あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科34（4）：580.584，2017cプロスタグランジン関連点眼薬から1％ドルゾラミド/0.5％チモロール配合点眼薬への切り替え効果石橋真吾永田竜朗近藤寛之落合信寿産業医科大学眼科学教室E.ectofSwitchingfromProstaglandinAnalogstoDorzolamideandTimololFixed-combinationEyedropsinGlaucomaPatientsShingoIshibashi,TatsuoNagata,HiroyukiKondouandNobuhisaOchiaiDepartmentofOphthalmology,UniversityofOccupationalandEnvironmentalHealth,Japanプロスタグランジン関連点眼薬（prostaglandinanalogs：PG）の単剤療法を6カ月間以上行っている症例で，眼瞼の色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化が美容上気になると訴えた緑内障患者20例を対象に，PGを1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（dorzolamideandtimolol.xed-combination：DTFC）へ変更し，変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後の眼圧を測定した．同時に，角膜上皮障害と結膜充血についても観察した．また，美容上気になっている副作用（眼瞼の色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化）の変化についても，変更前と変更6カ月後で比較した．その結果，平均眼圧は変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後ともに有意な変化はなかった．角膜上皮障害と結膜充血の程度にも治療前後で有意な変化はなかったが，結膜充血の程度には，変更6カ月後で有意傾向がみられた．美容上の眼局所副作用は，20例中18例に改善がみられた．PGによる眼局所副作用が美容上気になっている症例に対して，PGからDTFCへの切り替えはPGと同等の眼圧下降を有し，かつ局所的に安全であることから，有用である．In20eyesof20glaucomapatientsbeingtreatedwithprostaglandinanalogs（PG）,thee.ectsonintraocularpressure（IOP）,cornealepitheliumdisorder,conjunctivalhyperemiaandadversereactionssucheyelidpigmenta-tion,vellushairanddeepeningofupperlidsulcus,ofswitchingtodorzolamideandtimolol.xed-combination（DTFC）eyedropswerestudiedatmonth0（baseline）,month1,month3andmonth6aftertheswitch.Atmonths1,3and6afterDTFCinitiation,meanIOPrevealednosigni.cantchangesascomparedtobeforeswitching.Althoughtherewerenosigni.cantdi.erencesincornealstainingscoreorconjunctivalhyperemiascorebetweenbeforeandaftertheswitch,theconjunctivalhyperemiaindicesscoreshowedimprovingtendencyatmonths6afterDTFCinitiation.Adversereactionsalsoimprovedin18cases.SinceglaucomapatientsbeingtreatedwithPGwhoswitchedtoDTFCexhibitednosigni.cantdi.erencesinIOP,itisconcludedfromthisstudythatDTFCisausefulagentforglaucomawithadversereactions.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（4）：580.584,2017〕Keywords：ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬，緑内障，眼圧，眼局所副作用．dorzol-amideandtimolol.xed-combination,glaucoma,intraocularpressure,adversereaction.はじめに緑内障に対するエビデンスのある唯一確実な治療法は眼圧を下降させることである．開放隅角緑内障に対してプロスタグランジン関連薬（prostaglandinanalogs：PG）で治療した群は，プラセボ群に比べて視野障害の進行が有意に抑制されたとの報告1）や，正常眼圧緑内障では眼圧を30％下降させた治療群では，無治療群に比べて視野障害の進行が有意に抑制されたとの報告2）がなされている．緑内障治療は基本的に点眼薬治療であり，第一選択薬として眼圧下降効果にもっとも優れ，全身の副作用が少なく，1日1回点眼の利便性のよ〔別刷請求先〕石橋真吾：〒807-8555北九州市八幡西区医生ヶ丘1-1産業医科大学眼科学教室Reprintrequests：ShingoIshibashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,UniversityofOccupationalandEnvironmentalHealth,Japan,1-1Iseigaoka,Yahatanishi-ku,Kitakyusyu-shi807-8555,JAPAN580（120）いPGが選択されることが多い．しかし，PGの眼局所副作用として，眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化など3.5）があり，とくに女性において美容上の問題となる．1.0％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（dorzolamideandtimolol.xed-combination：DTFC）は，緑内障治療薬として有用であると報告6）されている．ドルゾラミド塩酸塩とチモロールマレイン酸塩の併用療法と比較して，DTFCの眼圧下降効果は同等であるとの報告7）がある．しかし，PG単剤使用症例にDTFC配合点眼薬への切り替えを行った場合の有用性と安全性については不明な点が多い．そこで，今回PGの単剤使用による眼局所副作用が美容上気になると訴えた症例に対して，DTFCへの切り替えによる眼圧下降効果および安全性について検討した．I対象および方法対象は，2014年3月.2016年9月の期間，産業医科大学病院と鈴木眼科，くろいし眼科でPGによる単剤療法を6カ月以上行っている症例で，眼瞼の色素沈着や多毛，上眼瞼深溝化が美容上気になると訴えた緑内障患者20例20眼である．産業医科大学病院倫理委員会の承認を事前に受け，患者からは書面による同意を得た．角膜屈折矯正手術，角膜疾患，ぶどう膜炎，6カ月以内に緑内障手術などの内眼手術の既往のある症例，心疾患，腎疾患，呼吸器疾患や副腎皮質ステロイド薬で治療中の症例は対象から除外した．内訳は，男性2例，女性18例，年齢は73.3±8.7歳（平均値±標準偏差）である．病型は，正常眼圧緑内障9例，原発開放隅角緑内障3例，落屑緑内障3例，原発閉塞隅角緑内障1例，高眼圧症4例である．PGの種類は，ラタノプロスト7例，タフルプロスト6例，トラボプロスト5例，ビマトプロスト2例である．また，美容上気になった眼局所副作用の内訳は，眼瞼色素沈着6例，眼瞼色素沈着・多毛4例，眼瞼色素沈着・上眼瞼溝深化4例，多毛3例，上眼瞼溝深化2例，多毛・上眼瞼溝深化1例である．方法は，PGによる単剤療法を6カ月以上行っている症例で，眼瞼の色素沈着や多毛，上眼瞼深溝化の眼局所副作用が美容上気になると訴えた場合，PGを中止しwashout期間を置かずに，1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（コソプトR）の1日2回点眼を開始した．眼圧（mmHg）15105DTFCへ変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後に眼圧を測定した．眼圧はGoldmann圧平式眼圧計で1回ずつ測定した．また，DTFCへ変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後に角膜上皮障害と結膜充血につ図1変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後の平均眼圧（平均値±標準偏差）の変化いて，細隙灯顕微鏡検査で観察した．角膜上皮障害については，フルオレセイン染色法を用いてArea-Density分類8）で評価し，AとDの合計をスコアとした．また，結膜充血は，全症例の平均眼圧は，いずれも変更前と比較して変更後有意な変化はない．NS：有意差なし，n＝20．332.52スコアスコア21.510.51図2変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後の角膜上皮障害（平均値±標準偏差）の変化平均角膜上皮障害スコアは，いずれも変更前と比較して変更後有意な変化はない．NS：有意差なし，n＝19．表1変更前，変更6カ月後の眼局所副作用の変化眼局所副作用変更後変更前改善変更後不変変更後悪化眼瞼色素沈着6例6例（片側1例，両側5例）0例0例眼瞼多毛3例3例（片眼2側，両側1例）0例0例上眼瞼溝深化2例1例（片側1例，両側1例）1例0例眼瞼色素沈着・上眼瞼溝深化4例3例（両側4例）1例0例眼瞼色素沈着・眼瞼多毛4例4例（片側1例，両側3例）0例0例上眼瞼溝深化・眼瞼多毛1例1例（両側1例）0例0例図3変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後の結膜充血（平均値±標準偏差）の変化平均結膜充血スコアは，変更前と比較して変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後に有意な変化はないが，変更6カ月後で有意傾向がみられる．NS：有意差なし，†：0.10＞p≧0.05，n＝19．変更前変更6カ月後図4上眼瞼溝深化と眼瞼多毛の症例64歳，女性．正常眼圧緑内障．トラボプロスト両眼投与症例．変更6カ月後，上眼瞼溝深化と眼瞼多毛の改善がみられる．20例中18例で改善がみられる．上眼瞼溝深化の1例と眼瞼色素沈着と上眼瞼溝深化の1例のみ不変である．悪化した症例はない．0.1±0.3で，変更前後で有意な差はなかったが，変更6カ月で有意傾向を認めた（p＝0.076，図3）．写真判定による眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用は，変更6カ月後で，20例中18例に改善がみられた．そのうち，眼局所副作用が2項目あった症例では，全症例で両項目ともに改善がみられた．変更前にみられた上眼瞼溝深化1例と眼瞼色素沈着・上眼瞼溝深化1例の2例で不変であった．悪化した症例はなかった．両眼瞼の症例で改善・不変に左右差があった症例はなかった（表1，図4）．アンケート調査でも同様に20例中18例で改善，2例で不変と答え，他覚的所見と一致した．III考按現時点で緑内障による視野障害の進行を完全に阻止する方法はないが，眼圧を十分下降させることで進行を鈍化できることが報告1,2）されている．PGは緑内障治療薬の第1選択薬として使用され，プロスト系としてプロスタグランジンF2a誘導体であるラタノプロスト，タフルプロスト，トラボプロストと，プロスタマイドF2a誘導体であるビマトプロストの4種類があり，ぶどう膜強膜経路を促進させることで眼圧が下降すると考えられている．しかし，PGによる副作用として結膜充血，角膜上皮障害，眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着，睫毛延長，多毛，上眼瞼溝深化などが報告3.5,9）されている．一方，1％ドルゾラミド塩酸塩と0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼薬であるDTFCも緑内障治療薬として広く使用され，ドルゾラミド塩酸塩は毛様体無色素上皮に存在する炭酸脱水酵素を阻害し，チモロールマレイン酸塩は毛様体無色素上皮に存在するb受容体を阻害し，房水産生を抑制させることで眼圧が下降すると考えられているが，PGに特有の眼瞼色素沈着や虹彩色素沈着，睫毛延長，多毛，上眼瞼溝深化などの副作用はない．今回，PG単剤使用で眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用が美容上気になると訴えた症例に対して，PGをDTFCに変更し，眼圧の変化と同時に角膜上皮障害，結膜充血の変化を変更前（ベースライン）と変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後と比較し，その結果を検討した．また，眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用の変化についても，変更前と変更6カ月後と比較しその結果を評価した．その結果は，全症例の平均眼圧は，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後ともに有意な変化はみられなかった．ドルゾラミド塩酸塩が1％ではなく2％でのDTFCの報告であるが，Leeらは正常眼圧緑内障に対して，ラタノプロストとDTFC（2％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬）の眼圧への効果をcrossoverdesignstudyによって調べた結果，眼圧下降率がラタノプロスト単剤治療群では13.1％，DTFC単剤治療群では12.3％であり，有意な差はなかったと報告10）している．本研究では，切り替え前に使用しているPGは，ラタノプロスト7眼，タフルプロスト6眼，トラボプロスト5眼と，ビマトプロスト2眼であった．ビマトプロスト，ラタノプロスト，トラボプロストの順で眼圧下降率が高いとの報告11）があり，そのため変更前のPGの種類によってはDTFCへの切り替えによる眼圧下降効果の結果が異なる可能性があるが，今回の結果では，DTFCへの変更後の眼圧は変更前のPG単剤使用の眼圧とほぼ同等であった．このことから，DTFCはPGを単剤使用している緑内障の眼圧下降治療において，代替となる優れた薬剤であるといえる．角膜上皮障害については，角膜上皮細胞や結膜上皮細胞への有害性がある塩化ベンザルコニウムを含む点眼薬の頻回点眼や，b遮断薬などの主薬による細胞毒性により生じると考えられ，角膜上皮障害の発生頻度は抗緑内障点眼薬の回数と点眼薬数に相関すると報告12）されている．今回の研究では，切り替え後のDTFCの点眼回数がPGと比べて1回多いにもかかわらず，切り替え前後で角膜上皮障害に有意な変化はなかった．切り替え前のPGは，ラタノプロスト，タフルプロスト，トラボプロスト，ビマトプロストの4種類であり，塩化ベンザルコニウムの使用の有無や主薬が異なっているため，角膜上皮障害の程度に有意な変化がなかったことへの考察はむずかしいが，DTFCの添加物であるD-マンニトールが，塩化ベンザルコニウムの影響を減少させる作用があること13）が影響している可能性がある．一方，結膜充血の程度に有意な変化はみられなかったが，改善傾向であった．PGは副作用に結膜充血があり，ラタノプロストよりビマトプロストのほうが結膜充血を引き起こす．また，DTFCにも副作用として結膜充血があるが，ラタノプロストに比べて結膜充血が少なかったとの報告9）がある．本研究では，PGの使用を中止しDTFCへ切り替えたこと，DTFCによる結膜充血の副作用が出現した症例がなかったことから，結膜充血の程度に改善傾向がみられたと考えられる．また，眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用については，写真判定で20例中18眼に改善がみられ，上眼瞼溝深化の1例と眼瞼色素沈着と上眼瞼溝深化の1例は不変であった．自覚的にも同様の結果であった．眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化はどのPGでもみられる眼局所副作用であるが5），PGを中止または変更することで可逆性に改善すると報告されている4,14,15）．本研究では，改善しなかった上眼瞼溝深化の1例と眼瞼色素沈着と上眼瞼溝深化の1例は，PG使用前の眼瞼所見の記録がなかったことから，PGによる眼局所副作用ではなかった可能性や観察期間が短かった可能性が考えられた．これらのことから，本研究のPGからDTFCへの切り替えは，安全な緑内障の治療法と考えられる．アドヒアランスの低下は緑内障性視野障害の悪化に関与するとの報告16）があり，アドヒアランスの向上は緑内障治療上重要であるが，点眼薬数が増加するとアドヒアランスが低下するとの報告17）がある．本研究で，DTFCに変更後6カ月の時点で，眼局所副作用が改善しなかった2例はPGへの変更を希望されたが，改善がみられた18例はPGからDTFCへの切り替えにより点眼回数が1回増えるものの，DTFCの継続治療を希望された．今回，アドヒアランスについて詳しく調査はしていないが，PGによる眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用がアドヒアランスの低下を招く恐れがある場合，DTFCへ切り替えることによって，PGによる眼局所副作用を回避することができ，良好なアドヒアランスが保てる可能性があると考えられる．本研究では，症例数が少なかったことやPGが4種類であったことから，各々のPGからのDTFCへの切り替えによる眼圧下降効果や副作用については，さらなる調査の必要があると考える．また，本研究では，変更前と比較して切り替え後に20％以上の眼圧下降率を示した症例は20例中3例で，20％以上の眼圧上昇率を示した症例は20例中2例であった．PGを使用していない無治療時の眼圧が不明な症例があり，治療前のPGがノンレスポンダーであった可能性や，臨床試験に参加することで点眼改善効果による眼圧下降効果が起こりうるため，バイアスがかかっている可能性や，逆にDTFCの点眼回数が2回になったことによるアドヒアランスの低下の可能性も否定できない．さらに，DTFCへ切り替えることで視野障害が抑制できたかについては，今後調査の必要があると考える．以上，PGの単剤療法で眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化による眼局所副作用が美容上気になっている症例に対して，PGからDTFCへの切り替えは同等の眼圧を維持することができ，結膜充血や美容上気になる眼局所副作用が改善し，角膜上皮障害の程度に変化させないことから，有効かつ局所的に安全な緑内障治療の一つと考えられる．文献1）Graway-HeathDF,CrabbDP,BunceCetal：Latanoprostforopenangle-glaucoma（UKGTS）：arandomized,multi-centre,placebo-controlledtrial.Lancet385：1295-1304,20152）CollaborativeNormal-tensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallypressures.AmJOphthalmol126：487-497,19983）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：ラタノプロスト使用患者の眼局所副作用．日眼会誌110：581-587,20064）小川一郎，今井一美：ラタノプロスト点眼による眼瞼虹彩色素沈着眼瞼多毛：1年後の成績．あたらしい眼科17：1559-1563,20005）InoueK,ShiokawaM,WakakuraMetal：Deepeningoftheuppereyelidsulcuscausedby5typesofprostaglan-dinanalogs.JGlaucoma22：626-631,20126）KimT-W,KimM,LeeEJetal：Intraocularpressure-loweringe.cacyofdorzolamide/timolol.xedcombinationinnormal-tensionglaucoma.JGlaucoma23：329-332,20147）北澤克明，新家眞，MK-0507A研究会：緑内障および高眼圧症患者を対象とした1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼薬（MK-0507A）の第III相二重盲検比較試験．日眼会誌115：495-507,20118）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19949）KonstasAGP,KozobolisVP,TersisIetal：Thee.cacyandsafetyofthetimolol/dorzolamide.xedcombinationvslatanoprostinexfoliationglaucoma.Eye17：41-46,200310）LeeNY,ParkHYL,ParkCK：Comparisonofthee.ectsofdorzolamide/timolol.xedcombinationversuslatano-prostonintraocularpressureandocularperfusionpres-sureinpatientswithnormal-tensionglaucoma：ARan-domized,CrossoverClinicalTrial.PLoSONE11：e0146680.doi：10.1371/journal.pone.0146680,201611）VanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocu-larpressure-loweringe.ectsofallcommonlyusedglauco-madrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,200512）湖崎淳：抗緑内障点眼薬と角膜上皮障害．臨眼64：729-732,201013）長井紀章，村尾卓俊，大江恭平ほか：不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた緑内障治療配合剤のinvitro角膜細胞障害性評価．薬学雑誌131：985-991,201114）井上賢治：プロスタグランジン関連薬による上眼瞼溝深化．あたらしい眼科33：551-552,201615）SakataR,ShiratoS,MiyakeKetal：Recoveryfromdeep-eningoftheuppereyelidsulcusafterswitchingfrombimatoprosttolatanoprost.JpnJOphthalmol57：179-184,201316）RossiGCM,PasinettiGM,ScudellerLetal：Doadher-enceratesandglaucomatousvisual.eldprogressioncor-relate?EurJOphthalmol21：410-414,201117）高橋真紀子，内藤智子，溝上志郎ほか：緑内障点眼使用状況のアンケート調査“第二報”．あたらしい眼科29：555-561,2012＊＊＊

《原著》あたらしい眼科30（4）：551.554，2013cタフルプロスト点眼薬併用下でのb遮断点眼薬から1％ドルゾラミド/0.5％チモロール配合点眼薬への切り替え効果石橋真吾田原昭彦永田竜朗宮本理恵宮本直哉藤紀彦原田行規近藤寛之産業医科大学眼科学教室EffectofSwitchingfromBeta-BlockertoDorzolamideandTimololFixed-CombinationEyedropsinGlaucomaPatientsTreatedwithTafluprostandBeta-BlockerShingoIshibashi,AkihikoTawara,TatsuoNagata,RieMiyamoto,NaoyaMiyamoto,NorihikoTou,YukinoriHaradaandHiroyukiKondouDepartmentofOphthalmology,UniversityofOccupationalandEnvironmentalHealth,Japanタフルプロスト点眼薬とb遮断点眼薬による併用療法を8週間以上行っても臨床的に効果が不十分と判断した緑内障患者20例を対象に，b遮断点眼薬を1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（dorzolamideandtimololfixed-combination：DTFC）へ変更し，変更前，変更1カ月後，変更3カ月後の眼圧，血圧，脈拍数を測定した．また，結膜充血，角膜上皮障害についても観察した．その結果，平均眼圧は変更1カ月後，3カ月後ともに有意に下降した．一方，平均血圧，平均脈拍数は変更前・後で有意な差はなかった．また，結膜充血，角膜上皮障害の程度にも有意な変化はなかった．タフルプロスト点眼薬とb遮断点眼薬の併用療法をしている症例に対して，DTFCへの切り替えは点眼薬数を増やすことなく眼圧が下降しかつ安全であることから，有用である．In20eyesof20glaucomapatientsbeingtreatedwithtafluprost（TAF）andbeta-blockereyedrops,theeffectsonintraocularpressure（IOP）,bloodpressure（BP）andpulseofswitchingtodorzolamideandtimololfixed-combination（DTFC）eyedropswerestudiedatmonth0（baseline）,month1andmonth3aftertheswitch.Atmonths1and3afterDTFCinitiation,meanIOPdecreasedsignificantly,ascomparedtobeforeswitching.TherewerenosignificantdifferencesinBPorpulsebetweenbeforeandaftertheswitch.SinceglaucomapatientsbeingtreatedwithTAFandbeta-blockerwhoswitchedtoDTFCexhibitedsignificantdecreaseinIOPwithoutincreasingthenumberofeyedropsorsafety,itisconcludedfromthisstudythatDTFCisausefulagentforglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（4）：551.554,2013〕Keywords：ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬，緑内障，眼圧，副作用．dorzolamideandtimololfixed-combination,glaucoma,intraocularpressure,sideeffects.はじめに緑内障に対する唯一確実な治療法は眼圧を下降させることである．初期の開放隅角緑内障では眼圧を1mmHg下降させると緑内障進行の危険性が約10％低下するとの報告1）がある．また，正常眼圧緑内障では眼圧を30％下降させた治療群では，無治療群に比べて視野障害の進行が有意に抑制されたとの報告2）や，眼圧を12mmHgに抑えないと視野障害が進行する可能性が高いとの報告3）がある．以前，筆者らは正常眼圧緑内障に対するプロスタグランジン関連薬（PG）単剤使用での眼圧下降率を調査した4）．その結果，眼圧が30％以上下降した症例，あるいは12mmHg以下であったものは54.1％であった．したがって，第一選択薬として使用されているPG単剤では，視野障害進行の抑制に十分であるとは考えられない．日本緑内障学会が作成した緑内障診療ガイドライン5）では，「単剤で視神経障害の進行を阻止しうると考える目標眼圧に達しない場合は，まず薬剤（単剤）の変更を考〔別刷請求先〕石橋真吾：〒807-8555北九州市八幡西区医生ヶ丘1-1産業医科大学眼科学教室Reprintrequests：ShingoIshibashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,UniversityofOccupationalandEnvironmentalHealth,Japan,1-1Iseigaoka,Yahatanishi-ku,Kitakyusyu-shi807-8555,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（123）551慮し，それでも効果が不十分であるときには多剤併用療法（配合点眼薬を含む）を行う」と記載されている．1.0％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（dorzolamideandtimololfixed-combination：DTFC）は，緑内障治療薬として有用であると報告6）されている．ドルゾラミド塩酸塩とチモロールマレイン酸塩の併用療法と比較して，DTFCの眼圧下降効果は同等であるとの報告6）がある．しかし，抗緑内障点眼薬2剤使用症例に1剤を配合点眼薬へ切り替えることによる有用性と安全性については不明な点が多い．そこで，今回タフルプロスト点眼薬（tafluprost：TAF）とb遮断点眼薬の2剤使用症例に対して，b遮断点眼薬をDTFCへ切り替えることによる眼圧下降効果および安全性について検討した．I対象および方法対象は，2011年3月から2012年8月までの期間，産業医科大学病院でタフルプロスト点眼薬とb遮断点眼薬による併用療法を8週間以上行ったが臨床的に効果が不十分と判断した緑内障患者20例20眼である．産業医科大学病院倫理委員会の承認を事前に受け，書面による同意を得た．角膜屈折矯正手術，角膜疾患，ぶどう膜炎，6カ月以内に緑内障手術などの内眼手術の既往のある症例，心疾患，腎疾患，呼吸器疾患や副腎皮質ステロイド薬で治療中の症例は対象から除外した．内訳は，男性6例，女性14例，年齢は70.9±10.9（平均値±標準偏差）歳である．病型は，原発開放隅角緑内障12例，正常眼圧緑内障6例，落屑緑内障2例である．なお，b遮断点眼薬は，0.5％チモロールマレイン酸塩持続性点眼薬11例，0.5％チモロールマレイン酸塩点眼薬2例，2％カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬7例である．方法は，タフルプロスト点眼薬とb遮断点眼薬による併用療法を8週間以上行ったが，目標眼圧に達しない，もしくは視野障害の進行が認められるため，さらなる眼圧下降が必要と判断した場合，b遮断点眼薬を中止し，washout期間を置かずに1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（コソプトR）の1日2回点眼を開始した．DTFCへの変更前，変更1カ月後，変更3カ月後に眼圧，血圧，脈拍数を測定した．眼圧はGoldmann圧平式眼圧計で，血圧と脈拍数は電動式血圧計で各1回ずつ測定した．また，DTFCへの変更前，変更1カ月後，変更3カ月後に結膜充血と角膜上皮障害について，細隙灯顕微鏡で観察した．結膜充血は，充血なしをスコア0，重度の充血をスコア4とし，充血の程度を5段階に分類してスコア化した．また，角膜上皮障害については，フルオレセイン染色法を用いてAD（area/density）分類7）で評価し，AとDの合計をスコアとした．全症例の眼圧，収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数の平均値を変更前（ベースライン）と，変更1カ月後，変更3カ552あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013月後とで比較した．同時に，全症例の結膜充血スコア，角膜上皮障害スコアの平均値も治療前後で比較した．解析には，全症例の片眼を用いて（両眼の場合は左眼を採用），右眼6例，左眼14例とした．統計学的解析は，眼圧と血圧と脈拍数については対応のあるt-検定を使用し，結膜充血と角膜上皮障害についてはWilcoxon符号順位検定を用いて，危険率5％以下を有意な差ありと判断した．II結果全症例の眼圧の平均値は，変更前15.8±2.9mmHg（平均値±標準偏差），変更1カ月後14.0±2.8mmHg，変更3カ月後14.0±2.7mmHgで，変更前と後の差は変更1カ月後1.8mmHg，変更3カ月後も1.8mmHgで，変更前と比較して変更後いずれも有意に下降していた（p＜0.0001，p＜0.005，図1）．全症例の平均眼圧下降率は，変更1カ月後11.6±10.2％，変更3カ月後10.2±13.8％であった．変更前と比較して切り替え後に20％以上の眼圧下降率を示した症例は20例中5例（24％）であった．全症例の収縮期血圧の平均値は，変更前138.2±14.6mmHg，変更1カ月後140.0±16.9mmHg，変更3カ月後140.3±13.8mmHgで，変更前・後で有意な差はなかった（p＝0.7，p＝0.5）．全症例の拡張期血圧の平均値は，変更前77.5±11.6mmHg，変更1カ月後80.6±11.9mmHg，変更3カ月後81.2±11.1mmHgで，変更前・後で有意な差はなかった（p＝0.2，p＝0.2）．全症例の脈拍数の平均値は，変更前66.7±11.6回/分，変更1カ月後66.6±9.0回/分，変更3カ月後67.8±8.5回/分と，変更前・後で有意な差はなかった（p＝1.0，p＝0.6）．眼圧（mmHg）変更3カ月後変更前変更1カ月後＊＊＊15.8±2.914.0±2.814.0±2.72520151050図1変更前，変更1カ月後，変更3カ月後の平均眼圧（平均値±標準偏差）の変化全症例の平均眼圧は，いずれも変更前に比較して変更後有意に下降している．変更前からの眼圧下降幅は，変更1カ月後は1.8mmHg，変更3カ月後は1.8mmHgで，変更前からの眼圧下降率は，変更1カ月後は11.6±10.2％，変更3カ月後は10.2±13.8％でいずれも変更前に比較して有意に下降している．＊：p＜0.0001，＊＊：p＜0.005，n＝20．（124）：角膜：充血＃＃2.521.510.51.7±0.91.5±0.91.4±1.00.4±0.80.4±0.80.4±0.8スコ＃＃変更前変更1カ月後変更3カ月後図2変更前，変更1カ月後，変更3カ月後の結膜充血，角膜上皮障害（平均値±標準偏差）の変化全症例の平均結膜充血，平均角膜上皮障害スコアは，いずれも変更前と比較して変更1カ月後，変更3カ月後で有意な変化はない．♯：有意差なし，n＝20．全症例の結膜充血スコアの平均値は，変更前0.4±0.8，変更1カ月後，3カ月後も0.4±0.8で，変更前・後で有意な差はなかった（p＝検定不能，図2）．全症例の角膜上皮障害スコアの平均値は，変更前1.7±0.9，変更1カ月後1.5±0.9，変更3カ月後1.4±1.0で，変更前・後で有意な差はなかった（p＝0.4，p＝0.2，図2）．III考按現時点で緑内障による視野障害の進行を完全に阻止する方法はないが，眼圧を十分下降させることで進行を鈍化できることが報告2,3,8）されている．1％ドルゾラミド塩酸塩と0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼薬であるDTFCは緑内障治療薬として広く使用され，ドルゾラミド塩酸塩は毛様体無色素上皮に存在する炭酸脱水酵素を阻害し，チモロールマレイン酸塩は毛様体無色素上皮に存在するb受容体を阻害し，房水産生を抑制することで眼圧が下降すると考えられている9）．今回，TAFとb遮断点眼薬の2剤使用症例に対して，b遮断点眼薬をDTFCへ変更し，眼圧，血圧，脈拍数の変化と同時に結膜充血，角膜上皮障害の変化を変更前（ベースライン）と，変更1カ月後，変更3カ月後とで比較し，その結果を検討した．その結果は，全症例の平均眼圧は，変更1カ月後，変更3カ月後ともに有意に下降し，平均眼圧の眼圧下降率は，変更1カ月後11.6±10.2％，変更3カ月後10.2±13.8％であった．PG製剤とb遮断点眼薬の2剤使用症例に対してb遮断点眼薬をDTFCへ切り替えることによる眼圧への効果を調べた報告はないが，ラタノプロストとb遮断点眼薬の2剤を使用している緑内障眼に対して1％ドルゾラミド塩酸塩点眼薬（125）を追加した場合の眼圧への効果を調べた丹羽らの報告10）では，平均眼圧は追加1カ月後有意に下降し眼圧下降率は11％であった．また，Tsukamotoら11）は追加2カ月後の眼圧下降率は9.8％であった．本研究では，切り替え前に使用しているb遮断点眼薬は，0.5％チモロールマレイン酸塩持続性点眼薬，0.5％チモロールマレイン酸塩点眼薬，2％カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬であり，DTFCへの切り替えによる眼圧下降効果は，カルテオロール塩酸塩からチモロールマレイン酸塩への切り替えによる眼圧下降効果と1％ドルゾラミド塩酸塩の1日2回点眼による追加効果であり，一概に1％ドルゾラミド塩酸塩の1日3回点眼の追加による眼圧下降効果と比較はできないが，今回の結果では，DTFCへの変更後の眼圧下降率は約10.11％であり，眼圧下降効果は1％ドルゾラミド塩酸塩を追加した場合とほぼ同等であった．このことから，DTFCはPG製剤とb遮断点眼薬の2剤を使用している緑内障の眼圧下降治療において優れた薬剤であるといえる．また，アドヒアランスの低下は緑内障性視野障害の悪化に関与するとの報告12）があり，アドヒアランスの向上は緑内障治療上重要である．高橋らの点眼薬数が増加するとアドヒアランスが低下するとの報告13）や，木内らの多剤併用療法から配合剤への切り替え後のアドヒアランスは向上したとの報告14）がある．今回，アドヒアランスについて調査はしていないが，DTFCへの切り替えは点眼薬数を増やすことなく眼圧下降作用を示したことからも，緑内障の治療薬として優れた薬剤であるといえる．b遮断点眼薬は全身的副作用があり心拍数と血圧の低下を生じるが，今回筆者らの研究では，b遮断点眼薬からDTFCへの切り替えで，血圧，脈拍数に有意な変化はなかった．このことは，DTFCにはチモロールマレイン酸塩が含まれているためと考えられる．また，今回の結果で，結膜充血の程度にも有意な変化はなかった．PG製剤は，結膜充血をひき起こし，ラタノプロストよりビマトプロストのほうが充血が強いと報告15）されている．本研究ではPG製剤であるTAFはそのまま使用を継続しているため，結膜充血の程度に変化がなかったと考えられる．角膜上皮障害については，角膜上皮細胞や結膜上皮細胞への有害性がある塩化ベンザルコニウムを含む点眼薬の頻回点眼や，b遮断薬などの主薬による細胞毒性により生じると考えられ，角膜上皮障害の発生頻度は抗緑内障点眼薬の回数と点眼薬数に相関すると報告16）されている．今回の研究では，切り替え前後で角膜上皮障害に有意な変化はなかった．切り替え前のb遮断点眼薬は，0.5％チモロールマレイン酸塩持続性点眼薬，0.5％チモロールマレイン酸塩点眼薬，2％カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬であり，塩化ベンザルコニウムの使用の有無や頻度，主薬が異なっているため，角膜上皮障害の程度に有意な変化がなかあたらしい眼科Vol.30，No.4，2013553ったことへの考察はむずかしいが，DTFCの添加物であるD-マンニトールが塩化ベンザルコニウムの影響を減少させている作用があること17）が影響している可能性がある．また，0.5％チモロールマレイン酸塩点眼薬と0.5％チモロールマレイン酸塩持続点眼薬とで，角膜上皮障害への影響に差はなかったとの報告18）も角膜上皮障害に差がなかった結果を支持する．これらのことから，本研究のb遮断点眼薬からDTFCへの切り替えは，安全な緑内障の治療法と考えられる．本研究では，b遮断点眼薬が0.5％チモロールマレイン酸塩だけではないことから，各々のb遮断点眼薬からのDTFCへの切り替えによる眼圧下降効果や副作用について，さらなる調査の必要があると考える．また，緑内障診療ガイドライン5）では，無治療時から20％，30％の眼圧下降率を目標眼圧として設定することが推奨され，視神経障害の進行を阻止できた時点ではじめて目標眼圧が適切であると確認できる．本研究では，変更前と比較して切り替え後に20％以上の眼圧下降率を示した症例は20例中5例（24％）であったが，PG製剤とb遮断点眼薬を使用していない無治療時の眼圧が不明な症例があり，無治療時からの眼圧下降率は調査できなかった．DTFCへ切り替えることで視野障害が抑制できたかについては，今後調査の必要があると考える．さらには，臨床試験に参加することで点眼改善効果による眼圧下降効果が起こりうるため，バイアスがかかっている可能性も否定できない．以上，TAFとb遮断点眼薬の併用療法で眼圧下降効果が不十分な症例に対してb遮断点眼薬からDTFCへの切り替えは，点眼薬数を増やすことなく有意に眼圧を下降させ，血圧，脈拍数に影響がなく，さらに結膜充血，角膜上皮障害の程度を変化させないことから，有効かつ安全な緑内障治療の一つと考えられる．文献1）LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal：Factorsforglaucomaprogressionandtheeffectoftreatment.ArchOphthalmol121：48-56,20032）CollaborativeNormal-tensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallypressures.AmJOphthalmol126：487-497,19983）TheAGISInvestigators：Theadvancedglaucomaintervensionstudy（AGIS）：7.Therelationshipbetweencontrolofintraoculardeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20004）石橋真吾，廣瀬直文，田原昭彦：正常眼圧緑内障患者の眼圧日内変動に対するラタノプロストの効果．あたらしい眼科21：1693-1696,20045）日本緑内障学会緑内障ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：5-46,20126）北澤克明，新家眞，MK-0507A研究会：緑内障および高眼圧症患者を対象とした1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼薬（MK-0507A）の第Ⅲ相二重盲検比較試験．日眼会誌115：495-507,20117）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19948）KosekiN,AraieM,ShiratoSetal：Effectoftrabeculectomyonvisualfieldperformanceincentral30°fieldinprogressivenormal-tensionglaucoma.Ophthalmology104：197-201,19979）中谷雄介，大久保真司：知っておきたい配合剤（炭酸脱水酵素阻害薬＋b遮断薬）．あたらしい眼科29：479-485,201210）丹羽義明，山本哲也：各種緑内障眼に対する塩酸ドルゾラミドの効果．あたらしい眼科19：1501-1506,200211）TsukamotoH,NomaH,MatsuyamaSetal：Theefficacyandsafetyoftopicalbrinzolamideanddorzolamidewhenaddedtothecombinationtherapyoflatanoprostandabeta-blockerinpatientswithglaucoma.JOculPharmacolTher21：170-173,200512）RossiGC,PasinettiGM,ScudellerLetal：Doadherenceratesandglaucomatousvisualfieldprogressioncorrelate?EurJOphthalmol21：410-414,201113）高橋真紀子，内藤智子，溝上志朗ほか：緑内障点眼薬使用状況のアンケート調査“第二報”．あたらしい眼科29：555-561,201214）木内貴博，井上隆史，高林南緒子ほか：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩2剤併用から配合剤への切り替え効果に関する長期的検討．あたらしい眼科29：831-834,201215）相原一：プロスタグランジン関連薬．あたらしい眼科29：443-450,201216）湖崎淳：抗緑内障点眼薬と角膜上皮障害．臨眼64：729732,201017）長井紀章，村尾卓俊，大江恭平ほか：不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた緑内障治療配合剤のinvitro角膜細胞障害性評価．薬学雑誌131：985-991,201118）北澤克明，東郁夫，塚原重雄ほか：1日1回点眼製剤TimololGS点眼液─チモロール点眼液1日2回点眼との臨床第Ⅲ相比較試験─．あたらしい眼科13：143-154,1996＊＊＊554あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013（126）