706（10あ4）たらしい眼科Vol.28，No.5，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《第44回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科28（5）：706.710，2011cはじめに結核は，過去と比較して患者数は減少しているものの，先進諸国のなかでは，わが国は依然罹患率が高く1），ぶどう膜炎など眼疾患の原因としても常に念頭におかなければならない．しかし，結核性の眼病変を強く疑ったとしても，眼外結核が認められない場合には，「結核性ぶどう膜炎」と確定診断することは今なお困難なことが多く，そのために治療方針に迷うことも少なくない．一方，QuantiFERONTB-2G（以下，クォンティフェロン検査）は，2006年1月に保険収載された比較的新しい検査であるが，結核感染の補助診断として有用な検査であり，結核診断の有力な根拠になったとの報告が各領域で散見される2.4）．今回筆者らは，初回治療時に眼所見から結核性ぶどう膜炎を疑ったものの確定診断には至らず，初回治療から約3年後の再燃時に，ツベルクリン反応とクォンティフェロン検査の結果から結核性ぶどう膜炎と診断し，治療が奏効した1例を経験したので報告する．〔別刷請求先〕小林崇俊：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：TakatoshiKobayashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsukishi569-8686,JAPAN診断に苦慮した結核性ぶどう膜炎の1例小林崇俊＊1高井七重＊1多田玲＊2竹田清子＊1勝村ちひろ＊1丸山耕一＊3池田恒彦＊1＊1大阪医科大学眼科学教室＊2多田眼科＊3川添丸山眼科DiagnosticDifficultiesinaCaseofTuberculousUveitisTakatoshiKobayashi1）,NanaeTakai1）,ReiTada2）,SayakoTakeda1）,ChihiroKatsumura1）,KoichiMaruyama3）andTsunehikoIkeda1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）TadaEyeClinic,3）KawazoeMaruyamaEyeClinic診断に苦慮し，ツベルクリン反応，クォンティフェロン検査の結果から結核性ぶどう膜炎と診断することができた1例を報告する．症例は54歳，男性．両眼の飛蚊症を主訴に受診した．特徴的な眼所見より結核性ぶどう膜炎を疑ったが全身検査結果からは確定診断できず，ステロイド薬を処方した．眼所見は徐々に改善したが途中で受診を自己中断し，3年後に左眼の視力低下を主訴に受診し，おもに左眼に網膜血管炎を認めた．ツベルクリン反応は強陽性，クォンティフェロン検査は陽性であったため，抗結核薬とステロイド薬を処方し，左眼矯正視力は1.0に改善した．本症例は，初診時，再燃時とも眼所見が酷似しており，結核性ぶどう膜炎の再燃例と考えられた．WereportacaseoftuberculousuveitisthatwasdiagnosablefromtuberculinskintestandQuantiFERONTB-2G.Thepatient,a54-year-oldmale,consultedourhospitalwithbilateralfloaters.Wesuspectedtuberculousuveitis,basedoncharacteristicocularfindings,butcouldnotachieveadefinitivediagnosisbecausephysicalexaminationfindingswerenotspecific.Afterweprescribedcorticosteroidstheocularfindingsimproved,butthepatientdidnotreturntothehospitalforfurtherfollow-up.Threeyearslater,heconsultedourhospitalagainduetovisuallossinhislefteye.Retinalvasculitiswasobserved,mainlyinthelefteye.BecausebothtuberculinskintestandQuantiFERONTB-2Gwerepositive,antituberculosisdrugsandcorticosteroidswereprescribed.Hisleftcorrectedvisualacuityhassinceimprovedto1.0OS.Ocularfindingsontheinitialexaminationwereverysimilartothefindingsatrelapse,soweregardedthiscaseasarecurrenceoftuberculousuveitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（5）：706.710,2011〕Keywords：結核性ぶどう膜炎，クォンティフェロン検査，抗結核薬，ステロイド薬．tuberculousuveitis,QuantiFERON,antituberculosisdrugs,corticosteroids.（105）あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011707I症例患者：54歳，男性．初診：2005年2月23日．主訴：両眼の飛蚊症．現病歴：約1カ月前から両眼の飛蚊症を自覚したため近医眼科を受診．その際，両眼の硝子体混濁と右眼の網膜血管炎を指摘され，ぶどう膜炎と診断，内服薬を処方されるも徐々に悪化傾向を認めたため，精査加療目的にて大阪医科大学附属病院眼科（以下，当科）を紹介された．既往歴・家族歴：特記すべきことなし．初診時所見：視力は右眼0.4（1.2×sph＋1.25D），左眼0.6（1.2×sph＋1.25D（cyl.0.75DAx100°），眼圧は右眼12mmHg，左眼13mmHgであった．前眼部では両眼とも前房内に炎症細胞は認めず，角膜後面沈着物も認めなかった．中間透光体では両眼の硝子体に軽度のびまん性混濁を認め，眼底は右眼の後極部から周辺部にかけて網膜出血，白斑，網膜静脈の白鞘化を伴う網膜血管炎が認められた（図1）．全身検査所見では，血球算定や生化学的検査，ウイルス検査を含めて血液検査では特に異常はなかった．前医で測定した血清アンギオテンシン変換酵素は11.7U/lと正常範囲内であった．ツベルクリン反応は10mm×8mmの弱陽性で，結核菌細胞壁に特徴的な糖脂質抗原に対する抗体である抗TBGL（tuberculousglycolipid）抗体検査も陰性であった．胸部X線写真でも異常陰影はみられず，発熱や咳漱，喀痰のなどの自覚症状も最近特にない，とのことであった．経過：眼所見より結核性ぶどう膜炎が疑われたが，全身検査所見では有意な所見を得られなかったため抗結核薬は投与せず，網膜血管炎と診断してプレドニゾロン25mg/日より漸減内服治療を開始した．開始後，右眼の硝子体混濁が若干悪化したため30mg/日まで増量した．その後網膜出血，網膜血管炎とも改善傾向を認めたため（図2），プレドニゾロンを漸減した．内服治療開始10カ月後のフルオレセイン蛍光眼底写真（以下，FA写真）で網膜周辺部に無灌流領域がみられたため，網膜光凝固を施行した．なお，プレドニゾロン漸減途中に行った全身検査でも，胸部X線写真を含めて異常所見を認めなかった．ところが，プレドニゾロンの漸減途中であった2006年6月13日を最後に当科への受診を自己判断で中断した．そして2009年7月30日に，1週間前からの左眼視力低下を主訴に当科を受診した．2006年の自己中断以降の約3年間は，近医を含めて眼科は受診していない，とのことであった．また，内科への通院歴もなかった．再来院時の所見は，視力は右眼0.8（1.2×sph＋0.5D（cyl.0.5DAx90°），左眼0.15（矯正不能），眼圧は右眼13mmHg，左眼12mmHgであった．前眼部では両眼とも前房内に炎症細胞は認めず，角膜後面沈着物も認めなかった．中間透光体では右眼硝子体に軽度，左眼硝子体に中程度のびまん性混濁を認め，眼底は，図1初診時眼底写真右眼に網膜血管炎がみられる．RL図2ステロイド薬内服治療開始3週間後の眼底写真右眼に網膜出血，網膜血管炎を依然認め，左眼にも軽度の硝子体混濁がみられる．RL708あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011（106）両眼ともに後極部から周辺部にかけて網膜出血，白斑，網膜静脈の白鞘化を伴う網膜血管炎を認めたが，右眼に比較して特に左眼に強く認められた（図3）．再来院時の全身検査では，2005年と同じく血球算定や生化学的検査，ウイルス検査を含む血液検査で異常はなく，胸部X線写真も異常陰影はなかった．しかし，ツベルクリン反応では12mm×8mmの硬結を伴う70mm×55mmの強陽性であったため，クォンティフェロン検査を行ったところ図4最近の眼底写真（上）とFA写真（下）両眼の網膜血管炎とも著明に改善している．RRLL図3再来院時の眼底写真（上）とFA写真（下）両眼に網膜血管炎を認める．RRLL（107）あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011709陽性であった．初回受診時と再来院時に認めた眼所見や，再来院時にツベルクリン反応強陽性とクォンティフェロン検査陽性の結果であったことを合わせて考えると，本症例は結核性ぶどう膜炎の再燃例である可能性がきわめて高いと判断し，結核の確定診断のために当院呼吸器内科を受診した．呼吸器内科で結核菌は検出されなかったものの，内科と相談のうえ，抗結核薬（イソニアジド，リファンピシン，エタンブトール，ピラジナミド）の投与を2009年8月9日より開始した．なお，抗結核薬は内科から処方し，当科からも消炎を目的としてプレドニゾロン30mg/日から投与を開始，以降漸減した．その後，両眼とも網膜出血，網膜血管炎とも著明な改善を認めたため，抗結核薬の投与は，開始から7カ月後の2010年3月に終了した．2010年7月現在，視力は右眼矯正1.2，左眼矯正1.0であり，炎症の再燃は認めていない（図4）．II考按結核性ぶどう膜炎は，主として網膜血管炎，脈絡膜結核腫，脈絡膜粟粒結核の三つの病型に分類される．本症例のような網膜血管炎は，結核菌蛋白に対するアレルギー反応と考えられており，結節性またはびまん性の白鞘形成を伴う，網膜静脈周囲炎を特徴とする5）．ただ，結核感染を直接証明することが実際には困難な症例が多く，肺結核など眼外の結核病巣が証明されれば診断は可能であるが，全身検査を行っても結核病巣が発見されない場合も多々あり，そのときは特徴的な眼底所見やツベルクリン反応，抗結核療法に対する明らかな治療効果などから診断することになる6）．本症例においても，初回受診時の眼底所見は結核性ぶどう膜炎に特徴的であったものの，全身検査所見で有意な所見が得られず，結核性ぶどう膜炎と確定診断するには至らなかった．しかし，初回受診時と再来院時の眼所見が酷似していることと，ツベルクリン反応強陽性とクォンティフェロン検査陽性である結果から考え，本症例は結核性ぶどう膜炎の再燃例と診断した．本症例の再燃時に実施したクォンティフェロン検査は，結核菌にほぼ特異的な刺激抗原を，患者の全血に添加・培養し，血液中のTリンパ球が産生するインターフェロン-gを定量して細胞性免疫反応の有無を調べる検査で，結核感染の診断に有用とされている7）．2006年1月に保険収載された比較的新しい検査であり，ツベルクリン反応と異なりBCG接種の影響を受けないなど画期的な検査であるが，あくまで結核感染の補助診断であり，ステロイド薬や免疫抑制薬を使用している場合，悪性腫瘍や糖尿病などを合併している場合，5歳未満の小児の場合などでは陽性率は下がるといわれているなど，いくつかの問題点が指摘されている7）．眼科領域においても，本検査は結核性病変の診断に有効であったと報告されている4,8）．特に，ぶどう膜炎の症例では眼所見から結核感染を疑ったり，ステロイド薬を長期間投与するにあたって結核感染を否定することは非常に重要であり，そのことが治療方針を左右する場合も珍しくはない．そのため，本症例のように結核性ぶどう膜炎を疑った場合では，クォンティフェロン検査は今後必要不可欠な検査であると考える．一方，初回受診時に行った抗TBGL抗体検査も結核感染の診断に有用とされているが，感度と特異度が不十分で，宿主の個体差や体内の結核菌量が陽性率に関係するとの報告もあるなど検査の問題点も指摘されている9）．その点，クォンティフェロン検査は感度89.0％，特異度98.1％との報告もあり2），従来の検査と比較して結核診断において非常に有用な検査である．また，ツベルクリン反応は，本症例では初診時に弱陽性で，再来院時に強陽性であった．ツベルクリン反応は結核感染から陽転するまで約2カ月かかるといわれており，したがって初診時にツベルクリン反応が弱陽性であったのは，その時期はまだ結核感染初期であったためと考えることもできるし，結核感染からある程度経過していたが免疫を抑制する何らかの原因でたまたま反応しなかったため，と考えることもできる．一方，ツベルクリン反応には再検査時に反応が増大する回復現象（ブースター現象）を認める場合があり，初回検査から3年後に実施した再検査においても回復現象が認められたとする報告がある10）．したがって，本症例の再来院時に強陽性となったのは，初診時から約3年の間にツベルクリン反応が陽転した可能性や，回復現象のために反応が増大しただけという可能性がある．つまり結核を診断する際にツベルクリン反応の結果だけを診断根拠とすることは，感染の有無を誤診する可能性すらあるため，避けるべきである．その点，クォンティフェロン検査では感染の判定に影響を与えることなく再検査も容易に行うことができるため，ツベルクリン反応の欠点を補完する意味からも非常に有用な検査であると思われる．本症例の診断や経過を振り返ってみると，議論すべき点が三点あると考えられる．まず一つ目は，初回受診時での眼底所見が特徴的であったものの，全身検査所見から結核性ぶどう膜炎と診断するに至らず，プレドニゾロンの投与のみで経過をみたことである．結核性ぶどう膜炎を疑うものの，全身検査から結核感染を示唆する所見が得られなかった場合に，抗結核薬を投与するか否かは議論のあるところであり，抗結核薬のみを投与して反応をみるべきであるとする意見11）もある．しかし今回は，初回受診時にツベルクリン反応を含むあらゆる全身検査所見で結核感染を示唆する結果が得られなかったことや，発熱や咳漱，喀痰はもとより全身的に結核感染を疑うような自覚症状がまったくなかったため，当科主導710あたらしい眼科Vol.28，No.5，2011（108）で抗結核薬を投与することを躊躇し，結局投与することはなかった．のちに炎症が再燃した結果から考えると，結核感染を強く疑った場合に眼科主導で抗結核薬の投与を積極的に行うことも，選択肢の一つとして今後検討しなければならない課題であることを痛感した．二つ目は，結核感染の全身検査を初回受診時に，より詳細に行う必要があったのではないか，ということである．たとえば，全身検査として胸部X線写真は行ったものの胸部CT（コンピュータ断層撮影）検査は行っておらず，また内科に依頼して喀痰検査や胃液検査などを実施して結核菌の検出に努めることのないまま，ステロイド薬の全身投与に踏み切った．ステロイド薬の不用意な投与は，たとえば粟粒結核の発症を招く可能性もあることから厳に慎むべきであり12），結果からみてもステロイド薬をもう少し慎重に投与すべきであったのではないかと反省しなければならない．しかし，肺結核はもとより肺外結核を発見することは実際は困難な症例が多く13），自覚症状がほとんどないような場合に，たとえば髄液検査などの侵襲の大きな検査は通常は行うことはないと思われる．本症例の再燃時にも結局眼外結核病巣を発見することができなかった点も合わせて，どこまで結核の全身的な検査を行うべきであるのかということも，今後の検討課題として捉えている．最後に三つ目として，抗結核薬の投与期間が適当であったのかどうか，という点があげられる．再来院時に眼外結核病変が認められなかったものの，内科主導で抗結核薬を投与し，投与期間は7カ月間に及んだ．眼所見は著明に改善しており，経過中に再燃を認めていないことから考えても問題はないと思われるが，結核の原発病巣が不明である場合の抗結核薬の投与期間についての明確な基準は示されていない．また，結核性ぶどう膜炎に対しての抗結核薬の投与期間についても明確な基準は示されていない6,14）．AmericanThoracicSocietyのガイドラインでは，肺外結核の場合の投与期間はおおむね6カ月間であるが，脳結核や結核性髄膜炎などの中枢神経系の結核では9カ月から12カ月間の投与が推奨されている15）．本症例も原発巣が不明である点から考えても，もう少し抗結核薬を長期間投与すべきであったのかもしれない．その点からも本症例の今後の経過は慎重にみていく必要があり，症例の積み重ねにより，将来的には結核性ぶどう膜炎に対しての抗結核薬の投与基準を決める必要性があるのではないかと考えている．文献1）豊田恵美子：結核の現状と課題．皮膚病診療32：236-242,20102）MoriT：Usefulnessofinterferon-gammareleaseassaysfordiagnosingTBinfectionandproblemswiththeseassays.JInfectChemother15：143-155,20093）久保和彦，桑野隆史：頸部リンパ節結核とクオンティフェロン．耳鼻と臨床55：130-133,20094）鎌田絵里子，中村曜祐，金高綾乃ほか：クォンティフェロンTB-2Gが早期診断に有用であった結核性ぶどう膜炎の1例．眼科52：945-949,20105）河原澄江：結核．眼科プラクティス16巻，p74-77，文光堂，20076）後藤浩：結核性ぶどう膜炎の現状と診断，治療上の問題点．眼紀52：461-467,20017）MazurekGH,JerebJ,LobuePetal：GuidelinesforusingtheQuantiFERON-TBGoldtestfordetectingMycobacteriumtuberculosisinfection,UnitedStates.MMWRRecommRep54：49-55,20058）BrogdenP,VarmaA,BackhouseO：Interferon-gammaassayintuberculousuveitis.BrJOphthalmol92：582-583,20089）高倉俊二，千田一嘉，一山智：結核症の診断における抗TBGL抗体測定の意義─結核の血清診断法の現状と問題点．検査と技術30：1265-1268,200210）重藤えり子，前田晃宏，大岩寛ほか：看護学生における繰り返しツベルクリン反応在学3年間の変動．結核77：659-664,200211）安積淳：抗結核薬による治療試験．眼科42：1721-1727,200012）高倉俊二，田中栄作，木本てるみほか：眼結核に続発し，脳結核を伴った粟粒結核の1例．結核73：591-597,199813）AmericanThoracicSociety：Diagnosticstandardsandclassificationoftuberculosisinadultsandchildren.AmJRespirCritCareMed161：1376-1395,200014）GuptaV,GuptaA,RaoNA：Intraoculartuberculosis─anupdate.SurvOphthalmol52：561-587,200715）BlumbergHM,BurmanWJ,ChaissonREetal：AmericanThoracicSociety/CentersforDiseaseControlandPrevention/InfectiousDiseasesSocietyofAmerica：Treatmentoftuberculosis.AmJRespirCritCareMed167：603-662,2003＊＊＊