《原著》あたらしい眼科35（2）：263.266，2018c黄斑浮腫を伴う網膜静脈分枝閉塞症に対するラニビズマブ初回およびPRN投与の短期治療成績寺内稜＊1,2小川俊平＊1,2中野匡＊1＊1東京慈恵会医科大学附属病院眼科＊2厚木市立病院眼科CShort-termClinicalOutcomesofInitialandProReNataCIntravitrealRanibizumabInjectionforMacularEdemaSecondarytoBranchRetinalVeinOcclusionCRyoTerauchi1,2）C,ShumpeiOgawa1,2）CandTadashiNakano1）1）DepartmentofOphthalmology,TheJikeiUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,AtsugiCityHospital対象および方法：対象は網膜静脈分枝閉塞症に伴う黄斑浮腫に対してラニビズマブ硝子体内注射（intravitrealranibizumab：IVR）を施行し，6カ月間経過観察できたC26例C26眼（平均C69.3C±10.6歳）．最高矯正視力（best-correct-edCvisualCacuity：BCVA）と中心窩網膜厚（fovealCretinalCthickness：FRT）の経過，IVRの投与回数，視力改善に影響を与える因子について後ろ向きに検討した．初回導入後はCFRT350Cμm以上を基準としてCprorenata投与を行った．結果：投与前と投与後C6カ月のCBCVA（logMAR）はC0.36からC0.22へ，FRTはC587.3CμmからC336.4Cμmへと有意に改善し，平均投与回数はC1.7C±0.6回であった．投与前視力が悪い症例ほど大きな視力改善が得られた．結論：FRT350Cμm以上の再投与基準は，投与回数を抑制しCBCVAおよびCFRTを有意に改善させる．CMethods：WeretrospectivelyreviewedtheclinicalchartsofpatientswhounderwentIVRforMEsecondarytoCBRVO.CAllCpatientsCwereCtreatedCwithC1＋PRNCregimenCoverC6Cmonths.CTheCmainCcriterionCforCPRNCinjectionwasCfovealCretinalCthickness（FRT）＞350Cμm.CBest-correctedCvisualCacuity（BCVA）andCFRTCwereCmeasuredCatCpre-injection,and1,3and6monthsafterinitialinjection.WeevaluatedfactorspredictingBCVAimprovementin6CmonthsCusingCmultipleCregressionCanalysis.CResults：InCtheC26CeyesCofC26CpatientsCincludedCinCthisCstudy,CtheCmeannumberofinjectionswas1.7±0.6.BCVAinlogarithmicminimumangleofresolutionchangedsigni.cantly,from0.36atpre-injectionto0.22at6months.FRTalsoreducedsigni.cantly,from587.3Cμmto336.4Cμm.Therewassigni.cantnegativecorrelationbetweenpre-injectionBCVAandBCVAimprovement.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（2）：263.266,C2018〕Keywords：網膜静脈分枝閉塞症，黄斑浮腫，ラニビズマブ，PRN．branchretinalveinocclusion,macularedema,ranibizumab,prorenata.Cはじめに近年，網膜静脈分枝閉塞症（branchCretinalCveinCocclu-sion：BRVO）に伴う黄斑浮腫（macularCedema：ME）に対する抗血管内皮増殖因子（vascularCendothelialCgrowthCfac-tor：VEGF）薬硝子体内注射の有効性が示され1），最適な投与プロトコルが模索されている．BRVOに伴うCMEはC4.5カ月でC18％，7.5カ月でC41％が自然軽快することが知られており2），これまでに報告されてきた毎月投与1），導入期C3回＋proCreCnata（3＋PRN）投与3）あるいはCtreatCandCextend（TAE）法4）では過剰投与の可能性がある．現在は投与回数を抑えたC1＋PRN投与が有効な投与プロトコルと考えられ広く臨床の場で行われているが，その治療効果の検討は十分とはいえない．筆者らの施設では，ラニビズマブ硝子体内注射（intravitrealCranibizumab：IVR）のC1＋PRN投与を選択し，再投与基準を中心窩網膜厚（fovealCretinalCthickness：FRT）350Cμm以上として治療を行ってきた．今回，その治療結果を後ろ向きに検討したので報告する．〔別刷請求先〕寺内稜：〒105-8471東京都港区西新橋C3-19-18東京慈恵会医科大学附属病院眼科Reprintrequests：RyoTerauchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TheJikeiUniversitySchoolofMedicine,3-19-18Nishishinbashi,Minato-ku,Tokyo105-8471,JAPAN表1症例の投与前背景0.6対象26眼年齢C69.3±10.6歳性別（女/男）17/9名（65.4/34.6％）発症から投与までの期間C6.99±8.69カ月投与前視力（logMAR）C0.36±0.23中心窩網膜厚C587.3±280.0Cμm黄斑部出血14眼（53.8％）0漿液性網膜.離9眼（34.6％）図1BCVA（最高矯正視力）の投与前後の推移I対象投与後C6カ月のCBCVAは，投与前と比較して有意に改善した．平均値C±標準偏差．p＝0.021,厚木市立病院眼科において，2014年C3月.2015年C12月Wilcoxonの順位和検定（投与前と比較）．CにCBRVOに伴うCMEに対してCIVRを実施した連続症例のうち，除外基準1）軽度白内障を除く他の眼疾患の合併，2）初700Pre1M3M6M回CIVR前のCBRVOに対する硝子体手術，他の抗CVEGF薬硝子体内注射，Tenon.下ステロイド注射もしくは網膜光凝固の既往，に該当する症例を除いたC26例C26眼を対象とした（表1）．CII方法0視力障害をきたす黄斑部を含むCMEを認め，光干渉断層Pre1M3M6M計（opticalCcoherentCtomography：OCT.CCirrusC3000,CCarlZeiss）でCFRTがC250μm以上の症例に対して初回CIVR（0.5Cmg/0.05Cml）を実施した．以降はCPRN投与を行い，再投与基準は視力にかかわらずCMEの残存もしくは再発のためにFRTが350Cμm以上の場合とした．必要に応じて蛍光眼底造影検査を実施し，5乳頭径大以上の網膜無灌流領域を認めたC11例（42.3％）で局所網膜光凝固を行った．MEに対する閾値下凝固を行った症例はなかった．治療効果を検討するため，初回CIVR前，投与後C1，3，6カ月の時点で視力検査による最高矯正視力（bestCcorrectedvisualCacuity：BCVA）と，OCT画像検査によるCFRTの測定を行った．FRTはセグメンテーションエラーを回避するために，OCT検査により得られた中心窩を含む網膜断層写真をCOCT上で確認選別し，断層像で決定した中心窩の硝子体網膜界面と，網膜色素上皮層の垂線の交点までの最大の距離をCFRTとした．BCVAとCFRTの投与前後の比較にはCWilcoxonの順位和検定を用いた．少数視力はClogMAR（logarithmicCminimumangleCofCresolution）視力に換算して解析を行った．治療効果に影響を与える因子を検討するため，目的変数をC6カ月間の視力改善幅（投与後C6カ月CBCVAC.投与前CBCVA），説明変数を年齢，性別，発症から投与までの期間，黄斑部出血の有無，投与前BCVA，投与前FRT，漿液性網膜.離（serousretinalCdetachment：SRD）の有無，光凝固実施の有無，6カ月間の投与回数，として重回帰分析を行った．変数選択に図2FRT（中心窩網膜厚）の投与前後の推移投与後C6カ月のCFRTは，投与前と比較して有意に減少した．平均値±標準偏差．p＜0.001,Wilcoxonの順位和検定（投与前と比較）．Cはステップワイズ法を用いた．統計解析には，RCver.C3.2.1.（RCFoundationCforCStatisticalCComputing,CVienna,CAus-tria,C2014）を用い，p＜0.05を有意差ありとした．本研究は厚木市立病院倫理委員会の承認（H28-06）を得て，ヘルシンキ宣言を尊守し実施された．CIII結果6カ月間の平均投与回数はC1.7C±0.6回であった．投与回数がC1回の症例はC26眼中C11眼（42.3％），2回はC13眼（50.0％），3回はC2眼（7.7％）であった．IVRに伴う重篤な全身および局所合併症は認めなかった．治療開始後C6カ月間のBCVAとCFRTの推移を示す（図1,2）．BCVAは投与前C0.36C±0.23（平均C±標準偏差），投与後C6カ月C0.22C±0.22であり有意に改善した（p＝0.021）．logMAR0.2以上の変化を有意とした場合，投与後C6カ月の時点でC26眼中C9眼（34.6％）に視力の改善が認められ，不変であった症例はC16眼（61.5％），悪化した症例はC1眼（3.8％）であった．FRTは投与前C587.3C±279.6μm，投与後C6カ月はC336.4C±196.5μmと有意に減少した（p＜0.001）．視力改善に影響を及ぼす因子の検討では，ステップワイズ年齢黄斑部出血C投与前CBCVAC投与前CFRTC表2説明変数間の相関係数（r）年齢黄斑部出血投与前CBCVA投与前CFRT1.000C─C─C─.0.0241.000C─C─.0.134C.0.096C1.000C─.0.4330.098C0.366C1.000表3各説明変数の標準偏回帰係数（b）0.8bp値年齢C0.0048C0.209黄斑部出血C.0.0937C0.198投与前CBCVAC.0.4707C0.011投与前CFRTC.0.0003C0.023法により四つの説明変数（年齢，黄斑部出血，投与前CBCVA，視力改善幅（6カ月-投与前）0投与前CFRT）が選択された．説明変数間の相関係数はいずれも中等度以下であり（表2），多重共線性の問題はないと考えられた．また，自由度調整済決定係数CrC2はC0.54であった．標準偏回帰係数Cb（表3）から，投与前CBCVA（Cb＝.0.47,Cp＝0.011）が視力改善幅に強く影響すると考えられ，投与前視力が悪い症例ほど大きな視力改善が得られていた．単回帰分析でも投与前CBCVAと視力改善幅には有意な負の相関が認められた（r＝.0.61,Cp＝0.001，図3）．CIV考按これまでのCBRVOに対する抗CVEGF薬のCPRN投与の報告において，再投与基準はCFRT250μm以上5），もしくは300Cμm以上6）に設定される場合が多かったが，筆者らは過剰投与のリスクを減らしながら治療効果が十分に得られる最適な投与プロトコルを模索するため，再投与基準はCFRT350μm以上に設定した．結果として，投与前と比較して投与後6カ月のCBCVAおよびCFRTはいずれも有意に改善した．坂西らはCFRT300Cμm以上を再投与基準としてC1＋PRN投与を実施し，6カ月後7），12カ月後8）のCBCVAおよびCFRTは有意に改善したと報告している．平均投与回数を比較すると，本研究ではC6カ月間でC1.7回であったのに対し，坂西ら7）はC1.9回であり，本研究の投与回数のほうがわずかに少ない傾向にあった（表4）．少ない投与回数は，注射に伴う合併症，患者の費用負担，医療経済などさまざまな面で利点があると考えられる．しかしながら，本研究のCBCVAとCFRTの改善幅は，坂西らのC6カ月後の結果と比較して同等もしくはわずかに小さい傾向にあり，6カ月間の投与回数の差が影響している可能性は否定できない．本研究はC6カ月間の短期治療成績を検討しており，FRT再投与基準が視力予後に与える影響については，より長期の－0.800.20.40.60.81投与前BCVA図3投与前BCVAと6カ月間の視力改善幅の関係投与前CBCVAと視力改善幅は有意な負の相関を示した（r＝.0.605,Cp＝0.001）．視力改善幅は，正の値は視力悪化，負の値は視力改善を表す．経過観察が必要となる．また，本研究は対象がC26眼と少数であり，今後症例数を増やした検証も必要である．視力改善に影響する因子について重回帰分析を用いて検討した結果，投与C6カ月後の視力改善幅にもっとも影響を与える因子は投与前視力であり，投与前視力が悪いほど投与後に大きな視力改善が得られた．これまでにも投与前視力と視力改善が負の相関を示すという報告は存在し9），視力不良例に対しても抗CVEGF療法は有効な治療法であることが期待されている．しかしながら，本研究では投与前視力がClogMAR視力C1.0より大きな症例はなく，視力不良例についての検討は十分とはいえない．同様にCBRVOに関する大規模臨床試験であるCBRAVOCstudy1）においても，logMAR視力C1.3より大きい症例は対象から除外されており，今後は視力不良例に対する抗CVEGF療法の治療効果についてのさらなる検討が望まれる．結論として，1＋PRN投与はC6カ月後のBCVAおよびFRTを改善させ，FRT350Cμm以上の再投与基準は投与回数を抑制し十分な治療効果を維持した．謝辞：本論文作成にあたり草稿をご校閲いただいた東京慈恵会医科大学の酒井勉，神野英生，堀口浩史先生，臨床評価をしていただいた吉嶺松洋，岸田桃子先生に深謝いたします．表4BRVOに対するIVRの短期治療成績を検討した本研究と既報の比較眼再投与基準（Cμm）平均投与回数（回）BCVA改善幅（logMAR）FRT改善幅（Cμm）坂西ら（2C016）C32C≧300C1.9±0.8C.0.18C.273本研究C26C≧350C1.7±0.6C.0.14C.251文献1）CampochiaroCPA,CHeierCJS,CFeinerCLCetCal：RanibizumabCforCmacularCedemaCfollowingCbranchCretinalCveinCocclu-sion：six-monthCprimaryCendCpointCresultsCofCaCphaseCIIICstudy.OphthalmologyC117：1102-1112,C20102）RogersCSL,CMcIntoshCRL,CLimCLCetCal：NaturalChistoryCofbranchretinalveinocclusion：anevidence-basedsystem-aticreview.OphthalmologyC117：1094-1101,C20103）MiwaCY,CMuraokaCY,COsakaCRCetCal：RanibizumabCformacularCedemaCafterCbranchCretinalCveinCocclusion：oneCinitialCinjectionCversusCthreeCmonthlyCinjections.CRetinaC37：702-709,C20174）RushCRB,CSimunovicCMP,CAragonCAVC2ndCetCal：Treat-and-extendCintravitrealCbevacizumabCforCbranchCretinalCveinCocclusion.COphthalmicCSurgCLasersCImagingCRetinaC45：212-216,C20145）BrownDM,CampochiaroPA,SinghRPetal：RanibizumC-abformacularedemafollowingcentralretinalveinocclu-sion：six-monthCprimaryCendCpointCresultsCofCaCphaseCIIICstudy.OphthalmologyC117：1124-1133,C20106）CampochiaroCPA,CWyko.CCC,CSingerCMCetCal：MonthlyCversusCas-neededCranibizumabCinjectionsCinCpatientsCwithretinalCveinCocclusion：theCSHORECstudy.COphthalmologyC121：2432-2442,C20147）坂西良仁，大内亜由美，伊藤玲ほか：網膜静脈分枝閉塞症に伴う黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体内注射のC6カ月間治療成績．日眼会誌120：28-34,C20168）SakanishiCY,CLeeCA,CUsui-OuchiCACetCal：Twelve-monthCoutcomesCinCpatientsCwithCretinalCveinCocclusionCtreatedCwithClow-frequencyCintravitrealCranibizumab.CClinCOph-thalmolC10：1161-1165,C20169）WaiCKM,CKhanCM,CSrivastavaCSCetCal：ImpactCofCinitialCvisualCacuityConCanti-VEGFCtreatmentCoutcomesCinCpatientsCwithCmacularCoedemaCsecondaryCtoCretinalCveinCocclusionsCinCroutineCclinicalCpractice.CBrCJCOphthalmolC101：574-579,C201710）CampochiaroPA,ClarkWL,BoyerDSetal：Intravitreala.iberceptCforCmacularCedemaCfollowingCbranchCretinalveinCocclusion：theC24-weekCresultsCofCtheCVIBRANTCstudy.OphthalmologyC122：538-544,C2015＊＊＊