21）．k係数は，点眼前0.51，点眼1カ月後0.51であった．点眼前と1カ月後のスコア値は，それぞれ有意差を認めた（p＜0.0001，Wilcoxon符号付順位検定）．結膜充血の程度は，基準写真のグレード分類で変化なし18例（30％），1段階変化31例（51％），2段階変化10例（17％），3段階変化1例（2％）であった．変化のあった42例中31例（74％）は，基準写真を用いたグレード分類で，1段階変化と軽微な変化であった（図2）．程度分類については，判定医2名とも不一致な症例はなかった．コントロール症例の結膜充血の変化はなかった．2.自覚的評価点眼薬のアドヒアランスは全例良好で，自記式質問調査の回収率は100％であった．点眼時間は，20時前が10例（17％），20時以降22時前が13例（22％），22時以降24時前が33例（55％），24時以降が4例（6％）であった．表1自記式質問調査表問1：毎日，何時ごろに点眼をしましたか？問2：点眼をはじめてから，今までに充血が気になることはありましたか？①気になることはなかった②はじめは気になったが，今は気にならない③少し気になる④気になる⑤かなり気になる問3：問2の②を選択した方にお伺いします．充血が気になっていた期間は，どれくらいですか？①3日目まで②1週間目まで③2週間まで④1カ月まで問4：問2の③④⑤を選択した方にお伺いします．充血が気になった時間は，点眼後どれくらいですか？①約2時間②翌朝まで③それ以上点眼後の充血について10例（17％）10例（17％）気になる時間2時間まで2例翌朝まで10例それ以上7例気になっていた期間3日まで6例1週間まで2例2週間まで2例気にならない31例（51％）はじめだけ気になったかなり気になる4例（7％）気になる5例（8％）少し気になる図3結膜充血の自覚的評価変化なし30％（18例）1段階変化51％（31例）2段階変化17％（10例）3段階変化2％（1例）図2結膜充血の程度基準写真を用いたグレード分類を基に評価した．566あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011（110）自記式質問調査では，結膜充血について，31例（51％）は「気にならない」と回答した（図3）．つぎに「はじめだけ気になった」症例が10例（17％）を占めたが，全例2週間までに気にならなくなった．したがって，期間終了時では41例（68％）が「気にならない」と評価した．一方，観察期間終了時点でも「気になる」症例は19例（32％）であった．内訳は図3のとおり，半数以上が「少し気になる」10例（全体の17％）であり，明らかに「気になる」症例は9例（15％）であった．結膜充血の自覚と他覚的評価の対応を表2に示す．自覚的に「気にならない」と回答した31例中6例は他覚的評価では基準写真によるグレード分類で2段階以上の変化であり，「気になる」，「かなり気になる」と回答した9例中5例は他覚的には変化なしであり，自覚と他覚的評価には解離があった（表2）．III考按本試験では，BAC非含有トラボプロスト点眼液により1カ月の連続点眼後70％の症例で充血が増強したが，そのうち74％（全体の51％）は1段階の軽微な増強であった．全体の19％で2段階以上の充血スコアの増強を認めた．自覚的には51％が充血を気にならないと評価したが，約半数は充血を気にしていることになった．本調査では，結膜充血を客観的に評価するため，①写真判定，②複数医師による同時判定，③基準スケールには画像採用，④患者背景は非公開，⑤判定には非点眼の正常眼を含むなどの工夫を行った．しかし，最終点眼から写真撮影時間が統一されていないことや，同一眼で異なった日時で評価の再現性を確認していないこと，など評価方法の課題が残ることは否めない．PG関連薬の副作用の大部分は充血である．特に，ラタノプロスト以降発売されたPG関連薬，トラボプロスト，ビマトプロスト，タフルプロストのほうが，充血が強いと報告されている11,12）．ところが，結膜表面に及ぼす副作用のメカニズムについては，これまで明らかにされていない．しかも点眼薬製剤では主剤と基剤の両面から副作用を考える必要がある．主剤であるPG関連薬はFP受容体刺激により眼圧下降効果を惹起する13）が，そのFP受容体に対する直接刺激が血管拡張を起こす可能性と，FP受容体刺激により内因性のPGが産生されることで二次的に血管拡張を起こす可能性がある14）．眼表面ではPG関連薬は基本的にプロドラッグであるはずであるが，プロドラッグのままのトラボプロストとその代謝されて活性型となったトラボプロスト酸型が，どの程度結膜血管に作用するかは，今後の検討を要する課題である．また，今回BAC非含有トラボプロスト点眼薬（トラバタンズR0.004％点眼液）を用いたが，他のPG関連薬についても，同判定方法で結膜充血の発現率を評価し比較検討する必要がある．一方，点眼薬は基剤としてさまざまな薬剤が混入されている．特に防腐剤であるBACは，易水溶性，室温での長期安定性，広域な抗菌性，強力な抗菌力を有することなどから，点眼薬に広く用いられているが，一方では，細胞毒性による角膜上皮障害やアレルギー反応など眼表面にさまざまな障害をひき起こすことが問題視されてきた15）．この主剤と基剤の面からみると，過去の文献ではBAC含有量が等しい0.0015％と0.004％のトラボプロスト点眼薬の結膜充血の発現率は38.0％と49.5％であった4）．Lewisら10）は，BAC含有とBAC非含有トラボプロスト点眼薬を比較し，結膜充血は9.0％と6.4％，角膜上皮障害は1.2％と0.3％にみられたことを報告している．安全性については，同等であったと結論付けているが，BAC非含有トラボプロスト点眼薬が結膜充血，角膜上皮障害ともに発現率が少ない傾向にあった．このことから，過去のBAC含有トラボプロスト点眼薬の結膜充血発現率は，主剤のトラボプロスト濃度依存性とともにBACの影響と捉えられることができる．トラボプロスト点眼薬の結膜充血発現率は6.3～58.0％と報告4～10）され（表3），対象（人種差，年齢）や研究デザイン（BAC含有の有無，判定方法）などの違いにより単純に比較することはできないが，本試験はBAC非含有トラボプロストにもかかわらず，70％で充血表3トラボプロスト点眼薬による結膜充血の発現率報告者報告年濃度（％）防腐剤（BAC）症例数（眼）発現率（％）Netland4）20010.0015＋20538.00.004＋20049.5Parrish5）20030.004＋13858.0Parmaksiz6）20060.004＋1838.9Chen7）20060.004＋3713.5Garcia-Feijoo8）20060.004＋326.3Konstas9）20070.004＋4038.0Lewis10）20070.004＋3399.00.004.3226.4表2結膜充血の自覚と他覚的評価の比較自覚的評価他覚的評価変化計なし1段階変化2段階変化3段階変化気にならない9165131はじめのみ280010少し気になる262010気になる40105かなり気になる11204計183110160他覚的評価は基準写真を用いたグレード分類からの変化を示す．（111）あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011567スコアが増加した．しかし不変であった例も含めた全体の51％が1段階の変化であり，臨床的に問題となる変化ではないと考える．19％は2段階以上の変化であり，これは明らかな充血増強と捉えることができる．この充血スコア変化と過去の充血の出現率の直接の比較は困難であるが，少なくともBAC非含有トラボプロスト点眼薬であるため，純粋にトラボプロストの副作用として評価できよう．本試験での充血変化が高かった理由としては，基準となるグレード分類を6段階とかなり詳細なものを用いたため，微細な変化も捉えた結果と考えた．他覚的評価と自覚的評価が一致しなかったことについては，処方時に結膜充血を含む眼局所副作用について統一した説明を行ったが，説明を受けたため気にならなかった患者と逆に意識的に自己チェックした患者の個性が反映された結果と考えた．このような臨床試験への参加は患者の意識を過剰にさせる可能性があり，通常臨床投与の際はこの副作用頻度より少ない可能性もある．本試験では1カ月点眼であったが，長期投与での変化については今後の検討を要する．本試験中は，副作用による脱落はなかったが，臨床的には約半数が自覚的に充血を気にすることを考えると，トラボプロストに限らず，PG関連薬の共通の副作用である充血に対して，投与の際には十分留意させるとともに眼圧下降の重要性を指導することで脱落を防ぎ，アドヒアランスを保つことが重要である．本論文の要旨は，第113回日本眼科学会総会で報告した．文献1）WatsonP,StjernschantzJ,theLatanoprostStudyGroup：Asix-month,randomized,double-maskedstudycomparinglatanoprostwithtimololinopen-angleglaucomaandocularhypertension.Ophthalmology103：126-137,19962）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：ラタノプロスト使用患者の眼局所副作用．日眼会誌110：581-587,20063）HellbergMR,SalleeVL,McLaughlinMAetal：Preclinicalefficacyoftravoprost,apotentandselectiveFPprostaglandinreceptoragonist.JOclPharmcolTher17：421-432,20014）NetlandPA,LandryT,SullivanEKetal：Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientswithopen-angleglaucomaorhypertension.AmJOphthalmol132：472-484,20015）ParrishRK,PalmbergP,SheuWPetal：Acomparisonoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostinpatientswithelevatedintraocularpressure：A12-week,randomized,masked-evaluatormulticenterstudy.AmJOphthalmol135：688-703,20036）ParmaksizS,YukselN,KarabasVLetal：Acomparisonoftravoprost,latanoprost,andthefixedcombinationofdorzolamideandtimololinpatientswithpseudoexfoliationglaucoma.EurJOphthalmol16：73-80,20067）ChenMJ,ChenYC,ChouCKetal：Comparisonoftheeffectsoflatanoprostandtravoprostonintraocularpressureinchronicangle-glaucoma.JOculPharmacolTher22：449-454,20068）Garcia-FeijooJ,delaCasaJM,CastilloAetal：CircatianIOP-loweringefficacyoftravoprost0.004％ophthalmicsolutioncomparedtolatanoprost0.005％.CurrMedResOpin22：1689-1697,20069）KonstasAG,KozobolisVP,KatsimprisIEetal：Efficacyandsafetyoflatanoprostversustravoprostinexfoliativeglaucomapatients.Ophthalmology114：653-657,200710）LewisRA,KatzGL,WeissMJetal：Travoprost0.004％withandwithoutbenzalkoniumchloride：acomparisonofsafetyandefficacy.JGlaucoma16：98-103,200711）StewartWC,KolkerAE,StewartJAetal：Conjunctivalhyperemiainhealthysubjectsaftershort-termdosingwithlatanoprost,bimatoprost,andtravoprost.AmJOphth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