あたらしい眼科

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（91）1573《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（11）：1573.1575，2010cはじめに2008年12月，緑内障および高眼圧症治療薬剤として新しいプロスタグランジン（PG）F2a誘導体であるタフルプロスト（タプロスR）0.0015％が参天製薬より発売された．タフルプロストはプロスト系PG製剤であり，プロスタノイドFP受容体に高い親和性をもつため強力な眼圧下降効果が期待できる点眼液である．また，他のプロスト系PG製剤と違い，わが国で初めて創製されたプロスト系PG製剤である．既存のPGF2a誘導体1剤とタフルプロストとの眼圧下降効果の比較はなされているが，2剤併用とタフルプロスト1剤単独使用の眼圧下降効果の評価はあまりなされていない．今回，筆者らは既存のプロスト系PG製剤，つまり，ラタノプロスト（キサラタンR：ファイザー社製）もしくはトラボプロスト（トラバタンズR：日本アルコン社製）とブリンゾラミド（エイゾプトR：日本アルコン社製）との2剤併用点眼していた症例をタフルプロストの単独投与に変更した場合の眼圧下降効果を比較検討した．I対象および方法対象は当院において既存のプロスト系PG製剤とブリンゾ〔別刷請求先〕小林茂樹：〒981-0913仙台市青葉区昭和町1-28小林眼科医院Reprintrequests：ShigekiKobayashi,M.D.,KobayashiEyeClinic,1-28Showamachi,Aoba-ku,Sendai981-0913,JAPAN2剤併用投与をタフルプロスト単独投与に変更した場合の眼圧下降効果小林茂樹小林守治小林眼科医院IntraocularPressure-ReducingEffectsofShiftfromProstaglandinFormulation-BrinzolamideCombinationtoTafluprostMonotherapyShigekiKobayashiandMoriharuKobayashiKobayashiEyeClinic目的：既存のプロスタグランジン（PG）製剤と新しく開発されたタフルプロストとの比較はなされているが，2剤併用点眼とタフルプロスト単独点眼との比較検討はあまりなされていない．今回，PG製剤とブリンゾラミドの2剤を併用点眼していた症例をタフルプロストの単独点眼に変更した場合の眼圧下降効果を比較検討した．対象および方法：対象は2剤併用していた広義の開放隅角緑内障および高眼圧症の症例23例42眼．方法は2剤併用点眼時とタフルプロスト単独点眼変更後の眼圧を比較し，解析には受診時眼圧の平均値を用いた．結果：2剤併用点眼時の平均眼圧は10.9mmHg，タフルプロスト単独点眼後の平均眼圧は11.3mmHg（p＝0.0013）であった．変更前と比較して眼圧が不変であったのは32眼（76％）であった．結論：タフルプロストの単独投与に変更後も眼圧は維持され，点眼の簡便性においても好評であった．Purpose：Toinvestigatetheintraocularpressure（IOP）-reducingeffectsofshiftingfromprostaglandinformulation-brinzolamidecombination（combinationtherapy）totafluprostmonotherapy.Subjects：Subjectscomprised23patients（42eyes）thathadbeenreceivingthecombinationtherapy.Methods：MeanIOPonreceivingthecombinationtherapywascomparedwiththataftershiftingtotafluprostmonotherapy.Results：IOPdidnotchangein32eyes（76％）,demonstratingtheeffectivenessoftafluprostmonotherapy.Conclusions：IOPdidnotchange,andinstillationconveniencewasgood.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（11）：1573.1575,2010〕Keywords：緑内障，タフルプロスト，ラタノプロスト，トラボプロスト，ブリンゾラミド．glaucoma,tafluprost,latanoprost,travoprost,brinzolamide.1574あたらしい眼科Vol.27，No.11，2010（92）ラミドの2剤併用した正常眼圧緑内障（NTG）15例28眼，原発開放隅角緑内障（POAG）6例11眼および高眼圧症2例3眼，合計23例42眼（男性13例23眼，女性10例19眼）であり，年齢は76.0±9.7歳であった．3例5眼は当院初診時より人工水晶体眼であったが，その他の対象症例すべてに内眼手術の既往はなく，特に全例において，緑内障手術の既往はなかった．対象である患者には今回，タフルプロスト単独投与に変更することに対する意義を十分に説明し，インフォームド・コンセントを得たが従来の2剤併用点眼治療を要望した症例は対象症例より除外した．方法は外来受診時眼圧をノンコンタクトレンズトノメーターで3回測定し，その平均値を受診時眼圧値とし，解析には，各治療期間中に得られたすべての外来受診時眼圧の平均値を用いた．II結果対象症例のうち1症例2眼がタフルプロスト単独点眼に変更後，眼圧が1カ月で2mmHg以上，上昇した．この症例に関してはブリンゾラミドを追加投与し，経過観察としたため対象症例より除外した．既存のプロスト系PG製剤とブリンゾラミドの2剤併用点眼していた治療期間は1.9±1.0年間（平均値±標準偏差）であり，タフルプロスト単独点眼投与に変更してからの治療期間は4.2±1.2カ月間（平均値±標準偏差）であった．既存のプロスト系PG製剤とブリンゾラミドの2剤の併用点眼時の平均眼圧は10.9mmHg，タフルプロスト単独点眼後の平均眼圧は11.3mmHgと有意に0.4mmHgの上昇を認めた（p＝0.0013，Wilcoxon符号付順位検定）．しかし，変更前と比較して，変更後1mmHg以内の眼圧変動を臨床的に不変と定義すると，32眼（76％）の変更後の眼圧は不変であり，1mmHgを超えた眼数は10眼（24％）であった（図1）．変更前眼圧が12mmHg以上の症例11眼は図1上，変更後，眼圧が下降傾向にあるが，変更前平均眼圧は13.5mmHg，変更後平均眼圧13.7mmHgと有意な差を認めなかった（p＞0.62，Wilcoxonの符号付順位検定）．眼圧は変更前，変更後において同等と考えられる．III考按プロスト系PG製剤として1999年，ラタノプロスト（キサラタンR）が発売された．ラタノプロストはPGF2aの17位にフェニル基を導入した誘導体を開発することで，PGのプロスタノイドFP受容体への選択性が向上し，房水のぶどう膜強膜流出のみを増加させ眼圧下降を示す1）．もともとPGF2aの骨格である15位の水酸基は眼圧下降などのPGF2aの生理活性に必須であると考えられていたため2），その後，開発されたトラボプロスト（トラバタンズR）も基本骨格はラタノプロストと同様であり，17位にフェニル基，15位に水酸基をもつ15位ヒドロキシ型PG誘導体である．今回，開発されたタフルプロストは従来開発されたプロスト系PG製剤と異なり，PGF2aの骨格である15位の水酸基と水素基を2つのフッ素に置換した15位ジフルオロ型PG誘導体であるため，従来のプロスト系PG製剤よりもプロスタノイドFP受容体に対する親和性が高まったと考える3,4）（図2a.d）．特に実験的にはプロスタノイドFP受容体に対する親和性はタフルプロストとラタノプロストを比較すると，タフルプロストはラタノプロストの12倍4），トラボプロストとラタノプロストを比較すると，トラボプロストの親和性はラタノプロストの2.8倍であると推定されるため3），現在発売されているプロスト系PG製剤のプロスタノイドFP受容体に対すHOHOOOOFFd：タフルプロストHOHOa：天然型PGF2ab：ラタノプロストc：トラボプロストHOHOOOHH10155120HOOOHOHHOHOCF3OOOHOH図2天然型PGF2aおよび既存のプロスト系製剤とタフルプロストの構造46810121416184681012141618変更後眼圧（mmHg）変更前眼圧（mmHg）a517b図12剤併用時（変更前）とタフルプロスト単独点眼に変更後の眼圧変化a：変更前眼圧と変更後眼圧が同値であるライン．b：変更後1mmHgの眼圧上昇ライン．bの対角線以下の変更後眼圧値を変更前と比較して不変と考えると32眼（76％）の眼圧は不変であり，眼圧値が変更後1mmHgを超えた眼数は10眼（24％）であった．（93）あたらしい眼科Vol.27，No.11，20101575る親和性はタフルプロスト＞トラボプロスト＞ラタノプロストの順と考えられ5），眼圧下降効果と相関があると思われる．今回，筆者らはこのタフルプロストの強力な眼圧下降効果を期待し，プロスト系PG製剤であるラタノプロストもしくはトラボプロストとブリンゾラミドの2剤併用していた症例をタフルプロスト1剤のみに変更し，眼圧下降効果を比較検討した．その結果，2剤併用時より平均0.4mmHgと有意に眼圧上昇を認めたが，1mmHg以内の眼圧上昇であり，変更前後の眼圧は不変と考えられる．しかし，変更前眼圧測定期間は変更後の眼圧測定期間に比べ長期であり，今後，変更後の眼圧測定を継続することは重要と思われる．これらのタフルプロストの眼圧下降効果の有効性は他のプロスト系PG製剤とは違う物理化学的，薬理学的特性によるものと思われる．つまり，タフルプロストのフッ素導入の効果はプロスタノイドFP受容体以外にほとんど作用しない高い選択性4）により活性が増強され，フッ素の物理化学的特性により生体内でも化学的においても代謝，分解は非常に受けにくく，薬剤としての安定性に優れている．その物理化学的メカニズムは以下の3つの特性によると考えられる6）（図3）．1）フッ素（F）原子は立体的に水素（H）原子についで小さい原子である．2）フッ素（F）原子は電気陰性度が最も大きく，次が酸素（O）原子であり，しかも両原子は結合距離がきわめて近い．3）フッ素（F）原子は結合解離エネルギーが最も大きく，炭素，フッ素（C-F）結合は非常に切れにくいが，炭素，酸素（C-O）結合は切れ易い．つまり，切れ易いということは代謝を含め反応を受け易いと考えられる．したがって，フッ素は水素のように作用し，酸素のようにも作用する．前述したようにタフルプロストはPGF2aの骨格である15位の水酸基と水素基を2つのフッ素に置換したことで，タフルプロストが他のプロスト系PG製剤よりも活性，安定性，薬物動態が優れていると推定される．タフルプロスト点眼液は1日1回の点眼投与で十分であるだけでなく室温保存が可能であり，遮光の必要もないことからタフルプロスト単独点眼投与変更後の患者の評価は23症例全例で点眼の簡便性において好評であった．このように点眼遵守（コンプライアンス）や自発的点眼（アドヒアランス）7）においてもタフルプロスト単独点眼投与の有効性が示唆された．IV結論タフルプロストの単独投与に変更後も眼圧は維持され，また，点眼の簡便性においても好評であったことから，タフルプロストは既存のPG製剤とブリンゾラミド併用療法からの変更薬剤として有用であると思われる．なお，当院と参天製薬株式会社との間に利益相反の関係はない．文献1）野村俊治，橋本宗弘：新規緑内障治療薬ラタノプロスト（キサラタンR）の薬理作用．薬理誌115：280-286,20002）ResulB,StjernschantzJ：Structure-activityrelationshipsofprostaglandinanaloguesasocularhypotensiveagents.CurrOpinTherPat82：781-795,19933）SherifNA,KellyCR,CriderJYetal：OcularhypotensiveFPprostaglandin（PG）analogs：PGreceptorsubtypebindingaffinitiesandselectivities,andagonistpotenciesatFPandotherPGreceptorsinculturedcells.JOculPharmacolTher19：501-515,20034）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20045）OtaT,MurataH,SugimotoEetal：Prostaglandinanaloguesandmouseintraocularpressure：Effectsoftafluprost,latanoprost,travoprost,andunoprostone,considering24-hourvariation.InvestOphthalmolVisSci46：2006-2011,20056）熊懐稜丸：フッ素の特性と生理活性．フッ素薬学─基礎と実験─（小林義郎，熊懐稜丸，田口武夫），続医薬品の開発・臨時増刊，p7-11，廣川書店，19937）TsaiJC：Medicationadherenceinglaucoma：approachesforoptimizingpatientcompliance.CurrOpinOphthalmol17：190-195,2006＊＊＊元素（X）HFOC電気陰性度2.24.03.52.5結合距離（CH3-X，Å）1.091.391.431.54v.d.Waals（半径，Å）1.201.351.401.85abc結合解離エネルギー（CH3-X，kcal/mol）991168683図3フッ素の物理化学的特性（文献6より一部改変）a：フッ素（F）は電気陰性度が最も大きく，つぎが酸素（O）であり，結合距離も近い．b：フッ素（F）は立体的には水素（H）についで小さな原子である．c：フッ素（F）は結合解離エネルギーが最も大きく，C-F結合は非常に切れにくいがC-O結合は切れやすい（反応を受け易い）．

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（95）955《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（7）：955.958，2010cはじめにラタノプロストおよびトラボプロストはいずれもプロスタグランジン関連薬の一つであり，1日1回で強力な眼圧下降効果を示し，また，全身副作用がないことから第一選択薬として広く用いられている．プロスタグランジン関連薬の眼圧下降機序はいまだ明らかではないが，おもに毛様体および強膜のmatrixmetalloproteinase（MMP）の活性化に伴うコラーゲンの減少を含む細胞外マトリックスのリモデリングと考えられている1）．しかし，FP受容体は角膜にもあるため2），同様の機序が角膜においてもみられる可能性がある．近年，プロスタグランジン関連薬治療前後の中心角膜厚の変化に関する報告が散見されるが，治療後，中心角膜厚は減少する3.5），変わらない6），増加する7）報告があり，プロスタグランジン関連薬の中心角〔別刷請求先〕里誠：〒164-8541東京都中野区中野4-22-1東京警察病院眼科Reprintrequests：MakotoSato,M.D.,TokyoMetropolitanPoliceHospital,4-22-1Nakano,Nakano-ku,Tokyo164-8541,JAPAN原発開放隅角緑内障におけるラタノプロストと塩化ベンザルコニウム非含有トラボプロスト点眼前後の角膜厚および眼圧変化里誠中元兼二小川俊平安田典子東京警察病院眼科EffectofLatanoprostandTravoprostwithoutBenzalkoniumChlorideonCornealThicknessandIntraocularPressureinPrimaryOpen-AngleGlaucomaMakotoSato,KenjiNakamoto,ShunpeiOgawaandNorikoYasudaDepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanPoliceHospital広義の原発開放隅角緑内障30例57眼においてラタノプロストと塩化ベンザルコニウム（BAC）非含有トラボプロストの中心角膜厚，周辺角膜厚および眼圧に及ぼす効果について検討した．対象を無作為にラタノプロスト治療群，BAC非含有トラボプロスト治療群に割付け，ラタノプロスト0.005％（キサラタンR），BAC非含有トラボプロスト0.004％（トラバタンズR）を1日1回夜片眼または両眼に点眼させて，治療前および治療後8週に，角膜厚および眼圧を測定した．眼圧は両治療群とも治療後有意に下降した（p＜0.001）．眼圧下降率は，両治療群間に有意な差はなかった（p＝0.72）．中心角膜厚は，ラタノプロスト治療群では治療前後で有意な変化はなかった（p＝0.20）が，BAC非含有トラボプロスト治療群では治療後有意に減少した（p＝0.007）．周辺角膜厚は両治療群とも治療後有意に減少した（ラタノプロスト治療群：p＝0.03，BAC非含有トラボプロスト治療群：p＝0.002）．Weinvestigatedtheeffectoflatanoprostandtravoprostwithoutbenzalkoniumchloride（BAC-freetravoprost）oncornealthickness（CT）,paracentralCTandintraocularpressure（IOP）.Subjectscomprised30patients（57eyes）withprimaryopen-angleglaucomawhowererandomlyassignedtoreceivelatanoprost（16patients,30eyes）orBAC-freetravoprost（14patients,27eyes）for8weeks.CTandIOPweremeasuredbeforeandaftertreatment.StatisticallysignificantIOPreductionwasobservedinbothgroups（p＜0.001）,withnosignificantdifferencebetweentheirpercentreductions（p＝0.72）.CentralCTdecreasedsignificantlyonlyintheBAC-freetravoprostgroup（p＝0.007）；peripheralCTdecreasedsignificantlyinbothgroups（latanoprostgroup：p＝0.03,BAC-freetravoprostgroup：p＝0.002）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（7）：955.958,2010〕Keywords：原発開放隅角緑内障，ラタノプロスト，トラボプロスト，角膜厚，眼圧．primaryopen-angleglaucoma,latanoprost,travoprost,cornealthickness,intraocularpressure.956あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010（96）膜厚に及ぼす効果に関してもいまだ明らかでない．また，プロスタグランジン関連薬の傍中心角膜厚に及ぼす効果に関しては，筆者らの調べる限り，いまだ報告されていない．そこで今回，広義の原発開放隅角緑内障におけるラタノプロストと塩化ベンザルコニウム（BAC）非含有トラボプロストの中心角膜厚，傍中心角膜厚および眼圧に及ぼす効果について検討した．I対象および方法対象は2008年4月から12月までに東京警察病院を受診した，治療歴のない広義の原発開放隅角緑内障患者30例57眼で，年齢は56.3±13.0（31.80）歳，性別は男性20例，女性10例である．原発開放隅角緑内障（狭義）は3例6眼，正常眼圧緑内障は27例51眼であった．除外基準は，重篤な角膜疾患，ぶどう膜炎の既往のあるもの，内眼手術の既往のあるもの，角膜内皮細胞密度が1,500個/mm2以下のもの，コンタクトレンズ装用者，担当医が不適切と判断したものである．本試験は東京警察病院治験審査委員会にて承認されており，本試験開始前に全例に試験の内容などを口頭および文書を用いて十分に説明し同意を得た．対象を無作為にラタノプロスト治療群16例30眼，BAC非含有トラボプロスト治療群14例27眼に割付けた．ラタノプロスト治療群はラタノプロスト0.005％（キサラタンR）を，また，BAC非含有トラボプロスト治療群はBAC非含有トラボプロスト0.004％（トラバタンズR）を1日1回夜片眼または両眼に点眼させた．1滴点眼後5分以上涙.圧迫および眼瞼を閉瞼させた．治療前および治療後8週に，角膜厚および眼圧を測定した．角膜厚は，ビサンテ前眼部光干渉断層計のPachymetryscan（スキャン方向8方向）で1回測定し，角膜中心から0.2mm（中心角膜）の平均値と2.5mm（傍中心角膜）の平均値を用いてそれぞれ検討した．なお，ビサンテ前眼部光干渉断層計のPachymetryscanでの中心角膜厚測定の再現性は良好であることはすでに報告されている8）．眼圧は，Goldmann圧平眼圧計で治療前後ともに同一医師が1回測定した．測定は，角膜厚から行い，直後に眼圧を測定した．まず，両群の背景因子を比較した．つぎに，各治療群において治療前後の中心角膜厚，傍中心角膜厚，眼圧を比較した．また，各治療群において治療前中心角膜厚と眼圧下降率［（（治療前眼圧.治療後眼圧）/治療前眼圧）×100（％）］との関係を回帰分析を用いて検討した．さらに，各群において中心角膜厚変化率［（（治療前中心角膜厚.治療後中心角膜厚）/治療前中心角膜厚）×100（％）］と眼圧下降率との関係を回帰分析を用いて検討した．統計解析は，群内比較にはWilcoxonsigned-rankstest，群間比較には，Mann-WhitneyUtestを用いた．有意水準はp＜0.05とした．II結果経過中，全例重篤な副作用はなく，中止・脱落したものはなかった．両治療群の背景因子には有意差はなかった（表1）．眼圧は，ラタノプロスト治療群では治療前15.5±3.2mmHg，治療後13.4±2.5mmHg，BAC非含有トラボプロスト治療群では治療前16.3±3.2mmHg，治療後13.9±2.9mmHgであり，両治療群とも治療後有意に下降した（p＜0.001）（表1）．眼圧下降率はラタノプロスト治療群で11.6±16.4％，BAC非含有トラボプロスト治療群で13.6±16.5％であったが，両治療群間に有意な差は認めなかった（p＝0.72）（図1）．中心角膜厚は，ラタノプロスト治療群では治療前527.5±25.8μm，治療後526.3±26.7μmであり，治療前後で有意差表1背景因子治療群ラタノプロストp値（n＝30）BAC非含有トラボプロスト（n＝27）年齢（歳）58.5±12.153.9±13.90.17性別（男/女）11/59/50.20等価球面度数（D）.2.5±2.4.3.7±4.30.45角膜厚（μm）中心（0.2mm）527.5±25.8528.9±43.00.94傍中心（2.5mm）544.3±26.3547.1±42.40.77眼圧（mmHg）15.5±3.216.3±3.20.39MD（dB）.4.6±6.1.4.8±4.70.55両治療群の背景因子には有意差はなかった．MD：meandeviation．平均値±標準偏差．0481216ラタノプロスト治療群（n＝30）BAC非含有トラボプロスト治療群（n＝27）眼圧下降率（％）Mean±SE図1眼圧下降率比較眼圧下降率はラタノプロスト治療群で11.6±16.4％，BAC非含有トラボプロスト治療群で13.6±16.5％であり，両治療群間に有意な差はなかった（p＝0.72）．（97）あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010957はなかった（p＝0.20）．BAC非含有トラボプロスト治療群では，中心角膜厚は治療前528.9±43.1μm，治療後525.3±44.7μmであり，治療後中心角膜厚は有意に減少した（p＝0.007）（表2）．傍中心角膜厚は，ラタノプロスト治療群では治療前544.3±26.3μm，治療後542.0±28.1μm（p＝0.03），BAC非含有トラボプロスト治療群は治療前547.1±42.4μm，治療後543.0±43.4μmであり（p＝0.002），両群とも治療後有意に減少した（表2）．治療前中心角膜厚と眼圧下降率の関係を回帰分析で検討したところ，両群とも治療前中心角膜厚と眼圧下降率の間に有意な相関はなかった（ラタノプロスト治療群：眼圧下降率＝.35.3＋0.09×治療前中心角膜厚，r2＝0.02,r＝0.14,p＝0.46,BAC非含有トラボプロスト治療群：眼圧下降率＝.13.6＋0.05×治療前中心角膜厚，r2＝0.02,r＝0.13,p＝0.50）．中心角膜厚変化率と眼圧下降率の間には，両治療群ともに有意な正の相関があり，中心角膜厚変化率が大きいほど眼圧下降率が大きかった（ラタノプロスト治療群：眼圧下降率＝10.2＋6.2×中心角膜厚変化率，r2＝0.16,r＝0.41,p＝0.03,BAC非含有トラボプロスト治療群：眼圧下降率＝9.9＋5.3×中心角膜厚変化率，r2＝0.17,r＝0.41,p＝0.03）（図2）．III考按ラタノプロストとトラボプロストの眼圧下降効果を比較した海外の報告によると，夕方9）または点眼24時間後のトラフ時刻10）で，トラボプロストのほうがラタノプロストより眼圧下降効果が大きいとするものがあるが，点眼12時間後のピーク時刻においては両者の眼圧下降効果には差がないとする報告が多い9.11）．今回筆者らは，日本人を対象にピーク時刻でのラタノプロストとBAC非含有トラボプロストの眼圧下降効果を比較したところ，両者の眼圧下降率には有意な差がなかった．このことから，日本人の原発開放隅角緑内障（広義）においてもラタノプロストとBAC非含有トラボプロストの眼圧下降効果はピーク時刻では差がないといえる．プロスタグランジン関連薬の中心角膜厚への影響に関しては，近年いくつかの報告が散見されるが，いまだ明らかではない．Arcieriら6）によると，原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者を対象にして，ラタノプロスト，トラボプロストおよびビマトプロストの血液房水柵および中心角膜厚へ及ぼす影響を調べたところ，ビマトプロストのみが中心角膜厚を有意に減少させ，ラタノプロストおよびトラボプロストでは中心角膜厚は有意に変化しなかった．一方，Hatanakaら4）は，開放隅角緑内障患者52例52眼をビマトプロスト，トラボプロストまたはラタノプロストで8週治療したところ，中心角膜厚はすべての群において有意に減少したと報告している．また，逆に治療後中心角膜厚が増加したとする報告も表2治療前後の眼圧および角膜厚変化治療群ラタノプロスト（n＝30）BAC非含有トラボプロスト（n＝27）眼圧（mmHg）治療前15.5±3.2p＜0.001＊16.3±3.2p＜0.001＊後13.4±2.513.9±2.9角膜厚（μm）中心（0.2mm）治療前527.5±25.8p＝0.20528.9±43.0p＝0.007＊後526.3±26.7525.3±44.7傍中心（2.5mm）治療前544.3±26.3p＝0.03＊547.1±42.4p＝0.002＊後542.0±28.1543.0±43.4＊：有意差あり．平均値±標準偏差．ラタノプロスト治療群非含有トラボプロスト治療群402000－20－2－1012－3－2－10123眼圧下降率（％）4020－20眼圧下降率（％）中心角膜厚変化率（％）中心角膜厚変化率（％）図2中心角膜厚変化率と眼圧下降率との関係中心角膜厚変化率と眼圧下降率の間には，両治療群ともに有意な正の相関があり，両群とも中心角膜厚変化率が大きいほど眼圧下降率が大きかった（ラタノプロスト治療群：眼圧下降率＝10.2＋6.2×中心角膜厚変化率，r2＝0.16,r＝0.41,p＝0.03,BAC非含有トラボプロスト治療群：眼圧下降率＝9.9＋5.3×中心角膜厚変化率，r2＝0.17,r＝0.41,p＝0.03）．958あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010（98）ある7）．Bafaら7）は，開放隅角緑内障患者108眼を無作為にラタノプロスト，トラボプロストまたはビマトプロストで2年間治療したところ，ラタノプロストとビマトプロストでは，中心角膜厚は治療後有意に増加したが，トラボプロスト治療群では有意な変化はなかったと報告している．このように，現時点では，両薬剤の中心角膜厚に与える影響については，明らかではない．また，傍中心角膜厚も，中心角膜厚と同様に眼圧と有意な正の相関を示すことがHamilton12）により報告されているが，これまでプロスタグランジン関連薬の傍中心角膜厚に及ぼす効果に関する報告はない．そこで今回，広義の原発開放隅角緑内障患者を対象に，ラタノプロスト，BAC非含有トラボプロストの中心角膜厚および傍中心角膜厚への影響を調べた．治療後の中心角膜厚は，ラタノプロスト治療群では，平均1.2μm，BAC非含有トラボプロスト治療群では平均3.7μm減少していたが，有意な変化はBAC非含有トラボプロスト治療群のみにみられた．また，傍中心角膜厚はラタノプロスト治療群では，平均5.0μm，BAC非含有トラボプロスト治療群は平均6.0μm減少しており，これらは両治療群とも有意な変化であった．しかし，中心角膜厚変化値の範囲はラタノプロスト治療群で.12.＋10μm，BAC非含有トラボプロスト治療群で.14.＋14μmと小さく，また，Goldmann圧平眼圧計の測定誤差も併せて考慮すると，両薬剤による中心角膜厚の変化が眼圧測定値に与える影響は，臨床上ほとんど問題にならないと考えられる13）．今回の検討では，両治療群ともに中心角膜厚変化率と眼圧下降率の間に有意な正の相関があり，両治療群ともに中心角膜厚変化率が大きいほど眼圧下降率が大きいという結果であった．仮に，プロスタグランジン関連薬による角膜厚減少の機序が，眼圧下降機序と同様にMMPの活性化によるコラーゲン減少を含む細胞外マトリックスのリモデリングであるとすると1,14），毛様体や強膜における薬理作用が強い症例ほど，角膜での作用もより強い可能性が考えられる．あるいは，この中心角膜厚減少による見かけ上の眼圧下降効果のために真の眼圧下降効果が過大評価されている可能性も否定できない．しかし，今回の中心角膜厚変化率と眼圧下降率の相関はいずれの治療群においても弱く，また，本試験は少数例，短期間での検討であるため，より多数例，長期間で検討する必要があると考える．文献1）TorisCB,GabeltBT,KaufmannPL：Updateonmechanismofactionoftopicalprostaglandinsforintraocularpressurereduction.SurvOphthalmol53：S107-S120,20082）Schlotzer-SchrehardtU,ZenkelM,NusingRM：ExpressionandlocalizationofFPandEPprostanoidreceptorsubtypesinhumanoculartissues.InvestOphthalmolVisSci43：1475-1487,20023）SenE,NalcaciogluP,YaziciAetal：Comparisonoftheeffectoflatanoprostandbimatoprostoncentralcornealthickness.JGlaucoma17：398-402,20084）HatanakaM,VessaniRM,EliasIRetal：Theeffectofprostaglandinanalogsandprostamideoncentralcornealthickness.JOculPharmacolTher25：51-53,20095）HarasymowyczPJ,PapamatheakisDG,EnnisMetal：Relationshipbetweentravoprostandcentralcornealthicknessinocularhypertensionandopen-angleglaucoma.Cornea26：34-41,20076）ArcieriES,PierreFilhoPT,WakamatsuTHetal：Theeffectsofprostaglandinanaloguesonthebloodaqueousbarrierandcornealthicknessofphakicpatientswithprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.Eye22：179-83,20087）BafaM,GeorgopoulosG,MihasCetal：Theeffectofprostaglandinanaloguesoncentralcornealthicknessofpatientswithchronicopen-angleglaucoma：a2-yearstudyon129eyes.ActaOphthalmol,2009,Epubaheadofprint8）大貫和徳，前田征宏，伊藤恵里子ほか：検者間および同一検者での前眼部OpticalCoherenceTomographyの測定再現性．視覚の科学29：103-106,20089）NetlandPA,LandryT,SullivanEKetal：Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol132：472-484,200110）DubinerHB,SircyMD,LandryTetal：Comparisonofthediurnalocularhypotensiveefficacyoftravoprostandlatanoprostovera44-hourperiodinpatientswithelevateintraocularpressure.ClinicalTher26：84-91,200411）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,200512）HamiltonK：Midperipheralcornealthicknessaffectsnoncontacttonometry.JGlaucoma18：623-627,200913）DoughtyMJ,ZamanML：Humancornealthicknessanditsimpactonintraocularpressuremeasures：areviewandmeta-analysisapproach.SurvOphthalmol44：367-408,200014）WuKY,WangHZ,HongSJ：Effectoflatanoprostonculturedporcinecornealstromalcells.CurrEyeRes30：871-879,2005＊＊＊

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（113）827《原著》あたらしい眼科27（6）：827.830，2010cはじめに正常眼圧緑内障（NTG）の治療方法については，CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy（CNTGS）1,2）の大規模臨床試験結果によっても眼圧下降が有効であると報告されている．日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン3）においても，原発開放隅角緑内障と同様に眼圧下降がエビデンスに基〔別刷請求先〕湖.淳：〒545-0021大阪市阿倍野区阪南町1-51-10湖崎眼科Reprintrequests：JunKozaki,M.D.,KozakiEyeClinic,1-51-10Hannan-cho,Abeno-ku,OsakaCity545-0021,JAPAN正常眼圧緑内障に対するラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果湖.淳＊1鵜木一彦＊2安達京＊3稲本裕一＊4岩崎直樹＊5尾上晋吾＊6杉浦寅男＊7平山容子＊8大谷伸一郎＊9宮田和典＊9＊1湖崎眼科＊2うのき眼科＊3アイ・ローズクリニック＊4稲本眼科医院＊5イワサキ眼科医院＊6尾上眼科＊7杉浦眼科＊8平山眼科＊9宮田眼科病院EfficacyofSwitchingfromLatanoprosttoTafluprostinPatientswithNormal-TensionGlaucomaJunKozaki1）,KazuhikoUnoki2）,MisatoAdachi3）,YuichiInamoto4）,NaokiIwasaki5）,ShingoOnoue6）,ToraoSugiura7）,YokoHirayama8）,ShinichiroOhtani9）andKazunoriMiyata9）1）KozakiEyeClinic,2）UnokiEyeClinic,3）EyeroseClinic,4）InamotoEyeClinic,5）IwasakiEyeClinic,6）OnoueEyeClinic,7）SugiuraEyeClinic,8）HirayamaEyeClinic,9）MiyataEyeHospital目的：正常眼圧緑内障（NTG）眼における，ラタノプロスト（LAT）点眼からタフルプロスト（TAF）点眼への変更による効果を検討する．対象および方法：対象は，9施設においてLAT単剤点眼治療で3カ月以上眼圧が安定していたNTG眼で，TAFに変更し3カ月間経過観察できた101例である．眼圧，点状表層角膜症（SPK）の程度を，変更前と，変更後1，3カ月で比較した．検討は1症例1眼に対して行った．結果：眼圧は，変更前14.7±2.6mmHgから，1カ月14.2±2.5mmHg（p＝0.003），3カ月14.0±2.6mmHg（p＜0.001）と有意に下降した．変更時16mmHg以上の症例では17.5±1.6mmHgから，1カ月16.4±1.8mmHg，3カ月16.0±2.3mmHgと有意に眼圧下降効果がみられた（p＜0.001）．SPKの程度は，A1D1は，34眼から，1，3カ月で25眼，18眼に減少した．A1D1を超える症例数はほぼ変化はなかった．結論：正常眼圧緑内障において，LATからTAFへの変更により眼圧下降効果は維持し，角膜障害は減少した．Purpose：Toassesstheefficacyofswitchingfromlatanoprosttotafluprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma（NTG）.SubjectsandMethods：Thisstudy,conductedat9affiliates,comprised101NTGpatientswhohadhadstableintraocularpressure（IOP）forover3monthswithlatanoprostmonotherapy,andwerethenswitchedtotafluprost.WeinvestigatedtheeffectonIOPandcorneaat3monthsaftertheswitch.Results：MeanIOPbeforeswitching（14.7±2.6mmHg）wassignificantlyreducedto14.0±2.6mmHgat3monthsafterswitching（p＜0.001）.InpatientswithIOP≧16mmHgbeforeswitching,themeanIOP（17.5±1.6mmHg）wassignificantlyreducedto16.0±2.3mmHgat3monthsafterswitching（p＜0.001）.Beforeswitching,therewere34patientswithA1D1superficialpunctuatekeratopathy（SPK）scores；thisnumberhaddecreased18patientsat3monthsafterswitching.TherewasnochangeinthenumberofpatientswithSPKscoreshigherthanA1D1.Conclusion：TafluprostmaintainedtheefficacyoflatanoprostandimprovedSPKinNTG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（6）：827.830,2010〕Keywords：正常眼圧緑内障，ラタノプロスト，タフルプロスト，単剤点眼治療，点状表層角膜症．normal-tensionglaucoma,latanoprost,tafluprost,monotherapy,superficialpunctuatekeratopathy.828あたらしい眼科Vol.27，No.6，2010（114）づいた唯一の治療法であると推奨されている．NTGを含む緑内障治療薬としては，現在，プロスタグランジン（PG）関連薬が第一選択薬として使用されることが多い．タフルプロスト点眼液（タプロスR点眼液0.0015％）（以下TAF）は，2008年に発売された新しいPG関連薬，タフルプロストを有効成分とした眼圧下降点眼薬である4）．タフルプロストのプロスタノイドFP受容体親和性は，同じPGF2a誘導体であるラタノプロスト点眼液（キサラタンR点眼液）（以下LAT）より約12倍高いことが確認されている5）．また，TAFは，原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたLATとの第III相比較試験6）において，眼圧下降効果と安全性がLATと同等であることが確認された．しかし，NTGに対するLATとTAFの眼圧下降効果の比較に関する報告はない．今回，筆者らは，LATによる単剤治療を3カ月以上継続しているNTGに対し，TAFに変更し眼圧下降効果を検討したので報告する．I対象および方法1.対象参加9施設で通院中の，眼圧変動がおおむね2mmHg以内と眼圧が安定しているNTG患者で，3カ月以上LATを単剤で投与されている101例（年齢64.4±13.5歳），男性42例，女性59例を対象とした．評価対象眼は，両眼点眼の場合，TAFに変更時の眼圧の高いほうの眼とし，同じ場合は右眼を対象とした．本試験はヘルシンキ宣言の趣旨に則り，共同設置の倫理委員会の承認を得，患者から文書による同意を取得したうえで実施した．2.方法エントリー時にLATをTAFに変更し，変更前および変更1カ月後，3カ月後に，視力検査と眼圧測定を行い，角結膜所見を観察した．眼圧は，Goldmann圧平眼圧計により同一被検者に対して同一検者が測定した．角膜所見は，フルオレセイン染色による点状表層角膜症（SPK）をAD分類7）を用いて評価した．結膜所見は，日本眼科学会アレルギー性結膜炎ガイドライン8）に準じ，眼球結膜充血を，正常範囲，軽度，中等度，重度の4段階で評価した．また，変更後3カ月時に患者アンケート調査を行った．注し心地に関しては，刺激感，ゴロゴロ感，掻痒感，霧視，乾燥感，充血を，使いやすさに関しては，保存性，持ちやすさ，点眼しやすさ，開封しやすさ，デザイン性を，変更前の点眼液と比較して質問した．II結果眼圧は，変更前14.7±2.6mmHgに対し，変更1カ月後14.2±2.5mmHg，3カ月後14.0±2.6mmHg，と有意に眼圧が下降した（いずれもp＜0.005，対応のあるt検定）．変更時眼圧を15mmHg以下（65例）と16mmHg以上（36例）に分けても集計した．その結果，変更前15mmHg以下では，変更前13.2±1.5mmHgに対し，変更1カ月後12.9±1.9mmHg，3カ月後12.9±2.2mmHgとTAF点眼液への変更によって眼圧はほとんど変わらなかった．一方，変更前16mmHg以上では，変更前17.5±1.6mmHgに対し，変更1カ月後16.4±1.8mmHg，3カ月後16.0±2.3mmHgと有p＝0.003a：全体での眼圧変化（n＝101）眼圧（mmHg）1816141210p＜0.001変更前～3カ月後の眼圧変化10（10％）59（58％）32（32％）2mmHg以上上昇±2mmHg未満2mmHg以上下降b：変更時16mmHg以上症例の眼圧変化（n＝36）眼圧（mmHg）2018161412p＜0.001p＜0.001変更前～3カ月後の眼圧変化1（3％）18（50％）17（47％）2mmHg以上上昇±2mmHg未満2mmHg以上下降NS変更前1カ月後3カ月後NS例数（％）眼圧（mmHg）161412108変更前～3カ月後の眼圧変化9（14％）41（63％）15（23％）2mmHg以上上昇±2mmHg未満2mmHg以上下降c：変更時15mmHg以下症例の眼圧変化（n＝65）図1点眼変更前後の眼圧変化（115）あたらしい眼科Vol.27，No.6，2010829意に下降した（いずれもp＜0.005，対応のあるt検定）．また，変更前から変更3カ月後への眼圧変化値を，2mmHg以上上昇，±2mmHg未満，2mmHg以上下降の3つに分類し，症例全体，変更時16mmHg以上の症例および変更時15mmHg以下の症例について集計した．その結果，症例全体と変更時15mmHg以下の症例では，2mmHg以上上昇が各々10，14％，±2mmHg未満が各々58，63％，2mmHg以上下降が各々23，32％とほぼ同様の割合であったが，変更前16mmHg以上の症例では，それぞれ3％，50％，47％と眼圧下降の割合が高かった（図1）．結膜充血は，変更前：軽度5例，5.0％であった．変更後は1カ月：軽度6例，5.9％，3カ月：軽度7例，6.9％であり，変化はなかった（表1）．SPKは，変更前にA1D1：34例，A1D2：1例，A2D1：2例と36.6％にみられた．変更後には，1カ月にA1D1：25例，A1D2：3例と27.7％にみられた．3カ月にはA1D1：18例，A1D2：1例，A2D1：1例，A3D2：1例と20.8％にみられた（表2）．結膜充血およびSPKで問題となる所見は認められず，これら副作用による中止例はなかった．使用感アンケートについて，注し心地は，刺激感，ゴロゴロ感，掻痒感，霧視，乾燥感，充血の項目に関する質問の結果，LATに比べTAFが良い事例もみられるが，大きな違いはなかった．使いやすさは，保存性，持ちやすさ，点眼しやすさ，開封しやすさ，デザイン性のよさの項目に関する質問の結果，総じてTAFのほうが使いやすかった（表3）．特にTAFの便利な点の問い（複数回答可）に対し，保存のしやすさ，点眼しやすさ，持ちやすさ，開封しやすさ，デザイン性の順に印象が良かった．III考按LATから他のPG関連薬への切り替えによる報告はいくつかある9.13）が，今回のようにLATからTAFへ切り替えた場合の報告はない．本試験は，正常眼圧緑内障を対象としたLATからTAFへの切り替え試験である．本試験の結果，眼圧は，変更前に対し，変更1カ月後および3カ月後に有意に下降した．変更前眼圧が15mmHg以下と16mmHg以上に分けた場合，15mmHg以下では眼圧はほとんど変わらなかったのに対し，16mmHg以上では眼圧は，変更前に比べ有意に下降した．変更前の眼圧が15mmHg以下の場合，LATにより十分な眼圧下降が得られている患者が多いと考えられ，その結果，TAFに変更しても眼圧下降が得られなかった可能性が推察される．一方，変更前の眼圧が16mmHg以上の場合，LATによる眼圧下降が十分でない，あるいはさらに眼圧が下降する患者が含まれる可能性があり，その結果，TAFへの変更によって眼圧が下降した可能性が考えられる．安全性として，結膜充血およびSPKについて評価したが，SPKの認める症例が減少傾向であった以外に変化はなかった．SPKの減少が認められた理由として，LATに比べて主薬の濃度が低いことや，ベンザルコニウム塩化物の濃度がLATは0.02％，TAFが0.01％と低いことなどが考えられる．使用感について，注し心地はTAFとLATで大きな違いはなかったが，TAFの保存性の良さが患者にとって最も印象が良く，ついで点眼しやすさや容器の持ちやすさが良かった．昨今，アドヒアランスに配慮した治療の必要性が求められているが，長期管理を必要とする緑内障治療においても例外ではない．患者の点眼液に対する使用感は，緑内障治療への表3注し心地と利便性のアンケート結果（変更後3カ月時）（LATと比べたTAFについての結果）注し心地少ない同じ多い刺激感41％49％11％ゴロゴロ感40％55％5％掻痒感33％63％4％霧視31％59％10％乾燥感26％70％4％充血29％64％7％利便性そう思うわからない思わない保存しやすい83％6％11％持ちやすい68％18％14％点眼しやすい69％17％14％開封しやすい81％11％8％デザインが良い53％30％17％表1変更前から変更後1，3カ月での視力，角結膜所見（n＝101）変更前1カ月3カ月矯正視力1.101.111.06点状表層角膜炎（SPK）37例37％28例28％21例21％結膜充血なし96例95％95例94％94例93％軽度5例5％6例6％7例7％中等度から重度0例0例0例表2点状表層角膜症（SPK）の変化（変更前→変更後1カ月→3カ月）A0A1A2A3D064→73→80D134→25→182→0→10→0→0D21→3→10→0→00→0→1D30→0→00→0→00→0→0（数値：各時期の例数）830あたらしい眼科Vol.27，No.6，2010（116）患者の積極的な参加が重要な要素と考えられることから，TAFの使用感の良さがアドヒアランスの向上や維持に期待できるものと考えられる．今回の検討は，TAFの点眼期間が3カ月と短期間の成績であるが，その眼圧下降効果は，LATと同等かそれ以上であることが確認できたと思われる．今後，長期的な経過観察やTAFとLATとの直接比較，LATで効果不十分例へのTAFの効果などの検討が必要である．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19982）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19983）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン（第2版）：日眼会誌110：777-814,20064）NakajimaT,MatsugiT,GotoWetal：NewfluoroprostaglandinF2aderivativeswithprostanoidFP-receptoragonisticactivityaspotentocular-hypotensiveagents.BiolPharmBull26：1691-1695,20035）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20046）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20087）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctuatekeratopathymagnitudeanditscorrectionwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,20038）日本眼科学会アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン．日眼会誌110：100-140,20069）BourniasTE,LeeD,GrossRetal：Ocularhypotensiveefficacyofbimatoprostwhenusedasareplacementforlatanoprostinthetreatmentofglaucomaandocularhypertension.JOculPharmacolTher19：193-203,200310）KumarRS,IstiantoroVW,HohSTetal：Efficacyandsafetyofasystematicswitchfromlatanoprosttotravoprostinpatientswithglaucoma.JGlaucoma16：606-609,200711）SontyS,DonthamsettiV,VangipuramGetal：LongtermIOPloweringwithbimatoprostinopen-angleglaucomapatientspoorlyresponsivetolatanoprost.JOculPharmacolTher24：517-520,200812）湖.淳，大谷伸一郎，鵜木一彦ほか：トラボプロスト点眼液の臨床使用成績─眼表面への影響─．あたらしい眼科26：101-104,200913）McKinleySH,SinghR,ChangPTetal：IntraocularpressurecontrolamongpatientstransitionedfromlatanoprosttotravoprostataVeteransAffairsMedicalCenterEyeClinic.JOculPharmacolTher25：153-157,2009＊＊＊

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（115）687《原著》あたらしい眼科27（5）：687.690，2010cはじめにプロスト系プロスタグランジン関連薬（以下，プロスト系薬剤）は現在眼圧下降治療薬のなかで最大の眼圧下降効果を有し，終日にわたる眼圧下降作用と眼圧変動幅抑制効果の点でも優れている．さらに，1回点眼であることと局所のみの副作用により，良いアドヒアランスが見込まれ，第一選択薬としての地位を確立している．すでに4種類のプロスト系薬剤が発売されているが，ラタノプロスト，トラボプロスト，ビマトプロストは海外での臨床データが蓄積し，最近のメタアナリシス解析でもほぼ同様な25.30％の眼圧下降効果を有することが判明している1）．日本で発売されて10年になるラタノプロストは，日本人正常眼圧緑内障（NTG）を対象〔別刷請求先〕相原一：〒113-8655東京都文京区本郷7-3-1東京大学医学部眼科学教室Reprintrequests：MakotoAihara,M.D.,DepartmentofOphthalmology,UniversityofTokyoGraduateSchoolofMedicine,7-3-1Hongo,Bunkyo-ku,Tokyo113-8655,JAPAN日本人正常眼圧緑内障眼に対するラタノプロストからトラボプロスト点眼液への切り替え試験による長期眼圧下降効果大谷伸一郎＊1湖.淳＊2鵜木一彦＊3竹内正光＊4宮田和典＊1相原一＊5＊1宮田眼科病院＊2湖崎眼科＊3うのき眼科＊4竹内眼科医院＊5東京大学大学院医学系外科学専攻感覚運動機能医学講座眼科学IntraocularPressure-ReductionEffectofSwitchingfromLatanoprosttoTravoprostinJapaneseNormal-TensionGlaucomaPatientsShin-ichiroOtani1）,JunKozaki2）,KazuhikoUnoki3）,MasamitsuTakeuchi4）,KazunoriMiyata1）andMakotoAihara5）1）MiyataEyeHospital,2）KozakiEyeClinic,3）UnokiEyeClinic,4）TakeuchiEyeClinic,5）DepartmentofOphthalmology,UniversityofTokyoGraduateSchoolofMedicine日本人正常眼圧緑内障（NTG）眼におけるトラボプロスト0.004％（トラバタンズR）点眼による眼圧下降効果をラタノプロスト0.005％（キサラタンR）点眼液からの前向き切り替え試験で検討した．4施設において日本人NTG眼57例57眼をエントリーし前向きに眼圧，視力，充血，角膜上皮障害を，切り替え後1，3カ月後に評価し，エントリー時と比較検討した．3カ月間持続点眼できた38例のエントリー時，1，3カ月の眼圧はそれぞれ13.4±2.3，12.8±2.0，12.7±1.8mmHg（平均±標準偏差）であり有意な眼圧下降効果が得られた（paired-ttest，p＜0.05）．視力，充血には変化がなかったが，角膜上皮障害は1カ月で著明に改善し，その後3カ月間悪化しなかった．トラボプロスト点眼液は，日本人正常眼圧緑内障眼に対してラタノプロストと同様な眼圧下降効果が期待でき，また角膜上皮障害を惹起しにくいことが示された．Theintraocularpressure（IOP）-loweringeffectoftravoprost0.004％inJapanesenormal-tensionglaucoma（NTG）patientswasprospectivelyassessedbyreplacinglatanoprost0.005％withtravoprostat4eyecenters.Inthe57NTGpatientsenrolled,IOP,visualacuity,hyperemiaandocularsurfacedamagewereevaluatedat1and3months.In38patientsthatcompletedtheprotocol,IOPatentry,1and3monthswas13.4±2.3mmHg,12.8±2.0mmHgand12.7±1.8mmHg,respectively.IOPat1and3monthswassignificantlyreducedcomparedtothevalueatentry（p＜0.05）.Therewasnosignificantdifferenceinvisualacuityorhyperemiaamongthe3timepoints,whereascornealepitheliopathywassignificantlyimprovedat1monthandwasnotworsenedat3months.TravoprosthasanIOP-loweringeffectsimilartothatoflatanoprostinJapaneseNTGpatients,andhaslessdetrimentaleffectonthecornealsurfacethandoeslatanoprost.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（5）：687.690,2010〕Keywords：緑内障，眼圧，ラタノプロスト，トラボプロスト，塩化ベンザルコニウム．glaucoma,intraocularpressure,latanoprost,travoprost,benzalkoniumchloride.688あたらしい眼科Vol.27，No.5，2010（116）とした研究においても，約10.20％の眼圧下降効果を示し，さらにベースライン眼圧が15mmHg以下の場合でも1mmHg以上の有意な眼圧下降効果が得られており2.5），特に低眼圧で眼圧下降効果が得られにくい患者には，確実な眼圧下降効果を示しアドヒアランスを向上させるために重要な薬物である．しかし，ラタノプロスト，トラボプロスト，ビマトプロストは15mmHg以上の緑内障患者を対象に治験が行われており，純粋にNTGを対象とした治験や報告はない．一方，国内開発のタフルプロストは臨床開発治験において原発開放隅角緑内障（OAG）を対象にラタノプロストに対して非劣勢の眼圧下降効果を示し，またNTG眼を対象に4週間で.4mmHgの有意な眼圧下降を有していることが第三相試験で判明している（タフルプロストインタビューフォーム）．しかし，NTGを対象にラタノプロストと比較した報告はなく，長期使用における眼圧下降効果も不明である．プロスト系関連薬トラボプロストのトラバタンズR0.004％点眼液は，防腐剤として塩化ベンザルコニウム（benzalkoniumchloride：BAC）を含有せず，SofZiaRというZn（亜鉛）を用いたイオン緩衝系システムを導入している．日本でのトラボプロスト点眼液導入に際し，臨床治験では，BAC含有0.004％トラボプロスト（トラバタンR）を用いたNTGを含むOAGを対象にしていたため，SofZiaR含有0.004％トラボプロスト（トラバタンズR）の日本人NTGにおける眼圧下降効果の報告はない．BACは界面活性剤であるため，細胞膜の透過性を亢進させ細胞を破壊することによる抗菌作用をもつ一方，薬剤透過性を亢進する可能性があるため，BACの有無は薬効に影響することが懸念される．そこで，日本人NTG患者におけるキサラタンRからの切り替えによる眼圧下降効果を多施設で前向きに3カ月にわたり検討した．I対象および方法1.対象参加4施設（宮田眼科病院，うのき眼科，湖崎眼科，竹内眼科医院）に2008年1月から2月にかけて通院中の患者のうち，すでにNTGと診断された患者で，3カ月以上ラタノプロスト（キサラタンR）点眼液を単剤投与されている57例57眼を対象にした．評価対象眼は両眼NTGの場合は眼圧が高いほうもしくは同じ場合は右眼とした．なお，本研究はヘルシンキ宣言の趣旨に則し，共同設置の倫理委員会の承認を経て，患者からの同意を得たうえで実施された．2.方法エントリー時にラタノプロスト点眼液をトラボプロスト点眼液に切り替え，変更前および変更後1および3カ月の午前もしくは午後の同一時間帯に受診後，視力を測定，結膜充血の観察，さらにフルオレセイン染色による角膜病変をコバルトブルーフィルターもしくはブルーフリーフィルターを用いて細隙灯顕微鏡で観察，眼圧をGoldmann圧平眼圧計にて測定した．主要評価項目は眼圧であり，変更前エントリー時の眼圧測定値と，変更後1および3カ月の測定値とをpairedt-testにて比較した．副次的評価項目である角膜病変は点状表層角膜症（SPK）をAD分類6）を用いて評価し，結膜充血は4施設共通の標準写真を用いて，正常範囲，軽度，中等度，重度の4段階に分類した．II結果試験期間中の1カ月以内に14例脱落があった．内訳は，充血6例，眼圧上昇2例（16から17mmHg，16から19mmHg），他は表1のとおりであり，少なくとも主剤に関係ある重大な副作用は認められなかった．さらに3カ月までに5例の脱落があり，その内訳は，理由不明の中止例が3例，来院しなかった2例であった．最終的に38例38眼（エントリー中67.2％）が3カ月間持続点眼可能であった．38例は男性8例，女性30例，平均年齢68.2±10.7歳（34.82歳）であった．エントリー時，変更後1，3カ月の視力は，logMAR視力で0.89，0.86，0.84と有意差がなかった．眼圧は図1のとおり，エントリー時13.4±2.3mmHgに対し，変更後1カ月で12.8±2.0mmHg，3カ月で12.7±1.8mmHgと有意に切り替え眼圧（mmHg）20151050＊p＝0.02＊p＝0.03エントリー時（ラタノプロスト）トラボプロスト変更1カ月後継続期間（月）トラボプロスト変更3カ月後13.4±2.312.8±2.012.7±1.8図1ラタノプロストからトラボプロストへの切り替えによる眼圧の推移n＝38,paired-ttest,p＝0.01（1カ月），p＝0.03（3カ月）．表13カ月経過観察中の脱落理由1カ月以内脱落理由充血異物感不快感頭痛，めまい眼圧上昇眼圧変化がないため6例131213カ月以内脱落理由原因不明通院せず32（117）あたらしい眼科Vol.27，No.5，2010689下降した（paired-ttest,p＝0.02,0.03）．SPKのAD分類の変化を表2に示す．エントリー時にSPKを認めた症例は38例中18例（47.4％）であった．A1D1が13例（34.2％），A1D2が1例（2.6％），A2D1が3例（7.9％），A2D2が1例（2.6％）であったが，変更後1，3カ月でA1D1が2例（5.3％）ずつと著明に改善した（c2検定，p＜0.01）．結膜充血はエントリー時に軽度充血が5例，変更後1カ月で8例，3カ月で0例であった．III考按今回の検討は，同系統のプロスト系薬剤であるラタノプロストからトラボプロストへの切り替えによる日本人NTG眼に対する長期眼圧下降効果であるが，BAC含有ラタノプロストから，BAC非含有トラボプロストに切り替えたことにより，BACによるオキュラーサーフェスへの影響と主剤のプロスト系の効果とがともに影響した結果であり，単純に主剤の効果を比較検討したものではない．過去のBAC含有点眼液トラボプロストとラタノプロストの緑内障および高眼圧症患者を対象にした眼圧下降効果を比較したメタアナリシスの報告7）では，ともに点眼後のトラフ値，ピーク値でラタノプロストが28％，31％，トラボプロストが29％，31％と同様な眼圧下降を呈することがわかっている．ただし，これらのメタアナリシスの解析に用いられた報告はトラボプロストについてはBAC含有点眼液であり，最近わが国で発売されたBAC非含有，SofZiaR含有点眼液での報告ではない．筆者らはすでに，BAC非含有トラボプロスト0.004％点眼液（トラバタンズR0.004％点眼液）の日本人健常眼に対する単回点眼による眼圧下降効果を，前日同時刻と比較することにより日内変動の影響を抑えた評価方法により評価した．その結果，BAC非含有トラボプロスト点眼は，正常眼に点眼後12時間で3.5mmHg（26.9％）の眼圧下降を呈した8）．したがって，防腐剤が代わりBAC非含有となっても，眼圧下降には影響しないと考えられた．さらに，海外欧米人におけるOAGおよび高眼圧症（OH）を対象とした，BAC含有および非含有トラボプロスト点眼による眼圧下降効果には差がないことが報告されており9），日本人緑内障患者においてもBACの有無にかかわらず，トラバタンズR0.004％による眼圧下降効果が期待できると考え，今回日本人NTG対象にBAC含有キサラタンR単独投与症例に対して切り替え試験により前向き研究を行った．海外のラタノプロストからトラボプロスト（ともにBAC含有）切り替え試験では，眼圧はより下降もしくは同等であったと報告されている10.12）．今回は日本人NTGを対象として3カ月でキサラタンRと比較し，約1mmHgの眼圧下降効果が有意に得られたことは，海外のNTGを含む早期緑内障を対象にした大規模試験であるEarlyManifestTrialでも示されているように1mmHgの眼圧下降は進行のリスクを約10％軽減させる13）ということからも，十分意義あるものと考える．今回のスタディではNTGと診断された症例ですでに3カ月ラタノプロストを投与された症例を対象にしたが，ベースライン眼圧の測定が必ずしも同一施設でなされていないため，純粋にNTGに対する眼圧下降効果を測定できていないが，ラタノプロストと同等以上の効果を有する結果となり，過去の切り替え試験での有効症例の存在に関する報告10）も合わせて考えれば，NTGを対象にしてもある種類のプロスト系薬剤に低反応性であれば切り替える意義は十分あることを裏付けている．ただし，今回はラタノプロスト点眼時の眼圧をエントリー時1回で評価している点が眼圧下降評価研究計画上の問題である．結果として切り替えにより有意差が得られたものの，この点を考慮して少なくともラタノプロストからトラボプロストへの切り替え試験により同等な結果，眼圧下降効果を有すると結論づけた．また，ベースライン眼圧が不明であるため，本対象症例のなかでラタノプロストに対する反応性とトラボプロストに対する反応性の相関を比較できなかった．今後は無治療NTGを対象に無作為平行群間比較試験かつ薬剤のクロスオーバーを行って，個々の症例でのプロスト系薬剤への反応性の相違を検討すべきであると考える．今回眼圧が切り替えにより平均で有意に下降した理由は，主剤自体の特徴と対象眼の感受性の問題が第一にあると考えられる．トラボプロストはラタノプロストに比べ，末端フェニル基にフッ素が付き化学構造を安定化させることにより効果を持続させている可能性があり，他のプロスト系薬剤と比べ細胞内シグナルのイノシトール代謝物を最大限惹起できること14）や，最終点眼後の眼圧下降持続効果が高いこと15）が報告されている．また，作用点であるFP受容体の遺伝的多型や発現分布なども薬理効果の相違につながると考えられるが確証は得られておらず，今後の課題である．第二の理由として，切り替えによるアドヒアランスの改善が考えられる．今回は初回エントリー57症例中1カ月で14例，3カ月で5例の症例が脱落した（表1）．脱落理由に眼圧下降不良が2例あるが1回の測定による軽微な変化であり持続的変化であるかは判定していない．切り替え試験も含め眼圧下降作用を確表2AD分類によるSPKの推移A0A1A2A3D020→36→36D113→2→23→0→00D21→0→001→0→0D3000数字はエントリー時→1カ月後→3カ月後の症例数を示す．690あたらしい眼科Vol.27，No.5，2010（118）認する研究では，脱落例が生じることは否めず，脱落例に眼圧上昇例が多く含まれていれば結果に影響するが，今回19例の脱落中，眼圧下降不良という理由であった例はわずか2例であり，16から17mmHg，16から19mmHgへ上昇した例であった．残り17例は眼圧上昇以外の理由であり表1に示したとおりで，眼圧も変化がなかったか下降した例であるため，これら脱落例を含めても少なくとも今回の切り替え試験により眼圧が悪化したことにはならないと考える．むしろ主剤そのものに対して眼圧下降反応が低いというよりも，表1にあるような，持続的に起こる充血やしみるといった製剤の特徴により，脱落することが多いことがわかる．たとえば充血を理由にした脱落は6例（10％）存在する．また，不快感や異物感に関連するオキュラーサーフェスへの影響も重要なアドヒアランス良否に関わる因子である．今回3カ月継続可能であった38例の角膜障害は1カ月後著明に改善し，さらに3カ月までその改善効果が持続した．これは，すでに筆者らが報告したOAG，OH患者114例を対象にラタノプロストからトラボプロストに切り替えた試験と同様，有意な角膜上皮障害改善を示す結果であった16）．したがってBAC非含有製剤であるトラバタンズRはオキュラーサーフェスへの影響が少ないことが示唆された．このような主剤の効果以外のアドヒアランスの影響を考えると，今回3カ月持続点眼可能であった症例は，実はアドヒアランスが不良であったが，トラバタンズRへの切り替えにより角膜障害が改善して，点眼アドヒアランスが良好となり，眼圧がより下降した可能性がある．患者によって副作用はかなり異なるが，少なくとも個々の患者にとってアドヒアランスが良い点眼，すなわち副作用が少なく，差し心地が良い点眼は，主剤の眼圧下降効果以上に重要な因子であると考える．緑内障患者は点眼薬を長期にわたり多剤併用することが多く，点眼液の主剤のみならず防腐剤を含めた基剤も複雑に影響して眼表面への副作用を惹起しやすい状況にあり，点眼に対するアドヒアランスが眼圧下降効果に大きく影響すると考えられる．したがって，眼圧のみにとらわれず，患者の生活環境や性格と眼表面への副作用，点眼時の印象も加味して治療効果を評価する姿勢が重要である．その点でトラバタンズR点眼液のように主剤としてNTGを対象にしても十分な眼圧下降効果が得られ，かつ防腐剤を改良したオキュラーサーフェスに優しい点眼液は，今後の点眼治療薬としての理想的な方向性を示している．今回は3カ月間の経過を追った研究であるが緑内障の長期管理は年単位であり，今後はさらに1年以上の長期点眼による影響を再評価する必要がある．文献1）AptelF,CucheratM,DenisP：Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,20082）岩田慎子，遠藤要子，斉藤秀典ほか：正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果．あたらしい眼科20：709-711,20033）木村英也，野崎実穂，小椋祐一郎ほか：未治療緑内障眼におけるラタノプロスト単剤投与による眼圧下降効果．臨眼57：700-704,20034）椿井尚子，安藤彰，福井智恵子ほか：投与前眼圧16mmHg以上と15mmHg以下の正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果の比較．あたらしい眼科20：813-815,20035）緒方博子，庄司信行，清水公也ほか：正常眼圧緑内障におけるラタノプロスト単剤変更1年後の眼圧，視野，視神経乳頭形状の検討．臨眼59：943-947,20056）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctatekeratopathymagnitudeanditscorrelationwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,20037）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,20058）大島博美，新卓也，相原一ほか：日本人健常眼に対する塩化ベンザルコニウム非含有トラボプロスト無作為単盲検単回点眼試験による眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科26：966-968,20099）LewisRA,KatzGJ,WeissMJetal：Travoprost0.004％withandwithoutbenzalkoniumchloride：acomparisonofsafetyandefficacy.JGlaucoma16：98-103,200710）KabackM,GeanonJ,KatzGetal：Ocularhypotensiveefficacyoftravoprostinpatientsunsuccessfullytreatedwithlatanoprost.CurrMedResOpin20：1341-1345,200411）NetlandPA,LandryT,SullivanEKetal：Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol132：472-484,200112）ParrishRK,PalmbergP,SheuWP：Acomparisonoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostinpatientswithelevatedintraocularpressure：a12-week,randomized,masked-evaluatormulticenterstudy.AmJOphthalmol135：688-703,200313）LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal：Factorsforglaucomaprogressionandtheeffectoftreatment：theearlymanifestglaucomatrial.ArchOphthalmol121：48-56,200314）SharifNA,KellyCR,CriderJY：Humantrabecularmeshworkcellresponsesinducedbybimatoprost,travoprost,unoprostone,andotherFPprostaglandinreceptoragonistanalogues.InvestOphthalmolVisSci44：715-721,200315）SitAJ,WeinrebRN,CrowstonJGetal：Sustainedeffectoftravoprostondiurnalandnocturnalintraocularpressure.AmJOphthalmol141：1131-1133,200616）湖.淳，大谷伸一郎，鵜木一彦ほか：トラボプロスト点眼液の臨床使用成績─眼表面への影響─．あたらしい眼科26：101-104,200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———————————————————————-Page1（123）4010910-1810/10/\100/頁/JCOPYあたらしい眼科27（3）：401410，2010c〔別刷請求先〕北澤克明：〒145-0071東京都大田区田園調布4-37-19Reprintrequests：YoshiakiKitazawa,M.D.,Ph.D.,4-37-19Denenchofu,Ohta-ku,Tokyo145-0071,JAPANビマトプロスト点眼剤の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とする0.005％ラタノプロスト点眼剤との無作為化単盲検群間比較試験北澤克明＊1米虫節夫＊2＊1赤坂北澤眼科＊2大阪市立大学大学院工学研究科Single-Masked,Randomized,Parallel-GroupComparisonofBimatoprostOphthalmicSolutionandLatanoprostOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpen-AngleGlaucomaorOcularHypertensionYoshiakiKitazawa1）andSadaoKomemushi2）1）AkasakaKitazawaEyeClinic,2）GraduateSchoolofEngineering,OsakaCityUniversity原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象として，0.03％ビマトプロスト点眼剤（0.03％）を12週間点眼したときの有効性および安全性を無作為化単盲検群間比較試験により0.005％ラタノプロスト点眼剤（LAT）と比較した．また，0.01％ビマトプロスト点眼剤（0.01％）と0.03％を比較し，本剤の至適濃度を確認した．治療期終了時の投与開始日からの眼圧変化値を主要評価として比較した結果，LATに対する0.03％の非劣性が検証された．0.03％の眼圧変化値はすべての時点でLATより大きく，投与2週間後においては両群間に有意な差が認められた．また，眼圧値，眼圧変化率および目標眼圧達成率の比較により，0.03％の眼圧下降効果はLATよりも高いことが確認できた．0.03％の副作用発現率はLATより高いものの臨床的に問題となるものではなかったことから，0.03％はLATに劣らず臨床的に有用な薬剤であると考えられた．また，0.03％の眼圧下降効果は0.01％より強く，同程度の安全性を有することから，0.03％が至適用量であることが確認できた．Intermsofecacyandsafety,0.03％bimatoprostophthalmicsolution（0.03％）wascomparedwith0.005％latanoprostophthalmicsolution（LAT）inpatientswithprimaryopen-angleglaucoma（POAG）orocularhyperten-sion（OH）,afteronce-dailyinstillationfor12weeksinasingle-masked,randomized,parallel-groupcomparisonstudy.Ecacyandsafetywerealsocomparedbetween0.01％and0.03％bimatoprost,inordertoconrmtheoptimalconcentration.Thenon-inferiorityof0.03％toLATwasdemonstratedwithregardtointraocularpressure（IOP）-loweringecacyasaprimaryendpoint.TheIOPreductionfrombaselinewith0.03％wasgreaterthanthatwithLATandthedierencewasstatisticallysignicantbetween0.03％andLATat2weeks；moreover,0.03％wasmorepotentthanLATintermsofIOPvalue,％reductionofIOPand％ofpatientsreachingtargetIOP.Althoughtheadversedrugreaction（ADR）incidenceratewashigherwith0.03％thanwithLAT,noneoftheADRswith0.03％wereclinicallyproblematic.Theseresultsshowthat0.03％isclinicallyusefulinthetherapyforpatientswithPOAGandOHandhasaprolethatisnotinferiortoLAT.TheIOP-loweringecacyof0.01％waslessthanthatof0.03％,buttheincidencerateofADRwith0.01％wasthesameasthatwith0.03％.Theoptimalconcentrationofbimatoprostwasthereforeconrmedtobe0.03％.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（3）：401410,2010〕Keywords：ビマトプロスト，ラタノプロスト，緑内障，眼圧，臨床試験．bimatoprost,latanoprost,glaucoma,intraocularpressure,clinicaltrial.———————————————————————-Page2402あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010（124）はじめに現在，日本国内の眼科一般臨床で最も汎用されている緑内障治療薬は，プロスタグランジン関連薬の0.005％ラタノプロスト点眼剤（キサラタンR，以下，ラタノプロスト点眼剤）である．ラタノプロスト点眼剤は，結膜充血，睫毛の成長，眼瞼や虹彩の色素沈着などの美容上の副作用が発現するものの，その強力な眼圧下降効果により最も汎用されている1,2）．しかしながら，一方でラタノプロスト点眼剤のノンレスポンダーが1040％存在することが報告37）されており，すべての患者に有効な治療薬とはなりえていない．近年販売開始となったトラボプロスト点眼剤（トラバタンズR）やタフルプロスト点眼剤（タプロスR）はラタノプロスト同様プロスタノイドFP受容体（以下，FP受容体）のアゴニストであり，ラタノプロストと同程度あるいはそれ以上の眼圧下降効果を有すると報告されている8,9）．ビマトプロスト（図1）は，米国アラガン社において新規に合成された眼圧下降薬である．ビマトプロストは，内因性の生理活性物質であるプロスタマイドF2aと類似した構造を有する．このプロスタマイドF2aは，内因性カンナビノイドの一つであるアナンダマイドよりシクロオキシゲナーゼ2を介して生成されることが知られている10,11）．また，プロスタマイドF2aは既存のプロスタグランジン関連薬のターゲットであるFP受容体をはじめ既知のプロスタノイド受容体には作用しないことが明らかとなっている12）．近年FP受容体バリアント複合体が同定され，ビマトプロストはFP受容体に作用せずFP受容体バリアント複合体，すなわちプロスタマイド受容体に作用すること，また，眼圧下降効果を発揮するまでのシグナル伝達経路の一部も違いがあることが明らかとなった13,14）．この新規の作用機序により，海外の臨床試験においてラタノプロスト点眼剤に対する無効例や効果不十分例に対して，ビマトプロスト点眼剤が有意な眼圧下降効果を示したと報告されている1517）．緑内障の治療において，眼圧を下降させる薬物療法は欠かせないものであるが，国内の眼科一般臨床で使用されている緑内障治療薬にはそれぞれに問題点があり，さらには現時点では既存のプロスタグランジン関連薬と同程度あるいはそれ以上の効力を有し，作用機序の異なる薬剤は国内の臨床現場には存在しない．これらのことから，既存のプロスタグランジン関連薬で目標眼圧に達しない場合，薬理作用の異なる薬剤に変更するか，併用療法を選択することを余儀なくされており，このような背景から，新規の作用機序を有し，強力な眼圧下降効果をもつ緑内障治療薬の開発が望まれている．当該試験では，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者における0.03％ビマトプロスト点眼剤を12週間点眼したときの眼圧下降効果が0.005％ラタノプロスト点眼剤と比べ劣らないことを，無作為化単盲検群間比較試験により検証し，このときの安全性を検討した．また，0.01％ビマトプロスト点眼剤と0.03％ビマトプロスト点眼剤の眼圧下降効果を比較し，本剤の至適濃度を確認した．なお，本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，薬事法第14条第3項及び第80条の2に規定する基準並びに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令」などの関連規制法規を遵守して実施した．I方法1.治験実施期間および治験実施施設2005年7月から2006年6月までに，表1に示した54施設で実施した．実施に先立ち，治験実施計画について，各実施医療機関の治験審査委員会の承認を受けた．2.対象両眼ともに原発開放隅角緑内障または高眼圧症と診断され，点眼薬による治療のみで眼圧のコントロールが可能であり，投与開始日の眼圧が両眼とも34mmHg以下かつ有効性評価対象眼の眼圧が22mmHg以上，かつ満20歳以上の外来患者を対象とした．治験参加に先立ち，同意取得用の説明文書および同意文書を患者に手渡して十分説明したうえで，治験参加について自由意思による同意を文書で得た．なお，性別は不問としたが，つぎの患者は対象より除外した．1）緑内障，高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者2）治験期間中に病状が進行する恐れのある網膜疾患を有する者3）有効性評価対象眼において，角膜屈折矯正手術，濾過手術および線維柱帯切開術の既往を有する者4）同意取得時から過去3カ月以内に内眼手術（緑内障に対するレーザー療法を含む）の既往を有する者5）投与開始1週間前から治療期間中を通じてコンタクトレンズの装用が必要な者6）治験薬の類薬に対し，アレルギーあるいは重大な副作用の既往のある者7）妊娠，授乳中の者または妊娠している可能性のある者および妊娠を希望している者8）高度の視野障害がある者9）投与開始日から治療期間中を通じて併用禁止薬を使用する予定がある者HOHOHHHHHHNOHCH3O図1ビマトプロストの構造———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010403（125）10）圧平眼圧計による正確な眼圧の測定に支障をきたすと思われる角膜異常のある者11）同意取得時から過去3カ月内に他の臨床試験（医療用具を含む）に参加した者および他の治験に参加する予定の者12）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験に適切でないと判断した者3.治験薬および投与方法被験薬は1ml中にビマトプロストとして0.1mgまたは0.3mgを含むビマトプロスト点眼剤を，対照薬として1ml中にラタノプロストとして0.05mgを含むラタノプロスト点眼剤（ファイザー株式会社提供）を用いた．治験薬は1日1回午後8時10時の間に，片眼または両眼に1滴ずつ12週間点眼した．4.盲検性の維持および薬剤の割付本治験は，治験依頼者，治験責任医師および治験分担医師に対する盲検化により実施した．被験薬および対照薬は識別が可能であるが，点眼瓶を1本ずつ同一のラベルが表示された小箱（外観からは識別不能）に厳封し，そのまま被験者に処方した．治験薬はコントローラー（米虫節夫）により，小箱での外観上の識別不能性を確認した後，3症例分（0.01％および0.03％ビマトプロスト点眼剤：各1例，ラタノプロスト点眼剤：1例）を1組として無作為割付を行った．5.Washout眼圧下降薬，抗ヒスタミン作用を有する点眼薬，ステロイ表1治験実施医療機関医療機関治験責任医師＊医療機関治験責任医師＊花川眼科田辺裕子大阪府立急性期・総合医療センター内堀恭孝石丸眼科石丸裕晃労働者健康福祉機構大阪労災病院恵美和幸秋田大学医学部附属病院吉冨健志神戸大学医学部附属病院中村誠山形大学医学部附属病院山下英俊広島大学病院三嶋弘，塚本秀利，草薙聖新潟大学医歯学総合病院福地健郎さいたま赤十字病院川島秀俊広島県厚生農業協同組合連合会廣島総合病院二井宏紀東京大学医学部附属病院相原一宇部興産株式会社中央病院鈴木克佳，井形岳郎東京都老人医療センター大橋正明広田眼科広田篤東京逓信病院松元俊愛媛県立中央病院立松良之，松田久美子済安堂お茶の水・井上眼科クリニック（旧：済安堂井上眼科病院付属お茶の水・眼科クリニック）井上賢治旦龍会町田病院卜部公章久留米大学病院山川良治聖愛会中込眼科中込豊平成紫川会社会保険小倉記念病院小林博湘南谷野会谷野医院谷野富彦佐賀大学医学部附属病院沖波聡山梨大学医学部附属病院柏木賢治熊本大学医学部附属病院稲谷大むらまつ眼科医院村松知幸明和会宮田眼科病院宮田和典富士青陵会中島眼科クリニック中島徹陽幸会うのき眼科鵜木一彦杉浦眼科杉浦毅琉球大学医学部附属病院澤口昭一金沢大学医学部附属病院杉山和久オリンピア会オリンピア眼科病院井上洋一労働者健康福祉機構中部労災病院丹羽英康京都府立医科大学附属病院森和彦碧樹会山林眼科山林茂樹近畿大学医学部附属病院松本長太岐阜大学医学部附属病院川瀬和秀，近藤雄司全国社会保険協会連合会星ヶ丘厚生年金病院坂上憲史京都大学医学部附属病院田辺晶代，板谷正紀神戸市立中央市民病院栗本康夫北川眼科医院北川厚子山口大学医学部附属病院相良健千照会千原眼科医院千原悦夫北海道大学病院陳進輝大阪医科大学附属病院杉山哲也春日部市立病院水木健二大阪大学医学部附属病院大島安正日本大学医学部附属板橋病院山崎芳夫市立池田病院張國中自警会東京警察病院安田典子大阪厚生年金病院狩野廉多治見市民病院岩瀬愛子＊治験期間中の治験責任医師をすべて記載した．（順不同）表2Washout期間薬剤および処置Washout期間眼圧下降薬副交感神経作動薬2週間以上炭酸脱水酵素阻害薬2週間以上交感神経作動薬2週間以上交感神経遮断薬4週間以上プロスタグランジン関連薬4週間以上2剤以上の併用4週間以上その他抗ヒスタミン作用を有する点眼薬1週間以上ステロイド薬（全身投与，結膜下投与，眼軟膏を含む点眼投与，眼瞼への塗布）．ただし，皮膚局所投与は可とする．1週間以上コンタクトレンズ装用1週間以上———————————————————————-Page4404あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010（126）ド薬およびコンタクトレンズを使用している被験者に対しては，表2に示したWashout期間を設定した．6.検査・観察項目投与2，4，8および12週間後に，眼圧検査および細隙灯顕微鏡などを用いた他覚所見の観察（眼瞼，結膜，角膜，虹彩，水晶体および前房）を行った．眼圧は午前8時11時の間に測定した．投与開始日，4および12週間後に睫毛，眼瞼および虹彩の写真撮影を行った．また，スクリーニング時および投与12週間後に視力，眼底および視野検査を行った．7.併用薬および併用処置治験期間中は，他の緑内障・高眼圧症に対する治療薬，抗ヒスタミン作用を有する点眼薬，およびステロイド薬（皮膚局所投与を除く）の使用を禁止した．併用禁止薬以外で眼圧に影響を及ぼすことが添付文書上に記載されている薬剤については，投与開始4週間以上前から用法用量が変更されていない，または治験終了時まで継続使用予定の場合には併用可能とするが，原則として新たな処方や治験期間中の用法用量の変更は行わないものとした．治験期間中，緑内障手術およびその他の内眼手術，コンタクトレンズ装用など，治験薬の評価に影響を及ぼす療法（除外基準に該当する手術などを含む）を禁止とした．8.評価方法および統計手法本治験の統計解析には下記の3つのデータセットを用いた．有効性の評価は治験実施計画書に適合した解析対象集団をおもに用い，安全性の評価は安全性解析対象集団を用いた．a.有効性解析対象集団1）最大の解析対象集団（FullAnalysisSet：FAS）登録されたすべての被験者から，治験薬による治療を一度も受けていない被験者，選択基準を満たしていない被験者，除外基準に抵触する被験者，初診時以降の再来院がない被験者などを除外した集団．2）治験実施計画書に適合した解析対象集団（PerProtocolSet：PPS）重大なGCP違反症例，治験薬をまったく投与しなかった症例，選択および除外基準違反症例，診断名が対象外の症例，併用禁止薬を使用した症例，Washout期間設定の違反症例，治療期間を通じて点眼状況が75％未満または101％以上の症例を除く集団．b.安全性解析対象集団治験薬による治療を一度でも受けた被験者から，初診時以降の再来院がないなどの理由により安全性が評価できなかった被験者を除外した集団．治療期終了時における眼圧変化値を有効性の主要評価とし，ラタノプロスト点眼剤に対する0.03％ビマトプロスト点眼剤の非劣性の検証を，PPSを用いて行った．非劣性の検証は，治療期終了時における投与開始日からの眼圧変化値の薬剤群間の差について95％両側信頼区間を算出し，その上限が1.5mmHgを超えなければ0.03％ビマトプロスト点眼剤はラタノプロスト点眼剤に劣らないこととした．副次評価として，眼圧値，投与開始日からの各観察時の眼圧変化値および眼圧変化率を用いて，1標本t検定により各群の投与前後の比較を，また，2標本t検定により薬剤群間の比較を行った．治療期の各観察時において，20％または30％以上の眼圧変化率を達成した症例の割合（目標眼圧達成率；眼圧変化率）を求め，c2検定により薬剤群間の比較を行った．眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率について経時的分散分析を行い，2群ごとの最小二乗平均による薬剤群間の比較を行った．安全性の評価として，治験薬投与期間中の有害事象（副作用を含む）の程度，発現率を比較した．有効性の評価は投与開始日の眼圧値が高いほうの眼を採用した．ただし，投与開始日の左右の眼圧値が同じ場合は，右眼を採用した．なお，安全性の評価は両眼を対象とした．II結果1.症例の構成表3に症例の構成を示した．無作為化された222例のうち，未投与の2例を除く220例が治験薬を投与された．投与された220例のうち，不適格8例，中止11例および逸脱3例を除く198例を有効性解析対象症例（PPS）とした．投与した220例はすべて安全性解析に用いられた．表4に有効性解析対象症例198例の患者背景を示す．各項目について，薬剤群間の分布の均衡性を検討した結果，性別および合併症（眼局所）において不均衡が認められた．2.有効性a.主要評価：ラタノプロスト点眼剤に対する0.03％ビマトプロスト点眼剤の非劣性の検証（治療期終了時）0.03％ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤の治表3症例の構成0.03％BIM0.01％BIMLAT組み入れ症例777273未投与症例020投与症例777073不適格症例224中止症例344逸脱症例102有効性解析対象症例716463BIM：ビマトプロスト点眼剤，LAT：ラタノプロスト点眼剤．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010405（127）療期終了時における眼圧変化値はそれぞれ8.0±2.7mmHgおよび7.4±2.8mmHgであった．眼圧変化値の差の95％信頼区間は1.50.3で，上限値はΔ（＝1.5）を下回ることから0.03％ビマトプロスト点眼剤の非劣性が検証された．なお，薬剤群間で性別および合併症（眼局所）に不均衡が認められたため，それらの不均衡を調整したところ，調整前と同様に非劣性が検証された．以上の結果から，治療期終了時の眼圧変化値に対する性別および合併症（眼局所）の影響はないと考えられた．b.副次評価治療期の各観察時における眼圧変化値の平均値の推移および薬剤群間比較を表5および図2に，眼圧値の平均値の推移および薬剤群間比較を表6に，眼圧変化率の平均値の推移および薬剤群間比較を表7に示した．すべての薬剤群で投与開始日と比較して各観察時点において有意な眼圧下降が認められた（p＜0.05）．0.03％ビマトプロスト点眼剤とラタノプロ表4患者背景（有効性解析対象症例；PPS）項目分類0.03％BIM0.01％BIMLAT検定性別男性女性353640242637p1＝0.0535＊年齢（歳）20293039404950596069702511181817235152118124202610p2＝0.32816465452636284122平均年齢（歳）58.661.560.1緑内障診断名（有効性評価対象眼）原発開放隅角緑内障高眼圧症274421432340─合併症（眼局所）無有314025391746p1＝0.1234＊合併症（眼局所以外）無有234818461845p1＝0.8354既往歴（眼局所）無有656568558─治療前投薬歴無有8639551251p1＝0.4400治験薬投与前に行った処置無有710631630p3＝0.6414BIM：ビマトプロスト点眼剤，LAT：ラタノプロスト点眼剤．1：c2検定，2：Kruskal-Wallis検定，3：FisherExact検定．＊：p＜0.15．表5眼圧変化値の平均値の推移および薬剤群間比較観察日眼圧変化値（mmHg）差の平均値薬剤群間比較0.03％BIM0.01％BIMLAT0.03％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.0.01％BIM0.01％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.0.01％BIM0.01％BIMvs.LAT2週間後（68）7.4±2.8#（61）6.5±2.6#（62）6.0±2.7#1.30.90.5p＝0.0061＊p＝0.0663p＝0.34214週間後（70）7.8±3.2#（61）7.1±2.7#（63）7.0±2.6#0.80.70.1p＝0.1134p＝0.1663p＝0.86178週間後（69）7.9±2.9#（62）7.2±2.7#（62）7.0±2.8#0.80.70.2p＝0.1017p＝0.1817p＝0.730612週間後（71）8.0±2.7#（64）7.4±2.7#（62）7.5±2.7#0.50.60.1p＝0.2862p＝0.2003p＝0.8469治療期終了時（71）8.0±2.7#（64）7.4±2.7#（63）7.4±2.8#0.60.60.0p＝0.2192p＝0.2003p＝0.9766BIM：ビマトプロスト点眼剤，LAT：ラタノプロスト点眼剤，平均値±標準偏差，（）は例数．#：投与前後の比較（1標本t検定），p＜0.05，＊：薬剤群間比較（2標本t検定），p＜0.05．———————————————————————-Page6406あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010（128）スト点眼剤の2群間で比較した結果，0.03％ビマトプロスト点眼剤の眼圧変化値はすべての時点でラタノプロスト点眼剤よりも0.51.3mmHg大きく，2週間後において両群間に有意な差が認められた（p＝0.0061）．眼圧値および眼圧変化率に関しても2週間後に0.03％ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤との間に有意な差が認められた．図3に目標眼圧達成率（目標眼圧変化率を達成した症例の割合）の薬剤群間比較を示した．2週間後の眼圧変化率20％および30％を達成した症例の割合において，0.03％ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤との間に有意な差が認められた（p＝0.0266，p＝0.0135）．また，12週間後の眼圧変化率30％を達成した症例の割合は，0.03％ビマトプロスト点眼剤で70.4％であったのに対して，ラタノプロスト点眼剤では50.0％であり，0.03％ビマトプロスト点眼剤のほうが有意に高かった（p＝0.0160）．さらに，眼圧の経時的な変化と薬剤との関係を評価するために眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率のそれぞれについて，経時分散分析および最小二乗平均により薬剤群間比較を行った．その結果，いずれの眼圧評価においても0.03％ビマトプロスト点眼剤はラタノプロスト点眼剤に対して有意な差が認められた（p＜0.05）．続いて0.03％ビマトプロスト点眼剤と0.01％ビマトプロスト点眼剤，0.01％ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤の眼圧下降効果についても同様に比較した．0.03％ビマトプロスト点眼剤と0.01％ビマトプロスト点眼剤の比較では，眼圧変化値，眼圧値および眼圧変化率に関して群間に有意な差は認められなかった．しかし，0.03％ビマトプロスト点眼剤の眼圧変化値はすべての時点で0.01％ビマトプロ02＊48観察日（週）眼圧変化値（mmHg）12：0.03％ビマトプロスト点眼剤：0.01％ビマトプロスト点眼剤：ラタノプロスト点眼剤0－2－4－6－8－10－12図2眼圧変化値の推移＊p＜0.05（0.03％ビマトプロスト点眼剤vs.ラタノプロスト点眼剤，2標本t検定）．表6眼圧値の平均値の推移および薬剤群間比較観察日眼圧値（mmHg）差の平均値薬剤群間比較0.03％BIM0.01％BIMLAT0.03％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.0.01％BIM0.01％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.0.01％BIM0.01％BIMvs.LAT投与開始日（71）24.2±2.4（64）23.8±2.0（63）24.1±2.60.10.40.3p＝0.7919p＝0.2787p＝0.46532週間後（68）16.9±2.2（61）17.3±2.7（62）18.0±2.51.10.30.8p＝0.0074＊p＝0.4447p＝0.09114週間後（70）16.4±2.5（61）16.7±2.4（63）17.1±2.90.70.30.4p＝0.1388p＝0.4873p＝0.41668週間後（69）16.3±2.0（62）16.6±2.4（62）17.1±2.70.80.30.5p＝0.0635p＝0.4173p＝0.306712週間後（71）16.2±2.3（64）16.4±2.5（62）16.5±2.60.30.20.1p＝0.4775p＝0.6595p＝0.7921治療期終了時（71）16.2±2.3（64）16.4±2.5（63）16.7±2.90.50.20.3p＝0.2988p＝0.6595p＝0.5502BIM：ビマトプロスト点眼剤，LAT：ラタノプロスト点眼剤，平均値±標準偏差，（）は例数．＊：薬剤群間比較（2標本t検定），p＜0.05．表7眼圧変化率の平均値の推移および薬剤群間比較観察日眼圧変化率（％）差の平均値薬剤群間比較0.03％BIM0.01％BIMLAT0.03％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.0.01％BIM0.01％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.LAT0.03％BIMvs.0.01％BIM0.01％BIMvs.LAT2週間後（68）30.0±9.4（61）27.2±10.5（62）24.8±9.85.22.82.4p＝0.0023＊p＝0.1110p＝0.18464週間後（70）31.8±10.8（61）29.5±10.2（63）28.9±10.12.92.30.6p＝0.1195p＝0.2228p＝0.74738週間後（69）32.1±9.6（62）30.0±10.2（62）28.9±10.63.22.01.1p＝0.0747p＝0.2385p＝0.547912週間後（71）32.7±9.3（64）30.9±10.2（62）30.9±10.21.81.90.1p＝0.2925p＝0.2690p＝0.9661治療期終了時（71）32.7±9.3（64）30.9±10.2（63）30.6±10.52.11.90.3p＝0.2125p＝0.2690p＝0.8797BIM：ビマトプロスト点眼剤，LAT：ラタノプロスト点眼剤，平均値±標準偏差，（）は例数．＊：薬剤群間比較（2標本t検定），p＜0.05．———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010407（129）スト点眼剤よりも0.60.9mmHg大きく，眼圧変化率30％を達成した症例の割合では，12週間後で0.01％ビマトプロスト点眼剤に比べ0.03％ビマトプロスト点眼剤が有意に高かった（p＜0.05）．0.01％ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤の比較では，眼圧変化値，眼圧値，眼圧変化率および目標眼圧達成率はほぼ同程度で群間に有意な差は認められなかった．なお，FASを対象とした場合においても，PPSと同じく非劣性が検証され，副次評価の各項目の結果も大きな違いはなかった．3.安全性有害事象および副作用の発現例数および発現率を表8に，比較的頻度の高かった（5％以上）有害事象を表9に示した．†2週間後86.877.171.088.685.377.888.482.380.785.984.485.548.544.327.455.750.847.659.450.046.870.453.150.0＊＊＊4週間後8週間後目標眼圧変化率：－20％12週間後1008060402001008060402002週間後4週間後8週間後12週間後目標眼圧変化率：－30％■：0.03％ビマトプロスト点眼剤■：0.01％ビマトプロスト点眼剤■：ラタノプロスト点眼剤目標眼圧達成率（％）図3目標眼圧達成率（眼圧変化率）の薬剤群間比較各観察時において20％（左図）または30％（右図）以下の眼圧変化率を達成した症例の割合を示す．＊p＜0.05（0.03％ビマトプロスト点眼剤vs.ラタノプロスト点眼剤，c2検定）．†p＜0.05（0.03％ビマトプロスト点眼剤vs.0.01％ビマトプロスト点眼剤，c2検定）．表8有害事象および副作用の発現例数および発現率0.03％BIM0.01％BIMLAT安全性解析対象症例数777073有害事象発現例数（発現率）58（75.3％）52（74.3％）48（65.8％）副作用発現例数（発現率）51（66.2％）46（65.7％）36（49.3％）BIM：ビマトプロスト点眼剤，LAT：ラタノプロスト点眼剤．表9比較的頻度の高かった（5％以上）有害事象薬剤との関連有害事象名#0.03％BIM0.01％BIMLAT関連が否定できない＊関連なし合計関連が否定できない＊関連なし合計関連が否定できない＊関連なし合計＜眼障害＞結膜充血31（40.3％）1（1.3％）3229（41.4％）1（1.4％）3014（19.2％）1（1.4％）15睫毛の成長24（31.2％）02419（27.1％）01912（16.4％）012眼瞼色素沈着8（10.4％）089（12.9％）094（5.5％）04眼の異常感4（5.2％）043（4.3％）1（1.4％）401（1.4％）1アレルギー性結膜炎0001（1.4％）011（1.4％）4（5.5％）5結膜浮腫4（5.2％）043（4.3％）03000＜全身障害および投与局所様態＞滴下投与部位そう痒感6（7.8％）064（5.7％）2（2.9％）64（5.5％）04＜感染症および寄生虫症＞鼻咽頭炎011（14.3％）11010（14.3％）1002（2.7％）2＜皮膚および皮下組織障害＞多毛症3（3.9％）032（2.9％）025（6.8％）05BIM：ビマトプロスト点眼剤，LAT：ラタノプロスト点眼剤．［％：発現例数/安全性解析対象症例数（0.03％群：77例，0.01％群：70例，ラタノプロスト群：73例）×100］＊関連が否定できない：明らかに関連あり，多分関連あり，関連あるかもしれない．＃：MedDRA（Ver.9.0）PT（基本語），SOC（器官別大分類）．———————————————————————-Page8408あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010治験薬を投与した220例について，本治験薬の安全性を検討した結果，有害事象は0.03％ビマトプロスト点眼剤で77例中58例（75.3％），0.01％ビマトプロスト点眼剤で70例中52例（74.3％），ラタノプロスト点眼剤で73例中48例（65.8％）発現した．このうち，副作用は0.03％ビマトプロスト点眼剤で77例中51例（66.2％），0.01％ビマトプロスト点眼剤で70例中46例（65.7％），ラタノプロスト点眼剤で73例中36例（49.3％）であった．0.03％および0.01％ビマトプロスト点眼剤の副作用発現率はラタノプロスト点眼剤よりも高かったが，ビマトプロスト点眼剤の濃度間では副作用の発現率は同程度であった．最も高頻度で発現した副作用は結膜充血であり，0.03％ビマトプロスト点眼剤で40.3％，0.01％ビマトプロスト点眼剤で41.4％に発現したのに対して，ラタノプロスト点眼剤では19.2％であり，ビマトプロスト点眼剤の濃度間では差は認められなかったが，ビマトプロスト点眼剤のほうがラタノプロスト点眼剤と比較して発現率は高かった．その他，高頻度で発現した副作用は，睫毛の成長および眼瞼色素沈着であり，結膜充血と同様にビマトプロスト点眼剤の濃度間では発現率に差はなかったが，ビマトプロスト点眼剤のほうがラタノプロスト点眼剤と比較して発現率は高かった．なお，発現した副作用のほとんどは軽度であった．ラタノプロスト点眼剤で2例の重篤な有害事象（糖尿病，てんかん）が発現した．いずれの事象も薬剤との因果関係は否定され，回復が確認された．なお，本治験では死亡に至る有害事象は発現しなかった．副作用による中止例は0.03％ビマトプロスト点眼剤で3例，0.01％ビマトプロスト点眼剤で3例，ラタノプロスト点眼剤で1例であり，薬剤群間に差はなかった．0.03％ビマトプロスト点眼剤における3例の中止理由は，患者からの申し出によるもの2例（眼瞼色素沈着，浮動性めまい），医学的な理由によるもの1例（眼瞼紅斑，滴下投与部位刺激感，結膜充血），0.01％ビマトプロスト点眼剤における3例の中止理由は，患者からの申し出によるもの1例（眼瞼色素沈着），医学的な理由によるもの2例〔結膜充血：1例，眼刺激（ひりひり感，熱感）・結膜充血・滴下投与部位そう痒感：1例〕，ならびにラタノプロスト点眼剤における1例の中止理由は，医学的な理由によるもの（水晶体障害）であった．III考按本治験では，原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象として，0.03％ビマトプロスト点眼剤を12週間点眼したときの有効性および安全性を無作為化単盲検群間比較試験により0.005％ラタノプロスト点眼剤と比較した．また，0.01％ビマトプロスト点眼剤と0.03％ビマトプロスト点眼剤を比較し，至適濃度を確認した．有効性の主要評価項目である治療期終了時の眼圧変化値において，ラタノプロスト点眼剤に対する0.03％ビマトプロスト点眼剤の非劣性が検証された．0.03％ビマトプロスト点眼剤の眼圧変化値はすべての観察時点でラタノプロスト点眼剤よりも大きく，2週間後には両薬剤間で有意な差が認められた．同様に眼圧値，眼圧変化率に関しても2週間後にラタノプロスト点眼剤と0.03％ビマトプロスト点眼剤との間に有意な差が認められた．さらに，眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率を用いた経時的分散分析および最小二乗平均による解析で，0.03％ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤との間に有意な差が認められ，0.03％ビマトプロスト点眼剤がラタノプロスト点眼剤を上回る眼圧下降を示すことが確認された．海外で実施された無作為化比較試験であるEarlyManifestGlaucomaTrial（EMGT）では，眼圧が1mmHg下降すると視野障害の進行リスクを約10％減少することが証明され，少しでも眼圧を下降させることで視野障害の進行を抑制できることが明らかとなっている18）．また，各種の無作為化比較試験1921）において，無治療時眼圧から20％および30％眼圧を下降させることで緑内障性の視野障害の進行リスクが減少することが証明されており，それらの結果を基に，緑内障診療ガイドライン22）では無治療時眼圧からの眼圧下降率20％および30％を目標の一つとして設定することが推奨されている．本治験において，12週間後の眼圧変化率20％を達成した症例の割合は，0.03％ビマトプロスト点眼剤およびラタノプロスト点眼剤で約86％であり，0.03％ビマトプロスト点眼剤はラタノプロスト点眼剤に劣らない結果であった．一方，眼圧変化率30％を達成した症例の割合は，0.03％ビマトプロスト点眼剤では2週間後で約50％，12週間後で約70％であったのに対して，ラタノプロスト点眼剤ではそれぞれ約27％，約50％であり，0.03％ビマトプロスト点眼剤のほうが有意に高かった．当該結果は，ラタノプロスト点眼剤と比べて0.03％ビマトプロスト点眼剤では，推奨される眼圧変化率を達成できる症例が多いことを示している．0.03％ビマトプロスト点眼剤の副作用発現率は66.2％であり，ラタノプロスト点眼剤の発現率49.3％に比べ高いことが確認されたが，重篤なものは認められなかった．また，副作用のほとんどが軽度で眼局所のものであり，全身への影響は少ないことが確認された．最も高頻度で認められた副作用は結膜充血であり，0.03％ビマトプロスト点眼剤で40.3％にみられたが，いずれも点眼を継続しても悪化するものではなく，炎症を伴うものではなかった．そのほか，高頻度に発現した副作用は睫毛の成長であり，点眼の中止（終了）により，ほとんどの症例で軽快した．睫毛の異常や眼瞼色素沈着などの副作用は眼周囲に点眼剤がこぼれることにより発現すると考えられるが，これら（130）———————————————————————-Page9あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010409の副作用は点眼後濡れタオルの使用または洗顔などにより発現率が下がることが報告されており23），点眼剤使用時に処置を施すことにより発現を回避できると考えられる．結膜充血，睫毛の成長および眼瞼色素沈着などの副作用はいずれも美容的なものであり，視機能に影響を及ぼすような重大なものではなく，疾患の重要性，治療方針や副作用について十分な説明を行うことにより，治療コンプライアンスに及ぼす影響を低減させうると考えられる．0.03％ビマトプロスト点眼剤と0.01％ビマトプロスト点眼剤の眼圧下降効果の比較では，眼圧変化値，眼圧値および眼圧変化率に関して0.03％ビマトプロスト点眼剤と0.01％ビマトプロスト点眼剤の間に有意な差は認められなかった．しかし，0.03％ビマトプロスト点眼剤の眼圧変化値はすべての時点で0.01％ビマトプロスト点眼剤よりも大きく，眼圧変化率30％を達成した症例の割合は12週間後に0.03％ビマトプロスト点眼剤のほうが有意に高く，0.01％ビマトプロスト点眼剤の眼圧下降効果は，0.03％用量に比べて弱いことが示された．また，0.03％ビマトプロスト点眼剤と0.01％ビマトプロスト点眼剤の安全性プロファイルに大きな違いは認められなかった．これらのことから，0.03％用量がビマトプロスト点眼剤の至適用量であることが確認された．本治験により，0.03％ビマトプロスト点眼剤はラタノプロスト点眼剤よりも早期に眼圧を下降させ，すべての時点で0.03％ビマトプロスト点眼剤のほうが眼圧変化値が大きく，眼圧変化率30％を達成できる症例の割合も高いことが示された．また，副作用は臨床使用上大きな問題となるものではなかったことから，0.03％ビマトプロスト点眼剤は，現在第一選択薬として臨床使用されているラタノプロスト点眼剤に劣らず，臨床的に有用な薬剤であると考えられた．また，0.03％ビマトプロスト点眼剤は，ラタノプロスト点眼剤に対する無効例や効果不十分例に対して効果を示したとの報告1517）があり，また，0.03％ビマトプロスト点眼剤は，ラタノプロスト点眼剤と0.5％チモロールゲル製剤との併用療法による眼圧下降効果と同程度であったとの報告24）もあることから，単剤による治療範囲が広がる可能性が期待できる有用な薬剤であると考えられた．文献1）塚本秀利：薬物治療の進めかた．眼科プラクティス11，緑内障診療の進めかた（根木昭編），p248-251，文光堂，20062）金本尚志：プロスタグランジン関連薬．眼科プラクティス11，緑内障診療の進めかた（根木昭編），p254-256，文光堂，20063）池田陽子，森和彦，石橋健ほか：ラタノプロストのNon-responderの検討．あたらしい眼科19：779-781,20024）木村英也，野崎実穂，小椋祐一郎ほか：未治療緑内障眼におけるラタノプロスト単剤投与による眼圧下降効果．臨眼57：700-704,20035）井上賢治，泉雅子，若倉雅登ほか：ラタノプロストの無効率とその関連因子．臨眼59：553-557,20056）美馬彩，秦裕子，村尾史子ほか：眼圧測定時刻に留意した，正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果の検討．臨眼60：1613-1616,20067）湯川英一，新田進人，竹谷太ほか：開放隅角緑内障におけるb-遮断薬からラタノプロストへの切り替えによる眼圧下降効果．眼紀57：195-198,20068）NetlandPA,LandryT,SullivanEKetal：ThetravoprostStudyGroup：Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol132：472-484,20019）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,200810）YuM,IvesD,RameshaCS：SynthesisofprostaglandinE2ethanolamidefromanandamidebycyclooxygenase-2.JBiolChem272：21181-21186,199711）KozakKR,CrewsBC,MorrowJDetal：Metabolismoftheendocannabinoids,2-arachidonylglycerolandanand-amide,intoprostaglandin,thromboxane,andprostacyclinglycerolestersandethanolamides.JBiolChem277：44877-44885,200212）WoodwardDF,LiangY,KraussAH：Prostamides（prosta-glandin-ethanolamides）andtheirpharmacology.BrJPharmacol153：410-419,200813）LiangY,WoodwardDF,GuzmanVMetal：IdenticationandpharmacologicalcharacterizationoftheprostaglandinFPreceptorandFPreceptorvariantcomplexes.BrJPharmacol154：1079-1093,200814）LiangY,LiC,GuzmanVMetal：Comparisonofprosta-glandinF2a,bimatoprost（prostamide），andbutaprost（EP2agonist）onCyr61andconnectivetissuegrowthfactorgeneexpression.JBiolChem278：27267-27277,200315）WilliamsRD：Ecacyofbimatoprostinglaucomaandocularhypertensionunresponsivetolatanoprost.AdvTher19：275-281,200216）GandolSA,CiminoL：Eectofbimatoprostonpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhoarenonresponderstolatanoprost.Ophthalmology110：609-614,200317）SontyS,DonthamsettiV,VangipuramGetal：Long-termIOPloweringwithbimatoprostinopen-angleglau-comapatientspoorlyresponsivetolatanoprost.JOculPharmacolTher24：517-520,200818）LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal：TheEarlyManifestGlaucomaTrialGroup：Factorsforglaucomaprogressionandtheeectoftreatment：theearlymanifestglaucomatrial.ArchOphthalmol121：48-56,200319）KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJetal：TheOcularHypertensionTreatmentStudy：arandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglau-（131）———————————————————————-Page10410あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010coma.ArchOphthalmol120：701-713；discussion829-830,200220）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpres-sures.AmJOphthalmol126：487-497,199821）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,199822）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第2版．日眼会誌110：777-814,200623）小川一郎，今井一美：ラタノプロストによる正常眼圧緑内障の長期視野─5年後の成績─．眼紀56：342-348,200524）ManniG,CentofantiM,ParravanoMetal：A6-monthrandomizedclinicaltrialofbimatoprost0.03％versustheassociationinglaucomatouspatients.GraefesArchClinExpOphthalmol242：767-770,2004（132）＊＊＊

———————————————————————-Page1（105）3830910-1810/10/\100/頁/JCOPYあたらしい眼科27（3）：383386，2010cはじめに緑内障は慢性に視野障害が進行する疾患である．視野障害進行抑制のエビデンスが得られている唯一の治療が眼圧下降療法である1,2）．眼圧下降のために通常点眼薬治療がまず行われる．眼圧下降効果の点からファーストチョイスはプロスタグランジン関連薬が用いられることが多い．わが国におけるプロスタグランジン関連薬は1994年にイソプロピルウノプロストン点眼薬，1999年にラタノプロスト点眼薬，2007年にトラボプロスト点眼薬，2008年にタフルプロスト点眼薬が発売された．このなかでプロスト系の点眼薬（ラタノプロスト点眼薬，トラボプロスト点眼薬，タフルプロスト点眼薬）は特に眼圧下降効果が強力である．これらの薬剤の単剤投与における眼圧下降効果は，原発開放隅角緑内障，高眼圧症，性緑内障，色素緑内障に対して投与期間はさまざまであるが多数報告されている311）．その眼圧下降率はラタノプロスト点眼薬が25.132％39），トラボプロスト点眼薬が26.131.1％10,11），タフルプロスト点眼薬が25.927.5％3）である．しかしこれら3剤を互いに比較した報告はまだない．〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの眼圧下降効果井上賢治＊1増本美枝子＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座OcularHypotensiveEfectsofLatanoprost,TravoprostandTaluprostKenjiInoue1）,MiekoMasumoto1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,UniversityofToho目的：ラタノプロスト点眼薬，トラボプロスト点眼薬，タフルプロスト点眼薬の単剤投与における眼圧下降効果と安全性をレトロスペクティブに検討した．方法：ラタノプロスト点眼薬，トラボプロスト点眼薬，タフルプロスト点眼薬のいずれかを新規に単剤投与された原発開放隅角緑内障あるいは高眼圧症患者128例128眼を対象とした．投与前と投与1，3カ月後の眼圧を比較した．投与1，3カ月後の眼圧下降幅と眼圧下降率を算出し，各薬剤間で比較した．さらに副作用の出現を調査した．結果：眼圧は3剤ともに投与1，3カ月後に有意に下降した．眼圧下降幅，眼圧下降率は投与1，3カ月後で3剤間に差はなかった．副作用による中止症例の頻度は3剤間で同等であった．結論：原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者に対してラタノプロスト点眼薬，トラボプロスト点眼薬，タフルプロスト点眼薬は短期的には同等の眼圧下降効果と安全性を有する．Purpose：Toinvestigatetheocularhypotensiveeectsandsafetyoflatanoprost,travoprostandtauprostinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.Methods：Latanoprost,travoprostortauprostwasadministeredto128patientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.Intraocularpressure（IOP）,dierenceinIOPreduction,IOPreductionrateandadversereactionswereretrospectivelycheckedmonthlyfor3months.Results：Thelatanoprost,travoprostandtauprostgroupsallshowedsignicantlydecreasedIOPat1and3monthsaftertherapy.DierencesinIOPreductionandreductionrateweresimilaramongthe3groups.Therateofadversereactionswasalsosimilaramongthe3groups.Conclusion：Inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension,latanoprost,travoprostandtauprosthavealmostthesameocularhypotensiveeectsanddegreeofsafety.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（3）：383386,2010〕Keywords：ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト，眼圧，副作用．latanoprost,travoprost,tauprost,intraocularpressure,adversereaction.———————————————————————-Page2384あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010（106）今回，ラタノプロスト点眼薬，トラボプロスト点眼薬，タフルプロスト点眼薬を単剤で投与された症例の短期的な眼圧下降効果と安全性をレトロスペクティブに検討した．I対象および方法2009年1月から4月までの間に井上眼科病院に通院中の患者で，ラタノプロスト点眼薬，トラボプロスト点眼薬，タフルプロスト点眼薬のいずれかを新規に単剤で投与された原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者128例128眼を対象とした．緑内障病型は原発開放隅角緑内障（狭義）24例，正常眼圧緑内障102例，高眼圧症2例であった．手術既往のある症例は除外した．レトロスペクティブに調査したところ，ラタノプロスト点眼薬群は62例で，平均年齢は60.6±14.6歳（平均±標準偏差）（3183歳），緑内障病型は原発開放隅角緑内障（狭義）11例，正常眼圧緑内障49例，高眼圧症2例であった（表1）．トラボプロスト点眼薬群は52例で，平均年齢は55.8±13.7歳（2883歳），緑内障病型は原発開放隅角緑内障（狭義）9例，正常眼圧緑内障43例であった．タフルプロスト点眼薬群は14例で，平均年齢は60.8±11.9歳（3679歳），緑内障病型は原発開放隅角緑内障（狭義）4例，正常眼圧緑内障10例であった．投与前の眼圧は，ラタノプロスト点眼薬群は17.4±4.5mmHg（1032mmHg），トラボプロスト点眼薬群は17.0±2.7mmHg（1224mmHg），タフルプロスト点眼薬群は18.3±4.6mmHg（1330mmHg）であった．Hum-phrey視野プログラム中心30-2のmeandeviation（MD）値は，ラタノプロスト点眼薬群は6.8±6.0dB（24.20.4dB），トラボプロスト点眼薬群は5.3±3.8dB（14.50.3dB），タフルプロスト点眼薬群は4.7±7.5dB（25.51.3dB）であった．各群の年齢，緑内障病型，投与前眼圧，Hum-phrey視野のMD値に有意差を認めなかった（ANOVA；analysisofvariance，分散分析）．眼圧の測定はGoldmann圧平眼圧計を用いて基本的には1カ月ごとに行った．両眼に投与した症例では眼圧の高いほうの眼を，眼圧が同値の場合は右眼を対象眼とした．各群で投与前と投与1，3カ月後の眼圧を対応のあるt検定を用いて比較した．投与1，3カ月後の眼圧下降幅および眼圧下降率を算出し，3群間でANOVA（Bonferroni/Dunnet法）を用いて比較した．副作用の出現を診療録から抽出した．副作用により点眼薬が中止になった症例の頻度を，3群間でc2検定を用いて比較した．副作用により点眼薬が中止になった症例は眼圧の解析からは除外した．有意水準（危険率）を5％以下とした．II結果眼圧は，ラタノプロスト点眼薬群では投与1カ月後は14.4±3.3mmHg，投与3カ月後は13.8±2.9mmHgで投与前（17.4±4.5mmHg）に比べて有意に下降した（p＜0.0001）（図1）．トラボプロスト点眼薬群では投与1カ月後は13.7±2.4mmHg，投与3カ月後は13.5±2.0mmHgで投与前（17.0±2.7mmHg）に比べて有意に下降した（p＜0.0001）．タフルプロスト点眼薬群では投与1カ月後は14.3±2.9mmHg，投与3カ月後は14.0±3.4mmHgで投与前（18.3±4.6mmHg）に比べて有意に下降した（p＜0.0001）．眼圧下降幅は，ラタノプロスト点眼薬群では投与1カ月後は3.5±2.7mmHg，投与3カ月後は3.6±3.3mmHg，トラ表1患者背景ラタノプロストトラボプロストタフルプロストp値症例（例）625214NS平均年齢（歳）60.6±14.655.8±13.760.8±11.9NS病型（例）NS原発開放隅角緑内障（狭義）1194正常眼圧緑内障494310高眼圧症200投与前眼圧（mmHg）17.4±4.517.0±2.718.3±4.6NSHumphrey視野MD値（dB）6.8±6.05.3±3.84.7±7.5NSNS：notsignicant．08101214161820222426投与前＊＊＊＊＊＊投与1カ月後眼圧（mmHg）投与3カ月後図1ラタノプロスト点眼薬群，トラボプロスト点眼薬群，タフルプロスト点眼薬群の眼圧（＊：p＜0.0001，対応のあるt検定）：ラタノプロスト点眼薬群，：トラボプロスト点眼薬群，：タフルプロスト点眼薬群．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010385（107）ボプロスト点眼薬群では投与1カ月後は3.4±1.9mmHg，投与3カ月後は3.5±2.3mmHg，タフルプロスト点眼薬群では投与1カ月後は4.2±3.1mmHg，投与3カ月後は4.3±2.5mmHgであった（図2）．3群ともに眼圧下降幅は，投与1，3カ月後で同等であった．3群の比較では投与1，3カ月後ともに眼圧下降幅は同等であった．眼圧下降率は，ラタノプロスト点眼薬群では投与1カ月後は18.3±10.1％，投与3カ月後は18.3±14.0％，トラボプロスト点眼薬群では投与1カ月後は19.4±9.8％，投与3カ月後は19.6±11.2％，タフルプロスト点眼薬群では投与1カ月後は21.4±10.2％，投与3カ月後は22.8±9.9％であった（図3）．3群ともに眼圧下降率は，投与1，3カ月後で同等であった．3群の比較では投与1，3カ月後ともに眼圧下降率は同等であった．副作用による投与中止例は，ラタノプロスト点眼薬群で6.5％（4例/62例），トラボプロスト点眼薬群で3.8％（2例/52例），タフルプロスト点眼薬群で14.3％（2例/14例）で，頻度は同等であった（p＝0.36）．ラタノプロスト点眼薬群では投与2週間後に充血，投与1カ月後にかすみ，投与2カ月後に違和感，投与3カ月後に眼瞼腫脹で各1例が中止になった．トラボプロスト点眼薬群では投与3週間後に眼瞼色素沈着，投与1カ月後に充血で各1例が中止になった．タフルプロスト点眼薬群では投与2カ月後に眼精疲労，投与2カ月後に違和感で各1例が中止になった．III考按ラタノプロスト点眼薬は発売から10年以上が経過しており，眼圧下降効果と安全性について多数の報告が行われている39,1215）．原発開放隅角緑内障，高眼圧症，性緑内障，色素緑内障に対する眼圧下降率は，4週間投与で27.6％3），6週間投与で26.2％4），60日間投与で28.0％5），12週間投与で26.8％6,7），3カ月間投与で29.3％8），12カ月間投与で32％9）と今回の3カ月間投与（18.3％）よりは良好である．今回は正常眼圧緑内障が多数（79.0％）を占め，投与前眼圧（17.4±4.5mmHg）がこれらの報告（22.625.3mmHg）39）より低値であったためと考えられる．一方，正常眼圧緑内障に対する眼圧下降率は，3週間投与で21.3％12），4週間投与で16.9％13），8週間以上投与で16.3％14），3カ月間投与で24.4％8），8年間投与で14.6％15）と今回の3カ月間投与（18.3％）とほぼ同等である．トラボプロスト点眼薬は防腐剤として塩化ベンザルコニウムが使用されている点眼薬が海外で先行発売された．わが国で発売されたトラボプロスト点眼薬は防腐剤として塩化ベンザルコニウムは使用せず，sofZiaRを使用しており，これはホウ酸・ソルビトール・塩化亜鉛などを含み，塩化亜鉛がホウ酸・ソルビトール存在下で陽イオン化して発揮する殺菌効果を利用している．塩化ベンザルコニウムが含有されていないトラボプロスト点眼薬の原発開放隅角緑内障，高眼圧症，性緑内障，色素緑内障に対する眼圧下降率は，2週間投与で26.130.4％10），3カ月間投与で29.831.1％11）で，塩化ベンザルコニウムが含有されているトラボプロスト点眼薬と同等であった．今回の3カ月間投与の眼圧下降率（19.6％）はこれらの報告10,11）より低値であったが，正常眼圧緑内障が多数（82.6％）を占め，投与前眼圧（17.0±2.7mmHg）が過去の報告（23.627.1mmHg）10,11）に比べ低かったことによると考えられる．一方，メタアナリシスの報告ではラタノプロスト点眼薬と（塩化ベンザルコニウム含有）トラボプロスト点眼薬の眼圧下降効果は同等であった16,17）．また，ラタノプロスト点眼薬，（塩化ベンザルコニウム含有）トラボプロスト点眼薬，ビマトプロスト点眼薬を12週間投与した際の眼圧下降幅は，各々5.98.6mmHg，5.77.9mmHg，6.58.7mmHgで同等と報告されている18）．投与1カ月後8.07.06.05.04.03.02.01.00.0眼圧（mmHg）投与3カ月後図2ラタノプロスト点眼薬群，トラボプロスト点眼薬群，タフルプロスト点眼薬群の眼圧下降幅（ANOVA検定）■：ラタノプロスト点眼薬群，□：トラボプロスト点眼薬群，■投与1カ月後35.030.025.020.015.010.05.00.0眼圧下降率（％）投与3カ月後図3ラタノプロスト点眼薬群，トラボプロスト点眼薬群，タフルプロスト点眼薬群の眼圧下降率（ANOVA検定）■：ラタノプロスト点眼薬群，□：トラボプロスト点眼薬群，■———————————————————————-Page4386あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010（108）タフルプロスト点眼薬の原発開放隅角緑内障，高眼圧症に対する眼圧下降率は，わが国における第III相検証的試験の結果3）しかないが，4週間投与で25.927.5％であった．今回の3カ月間投与の眼圧下降率（22.8％）はこの報告に比べてやや低値であるが，正常眼圧緑内障が多数（71.4％）を占め，投与前眼圧（18.3±2.4mmHg）がこの報告（23.8±2.3mmHg）3）に比べ低かったことによると考えられる．副作用が出現して点眼薬が中止になった症例は，ラタノプロスト点眼薬では0％35,7,8,12,13），2.5％6），11％9），トラボプロスト点眼薬では0％10），1.5％11），タフルプロストでは5.4％3）と報告されている．今回のラタノプロスト点眼薬群6.5％，トラボプロスト点眼薬群3.8％，タフルプロスト点眼薬群14.3％はやや高値であったが，点眼薬を中止する基準がなく，薬剤との因果関係は不明であるが患者の訴えにより中止となった症例が含まれている可能性がある．しかし点眼薬が中止になった症例においても副作用として重篤な症例はなく，後遺症もなかった．今回はレトロスペクティブな調査であり，プロスペクティブな調査とは結果が異なる可能性がある．レトロスペクティブな調査の問題点として，眼圧測定が行われていた経過観察期間中の来院日に一貫性がないこと，対照群がおかれていないこと，盲検化されていないこと，コンプライアンスが評価できなかったことなどがあげられる．また，ラタノプロスト点眼薬，トラボプロスト点眼薬，タフルプロスト点眼薬の3剤のなかからどの薬剤を選択するかの明確な基準がなかったために症例に偏りがあった可能性が考えられる．以上，結論として，今回のレトロスペクティブの調査結果においては，原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者に対してラタノプロスト点眼薬，トラボプロスト点眼薬，タフルプロスト点眼薬は短期的には同等の眼圧下降効果と安全性を有すると思われる．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy-Group：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpres-sure.AmJOphthalmol126：487-497,19982）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy-Group：Theeectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19983）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20084）SaitoM,TakanoR,ShiratoS：Eectsoflatanoprostandunoprostonewhenusedaloneorincombinationforopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol132：485-489,20015）PavanJ,tambukN,urkoviTetal：Eectivenessoflatanoprost（XalatanTM）monotherapyinnewlydiscoveredandpreviouslymedicamentouslytreatedprimaryopenangleglaucomapatients.CollAntropol29：315-319,20056）三嶋弘，増田寛次郎，新家真ほか：原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とするPhXA41点眼液の臨床第III相試験─0.5％マレイン酸チモロールとの多施設二重盲検試験─．眼臨90：607-615,19967）MishimaHK,MasudaK,KitazawaYetal：Acomparisonoflatanoprostandtimololinprimaryopen-angleglauco-maandocularhypertension.A12-weekstudy.ArchOph-thalmol114：929-932,19968）木村英也，野崎美穂，小椋祐一郎ほか：未治療緑内障眼におけるラタノプロスト単剤投与による眼圧下降効果．臨眼57：700-704,20039）CamrasCB,AlmA,WatsonPetal：Latanoprost,apros-taglandinanalog,forglaucomatherapy.Ecacyandsafe-tyafter1yearoftreatmentin198patients.Ophthalomol-ogy103：1916-1924,199610）GrossRL,PeaceJH,SmithSEetal：DurationofIOPreductionwithtravoprostBAK-freesolution.JGlaucoma17：217-222,200811）LewisRA,KatzGJ,WeissMJetal：Travoprost0.004％withandwithoutbenzalkoniumchloride：acomparisonofsafetyandecacy.JGlaucoma16：98-103,200712）RuloAH,GreveEL,GeijssenHCetal：Reductionofintraocularpressurewithtreatmentoflatanoprostoncedailyinpatientswithnormal-pressureglaucoma.Ophthal-mology103：1276-1282,199613）橋本尚子，原岳，高橋康子ほか：正常眼圧緑内障に対するチモロール・ゲル，ラタノプロスト点眼の短期使用と長期眼圧下降効果．日眼会誌108：477-481,200414）中元兼二，安田典子，南野麻美ほか：正常眼圧緑内障におけるラタノプロストの眼圧日内変動に及ぼす効果．日眼会誌109：530-534,200315）小川一郎，今井一美：正常眼圧緑内障のラタノプロストによる長期視野─3,5,6,8年群の比較─．あたらしい眼科25：1295-1300,200816）AptelF,CucheratM,DenisP：Ecacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ametaanalysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,200817）EyawoO,NachegaJ,LefebvrePetal：Ecacyandsafe-tyofprostaglandinanaloguesinpatientswithpredomi-nantlyprimaryopen-angleglaucomaorocularhyperten-sion：ameta-analysis.ClinOphthalmol3：447-456,200918）ParrishRK,PalmbergP,SheuWPetal：Acomparisonoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostinpatientswithelevatedintraocularpressure：a12-week,randomized,masked-evaluatormulticenterstudy.AmJOphthalmol135：688-703,2003＊＊＊

———————————————————————-Page1（97）11430910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（8）：11431147，2008cはじめにラタノプロストはぶどう膜強膜流出促進による優れた眼圧下降作用と，全身に対する副作用が少なく認容性が良好なことから，現在わが国ではb遮断薬とともに緑内障治療の第一選択薬として使用されている1）．しかし日常診療においてはラタノプロスト単剤では十分な眼圧下降効果が得られない症例もあり，他の薬剤に変更あるいは追加の投与が必要となる．薬剤の併用を行う場合は薬理学的に作用機序が異なる薬剤の追加が望ましいため，ラタノプロストが第一選択薬のときには房水産生抑制作用を有するb遮断薬点眼や炭酸脱水〔別刷請求先〕塩川美菜子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：MinakoShiokawa,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN熱応答ゲル化チモロール点眼薬およびブリンゾラミド点眼薬のラタノプロスト点眼薬への追加効果塩川美菜子＊1井上賢治＊1若倉雅登＊1井上治郎＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座OcularHypotensiveEectofGel-formingTimololSolutionorBrinzolamideSolutionAddedtoLatanoprostMinakoShiokawa1）,KenjiInoue1）,MasatoWakakura1）,JiroInouye1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）SecondDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineラタノプロスト点眼薬単剤で治療中の緑内障，高眼圧症49例49眼に2剤目として熱応答ゲル化チモロール点眼あるいは1％ブリンゾラミド点眼を追加投与したときの眼圧下降効果，使用感，副作用についてprospectiveに検討した．総投与症例49例中，解析対象となった症例は42例であった．ゲル化チモロール投与群の平均眼圧は追加投与前18.4±2.4mmHg，投与12週後で15.1±2.5mmHgと有意に下降した（p＜0.01）．ブリンゾラミド投与群の平均眼圧は追加投与前17.8±2.3mmHg，投与12週後で15.0±2.5mmHgと有意に下降した（p＜0.01）．追加投与12週後まででは眼圧下降は両群間に差はなかった．使用感はゲル化チモロール群ではしみる，ブリンゾラミド群ではかすみが多く，副作用出現率は両群間に差はなかった．ラタノプロスト点眼と熱応答ゲル化チモロール点眼あるいはブリンゾラミド点眼の併用は，ともに眼圧下降に効果的である．In49patients（49eyes）withglaucomaandocularhypertensionundertreatmentwithlatanoprostophthalmicsolutionalone,weprospectivelyevaluatedocularhypertensiveeect,sensationofuseandadversereactionswhenthermo-settinggeltimololophthalmicsolutionor1％brinzolamideophthalmicsolutionwasaddedasthesecondconcomitantmedication.Thecasethatbecameananalysissubjectintotaladministrationcase49patientswas42patients.Themeanintraocularpressure（IOP）ofthegel-formingtimololgroupdecreasedsignicantly,from18.4±2.4mmHgbeforeadditionto15.1±2.5mmHgatthe12weeksafteraddition（p＜0.01）.ThemeanIOPofbrinzor-amide-treatedgroupsalsodecreasedsignicantly,from17.8±2.3mmHgbeforeadditionto15.0±2.5mmHgatthe12weeksafteraddition（p＜0.01）.Therewasnodierenceinocularhypertensiveeectbetweenthetwogroupsuptothe12weeksafteraddition.Asforthesensationofuse,irritationwascomplaintinthegel-formingtimololgroup,whereasblurredvisionwascomplainedduringbrinzolamidegroup.Nodierenceintheincidenceofadversereactionwasseenbetweenthetwogroups.Thisstudydemonstratesthatthecombinationoflatanoprostwitheitherthermo-settinggeltimololorbrinzolamideiseectiveforIOPreduction.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（8）：11431147,2008〕Keywords：熱応答ゲル化チモロール，ブリンゾラミド，ラタノプロスト，眼圧下降効果．gel-formingtimolol,brinzolamide,latanoprost,ocularhypotensiveeects.———————————————————————-Page21144あたらしい眼科Vol.25，No.8，2008（98）酵素阻害薬点眼を選択することが多くなる．これらの薬剤をラタノプロストに追加併用した場合の眼圧下降効果については，数多く報告されている28）が，b遮断薬として熱応答ゲル化チモロールを使用した報告は少ない7,8）．今回はラタノプロスト点眼薬を使用中に熱応答ゲル化チモロール（リズモンRTG，以下ゲル化チモロール）点眼あるいはブリンゾラミド（エイゾプトR）点眼を2剤目として追加投与した際の眼圧下降効果についてprospectiveに検討した．I対象および方法井上眼科病院に通院中で，ラタノプロスト点眼単剤による治療を2カ月間以上行っていても眼圧下降効果が不十分，あるいは視野障害が進行している緑内障および高眼圧症患者49例を対象とした．眼圧下降効果，視野障害の進行については臨床的判断で評価した．調査の目的を十分に説明し，インフォームド・コンセントを得たうえで，封筒法により2剤目をゲル化チモロール点眼，ブリンゾラミド点眼のいずれかに決定して追加投与した．点眼は疾患が両眼の症例では両眼に，片眼例では患眼に行った．追加投与前眼圧は測定値が数回安定していることを前提に追加直前1回の眼圧測定値とし，追加投与12週後までの眼圧を投与前と比較し，眼圧下降値と下降率をゲル化チモロール群とブリンゾラミド群間で比較した．各薬剤の点眼時間は限定しなかったが，ラタノプロストは単独投与時より夜1回点眼を指示しており，追加投与を行ったゲル化チモロールは朝1回点眼，ブリンゾラミドは朝夜12時間ごとの点眼を指示した．眼圧測定はGold-mann圧平眼圧計を用いて行い，測定者は全例に対し同一検者で行った．検者は点眼内容について把握しているが過去の眼圧測定値についてはブラインドで測定を行った．眼圧測定時間は9時から17時の外来診療時間内で全例一定はしていないが，症例ごとの眼圧測定は，追加投与前から調査期間中ほぼ一定時刻に行った．さらに選択式のアンケート（追加投与12週後に施行）により点眼状況と使用感を調査した．点眼薬による副作用も診察ごとに調査した．副作用については追加投与後に出現した患者の訴えおよび眼科的所見とし，ラタノプロストの副作用と考えられる所見を含めて追加投与前から存在したものは除外した．解析は両眼症例では右眼，片眼症例では患眼について行い，統計解析にはWilcoxon符号付順位和検定とMann-Whitney検定を用い，p＜0.05を有意水準とした．II結果1.患者背景（表1）副作用の発現や通院中断により，調査中止になった症例はゲル化チモロール群が3例，ブリンゾラミド群が4例であった．そのため，眼圧下降効果の解析はゲル化チモロール群21例，ブリンゾラミド群21例で行った．視野障害の進行により，追加投与となったのは4例であった．患者背景に有意差はなかった．2.眼圧平均眼圧の推移を図1に示す．眼圧はラタノプロスト単独投与時（追加投与前）ではゲル化チモロール群が18.4±2.4mmHg（平均値±標準偏差），ブリンゾラミド群が17.8±2.3＊p＜0.01＊p＜0.01ゲル化チモロール群ブリンゾラミド群眼圧（mmHg）追加前4週後8週後12週後＊＊＊＊＊＊2520151050眼圧（mmHg）追加前4週後8週後12週後2520151050図1熱応答ゲル化チモロールおよびブリンゾラミド点眼追加前後の眼圧表1患者背景ゲル化チモロール群ブリンゾラミド群性別男性9例女性12例男性8例女性13例年齢4279歳（63.7±11.0歳）5681歳（69.6±7.9歳）追加前眼圧Meandeviation値＊18.4±2.4mmHg9.6±7.4dB17.8±2.3mmHg11.9±8.9dB病型原発開放隅角緑内障原発閉塞隅角緑内障正常眼圧緑内障高眼圧症10（例）38012（例）261＊Meandeviation値はHumphrey視野プログラム中心30-2Sita-Standardによる．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.8，20081145（99）mmHgで両群に有意差はなかった．ゲル化チモロール群の追加4週後，8週後，12週後の眼圧は各々15.7±2.3mmHg，15.1±2.2mmHg，15.1±2.5mmHg，ブリンゾラミド群は15.8±2.5mmHg，15.3±2.6mmHg，15.0±2.5mmHgであった．ゲル化チモロール群，ブリンゾラミド群ともに追加投与12週後までは有意に眼圧が下降した（p＜0.01）．眼圧下降値の推移を図2に示す．眼圧下降値は追加4週後，8週後，12週後でゲル化チモロール群では各々2.8±0.9mmHg，2.9±1.0mmHg，3.3±1.1mmHg，ブリンゾラミド群では2.2±1.1mmHg，2.7±1.4mmHg，2.8±1.0mmHgで両群間に有意差はなかった．眼圧下降率を図3に示す．眼圧下降率は追加4週後，8週後，12週後でゲル化チモロール群では各々15.0±4.8％，16.2±5.9％，18.3±6.1％，ブリンゾラミド群では12.2±6.2％，15.1±7.7％，15.7±6.0％で両群間に有意差はなかった．3.点眼状況点眼を忘れた回数はゲル化チモロール群で平均0.4±0.7回/週，ブリンゾラミド群で0.4±0.8回/週で有意差はなかった．4.使用感患者の自覚症状を図4に示す．「しみる」という刺激症状がゲル化チモロール群（39.3％）で，ブリンゾラミド群（11.1％）より有意に多かった（p＝0.0088）．「かすむ」という霧視がブリンゾラミド群（40.7％）で，ゲル化チモロール群（14.3％）より有意に多かった（p＝0.024）．「べたつく」，「かゆみがある」，「異物感がある」などの自覚症状も発現したが，両群間に差はなかった．5.副作用調査中止例を含めたすべての対象患者49例における副作用出現率はゲル化チモロール群が12.5％（3例/24例），ブリンゾラミド群が16.0％（4例/25例）であった．ゲル化チモロール群では咳と痰，違和感，点状表層角膜炎が各1例で出現し，このうち咳と痰，違和感の2例が点眼中止となった．ブリンゾラミド群ではヒリヒリする鈍痛，悪心，口の中が苦くなる，頭痛が各1例で出現し，全例点眼中止となった．III考按緑内障治療は，患者にとって侵襲，リスク，合併症（副作用）が少ないものから行っていく必要がある．また，啓蒙，健康診断，診断技術の進歩などから，早期発見，早期治療の傾向が進み，今後個々の緑内障患者の治療歴も伸びていくことが予想される．そのため，緑内障診療において最も侵襲が少ない点眼薬治療は重要視されており，眼圧下降効果，コンプライアンス，副作用，防腐剤など各方面から利点がある点眼薬が近年次々に発売され，われわれの選択肢は大幅に広がった．一方で多くの点眼薬から選択する際に，患者背景などを考慮すると迷うことが多くなった．ラタノプロストが眼圧下降効果と全身への影響の少なさ911）から第一選択薬として使用されることが多いが，その治療効果が不十分で点眼薬の追加が必要となった場合の2剤目の選択が問題となる．ラタノプロストと他の薬剤の併用効果については多数報告されている28）が，b遮断薬点眼と炭酸脱水酵素阻害薬点眼のどちらが優れているかの結論はでていない．今回，コンプライアンスを考え，1日1回の熱応答：ゲル化チモロール群：ブリンゾラミド群5432104週後8週後12週後眼圧下降値（mmHg）図2熱応答ゲル化チモロールおよびブリンゾラミド点眼追加前後の眼圧下降値後後後眼圧下降率ゲル化チモロールブリンゾラミド＊図3熱応答ゲル化チモロールおよびブリンゾラミド点眼追加前後の眼圧下降率ラ感じに感の下感ゲル化チモロールブリンゾラミド＊＊＊＊＊＊図4熱応答ゲル化チモロールおよびブリンゾラミドの使用感———————————————————————-Page41146あたらしい眼科Vol.25，No.8，2008（100）ゲル化チモロール点眼と1日2回のブリンゾラミド点眼を用いて調査した．熱応答ゲル化チモロール点眼は，水溶性チモロール点眼やイオン応答ゲル化チモロール（チモプトールRXE）点眼と眼圧下降効果は同等で12），1日1回点眼，防腐剤の少なさとゲル基剤の特性から角膜保護作用が高いと報告されている．ブリンゾラミド点眼はドルゾラミド（トルソプトR）点眼と眼圧下降作用は同等で，1日2回点眼，刺激感が少なく14），夜間の眼圧下降にも有用である10）と報告されている．今回の結果は，追加投与12週後で眼圧下降幅はゲル化チモロール群が平均3.3mmHg，ブリンゾラミド群が平均2.8mmHg，眼圧下降率はゲル化チモロール群が平均18.3％,ブリンゾラミド群が平均15.7％であった．ラタノプロストにb遮断薬の追加投与したときの眼圧下降効果は，水谷ら2）はラタノプロスト単剤使用中の正常眼圧緑内障患者にニプラジロールを追加投与24週後の眼圧下降幅は2.0mmHg，河合ら3）はラタノプロスト単剤使用中の開放隅角緑内障患者および正常眼圧緑内障患者にカルテオロールを追加，投与6カ月後の眼圧下降率が11.8％，橋本ら4）はラタノプロスト単剤使用中の正常眼圧緑内障患者にゲル化チモロールを追加投与4週後の眼圧下降幅は1.2mmHg，本田ら5）はラタノプロスト単剤使用の開放隅角緑内障および高眼圧症患者にチモロールあるいはカルテオロールを追加，追加投与4週後の眼圧下降幅はチモロールで1.6mmHg，カルテオロールで2.2mmHgと報告している．また，b遮断薬と炭酸脱水酵素阻害薬の比較では，廣岡ら6）はラタノプロスト単剤治療中の開放隅角緑内障患者に対する追加投与で，眼圧下降率は投与8週後でチモロールが14.7±14.5％，ブリンゾラミドが12.1±16.2％，井上ら7）はラタノプロスト単剤使用の緑内障患者でb遮断薬あるいは炭酸脱水酵素阻害薬を追加投与し，16カ月の眼圧下降率がb遮断薬で15.819.3％，炭酸脱水酵素阻害薬で12.717.0％と報告している．対象や調査期間，使用薬剤の種類が各々異なるため，単純に数値を比較するのが妥当かはわからないが，今回の結果はゲル化チモロール群，ブリンゾラミド群ともに，追加投与により過去の報告27）と同等の眼圧下降効果を示した．またゲル化チモロール群とブリンゾラミド群では眼圧下降幅および眼圧下降率に統計学的な有意差はみられなかったが，ゲル化チモロール群のほうがブリンゾラミド群よりやや眼圧下降効果が大きい傾向がみられた．これは廣岡ら6）のチモロールとブリンゾラミドを8週間使用した報告でも述べられている．症例数を増やし，長期間の調査を行い，さらに検討を加える必要があると考えた．点眼コンプライアンスは，ゲル化チモロール群とブリンゾラミド群で有意差はなかった．緑内障患者のなかには，点眼回数が少ないことに不安を感じたり，逆に少ないからこそ治療を軽んじたりする者もおり9），使用薬剤が2剤までにおいては1日1，2回点眼の薬剤については個々の患者の性格や生活リズムを考慮して点眼薬を選択するほうが重要であることが示唆された．使用感はゲル化チモロール群では「しみる」「べたつく」が多く，これは井上ら13）の報告と同様であった．ブリンゾラミド群では刺激感は少なく，「かすむ」という見え方の変化が多いのは過去の報告14,15）と同様であった．副作用はラタノプロストへのb遮断薬点眼の追加投与では，点状表層角膜炎や充血，涙液異常などが多く，河合ら3）はカルテオロール追加投与後に37.5％でBUT（涙液層破壊時間）が悪化し，25.0％で角膜上皮障害が悪化した，本田ら5）はb遮断薬の追加により，角結膜障害，結膜充血が悪化したと報告しているが，今回はこれらのような局所副作用はほとんど出現しなかった．これは，追加投与前からみられる副作用については除外してあること，ゲル化チモロールが角膜保護作用を有していることによると考えられた．今回の結果により，ラタノプロスト投与例への2剤目の追加投与として熱応答ゲル化チモロール点眼とブリンゾラミド点眼では眼圧下降効果に差はなかった．薬剤には特有の使用感，副作用があるので薬剤が十分に効果を発揮できるかどうかはコンプライアンスの良し悪しに影響される．2剤目としてどの薬剤を選択するかは，まず喘息，慢性閉塞性肺疾患，不整脈，心不全などの既往について問診し全身状態を把握し，個々の患者の性格や生活リズム，患者が点眼回数や使用感など何に重点をおくかを理解したうえで決定する必要があると考えられた．今回の調査では，症例ごとの眼圧日内変動の把握，全症例での点眼時間，眼圧測定時間の限定は行わなかったが，薬剤の作用時間を考慮すると，点眼時間や眼圧測定時間を一定させること，12週間と調査期間も短かかったためさらに長期間にわたる調査を続けること，症例数を増やすこと，そのうえで緑内障の分類別に検討してみることでまた別の知見が得られるかもしれない．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第2版）．日眼会誌110：777-814,20062）水谷匡宏，竹内篤，小池伸子ほか：プロスタグランディン系点眼単独使用の正常眼圧緑内障に対する追加点眼としてのニプラジロール．臨眼56：799-803,20023）河合裕美，林良子，庄司信行ほか：カルテオロールとラタノプロストの併用による眼圧下降効果．臨眼57：709-713,20034）橋本尚子，原岳，高橋康子ほか：正常眼圧緑内障に対するチモロール・ゲルとラタノプロスト点眼薬の眼圧下降効果．臨眼57：288-291,20035）本田恭子，杉山哲也，植木麻理ほか：ラタノプロストと2種のb遮断薬併用による眼圧下降効果の比較検討．眼紀———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.8，20081147（101）11）北澤克明，ラタノプロスト共同試験グループ：ラタノプロスト点眼液156週間長期投与による有効性および安全性に関する多施設共同オープン試験．臨眼60：2047-2054,200612）佐々田知子，永山幹夫，山口樹一郎ほか：チモロールゲル製剤の比較．あたらしい眼科18：1443-1446,200113）井上賢治，曽我部真紀，若倉雅登ほか：水溶性チモロールから熱応答ゲル化製剤への変更．臨眼60：1971-1976,200614）新田進人，湯川英一，森下仁子ほか：正常眼圧緑内障に対する1％ブリンゾラミド点眼液と1％ドルゾラミド点眼液の眼圧下降効果．臨眼60：193-196,200615）小林博，小林かおり，沖波聡：ブリンゾラミド1％とドルゾラミド1％の降圧効果と使用間の比較─切り替え試験．臨眼58：205-209,200454：801-805,20036）廣岡一行，馬場哲也，竹中宏和ほか：開放隅角緑内障におけるラタノプロストへのチモロールあるいはブリンゾラミド追加による眼圧下降効果．あたらしい眼科22：809-811,20057）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：b遮断点眼薬および炭酸脱水酵素阻害点眼薬のラタノプロストへの追加効果．あたらしい眼科24：387-390,20078）比嘉弘文，名城知子，上條由美ほか：チモロール熱応答型ゲル点眼液の眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科24：103-106,20079）植木麻里，川上剛，奥田隆章ほか：ラタノプロストの眼圧下降作用と副作用．あたらしい眼科18：655-658,200110）木内良明：緑内障治療薬の選択基準と治療指針─緑内障の薬物治療の第1選択には何を選ぶか．眼科43：155-161,2001＊＊＊