《原著》あたらしい眼科33（10）：1489?1492，2016cレセプトデータベースを用いたレバミピド懸濁点眼液による涙?炎・涙道閉塞関連事象の発生状況に関する検討古田英司＊1柴崎佳幸＊2福田泰彦＊1坪田一男＊3大橋裕一＊4木下茂＊5＊1大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部＊2大塚製薬株式会社医薬品事業部メディカル・アフェアーズ部＊3慶應義塾大学医学部眼科学教室＊4愛媛大学＊5京都府立医科大学特任講座感覚器未来医療学RetrospectiveAnalysisofaHealth-InsuranceClaimsDatabasetoInvestigatethePrevalenceofDacryocystitisandDacryostenosisRelatedCasesanditsCorrelationwithRebamipideinOphthalmicSuspensionsAdministeredtoDry-EyePatientsEijiFuruta1）,YoshiyukiShibasaki2）,YasuhikoFukuta1）,KazuoTsubota3）,YuichiOhashi4）andShigeruKinoshita5）1）PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofMedicalAffairs,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,3）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,4）EhimeUniversity,5）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的：筆者らはレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の投薬下において涙道閉塞，涙?炎などが認められた症例について報告したが，本稿では，同薬についてレセプトデータベースを用いて，新たに検討を行ったので報告する．方法：レセプトデータベースより取得したデータに基づいて，ドライアイ患者における処方点眼薬を，含有成分別に分類し，処方点眼薬ごとに涙?炎，涙道閉塞の新規発生患者の例数および割合を算出した．結果：レバミピド懸濁点眼液を処方された患者における各関連事象の新規発生割合は，涙?炎0.079％，涙道閉塞0.315％であった．なお，処方点眼薬の含有成分による発生傾向の違いは認められなかった．結論：本検討手法は，データベースの特性を十分に配慮しつつも，同薬における，より実臨床に即した各事象の発生状況を把握する一つの手段として有効であると考えられた．Purpose：Wepreviouslyreportedaretrospectivereviewofpatientswhodevelopeddacryocystitisanddacryostenosisasadverseeventswhileundergoingtheadministrationofrebamipideophthalmicsuspension.Inthispresentstudy,weretrospectivelyanalyzedtheprevalenceofdacryocystitisanddacryostenosisinrelationtorebamipideophthalmicsuspensionuseintheclinicalsettingviatheuseofahealth-insuranceclaimsdatabase.Methods：Weretrospectivelyanalyzedahealth-insuranceclaimsdatabasetoinvestigatetheprevalenceofdacryocystitisanddacryostenosisinpatientswhowereadministeredophthalmicsolutionsforthetreatmentofdryeye.Thosesolutionswerethenclassifiedinrelationtotheirrespectivecomponents.Results：Theprevalenceratesofdacryocystitisanddacryostenosisindry-eyepatientswhounderwentrebamipideadministrationwere0.079％and0.315％,respectively.Nocorrelationwasfoundbetweentheprevalenceofdacryocystitisanddacryostenosisandthetypeofophthalmicsolutioncomponentadministered.Conclusions：Althoughlimitationsdidexistinregardtotheinterpretationofthedatabase,thefindingsofthisstudyrevealednocorrelationbetweentheprevalenceofdacryocystitisanddacryostenosisdevelopmentandtheadministrationofrebamipideophthalmicsuspensionforthetreatmentofdryeyeintheclinicalsetting.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（10）：1489?1492,2016〕Keywords：レバミピド，点眼液，レセプトデータベース，涙?炎，涙道閉塞．rebamipide,ophthalmicsolution,health-insuranceclaimsdatabase,dacryocystitis,dacryostenosis.はじめにレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD0.2％，大塚製薬）は，白色を呈した水性懸濁点眼液である．おもな副作用としては，苦味，眼刺激感，眼?痒，霧視などが認められている1?3）．また，2015年3月における同薬の添付文書改訂の際には，重大な副作用の項に涙道閉塞（0.1?5％未満），涙?炎（頻度不明）が追記された1）．そこで筆者らは，同薬の使用による涙?炎，涙道閉塞などの発生要因を明らかにするため，大塚製薬に集積された症例，ならびに患者から採取された異物の成分分析結果について検討を行ったが，副作用の発症要因の特定には至らなかった4）．そこで，筆者らは，大塚製薬に集積された症例情報ではなく，薬剤処方実態などの解析に利用されているレセプトデータベース5）を用いて，ドライアイ患者における涙?炎，涙道閉塞の発生状況を処方点眼薬の含有成分別に分類し，検討を行ったので報告する．I対象および方法日本医療データセンター（JMDC）が管理・提供しているレセプトデータベースについて，同社が提供しているWebツールであるJDM-ファーマコヴィジランスを用いて解析を行った．本データベースには，2016年2月1日時点で2,914,429人の被保険者および被扶養者が登録されていた．分析に使用したデータの抽出対象期間は，データ解析を行った時点で抽出可能であった直近1年間（2014年9月?2015年8月）とした．対象者は，ドライアイの傷病名をもつ患者群を対象とした．新規発生事象は，対象期間中（処方月?2015年8月）のレセプトに新たに記載された傷病名のうち，処方月直前の過去6カ月間に記載されていない事象と定義した．また，各薬剤の処方状況においても，対象期間中に処方された薬剤のうち，処方月直前の過去6カ月間には処方されていないものとした．対象事象は，涙?炎関連，涙道閉塞関連とし，各カテゴリーに該当するICD10コードを選定し（表1），前述の条件を満たした薬剤が処方されている患者群を対象に新規発生事象の発現例数および割合を算出した．対象薬剤は，レバミピド，フルオロメトロン（A），オキシブプロカイン塩酸塩，ネオスチグミンメチル硫酸塩・無機塩類配合，精製ヒアルロン酸ナトリウム（A），精製ヒアルロン酸ナトリウム（B），精製ヒアルロン酸ナトリウム（C），人工涙液，ジクアホソルナトリウム，精製ヒアルロン酸ナトリウム（D），フルオロメトロン（B），レボフロキサシン水和物である．また，レバミピドとその他の薬剤とにおける発生割合の比較にはc2検定を用いた．本研究では，有意水準はとくには設定せず，p値は参考値として示した．対象薬剤については，異なった含有成分であるポリビニルアルコール含有点眼薬，ホウ酸・ホウ砂含有点眼薬，ポリビニルアルコール，ホウ酸・ホウ砂非含有点眼薬の3種類の点眼薬処方について，処方患者数が多かった4剤を比較した．II結果レバミピド懸濁点眼液の適応症であるドライアイを対象に，各薬剤の処方月以降に発生した新規発生事象のうち，涙?炎関連，涙道閉塞関連に該当する事象をもつ患者数（対象総数は，レバミピド3,804名，フルオロメトロン（A）2,028名，オキシブプロカイン塩酸塩633名，ネオスチグミンメチル硫酸塩・無機塩類配合587名，精製ヒアルロン酸ナトリウム（A）5,795名，精製ヒアルロン酸ナトリウム（B）5,740名，精製ヒアルロン酸ナトリウム（C）2,423名，人工涙液2,310名，ジクアホソルナトリウム10,776名，精製ヒアルロン酸ナトリウム（D）8,596名，フルオロメトロン（B）3,523名，レボフロキサシン水和物3,286名）について表2に示した．レバミピド懸濁点眼液における各事象の発生患者数とその割合は，涙?炎関連事象3名，0.079％，涙道閉塞関連事象12名，0.315％であった．また，レバミピド懸濁点眼液の患者群における各事象の発生割合の比較を表2に示した．各事象は，含有成分である，ポリビニルアルコールやホウ酸・ホウ砂の有無にかかわらず，一定の割合で発生していることが認められた．III考按大塚製薬では，レバミピド懸濁点眼液の使用患者における涙?炎，涙道閉塞などの副作用報告を受け，その発生要因や採取された異物に残留する成分に関する検討結果の報告4），ならびに検討の継続を行っているが，いまだ発生要因を特定するには至っていない．しかしながら，同薬の使用により認められた涙?炎，涙道閉塞などには，重篤と判断された事象も存在することから，より実臨床に沿ったリスク最小化ならびに適正使用の推進を図る必要性があると考えている．その一環として，外部のデータベースであり，また，これまでに薬剤処方実態などの解析に使用されているJMDC提供のレセプトデータベースを用いて，ドライアイ患者に対するレバミピド懸濁点眼液の処方実態，ならびに点眼薬の含有成分の涙?炎，涙道閉塞発生に対する影響について検討を行った．レバミピド懸濁点眼液処方患者において，表1に定義された涙?炎，涙道閉塞などの関連事象の発生割合については，表2のとおりであり，レバミピド懸濁点眼液における各事象の発生割合が有意に高いと結論づけることはできなかった．対象患者における併用薬剤やその他の要因による影響については，本解析手法で考慮することは不可能であった．また，複数の併用薬を同時期に処方されている場合や複数の事象が認められている患者が重複して集計された発生割合となっているが，以前の報告4,6）における発症頻度とおおむね同等の範囲に入っていると考えられた．点眼液の含有成分の配合変化について，杉本ら4）は，レバミピド懸濁点眼液使用患者から採取された異物の成分分析結果などを示した．本検討においても，点眼薬の含有成分による影響について検討を試みた．しかしながら，レバミピド懸濁点眼液を含むポリビニルアルコール含有製剤，また同薬との配合変化の懸念が示唆されているホウ酸・ホウ砂含有製剤，ならびにポリビニルアルコールとホウ酸・ホウ砂の両方を含まない非含有製剤のいずれにおいても，製剤の含有成分に依存する発生傾向などを見出すには至らなかった．また，該当する患者がいない事象も存在した．なお，レボフロキサシン水和物の使用者に涙?炎，涙道閉塞が有意に多くみられるのは先行する疾病の存在を疑わせるが，オキシブプロカイン塩酸塩の使用者にも多くみられることについては原因の推定は困難であった．本稿で示した結果はレセプト情報に起因するものであるため，レセプトに記載される傷病名と報告副作用名とが必ずしも一致しない点や，処方理由，処方薬との因果関係の有無，重篤性，処方薬へのアドヒアランスについて明確にできない点など，情報源の性質による限界があることを理解しておく必要がある．また，データベースから抽出可能な項目が限られているため，交絡を調整する解析も十分になされていない．しかしながら，本手法は，大塚製薬に集積される症例情報に加え，実臨床の場における処方患者数や注目する傷病の発生傾向を把握する一つの手段として有効であると考えられる．なお，涙?炎，涙道閉塞などの発生要因は明らかでないものの，懸濁性点眼液を他の水溶性点眼液と併用する場合は，水溶性点眼液を先に点眼し，5分間以上の間隔をあけて点眼することが推奨されている7）．したがって，レバミピド懸濁点眼液においても，重篤な患者の発生を抑えるため，他の点眼薬と併用する場合には，添付文書で注意喚起されているように，5分間以上の間隔をあけて，水溶性点眼液の後に点眼するなどの適正使用が望まれる．本稿は大塚製薬により実施された解析結果に基づいて執筆した．開示すべきCOIは木下茂（試験研究費・技術指導料・講演料），坪田一男（試験研究費・技術指導料・講演料），大橋裕一（技術指導料・講演料）である．文献1）大塚製薬株式会社：ムコスタR点眼液UD2％製品添付文書（2015年3月改訂，第4版）2）KinoshitaS,OshidenK,AwamuraSetal：Arandomized,multicenterphase3studycomparing2％rebamipide（OPC-12759）with0.1％sodiumhyaluronateinthetreatmentofdryeye.Ophthalmology120：1158-1165,20133）KinoshitaS,AwamuraS,OshidenKetal：Amulticenter,open-label,52-weekstudyof2％rebamipide（OPC-12759）ophthalmicsuspensioninpatientswithdryeye.AmJOphthalmol157：576-583,20144）杉本夕奈，福田泰彦，坪田一男ほか：レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の投与にかかわる涙道閉塞，涙?炎および眼表面・涙道などにおける異物症例のレトロスペクティブ検討，あたらしい眼科32：1741-1747,20155）株式会社日本医療データセンター（JMDC）6）増成彰，安田守良，曽我綾華ほか：ドライアイに対するレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の有効性と安全性─製造販売後調査結果．あたらしい眼科33：443-449,20167）大谷道輝：点眼剤の「実践編」．JJNスペシャル80：170-176,2007〔別刷請求先〕古田英司：〒540-0021大阪府大阪市中央区大手通3-2-27大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部Reprintrequests：EijiFuruta,Ph.D.,PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-2-27Ote-dori,Chuo-ku,Osaka540-0021,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（103）表1検討対象事象＊［］はICD10コード涙?炎関連事象［H043］涙?炎，［H043］急性涙?炎，［H044］慢性涙?炎涙道閉塞関連事象［H045］涙点閉塞症，［H045］涙小管狭窄，［H045］涙小管閉塞症，［H045］鼻涙管狭窄症，［H045］鼻涙管閉鎖症，［H045］涙道狭窄，［H045］涙道閉塞症1490あたらしい眼科Vol.33，No.10，2016（104）表2ドライアイ患者における処方点眼薬ごとの新規発生事象割合ポリビニルアルコール含有点眼薬レバミピド（n＝3,804）実患者数（％）p値a）フルオロメトロン（A）（n＝2,028）実患者数（％）p値a）オキシブプロカイン塩酸塩（n＝633）実患者数（％）p値a）ネオスチグミンメチル硫酸塩・無機塩類配合（n＝587）実患者数（％）p値a）涙?炎関連3（0.079）?1（0.049）0.68143（0.474）0.01230（0）0.4961涙道閉塞関連12（0.315）?7（0.345）0.849629（4.581）＜0.00010（0）0.1730ホウ酸・ホウ砂含有点眼薬精製ヒアルロン酸ナトリウム（A）（n＝5,795）実患者数（％）p値a）精製ヒアルロン酸ナトリウム（B）（n＝5,470）実患者数（％）p値a）精製ヒアルロン酸ナトリウム（C）（n＝2423）実患者数（％）p値a）人工涙液（n＝2,310）実患者数（％）p値a）涙?炎関連0（0）0.03255（0.091）0.83962（0.083）0.96020（0）0.1770涙道閉塞関連13（0.224）0.391514（0.256）0.59393（0.124）0.13264（0.173）0.2910ポリビニルアルコール，ホウ酸・ホウ砂非含有点眼薬ジクアホソルナトリウム（n＝10,776）実患者数（％）p値a）精製ヒアルロン酸ナトリウム（D）（n＝8,596）実患者数（％）p値a）フルオロメトロン（B）（n＝3523）実患者数（％）p値a）レボフロキサシン水和物（n＝3,286）実患者数（％）p値a）涙?炎関連7（0.065）0.77826（0.070）0.86285（0.142）0.414112（0.365）0.0089涙道閉塞関連32（0.297）0.858125（0.291）0.816717（0.483）0.255126（0.791）0.0062a）c2検定，p値は参考値として示した．（105）あたらしい眼科Vol.33，No.10，201614911492あたらしい眼科Vol.33，No.10，2016（106）