あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科37（6）：752.757，2020c慢性移植片対宿主病による重症ドライアイが軽快した1例箱崎瑠衣子＊1,2矢津啓之＊1,3清水映輔＊1明田直彦＊1内野美樹＊1鴨居瑞加＊1西條裕美子＊1立松由佳子＊1山根みお＊1加藤淳＊4森毅彦＊4岡本真一郎＊4坪田一男＊1小川葉子＊1＊1慶應義塾大学医学部眼科学教室＊2横浜市立市民病院眼科＊3鶴見大学歯学部附属病院眼科＊4慶應義塾大学医学部血液内科CTreatmentOutcomeinaCaseofChronicGVHD-RelatedSevereDryEyeRuikoHakozaki1,2）,HiroyukiYazu1,3）,EisukeShimizu1）,NaohikoAketa1）,MikiUchino1）,MizukaKamoi1）,YumikoSaijo1）,YukakoTatematsu1）,MioYamane1）,JunKato4）,TakehikoMori4）,ShinichiroOkamoto4）,KazuoTsubota1）andYokoOgawa1）1）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,YokohamaMunicipalCitizen’sHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TsurumiUniversitySchoolofDentalMedicine,4）DivisionofHematology,DepartmentofMedicine,KeioUniversitySchoolofMedicineC緒言：慢性移植片対宿主病（cGVHD）重症ドライアイが体外循環式光化学療法（ECP）と眼局所治療後に軽快した1例を報告する．症例：46歳，女性．急性リンパ性白血病に対して非血縁者間骨髄移植を施行．移植C1年C5カ月後に眼，口腔，皮膚，肺に重症CcGVHDを発症した．近医眼科にて重症ドライアイに対し涙点プラグ挿入を施行するも症状は改善しなかった．移植C2年C3カ月後，ステロイド治療抵抗性重症CcGVHDに対するCECPの治験に参加するため慶應義塾大学病院に入院．眼科初診時所見として，著明なびまん性角結膜上皮障害，涙液層破壊時間（BUT）短縮，涙液分泌低下を認めた．プレドニゾロン内服治療，ヒアルロン酸点眼とレバミピド点眼治療を行ったが改善なく，ECPが開始された．ECP中は眼所見は改善したが，ECP治療終了後は悪化し，ジクアホソル点眼，レバミピド点眼，涙点プラグを追加，その後，涙点プラグは一部脱落したが，眼表面障害とCBUTは改善した．結論：局所療法に加え，ECP療法によりCcGVHD重症ドライアイが改善した本症例は，今後の治療に資するものと考えられる．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCchronicCgraft-versus-hostdisease（cGVHD）-relatedCsevereCdryeye（DE）thatshowedrecoveryafterextracorporealphotopheresis（ECP）andtopicaltherapy.Case：A46-year-oldfemaledevel-opedCcGVHD-relatedCDECaccompaniedCbyCoralCcavity,Cskin,CandClungCinvolvementsCatC1yearCandC5monthsCafterCundergoingCboneCmarrowtransplantation（BMT）forCanCacuteClymphoblasticCleukemia.CAlthoughCpunctal-plugCimplantationwaspreviouslyperformedatanotherclinic,shewasdiagnosedatinitialpresentationwithsevereDEsymptomswithdi.usesuper.cialpunctatekeratitis,shorttear-.lmbreakuptime,andalowSchirmer’stestvalue.TheCpatientCwasCtreatedCviaCtheCsystemicCadministrationCofCtacrolimusCandCprednisolone,CandCtopicalCrebamipideCandhyaluronicacid,yetherconditiondidnotimprove.SheunderwentECPforthesteroid-refractorycGVHDasaparticipantinaclinicaltrial,andthecGVHD-relatedDEimproved.However,theDEworsenedaftercessationoftheCECP,CsoCtreatmentCwithCtopicalCdiquafosolCandCpunctal-plugCimplantationCwasCadded.CFiveCyearsClater,CanCimprovementCofCtheCocularCsurfaceCandCtearCdynamicsCwasCobserved,CalthoughCtheCadditionalCpunctalCplugsCwereCextruded.Conclusion：TheclinicalcourseofourcaseshowedanimprovementofcGVHD-relatedDEbyECPandtopicaltherapy,thussuggestingtheimportanceofevaluatingtheclinicalfeaturesforthefuturetreatmentofthisintractabledisease.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）37（6）：752.757,C2020〕〔別刷請求先〕箱崎瑠衣子：〒240-8555横浜市保土ケ谷区岡沢町C56横浜市立市民病院眼科Reprintrequests：RuikoHakozaki,DepartmentofOphthalmology,YokohamaMunicipalCitizen’sHospital,56Okazawamachi,Hodogaya-ku,YokohamaCity,Kanagawa240-8555,JAPAN矢津啓之：〒160-8582東京都新宿区信濃町C35慶應義塾大学医学部眼科学教室CHiroyukiYazu,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,35CShinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPANC752（108）Keywords：同種造血幹細胞移植，炎症，慢性移植片対宿主病，重症ドライアイ，治療，慢性眼移植片対宿主病．Callogeneichematopoieticstemcelltransplantation,in.ammation,chronicgraft-versus-hostdisease,severedyeeye,treatment,chronicocularGVHD.Cはじめに同種造血幹細胞移植後は白血病などの造血器腫瘍に対する根治療法として確立されている．しかし，同種造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（graft-versus-hostdisease：GVHD）はときに致死的となり，眼科領域では重症ドライアイとして角膜穿孔に至ることもあり，対策が求められている1,2）．造血幹細胞移植の件数は全世界で増加しており，2030年には約C50万人の造血幹細胞移植後の長期生存者が存在すると報告されている3）．同種造血幹細胞移植症例の視力予後および生活の質や視覚の質の改善のためには，眼CGVHDの病態解明が重要となる一方で，症例ごとの臨床経過と治療内容を詳細に検討することが，治療の時期，治療方法の決定に必要と思われる．造血幹細胞移植後の慢性CGVHDによるドライアイは主要な合併症の一つである1,4）．移植後約C50.60％に発症し，その後急速に進行していく症例が多い5）．重症ドライアイは瞼球癒着や涙点自然閉鎖，角膜輪部機能不全，角膜の結膜化などをきたし，難治であることが多い．病態にはCT細胞と抗原提示細胞の相互作用により角結膜，涙腺，マイボーム腺の上皮障害および間質の高度な病的線維化が関与している2）．重症慢性CGVHDに多いCGVHDによるドライアイは，現在のところ根治療法がなく，既存の点眼治療薬を症状に応じて使用していかざるをえないため，新しい有効な治療法を検討することは喫緊の課題である．今回筆者らは，全身体外循環式光化学療法（extracorpore-alphotopheresis：ECP）により難治性CGVHDによるドライアイの眼所見が軽快し，ECP治療終了後の眼局所治療がさらに眼所見の改善に寄与したと考えられるC1例を経験したので報告する．ECPは患者の白血球を体外へ無菌的に取り出しメトキサレン溶液を注入のうえ，紫外線照射処理後に体内へ戻すことにより，活性化CTリンパ球などを制御し病的な免疫過剰状態を調整する治療法である．本症例は，造血幹細胞移植後に高度な重症ドライアイを発症し，治療に抵抗性であったが，その後，ステロイド抵抗性慢性CGVHDと診断され内科でのCECPを開始した．CI症例患者：46歳，女性．急性リンパ性白血病に対して，他院にて非血縁者間骨髄移植を施行した．移植前の眼科検診ではドライアイは認めなかった．移植C12日後に急性CGVHD（皮膚，肝臓，腸管）を発症した．移植C1年C5カ月後に口腔，肺，眼に慢性CGVHDを発症したため，近医眼科にてドライアイに対して精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアレインミニ点眼C0.3％，参天製薬）1日C6回とレバミピド（ムコスタ点眼CUD0.2％，大塚製薬）1日C4回の点眼治療を行った．右眼下方の涙点プラグを施行したが，自他覚所見とも改善しなかった．移植C2年C3カ月後，ステロイド抵抗性の重症CGVHDに対するCECPの治験に参加するために慶應義塾大学病院（以下，当院）血液内科に受診した．ECP治験前に，タクロリムス水和物C0.2Cmg/日（プログラフ，アステラス製薬）とミコフェノール酸モフェチルC1,000Cmg/日（ミコフェノール酸モフェチルカプセル，マイラン製薬）プレドニゾロン（プレドニン錠，5Cmg武田薬品，1Cmg旭化成ファーマ）12.5Cmg/日の内服治療が行われた．ECPの治験は，わが国のステロイド治療抵抗性の難治性慢性CGVHD患者を対象として，ECPの安全性と有効性の検証のため多施設オープンラベル試験として行われた．ECPの治療スケジュールは最初のC1週目はC1.3日目の連続C3日間，2.12週目はC1日目C2日目の連続C2日間，その後C16週目，20週目とC24週目の各週はC1日目C2日目の連続C2日間，それぞれC1日C1回行われた．本症例の全身の評価項目を総合した効果は良好であり，全身ステロイド治療の量が軽減でき，有効と判断された．治験開始直前の当院眼科受診時所見は，矯正視力が右眼0.04（0.7C×sph.7.00D（cyl.0.75DCAx140°），左眼C0.04（0.8C×sph.7.50D（cyl.0.75DAx120°）であった．2006年ドライアイ診断基準の角結膜上皮障害と涙液動態の評価を行い6），GVHDによるドライアイの眼CGVHD角膜フルオレセインスコア評価方法に基づき評価した7）．前医での右下涙点プラグ挿入後であったが，フルオレセイン染色C6/6（右/左）点（9点中），ローズベンガル染色C5/5（右/左）点（9点中），涙液層破壊時間（breakuptime：BUT）2/2（右/左）秒，島崎分類によりマイボーム腺機能不全スコアC3/3（右/左）点（3点中）8），国際眼CGVHD診断基準による充血スコア2/2（右/左）点（2点中）1,9）と重症ドライアイを認めた（図1）．精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液，1日C6回とレバミピド1日C4回の点眼治療を行った．ECP治療開始後C6カ月の眼所見はフルオレセイン染色4/3（右/左）点，ローズベンガル染色C2/1（右/左）点，BUT3/3秒，マイボーム腺機能不全スコアはC2/2（右/左）点，充図1本症例のGVHDによるドライアイ重症時の細隙灯顕微鏡所見a,b：フルオレセイン角結膜染色所見（Ca：右眼，Cb：左眼）．c,d：ローズベンガル角結膜染色所見（Cc：右眼，Cd：左眼）．両眼ともに高度の角結膜上皮障害を認め，左眼は糸状角膜炎を認める．血はC0/0（右/左）点と改善した．また，ECP開始C5カ月にCD（cyl.1.00DAx15°），左眼（0.9C×sph.7.50D（cyl.1.00は眼表面状態は軽快していた．ECPは7カ月間継続され，CDAx60°），フルオレセイン染色0/0（右/左）点，リサミンその間，眼表面状態は軽快したが，ECP治験終了後C7カ月グリーン染色C2/0（右/左）点，BUT7/10（右/左）秒，マイ時に，フルオレセイン染色C8/8（右/左）点，リサミングリーボーム腺機能不全スコアC1/1（右/左）点（3点中），充血C0/0ン染色C8/7（右/左）点（9点中），BUT3/3（右/左）秒，マイ（右/左）点（2点中）と改善した（図2,3）．現在，当科初診ボーム腺機能不全スコアC2/3（右/左）点，糸状角膜炎あり，時と同様右下のみ涙点プラグが入っている状態である．充血C2/2（右/左）点と眼所見は悪化した．その後，局所療法CII考按としてジクアホソル点眼（ジクアス点眼3％，参天製薬）1日6回，レバミピド点眼C1日C4回の併用療法に加え10），精製ヒ本症例は，同種骨髄移植後，高度な重症ドライアイを発症アルロン酸ナトリウム点眼C0.3％C1日C5回，人工涙液点眼（ソし，眼科局所治療に抵抗性であった．しかし，ECP併用中フトサンティア点眼，参天製薬）1日頻回点眼を加え治療をに重症ドライアイが軽快し，その後眼科的には防腐剤無添加行った．点眼治療のみでは効果不十分であったため，残存し人工涙液点眼とC0.3％ヒアルロン酸に加えジクアホソルとレている右下の涙点以外のC3涙点に両眼涙点プラグ（スーパーバミピド，さらには涙点プラグを施行し，長期局所治療を継イーグルプラグCM,EagleVision社製）を追加した．涙点プ続することで重症ドライアイの角結膜上皮障害とCBUTが軽ラグ追加後，重症ドライアイは軽快，やや悪化を繰り返した快した貴重なC1例であった．が，涙点プラグ追加後C10カ月後には右上，左下が脱落し，本症例の重症ドライアイの改善理由は，眼局所治療に加以後初診時と同様に右下の涙点プラグのみ残存したが眼所見え，従来行われている全身的な免疫抑制薬治療，そしてとくは軽快した状態を保っていた．に本症例に特異的な治療であったCECP11）が相互に協調してECP終了C3年C7カ月後，矯正視力は右眼（1.2C×sph.7.00奏効したことによると考えられる．図2軽快時の細隙灯顕微鏡眼表面所見a,b：フルオレセイン角結膜染色所見．（a：右眼，Cb：左眼）．c,d：リサミングリーン角結膜染色所見（Cc：右眼，Cd：左眼）．両眼ともに角結膜上皮障害および結膜充血は著明に軽快し，ドライアイがほぼ正常化するまで軽快している．ヒアルロン酸点眼レバミピド点眼重症GVHDジクアホソル点眼ドライアイ発症，前医にて涙点プラグ他院当科骨髄移植初診涙点プラグ涙点プラグ涙点プラグのECP（7カ月間）追加脱落再挿入なしECP直前ECP開始後6カ月ECP終了後涙点プラグ追加涙点プラグ脱落ECP後3年7カ月フルオレセイン染色6/64/38/80/02/00/0ローズベンガル染色5/52/1──リサミングリーン染色──8/70/01/02/0BUT（秒）2/23/33/310/106/107/10MGD3/32/22/31/1充血2/20/02/20/0図3治療経過とドライアイ所見（スコア）の変化ECP治療開始前，重症CGVHDによるドライアイを認め，ECP開始後，ECP加療中はドライアイが改善した．ECP治療終了後に悪化した．ECPおよび眼局所のジクアホソルとレバミピドの長期併用療法と涙点プラグの加療による経過．現時点でステロイド抵抗性慢性CGVHDに対しては，高用量ステロイド，わが国では未承認であるCECP，ソラレン紫外線療法（PUVA），サリドマイド，リツキシマブなどが試みられるが，その治療法は確立していない．本症例において，ECP併用中は眼所見は改善していたが，中止後に悪化を認め，レバミピドおよびジクアホソルの併用局所療法と涙点プラグを行ったことにより改善が認められた．これらの経過から，ステロイドおよびタクロリムスの全身投与，ECP，そして局所療法の併用があらゆる治療に抵抗性で難治性の慢性CGVHDによるドライアイを改善に導いたと考えられる．ジクアホソルとレバミピドは同じムチン分泌促進薬であるが，作用機序が異なる．ジクアホソルは結膜上皮および結膜杯細胞膜上にあるCP2YC2受容体の作動薬で，細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させ，水分およびムチン分泌促進作用を有することで，涙液を質的および量的の両側面から改善する．GVHDによるドライアイのように涙腺障害が高度であっても結膜からの水分を分泌させる効力がある12,13）．レバミピドは，角膜上皮細胞のムチン遺伝子発現を亢進させ，細胞内のムチン量を増加させる．また，角膜上皮細胞の増殖を促進し，結膜ゴブレット細胞数を増加させることが報告されている14,15）．またドライマウスに対しての抗炎症効果も報告されている16）．ジクアホソルとレバミピドは軽症から中等症のGVHDによるドライアイに対し長期併用効果が報告されている10）．本症例は全身治療の併用により重症ドライアイが中等症まで軽快した時点で，ジクアホソルとレバミピド併用療法および涙点プラグを行ったことがより効果的であった可能性がある．ジクアホソルおよびレバミピドの併用療法および局所涙点プラグのみでは，治療抵抗性のCGVHDによる重症ドライアイが本症例のような状態まで軽快することはむずかしいと考えられる．従来行われるプレドニゾロンおよびタクロリムスの全身治療17）に加え，今回とくに行ったCECPより涙腺，マイボーム腺，角結膜上皮の障害が軽減されていたことが考えられる．GVHDに関連したドライアイは難治性で重症に至ることが多く，治療に難渋することが多い．本症例はCECPの全身療法中ドライアイが軽快し，ECP治療終了後悪化したことから，ECP治療がCGVHDドライアイに有効であることが示唆された．その後，ECP治療をもとに局所治療も奏効し，難治性重症CGVHDによるドライアイの角結膜上皮障害，BUTが改善するに至ったと考えられた．軽快することがまれな難治性CGVHDドライアイに対する治療法がないなか，今後の治療方法に資する貴重な症例と考える．利益相反：坪田一男：ジェイアエヌ【F】，参天製薬【F】，興和【F】，大塚製薬【F】，ロート【F】，富士ゼロックス【F】，アールテック・ウエノ【F】，坪田ラボ【F】，オフテスクス【F】，わかさ生活【F】，ファイザー【F】，日本アルコン【F】，QDレーザ【F】，坪田ラボ【R】，花王【R】，Thea，Thea社【R】，【P】岡本真一郎：ノバルティス【F】，アステラス【F】．中外製薬【F】森毅彦：ノバルティス【F】，アステラス【F】，中外製薬【F】小川葉子：参天製薬【F】，キッセイ薬品【F】，【P】，日本アルコン内野美樹：参天製薬【F】ノバルティス【F】，千寿【F】，アルコン【F】矢津啓之：OuiInc【P】清水映輔：OuiInc【P】，大正製薬【F】．JSR【F】，近藤記念医学財団【F】明田直彦：OuiInc【P】文献1）OgawaCY,CKimCSK,CDanaCRCetal：InternationalCChronicCOcularGraft-vs-Host-Disease（GVHD）ConsensusGroup：CProposedCdiagnosticCcriteriaCforCchronicGVHD（PartI）C.ScirepC3：3419,C20132）ShikariCH,CAntinCJH,CDanaR：OcularCgraft-versus-hostdisease：areview.SurvOphthalmolC58：233-251,C20133）稲本賢：移植後長期フォローアップと慢性CGVHD．日本造血細胞移植学会雑誌C6：84-97,20174）InamotoY,Valdes-SanzN,OgawaYetal：Oculargraft-versus-hostCdiseaseCafterChematopoieticCcellCtransplanta-tion：ExpertreviewfromtheLateE.ectsandQualityofLifeCWorkingCCommitteeCofCtheCCIBMTRCandCTransplantCComplicationsWorkingPartyoftheEBMT.BoneMarrowTransplantC54：662-673,C20195）UchinoM,OgawaY,UchinoYetal：ComparisonofstemcellCsourcesCinCtheCseverityCofCdryCeyeCafterCallogeneicChaematopoieticstemcelltransplantation.BrJOphthalmolC96：34-37,C20126）島崎潤，坪田一男，木下茂ほか：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科C24：181-184,C20077）WangCY,COgawaCY,CDogruCMCetal：BaselineCpro.lesCofCocularsurfaceandteardynamicsafterallogeneichemato-poieticCstemCcellCtransplantationCinCpatientsCwithCorCwith-outCchronicCGVHD-relatedCdryCeye.CBoneCMarrowCTrans-plantC45：1077-1083,C20108）ShimazakiJ,GotoE,OnoMetal：Meibomianglanddys-functioninpatientswithSjogrensyndrome.Ophthalmolo-gyC105：1485-1488,C19989）EfronN：GradingCscalesCforCcontactClensCcomplications.COphthalmicPhysiolOptC18：182-186,C199810）YamaneM,OgawaY,FukuiMetal：Long-termrebamip-ideCandCdiquafosolCinCtwoCcasesCofCimmune-mediatedCdryCeye.OptomVisSci92（Suppl1）：S25-S32,201511）OkamotoCS,CTeshimaCT,CKosugi-KanayaCMCetal：Extra-corporealCphotopheresisCwithCTC-VCinCJapaneseC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《原著》あたらしい眼科36（5）：684.688，2019c造血幹細胞移植後の新規ドライアイ発症例に近視化を伴った3症例伊藤賀一小川葉子清水映輔鈴木孝典西條裕美子内野美樹栗原俊英坪田一男慶應義塾大学医学部眼科学教室CThreeCasesofDevelopingMyopiainNewlyDevelopedDryEyeDiseaseafterHematopoieticStemCellTransplantationYoshikazuIto,YokoOgawa,EisukeShimizu,TakanoriSuzuki,YumikoSaijo,MikiUchino,ToshihideKuriharaandKazuoTsubotaCDepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicineC移植片対宿主病（GVHD）によるドライアイ（DE）発症に伴い近視化を伴うC3症例を経験したので報告する．症例1はC32歳，男性．Fanconi貧血（先天性再生不良性貧血）に対し非血縁者骨髄移植を行った．移植前の自覚的視力検査による等価球面度数（SE）は右眼.2.75Dと左眼.3.00Dであった．移植後C4カ月時CGVHDによるCDEを発症し，同時期のCSEは右眼.2.75Dと左眼.4.50Dで左眼の近視化を認めた．移植後C7カ月時のCSEは右眼.3.00Dと左眼C.4.625Dで時期の差があるが両眼の近視化を認めた．症例C2はC34歳，女性．急性リンパ性白血病に対し非血縁骨髄移植を行った．移植前の自覚的視力検査によるCSEは右眼＋3.375Dと左眼＋0.50D．移植後C13カ月時にCGVHDによるDEを発症し，同時期のCSEは右眼＋2.50Dと左眼C0.00Dと両眼の近視化を認めた．症例C3はC40歳，女性．急性骨髄性白血病に対し血縁末梢血幹細胞移植を行った．移植前の自覚的視力検査のCSEは右眼.1.50Dと左眼C0.00D．移植後9カ月時にCDEを発症し，同時期のCSEは右眼.1.50Dと左眼.0.625Dで左眼の近視化を認めた．他覚的検査では移植前後のSEの差が右眼1.125D，左眼C1.75Dと両眼の近視化を認めた．3症例ともに白内障は認めず，眼底に異常は認められなかった．炎症性疾患であるCGVHDによるCDE発症時期に，近視化するC3症例を認めた．GVHDと近視化との関連に関する因子について今後さらなる検討が必要である．CIn.ammatoryCdisease,CincludingCautoimmuneCdiseaseCandCallergicCconjunctivitis,CisConeCofCtheCriskCfactorsCforCdevelopingmyopia.Wereport3casesofdevelopingmyopiaalongwithnewonsetofdryeyeafterhematopoieticstemCcellCtransplantation.CCaseC1.CAC32-year-oldCmaleCunderwentCunrelatedCboneCmarrowtransplantation（BMT）CforFanconianemia.Sphericalequivalent（SE）wasC.2.75DrighteyeandC.3.00DlefteyebeforeBMT.Hedevel-opeddryeyerelatedtochronicgraft-versus-hostdisease（GVHD）,withmouthinvolvement,4monthsafterBMT.SECchangedCtoC.2.75DCrightCeyeCandC.4.50DCleftCeyeCatConsetCofCGVHD-relatedCdryCeye.CThreeCmonthsCafterConset,CSEChadCincreasedCtoCmyopiaCofC.3.00DCrightCeyeCandC.4.625DCleftCeye.CCaseC2.CAC34-year-oldCfemaleCunderwentunrelatedBMTforacutelymphocyticleukemia.SEwas＋3.375Drighteyeand＋0.50DlefteyebeforeBMT.CSheCdevelopedCdryCeyeCrelatedCtoCchronicGVHD（cGVHD）13monthsCafterCBMT.CSECchangedCto＋2.50DCrightCeyeCandC0.00DCleftCeyeCatConset.CCaseC3.CAC40-year-oldCfemaleCunderwentCunrelatedCperipheralCbloodCstemCcelltransplantation（PBSCT）.SEwasC.1.50Drighteyeand0.00Dlefteyebeforetransplantation.ShedevelopedcGVHD-relateddryeye9monthsafterPBSCT.SEofherlefteyechangedC.0.625Datonset.Objectivemeasure-mentofrefractionandmyopicchangeinbotheyeswereobserved9monthsafterPBSCT.The3casesexhibitednoCcataractCorCfundusCabnormalCchangesCatCtheConsetCofCdryCeye.CTheseCcasesCsuggestCthatCcGVHD-relatedCin.ammationorcornealmorphologicalchangesduetodryeyein.uencerefractivechangesindevelopingmyopia.〔別刷請求先〕伊藤賀一：〒210-0013神奈川県川崎市川崎区新川通C12-1川崎市立川崎病院〒160-8582東京都新宿区信濃町C35慶應義塾大学医学部眼科学教室Reprintrequests：YoshikazuIto,M.D.,DepartmentofOphthalmologyKeioUniversitySchoolofMedicine,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPANC684（114）（114）C684AdditionalCexaminationCwithCgreaterCnumbersCofCpatientsCwillCbeCrequiredCtoCcon.rmCtheCrelationshipCbetweenCGVHDandmyopia.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（5）：684.688,2019〕Keywords：造血幹細胞移植，慢性移植片対宿主病，ドライアイ，近視，炎症．hematopoieticstemcelltransplan-tation,chronicgraft-versus-hostdisease,drydyedisease,myopia,in.ammation,Cはじめに近年，近視は世界的に増加傾向にあり，その対策は社会的な重要課題となっている1）．近視に至る原因は現在のところ正確には解明されておらず，遺伝的な要因に，環境的な要因が加わって近視化が進んでいくものと考えられている．近年，近視化の要因の一つとして，systemicClupusCery-thematosus，リウマチを含む自己免疫疾患2,3）やアレルギー性結膜炎などのアレルギー性疾患の炎症性疾患が報告されている4,5）．片眼性の近視化に伴う片眼性の毛様体炎の報告もある6）．しかし，近視化と炎症との関連についての報告は少なく，その詳細な病態機序に関しても情報が限られている．移植片対宿主病（graft-versus-hostdisease：GVHD）は造血幹細胞移植後に生じる免疫反応異常によって生じる急性および慢性炎症による合併症である7）．GVHDによる眼合併症のなかでもっとも多い疾患がドライアイであり，レシピエントの約半数が発症することが知られている8）．造血幹細胞移植後，平均半年後にCGVHDに伴うドライアイが発症するとされる．また，そのなかの約半数は急速に重症化することが多い8）．GVHDにおける病態はドナーの免疫担当細胞と，レシピエントの組織との高度な慢性炎症による免疫応答異常が病態の中心となる9）．筆者らの施設では，造血幹細胞移植前から経時的に眼所見の経過を診察し移植後の合併症であるCGVHDによるドライアイの発症に遭遇する機会が多い．今回，筆者らは造血幹細胞移植後の新規ドライアイ発症時期に近視化を伴ったC3症例を経験したので報告する．CI症例〔症例1〕32歳，男性．2014年C5月，Fanconi貧血に対し非血縁者骨髄移植を行った．造血幹細胞移植前所見：矯正視力は，右眼＝（1.2C×sph.2.25D（cyl.1.00DAx5°），左眼＝（1.2C×sph.2.50D（cyl.1.00DAx25°）．等価球面度数は，右眼.2.75Dと左眼.3.00Dであった．移植後4カ月時にGVHDによるドライアイを発症し，等価球面度数は，右眼C.2.75Dと左眼C.4.50Dと左眼の近視化を認めた．ドライアイの所見は自覚症状として眼異物感と霧視が出現し，涙液層破壊時間（tearC.lmCbreakuptime：BUT）はC5/5秒，フルオレセイン染色スコアはC0/0点，リサミングリーン染色スコアC1/1点であった．さらにドライアイ発症からC3カ月後の，移植後C7カ月時の等価球面度数は，右眼がC.3.00Dと左眼C.4.625Dと両眼の近視化を認めた．全身的には皮膚，口腔のCGVHDを併発していた．〔症例2〕34歳，女性．2015年C2月，急性リンパ性白血病に対し非血縁骨髄移植を行った．移植前の矯正視力は右眼＝（1.0C×sph＋4.00D（cyl.1.25DAx180°），左眼＝（1.2C×S＋0.50D°）．等価球面度数は，右眼＋3.375Dと左眼＋0.50D．移植後C13カ月時にドライアイを発症した．ドライアイの所見は，自覚症状として，眼掻痒感および眼乾燥感があり，Schirmer値はC6/6mm，BUT右眼＝5/3秒，フルオレセイン染色スコアC1/3点であった．同時期の等価球面度数は，右眼＋2.50Dと左眼＋0.00Dと両眼の近視化を認めた．全身的には皮膚のGVHDを併発していた．〔症例3〕40歳，女性．2015年C7月，急性骨髄性白血病に対し血縁者末梢血幹細胞移植を行った．移植前の矯正視力は，右眼＝（1.2C×sph.1.00D（cyl.1.00DAx100°），左眼＝1.2（n.c.）．等価球面度数は，右眼C.1.50Dと左眼C0.00D．移植後9カ月時にドライアイを発症した（図1）．ドライアイの所見は自覚症状として，ドライアイの発症前に眼脂が先行し，その後，眼乾燥感と眼羞明感が認められた．Schirmer値はC1/2Cmm，BUTは2/2秒，フルオレセイン染色スコアはC5/7点であった．ドライアイ発症時の等価球面度数は右眼.1.50D，左眼C.0.625Dと左眼の近視化を認めた．全身的には肺のCGVHDを併発していた．他覚的検査では造血幹細胞移植前後の等価球面度数の差が右眼C1.125D左眼C1.75Dと両眼の近視化を認めた．3症例の臨床的背景を表1に示す．経過中に眼圧，前眼部，中間透光体に異常はなかった．3症例については他覚的視力検査，自覚的視力検査の両方で，またはどちらか一方で近視化を認めた（図2）．CII考按これまでに，造血幹細胞移植前後の屈折度の変化に関する報告は認められない．今回，筆者らは，造血幹細胞移植後の免疫性ドライアイの発症とほぼ同時期に，または遅れて近視化を認めたC3症例を経験した．自覚的，他覚的屈折度の変化両者を考慮するとC3例ともに両眼に近視化を認めた．表13症例の臨床的背景と経過症例症例C1症例C2症例C3年齢32歳34歳40歳性別男性女性女性原疾患Fanconi貧血急性リンパ性白血病急性骨髄性白血病移植方法非血縁骨髄移植非血縁骨髄移植血縁者末梢血幹細胞移植移植前CSE（自覚）C.2.75D/.3.00D＋3.375/＋0.50DC.1.50D/0.00D発症時CSE（自覚）C.3.00D/.4.625D＋2.50D/0.00DC.1.50D/.0.625D移植前CSE（他覚）C.5.00D/.6.125D＋3.625D/＋0.25DC.1.75D/.0.75D発症時CSE（他覚）C.4.875D/.6.75D＋2.50D/0.00DC.2.875D/.2.50Dドライアイ発症時期4カ月13カ月9カ月近視進行時期（自覚）左眼4カ月（DEと同時期）右眼7カ月両眼1C3カ月（DEと同時期）左眼9カ月（DEと同時期）近視進行度（自覚）右眼C0.25，左眼C1.625右眼C0.875，左眼C0.50左眼C0.625近視進行度（他覚）左眼C0.625右眼C1.125，左眼C0.25右眼C1.125，左眼C1.75水晶体透明透明透明眼底異常なし異常なし異常なし全身CGVHD皮膚，口腔皮膚肺SE：等価球面度数，DE：ドライアイ，GVHD：移植片対宿主病．図1症例3におけるGVHDによるドライアイ発症時の所見a：フルオレセイン染色角膜所見．涙液層が早期に破綻し，角膜中央から下方にびまん性の高度な上皮障害を認める．b：ドライアイ発症早期から瞼結膜上皮に線維化所見を認める．造血幹細胞移植後の合併症の一つにCGVHDがあり，移植片のドナーリンパ球や抗原提示細胞とレシピエントにおける組織および免疫担当細胞との間の反応により制御不能で高度な免疫応答が惹起される10）．眼，口腔，肺，消化管，肝臓，皮膚が標的臓器となる．造血幹細胞移植後に生じるCGVHDによる合併症のなかで，眼科領域でもっとも頻度が高いのがドライアイであるが，その他にマイボーム腺機能不全，虹彩炎，白内障，網膜出血が認められる8）．移植後のドライアイの発症時期には標的臓器の免疫状態が急速に変化すると考えられる．これまでにヒト，マウスの涙腺，結膜への多数の免疫担当細胞の浸潤が報告されている11,12）．病的線維化と異常な修復過程により病的に変化した細胞外器質が涙腺および結膜に沈着することが報告されている11,12）．近年，近視マウスモデルでの近視の病態メカニズムの解明が進められている．近視マウスモデルでは近視に伴う，炎症関連分子CnuclearCfactorCkB（NF-kB），interleukin（IL）C-6,CtumorCnecrosisfactor（TNF）C-aの上昇が報告されている2）．これらの分子はCGVHDにおける涙液，マウス涙腺，全身CGVHD標的臓器での発現の上昇が報告されている9,13,14）．GVHDによる高度な急性および慢性炎症は近視化（D）症例1（D）症例2（D）症例3－－2.52移植前7カ月3.54移植前13カ月0.51移植前9カ月－－－3.5342.53－0.502－4.51.5－1－－5.550.51－－1.52－6－6.50－2.5－7－0.5－3右眼（自覚）左眼（自覚）右眼（自覚）左眼（自覚）右眼（自覚）左眼（自覚）右眼（他覚）左眼（他覚）右眼（他覚）左眼（他覚）右眼（他覚）左眼（他覚）図23症例の移植前後における自覚的，他覚的屈性度の変化自覚的視力検査での等価球面度数の変化（青），他覚的視力検査での等価球面度数の変化（赤）．3症例ともに他覚的検査，自覚的検査両方で，またはどちらか一方で，近視化を認める．直線（右眼），点線（左眼）．に影響を与える可能性があると考えられる．GVHDの異常な免疫応答による炎症のおもな部位としての涙腺，結膜の隣接組織である強膜への炎症の波及がある可能性が考えられる．とくに症例C1は両眼性でドライアイの発症時期に一致して2D以上の屈折変化をきたしたことは興味深い．症例C2，症例C3は片眼性であるが，ドライアイの発症時期とほぼ同じ時期に近視化を認めた症例がC1例，約C1年後の近視化を検出したC1例を経験したことは意義深い（図3）．発症後に継続している慢性炎症の結果として近視化に影響を与えることも報告されており，GVHDによる慢性炎症が近視化に与える可能性は否定できない．近年，造血幹細胞移植件数は世界的に年間C60,000例，わが国でもC5,000例以上が行われ15），新規ドライアイ症例は2,500例を超える．晩期合併症の対策が向上し，長期生存者が増加しているなか15），ドライアイの発症に伴う屈折度の変化の詳細を検討することは喫緊の課題と考えられ，また近視と慢性炎症のメカニズムの一つを検討するうえでも意義深いと考えられる．今回の症例の近視化の要因として，慢性炎症に伴う眼軸の延長，ドライアイによる角膜形状の変化，水晶体の前方移動，水晶体の核硬化があげられる．今回の症例は全例C40歳以下であり，水晶体核硬化は認められなかった．中間透光体，眼底にも全例病的変化は認められなかった．GVHDによるドライアイは慢性炎症が病態の中心的役割を担うため，ドライアイの発症に伴い，または遅れて近視化に影響を与えた可能性は否定できない．当科では造血幹細胞移植前から移植症例を診察し，移植前後とドライアイの発症前後の屈折度の変化との関連性を調べることが可能であった．今後，ドラ骨髄移植ドライアイ発症症例14M7M左眼近視化右眼近視化（自他覚）骨髄移植ドライアイ発症症例213M両眼近視化（自他覚）末梢血管細胞移植ドライアイ発症症例39M左眼近視化（自覚）両眼近視化（他覚）図33症例のドライアイ発症と近視化の時期の関係ドライアイの発症とほぼ同時期に近視化が進む症例（症例C2，3）と発症後に時期をずらして近視化が進む症例（症例C1）が認められた．また，両眼同時に近視化が進む症例（症例C2）と時期をずらして片眼ずつ近視化が進む症例（症例C1）が認められた．C.：造血幹細胞移植時，.：ドライアイ発症時，.：自覚的視力検査で近視化が進んだ時期．イアイの発症と屈折度の変化の関連性を多数例で調べることは意義深いと考えられる．一方で，ドライアイの発症と同時か発症から近視化した期間が比較的短いことから眼炎症とは別の要因が関与したことも考えられる．とくにドライアイの発症に伴う角膜形状の変化が要因となった可能性も否定できない．今後，多数例での検討が必須と考えられ，現在症例数を増やして研究を進めている．移植前とドライアイ発症後の眼軸長の変化，角膜形状解析，波面収差の変化，涙液中の炎症メディエーターの解析，さらに基礎研究における分子レベルでの病態解明などが今後の検討課題と思われる．謝辞：稿を終えるにあたり，医療法人湖崎会湖崎眼科前田直之先生によるご助言とご示唆に深謝いたします．利益相反：坪田一男：ジェイアエヌ【F】，参天製薬【F】，興和【F】，大塚製薬【F】，ロート【F】，富士ゼロックス【F】，アールテック・ウエノ【F】，坪田ラボ【F】，オフテスクス【F】，わかさ生活【F】，ファイザー【F】，日本アルコン【F】，QDレーザ【F】，坪田ラボ【R】，花王【R】，Thea,Thea社【R】，【P】小川葉子：参天製薬【F】，キッセイ薬品【F】，【P】内野美樹：参天製薬【F】，ノバルティス【F】，千寿【F】，アルコン【F】栗原俊英：富士ゼロックス【F】，興和【F】，坪田ラボ【F】，参天製薬【F】，ロート製薬【F】，レストアビジョン【I】，坪田ラボ【I】，【P】文献1）ToriiCH,CKuriharaCT,CSekoCYCetal：VioletClightCexposureCcanbeapreventivestrategyagainstmyopiaprogression.EBioMedicineC15：210-219,C20172）LinCHJ,CWeiCCC,CChangCCYCetal：RoleCofCchronicCin.am-mationinmyopiaprogression：Clinicalevidenceandexperi-mentalCvalidation.EBioMedicineC10：269-281,C20163）FledeliusCH,CZakCM,CPedersenFK：RefractionCinCjuvenileCchronicarthritis：along-termfollow-upstudy,withempha-sisConmyopia.ActaOphthalmolScandC79：237-239,C20014）HerbortCCP,CPapadiaCM,CNeriP：MyopiaCandCin.amma-tion.JOphthalmicVisResC6：270-283,C20115）WeiCC,KungYJ,ChenCSetal：Allergicconjunctivitis-inducedCretinalCin.ammationCpromotesCmyopiaCprogres-sion.EBioMedicineC28：274-286,C20186）IjazU,HabibA,RathoreHS：Ararepresentationofcycli-tisCinducedCmyopia.CJCCollCPhysiciansCSurgCPakC28：S56-S57,C20187）ShikariCH,CAntinCJH,CDanaR：OcularCgraft-versus-hostdisease：areview.SurvOphthalmolC58：233-251,C20138）OgawaY：OkamotoS,WakuiMetal：Dryeyeafterhae-matopoieticCstemCcellCtransplantation.CBrCJCOphthalmolC83：1125-1130,C19999）FerraraCJL,CLevineCJE,CReddyCPCetal：Graft-versus-hostCdisease.LancetC373：1550-1561,C200910）OgawaCY,CMorikawaCS,COkanoCHCetal：MHC-compatibleCboneCmarrowCstromal/stemCcellsCtriggerC.brosisCbyCacti-vatingChostCTCcellsCinCaCsclerodermaCmouseCmodel.CElifeC5：e09394,C201611）HerretesS,RossDB,Du.ortSetal：RecruitmentofdonorTCcellsCtoCtheCeyesCduringCocularCGVHDCinCrecipientsCofCMHC-matchedCallogeneicChematopoieticCstemCcellCtrans-plants.InvestOphthalmolVisSciC56：2348-2357,C201512）OgawaY,ShimmuraS,KawakitaTetal：Epithelialmes-enchymalCtransitionCinChumanCocularCchronicCgraft-ver-sus-hostdisease.AmJPatholC175：2372-2381,C200913）OgawaY,HeH,MukaiSetal：Heavychain-hyaluronan/CpentraxinC3fromCamnioticCmembraneCsuppressesCi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