あたらしい眼科

《第22回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科34（6）：883.887，2017c糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF薬硝子体注射とマイクロパルスレーザー閾値下凝固併用12カ月の治療成績高綱陽子＊1岡田恭子＊1大岩晶子＊1山本修一＊2＊1千葉労災病院眼科＊2千葉大学大学院医学研究院眼科学E.cacyof12Months’Anti-VEGFDrugIntravitrealInjectionCombinedwithSubthresholdMicropulseLaserPhotocoagulationforDiabeticMacularEdemaYokoTakatsuna1）,KyokoOkada1）,ShokoOiwa1）andShuichiYamamoto2）1）DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2）DepartmentofOphthalmologyandvisualscience,ChibaUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対して，抗VEGF薬硝子体内注射にマイクロパルスレーザー閾値下凝固（SMLP）を併用した治療成績を検討した．対象および方法：対象は千葉労災病院にてDMEと診断され，ラニビズマブまたはアフリベルセプト硝子体注射とSMLPを併用し，12カ月以上経過観察できた11人12眼．平均年齢63.3歳．平均HbA1C6.7％．各症例の視力（logMAR換算）と中心窩網膜厚（CRT）について，治療前および1，3，6，12カ月後について後ろ向きに検討した．結果：1年間の硝子体注射の回数は平均2.5回で，初回治療の平均3.1カ月後にSMLPを施行した．視力は治療前0.33から，1，3，6，12カ月後はそれぞれ0.26，0.23，0.17，0.21となり，6，12カ月後では有意に改善した．CRTは，治療前500.6μmから，1，3，6，12カ月後でそれぞれ365.3，427.0，320.9，372.6μmとなり，1，6，12カ月後では有意に改善した．結論：DMEに対する抗VEGF薬注射は，SMLPとの併用により，少ない注射回数でも12カ月にわたり治療効果が維持できる可能性が示唆された．Purpose：Toassessthee.cacyofintravitrealinjectionofanti-VEGFdrugcombinedwithsubthresholdmicropulselaserphotocoagulation（SMLP）fordiabeticmacularedema（DME）.Methods：Inaretrospectivecaseseries,12eyesof11patientswithDMEwhoreceived0.5mganti-VEGFdrugs（ranibizumabora.ibercept）com-binedwithSMLPwerefollowedupfor12months.Best-correctedvisualacuity（BCVA）andopticalcoherencetomography-determinedcentralretinalthickness（CRT）wereevaluatedbeforeand1,3,6and12months（M）afterthe.rstanti-VEGFdruginjection.Results：Thenumberofanti-VEGFdruginjectionsaveraged2.5times.SMLPwasperformedafter3.1months（averaged）fromthe.rstinjection.BaselineBCVAandCRTwere0.33and500.6μm,respectively.Atmonths1and3,BCVAdidnotshowsigni.cantdi.erence（1M：0.26,3M：0.23）,thoughatmonths6and12itshowedsigni.cantdi.erence（6M：0.17,12M：0.21）.Atmonths1,6and12,CRTshowedsigni.cantdi.erence（1M：365.3,6M：320.9,12M：372.6μm）.Atmonth3,CRTdidnotshowsigni.cantdi.erence（3M：427.0μm）.Conclusion：Anti-VEGFdrugtherapycombinedwithSMLPise.ectiveforDMEdur-ing12months,evenatthelowerlevelsofanti-VEGFdruginjection.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（6）：883.887,2017〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，抗VEGF薬，ラニビズマブ，アフリルベセプト，マイクロパルスレーザー閾値下凝固．diabeticmacularedema,anti-VEGFdrugs,ranibizmab,a.ibercept,subthresholdmicropulselaserphotocoagula-tion.はじめに（vascularendotherialgrowthfactor：VEGF）が，高濃度に糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）の病態存在していることが解明され1），DMEにおいて，VEGFが解明が進み，DME患者の硝子体内では，血管内皮増殖因子重要な因子となっていることが明らかになった．また，多く〔別刷請求先〕高綱陽子：〒290-0003千葉県市原市辰巳台東2-16千葉労災病院眼科Reprintrequests：YokoTakatsuna,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2-16Tatsumidai-higashi,Ichihara,Chiba290-0003,JAPANの大規模臨床試験により，抗VEGF薬のDMEに対する良好な治療成績が示されてきた．これまでのレーザー治療やステロイドと比べ，効果発現までの期間は短く，非常に優れた治療効果が示されてきた2.4）．そのため，わが国におけるDMEに対する治療は，これまでのレーザー治療，硝子体手術，ステロイド治療から，2014年に発売された抗VEGF薬硝子体注射が間違いなく主流になってきたといえる．しかしながら，多くの大規模臨床試験の示す投与回数は年間8回もの繰り返し投与が必要とされ，頻回の外来受診とその高い薬剤費用が患者，医療者の双方に次第に大きな負担となっているのではないかという側面も見え始めている．また，加齢黄斑変性では，抗VEGF薬長期投与の結果，色素上皮の萎縮につながる可能性も指摘されている5）．一方，筆者らが以前から取り組んできたマイクロパルスレーザー閾値下凝固（sub-thresholdmicropulselaserphotocoagulation：SMLP）6.8）は，レーザー連続照射時間がきわめて短くなることにより，温度上昇が網膜色素上皮に限局し，側方にも広がらない特徴をもつもの9）で，副作用の少ない低侵襲な治療である．視力は維持のみで，単独治療としてはまだ十分とはいえなかったが，中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）は12カ月持続して改善できた7）．これまでの大規模臨床試験では，レーザー治療と抗VEGF薬との併用効果はないとされていた3）が，LavinskyらはDMEに対するレーザー治療として，通常の連続波によるレーザー治療と比較して，マイクロパルスレーザーの優位性を示している10）．今回，抗VEGF薬をまず投与して浮腫を消退させ，その後に，SMLPを併用することにより抗VEGF薬硝子体注射回数を減らしたうえで，よりよい治療成績が期待できるのではないかと考えた．今回，当院を受診したDME患者で，抗VEGF薬注射とSMLP併用治療に同意が得られ，12カ月経過観察できた症例について，その治療成績を後ろ向きに検討した．I対象および方法対象は2014年7月.2015年3月の期間に千葉労災病院にて，DMEと診断され，抗VEGF薬硝子体注射とSMLP併用療法に同意した患者．以下のものは，対象から除外した．すべての期間で抗VEGF薬投与の既往があるもの，硝子体手術既往，3カ月以内にDMEに対するレーザーや薬剤投与歴のあるもの，HbA1C10％以上のコントロール不良例．抗VEGF薬は，ラニビズマブまたはアフリルベセプトを使用し，硝子体注射を行った．術前の20％以上，または300μm以下になるまでは1カ月ごとに抗VEGF薬の注射を行い，浮腫の改善が得られたのちに，SMLPを施行した．SMLPは，レーザー瘢痕がぎりぎり見える閾値を決めたあとは，200ms，10％dutycycle，200μm，閾値の2倍のパワー（実際には120.170mW）で，浮腫の残存している領域にレーザー照射を行った．同時に，浮腫の原因となっていると考えられる毛細血管瘤（microaneurysm：MA）がある場合には，連続波モードで，MAがかろうじて白くなる程度のパワーで直接凝固した．1カ月ごとに経過観察を行い，100μm以上の浮腫の再発，2段階以上の視力の低下があった場合には，抗VEGF薬の再投与を勧めた．SMLP施行は原則1回とした．その後12カ月以上経過観察できた症例の視力（logMAR換算），CRTについて，治療前，1，3，6，12カ月後について後ろ向きに検討した．統計処理は，Wil-coxon順位和検定による．II結果11人12眼が対象である．平均年齢63.3歳．平均HbA1C6.7％．1年間の抗VEGF薬硝子体注射の回数は平均2.5回で，初回治療の平均3.1カ月後にマイクロパルスレーザーを施行した．マイクロパルスレーザーは全例が1回のみの施行であった．視力（logMAR換算）は治療前0.33から，1カ月後0.26，3カ月後0.23，6カ月後0.17，12カ月後0.21となり，術後6，12カ月では有意に改善した（p＜0.05）（図1）．logMAR0.2以上の変化で3カ月後には，悪化が1眼（8％），改善が4眼（33％），不変が7眼（58％）であったが，12カ月後には改善が4眼（33％），不変が8眼（67％）で，悪化はなかった．CRTは，治療前500.6μmから，1カ月後365.3μm，3カ月後427.0μm，6カ月後320.9μm，12カ月後372.6μmとなり，3カ月後でやや再燃傾向を認めたが，1，6，12カ月後では，有意に改善した（1カ月後p＜0.05，6，12カ月後p＜0.01）（図2）．CRT20％以上の変化で，3カ月後では，改善7眼（58％），不変4眼（33％），増悪1眼（8％）であったが，12カ月後では，改善6眼（50％），不変6眼（50％）で，増悪はなかった．代表的な症例を示す．視力は小数視力で表示する．症例1（図3）：64歳，女性．治療前視力（0.3），CRT601μm.ラニビズマブ硝子体注射後の1カ月後の視力は（0.4），CRT217μmと改善がみられたので，SMLPを施行した．3カ月後の視力は（0.5），CRT395μm．3カ月後でやや再燃はあったが，6カ月後の視力は（0.6），CRT242μmと改善がみられ，12カ月後まで，視力は（0.5），CRT258μmと安定していた．6カ月後，12カ月後の眼底では，レーザーの瘢痕は認められない．症例2（図4）：57歳，男性，右眼．治療前視力（0.5），CRT479μm．ラニビズマブ硝子体注射1回施行後に，CRT273μmと改善し，SMLPを施行した．3カ月後の視力は（0.15），CRT725μmと，視力，CRTが，ともに著明に増悪した．その後，2回のアフリルベセプト硝0.45600＊p＜0.05,＊＊p＜0.010.4＊5004003002000.1中心窩網膜厚（μm）0.050before1M3M6M12M期間図1視力（logMAR）の経過治療前，1カ月後，3カ月後，6カ月後，12カ月後の視力（logMAR）．治療前0.33，1カ月後0.26，3カ月後0.23，6カ月後0.17，12カ月後0.21となり，6，12カ月後では有意に改善した（p＜0.05）．1000before1M3M6M12M期間図2中心窩網膜厚の経過中心窩網膜厚（CRT）は，治療前500.6から，1カ月後365.3，3カ月427.0，6カ月320.9，12カ月372.66μmとなり，1，6，12カ月後では，有意に改善した（1カ月後p＜0.05，6，12カ月後ではp＜0.01）．BeforeIVR1Before1Mマイクロパルスレーザ3M6M6M12M12M図3症例1（64歳，女性）治療前視力（0.3），CRT601μm．ラニビズマブ硝子体注射（IVR）を1回施行後に，マイクロパルスレーザー閾値下凝固を施行した．IVR1カ月後の視力は（0.4），CRT217μm．3カ月後の視力は（0.5），CRT395μm．6カ月後の視力は（0.6），CRT242μm．12カ月後の視力は（0.5），CRT258μm．6カ月後，12カ月後ともに眼底にはレーザーによる瘢痕は認められない．子体注射を行い，6カ月後の視力は（0.7），CRT261μm．1212カ月後の視力は（1.0），CRT305μmと維持ができている．カ月後の視力は（0.5），CRT231μmとなった．症例2（図5）：57歳，男性，左眼．III考按図4で示した症例2の左眼である．右眼の初回治療から約DMEのメカニズムとして，まず，高血圧，高血糖，高脂6カ月後に治療開始した．血症の全身因子が重要である．それらを基盤として，低酸治療前視力（0.7p），CRT597μm．アフリルベセプト硝素，酸化ストレス，炎症といった機転より，VEGFをはじ子体注射2回施行後に，CRT288μm，視力（1.0）と改善し，めとするさまざまサイトカインが放出され，血液網膜柵破SMLPを施行した．6カ月後の視力は（1.0），CRT304μm，綻，血管透過性亢進の結果，DMEが発症すると説明されてBefore1MIVR13MIVA翌日マイクロパルスレーザIVA16MIVA212MBefore図4症例2（57歳，男性，右眼）治療前視力（05），CRT479μm．ラニビズマブ硝子体注射（IVR）1カ月後に，視力（05），CRT273μmと改善が得られ，マイクロパルスレーザー閾値下凝固を施行した．3カ月後の視力は（0.15），CRT725μmと著しく増悪した．その後，2回のアフリルベセプト硝子体注射（IVA）を施行し，6カ月後の視力は（0.7），CRT261μm．12カ月後の視力は（0.5），CRT231μmと安定している．BeforeIVA11WIVA21MBeforeマイクロパルスレーザ3M6M12M図5症例2（57歳，男性，左眼）治療前視力（0.7p），CRT579μm．アフリルベセプト硝子体注（IVA）1カ月ごとに2回施行後に，マイクロパルスレーザーを施行した．IVA初回の1カ月後，視力（0.7），CRT298μm．3カ月後の視力は（1.0），CRT288μm．6カ月後の視力は（1.0），CRT304μm．12カ月後の視力は（1.0），CRT305μmと安定している．いる11）が，VEGFは1990年代より血管新生や血管透過性亢進に大きく関与し，DMEで重要なサイトカインであると注目されてきた．マイクロパルスレーザーの奏効機序には諸説があるが，筆者らはこれまでの治療経験をもとに，SMLPは色素上皮を刺激することにより，色素上皮のポンプ機能を賦活化させ，網膜内浮腫を改善させるのではないかという作用機序を支持してきた．また，これまでに810nm波長の機種において，視力は維持にとどまり，有意な改善は示せなかったが，CRTは12カ月にわたる持続した有意な改善を示すことができ7），即効性には欠けるが，持続性があると考えていた．また，577nm波長の新しい機種においては，577nmの波長特性を生かし，SMLP治療を行う際に，浮腫の原因と考えられるMAがあれば，同時に治療を行うことも簡単にできるようになり，照射1カ月後では視力，CRTともに有意差がなかったが，3カ月では，CRTは有意に改善した8）．わが国において，2014年にラニビズマブ，アフリルベセプトにDMEへの適用が認可され，その有効性は認められたが，頻回投与が次第に問題となってきた．このような状況のなかで，筆者らは，抗VEGF薬とSMLPの併用療法を行えば，よりよい臨床効果とともに，患者負担の軽減につながるのではないかと考えた．今回示した治療成績では，3カ月後にCRTが増悪しているが，抗VEGF薬注射回数が平均2.5回では，効果が不十分であった可能性と，症例1，2が示すように，SMLP施行直後の増悪であった可能性が考えられる．SMLPは低侵襲レーザーで悪化はないとの報告が多いが，これまでにSMLP施行後，漿液性.離（serousretinaldetachment：SRD）があった症例で，SMLP施行1カ月後に増悪した例を経験している6）．今回の症例2の右眼もSRDを伴うタイプであり，SMLP施行直後にCRTの著明な増悪があったので，SRD型では，慎重に対応したほうがよいと考えられる．筆者らのこれまでのSMLP単独の12カ月の治療成績7）では，視力は維持であったのに対し，今回の併用療法では，視力についても有意な改善が得られ，SMLPの単独療法を上回る結果となった．今後のDME治療において，SMLPは抗VEGF薬とは作用機序が異なる治療法であり，抗VEGF薬注射数が大規模臨床研究と比較して，より少ない本数でも，治療効果が維持できる可能性を示すことができたものではないかと考える．本研究は症例数も少なく，後ろ向き研究である．今後は，DMEの治療として，従来の連続波によるレーザーではなく，より低侵襲であるSMLPを用いて，抗VEGF薬との併用の効果を検討することが，今後のDME治療の方向性を考えるうえで重要ではないかと考え，継続して取り組んで行きたいと考える．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）AielloLP,AveryRL,ArriggPGetal：Vascularendothe-rialgrowthfactorinocular.uidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders.NewEnglJMed331：1480-1487,19942）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal；RESTOREStudyGroup：TheRESTOREstudy：ranibizumabmono-therapyfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118：615-625,20113）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal；RIDEandRISEResearchGroup：Longtermoutcomesofranibi-zumabtherapyfordiabeticmacularedema：the36-monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Ophthalmology120：2013-2022,20134）KorobelnikJF,DoDV,Schmidt-ErfurthUetal：Intravit-reala.iberceptfordiabeticmacularedema.Ophthalmolo-gy121：2247-2254,20145）GrunwaldJE,DanielE,HuangJetal：Riskofgeographicatrophyinthecomparisonofage-relatedmaculardegen-erationtreatmentstrials.Ophthalmology121：150-161,20146）高綱陽子，中村洋介，新井みゆきほか：糖尿病黄斑浮腫に対するマイクロパルス閾値下凝固6カ月の治療成績．眼臨101：848-852,20077）TakatsunaY,YamamotoS,NakamuraYetal：Long-termtherapeutice.cacyofthesubthresholdmicropulsediodelaserphotocoagulationfordiabeticmacularedema.JpnJOphthalmol55：365-369,20118）高綱陽子，水鳥川俊夫，渡辺可奈ほか：糖尿病黄斑浮腫に対する577nmマイクロパルスレーザー光凝固装置の治療経験．あたらしい眼科30：1445-1449,20139）PankratovMM：Pulsedeliveryoflaserenergyineperi-mentaltheramalretinalphotocoagulation.ProcSocPhotoOptInstrumEng1202：205-213,199010）LavinskyD,CardillioJA,MeloLAJretal：RandomizedclinicaltrialevaluatingETDRSversusnormalorhighdensitymicropulsephotocoagulationfordiabeticmacularedema.InvestOphthalmolVisSci52：4314-4324,201111）DasA,McGuirePG,RangasamyS：Diabeticmacularedema：Pathophysiologyandnoveltherapeutictargets.Ophthalmology122：1375-1394,2015＊＊＊