あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科29（10）：1411.1414，2012cチューブシャント手術を行った発達緑内障の2例田口万藏＊1中村友美＊2小林隆幸＊2竹中丈二＊3木内良明＊3＊1済生会呉病院眼科＊2市立三次中央病院眼科＊3広島大学大学院医歯薬学総合研究科視覚病態学（眼科学）TubeShuntOperationsinTwoCasestoRemedyDevelopmentalGlaucomaManzoTaguchi1）,TomomiNakamura2）,TakayukiKobayashi2）,JojiTakenaka3）andYoshiakiKiuchi3）1）DepartmentofOphthalmology,SaiseikaiKureHospital,2）DepartmentofOphthalmology,MiyoshiCentralHospital,3）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,GraduateSchoolofBiomedicalSciences,HiroshimaUniversity複数回の線維柱帯切開術（TLO）や線維柱帯切除術（TLE）を行ったが，良好な眼圧コントロールが得られずチューブシャント手術を行った発達緑内障を2例経験したので報告する．症例1は0歳，女児．両眼Peters’anomaly，発達緑内障と診断し，TLOとTLEを2回ずつ行ったが眼圧コントロールが不良のためにチューブシャント手術を行った．症例2は0歳，女児．両眼先天無虹彩症，発達緑内障に対してTLOを2回とTLEを1回行ったが眼圧コントロールが不良でありチューブシャント手術を行った．計4眼のうち3眼は最終手術から1年以上22mmHg未満の眼圧を維持している．1眼は白内障術後に眼内炎を生じて眼球癆になった．チューブシャント手術は難治性の小児緑内障に対して適した術式の一つになりうる．Wereporttubeshuntoperationsthatwereperformedtocorrecttwocasesofdevelopmentalglaucoma,becausegoodintraocularpressurecontrolwasnotprovidedbyrepeatedtrabeculotomy（TLO）andtrabeculectomy（TLE）.Case1,afemale（age：0years）,wediagnosedasbilateralPerters’anomalyanddevelopmentalglaucoma.SheunderwentTLOandTLEtwiceeach,butgoodintraocularpressurecontrolwasnotachieved.Wethereforeperformedtubeshuntoperations.Case2,afemale（age：0years）,wediagnosedasbilateralaniridiaanddevelopmentalglaucoma.SheunderwentTLOtwiceandTLEonce,butgoodintraocularpressurecontrolwasnotachieved.Wethereforeperformedtubeshuntoperations.Intraocularpressurewasmaintainedatlessthan22mmHgin3of4eyesforover12monthssincethelastoperation.Theremainingeyesufferedendophthalmitisaftercataractsurgery；phthisisbulbiresulted.Tubeshuntoperationcanbeoneofthesuitabletreatmentforrefractoryinfantiledevelopmentalglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（10）：1411.1414,2012〕Keywords：発達緑内障，チューブシャント手術，アーメド緑内障バルブ，バルベルト緑内障インプラント．developmentalglaucoma,tubeshuntoperation,AhmedTMGlaucomaValve,BaerveldtRGlaucomaImplant.はじめに発達緑内障は隅角の発達異常のために房水流出が障害されて眼圧が上昇する．本疾患の発生頻度は出産10,000.12,500に1人で，平均的な眼科医が経験する率は5.10年に1例といわれているまれな疾患である1）．その発症が視力発達の時期と重なるため，現在でもなお主要な小児の失明原因の一つであり，わが国の盲学校の失明者のうち4.1％が本症によると報告されている2）．本症の治療は手術療法が主体であり，房水流出抵抗の最も高い傍Schlemm管結合組織の抵抗を解除する目的で，線維柱帯切開術や隅角切開術が第一選択とされる．しかし，複数回の手術を行っても眼圧のコントロールが不良な場合も少なくない．欧米において難治性緑内障に対してはチューブシャント手術を行うことが一つの選択肢とされる．今回，複数回の線維柱帯切開術や線維柱帯切除術を行ったが，良好な眼圧コントロールが得られなかったためにチューブシャント手術を行った難治性の発達緑内障の2例を経験したので報告する．I症例〔症例1〕0歳，女児．〔別刷請求先〕田口万藏：〒734-8551広島市南区霞1-2-3広島大学大学院医歯薬学総合研究科視覚病態学Reprintrequests：ManzoTaguchi,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,GraduateSchoolofBiomedicalSciences,HiroshimaUniversity,1-2-3Kasumi,Minami-ku,Hiroshima734-8551,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（95）1411abab図1症例1の初回手術時の前眼部写真a：右眼，b：左眼．両眼とも高度の角膜混濁がある．主訴：両眼角膜混濁．既往歴：ラトケ（Rathke）.胞．家族歴：特記事項なし．現病歴：2008年4月1日帝王切開（在胎40週，2,812g）で出生した．出生時から両眼の角膜混濁があるため4月9日（生後8日目）広島大学病院眼科に紹介されて受診した．初回手術時検査所見：角膜は両眼とも中央部は混濁し，輪部からの血管侵入があり，混濁は左眼のほうが強かった（図1）．超音波生体顕微鏡では角膜中央部が周辺部よりも薄く，両眼とも瞳孔縁と角膜後面の癒着はなかった．網膜徹照は良好であったが，角膜混濁のため眼底は透見不良であった．超音波Bモード上，眼内に異常はなかった．眼圧はSchotz眼圧計で右眼24.4mmHg，左眼37.2mmHg，Tonopen眼圧計で右眼19.0mmHg，左眼32.0mmHgであった．角膜横径は右眼12.0mm，左眼12.0mmであった．経過：両眼Peters’anomalyあるいは前眼部形成不全に続発した緑内障と診断し，2008年4月11日に両眼とも上方から線維柱帯切開術を行った．5月9日に右眼は耳下側から，左眼は鼻下側から線維柱帯切開術を行い，6月6日に両眼と1412あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012図2症例1の初回チューブシャント手術時の術中写真右眼．GDDを挿入しているところ．も上方からマイトマイシンC併用線維柱帯切除術，8月26日に両眼濾過胞再建術を追加した．しかし，良好な眼圧コントロールが得られなかったため，12月12日に両眼とも耳下側からglaucomadrainagedevices（GDD）（AhmedTMGlaucomaValveFP8）を挿入した（図2）．GDD周囲に線維膜増殖が生じて眼圧が上昇してきたために2009年3月6日と6月19日に両眼GDD周囲の癒着を.離した．7月15日，左眼の眼脂が急に増えGDD周囲から上下眼瞼結膜に強い充血を伴っていた．結膜創が解離してGDDを含んだ領域が感染症を生じていたために7月17日に左眼GDDを除去した．炎症がおさまると再度眼圧が高くなったために8月21日に再び左眼の耳上側からGDD（AhmedTMGlaucomaValveFP8）を挿入した．9月29日に左眼，2010年2月5日に両眼のGDD周囲の癒着を.離した．8月27日に右眼のGDD周囲の癒着を.離し，左眼に対し耳下側から2個目のGDD（BaerveldtRGlaucomaImplant250）を挿入した．2011年1月14日に右眼に対しても耳上側から2個目のGDD（BaerveldtRGlaucomaImplant250）を挿入した．左眼の眼圧コントロールは良好であったが超音波生体顕微鏡上，水晶体の著明な膨隆があったため，2月4日に内視鏡下で左眼の白内障手術を行った．経角膜的に23ゲージ硝子体カッターで混濁した水晶体物質を吸引するとともに，水晶体.と前部硝子体の切除を行った．しかし，術後に眼内炎を生じ，3月2日に左眼硝子体手術を行ったが，網膜.離を生じ眼球癆となった．右眼はチューブシャント最終手術後の眼圧は経過良好である．〔症例2〕0歳，女児．主訴：両眼角膜混濁．既往歴：眼以外に異常を指摘されていない．家族歴：特記事項なし．現病歴：2010年9月24日に出生した．出生時から両眼の角膜混濁があり，9月29日（生後5日目）に広島大学病院眼科に紹介されて受診した．（96）aaaab図3症例2の初回手術時の前眼部写真a：右眼，b：左眼．両眼とも角膜混濁がある．初回手術時検査所見：角膜は両眼とも中央部の混濁，肥厚化および輪部からの血管侵入があった（図3）．虹彩は両眼とも根部を残し欠損していた（図4）．網膜の徹照は良好であったが，角膜混濁のため眼底は透見不良であった．超音波Bモード上，眼内に異常はなかった．眼圧はSchotz眼圧計で右眼22.8mmHg，左眼22.8mmHg，Tonopen眼圧計で右眼47.3mmHg，左眼52.7mmHgであった．角膜横径は右眼11.6mm，左眼11.0mmであった．経過：小児科で行った腹部エコーで左腎に低エコー領域があったが，病的意義はなく両腎に明らかな腫瘤はなかった．両眼先天無虹彩症，続発発達緑内障と診断し，2010年10月12日に両眼とも上方から線維柱帯切開術を行った．眼圧が下降しても角膜の混濁は改善せず，角膜中央部の角膜厚も周辺部と比べて厚いままであった．そのため先天角膜内皮欠損を伴っていると判断した．眼圧が再度上昇したため11月30日に両眼の耳下側から線維柱帯切開術を施行した．さらには2011年1月11日に両眼の上方からマイトマイシンC併用線維柱帯切除術を行った．しかし良好な眼圧コントロールが得られなかったため，2011年2月15日に両眼の耳上側からGDD（AhmedTMGlaucomaValveFP8）を挿入した（図5）．6月3日に両眼のGDD周囲の癒着.離を必要としたが，両眼とも術後1年間の眼圧経過は良好であった．（97）b図4症例2の初回手術時の超音波生体顕微鏡画像a：右眼，b：左眼．両眼とも角膜中央部は肥厚しており虹彩は短く写っている．図5症例2の初回チューブシャント手術時の術中写真左眼．矢印が指す方向にチューブの先端がある．II考察今回，度重なる線維柱帯切開術や線維柱帯切除術にても眼圧コントロールが不良な難治性の発達緑内障2症例4眼に対し，チューブシャント手術を行うことによって，4眼中3眼は最終手術後良好な眼圧コントロールが得られた．1眼は白内障手術後に眼内炎となった後に網膜.離を生じて，眼球癆になった．発達緑内障の治療は線維柱帯切開術または隅角切開術が第一選択とされている．複数回手術を要する難治症例にはマイあたらしい眼科Vol.29，No.10，20121413トマイシンC併用線維柱帯切除術を行う．線維柱帯切開術による治療成績は過去の報告によると目標眼圧を20mmHgとした場合，原発性の発達緑内障では65.85％がコントロール良好であったのに対し，他の先天異常を伴う発達緑内障では30.80％と隅角発達異常のみの症例に比べ，手術成績は劣るとの報告がある3）．今回は2例とも隅角の発達異常以外の合併症をもっていた．また，早期に発見される先天緑内障は予後不良といわれている4）が，今回の2症例とも出生直後から緑内障と診断されている．線維柱帯切開術の予後が不良であり，複数回の手術を要したことは過去の報告と矛盾しない．度重なる線維柱帯切除術でもコントロール不良となった難治性緑内障への対応は困難である．つぎの選択肢としては毛様体光凝固術，毛様体冷凍凝固術などとともにチューブシャント手術があげられる．毛様体破壊術の侵襲性や合併症を考慮すると，毛様体破壊術の前にチューブシャント手術を行うという選択肢もありうる．症例はいずれも乳児であり，眼球の発育や正常機能を抑制してしまうという点でも，毛様体破壊術はやはり最後に選択されるべきである5）．足立ら6）は数回の毛様体破壊術を行ったが，眼圧の改善がなかった発達緑内障の1症例に対し，チューブシャント手術を行ったところ，良好な眼圧コントロールが得られたことも報告している．チューブシャント手術はGDDを設置して房水を眼外に導出させる手術であり，1906年のRolletらの報告に始まり，100年以上にわたり素材や形状の改良を受け今日に至る術式である7）．従来，チューブシャント手術は難治性緑内障に対してのみ行われてきたが，前房にGDDを挿入したBaerveldtRGlaucomaImplantとマイトマイシンC併用線維柱帯切除術との前向き比較試験であるTheTubeVersusTrabeculectomy（TVT）Study8）にて，比較的軽症な緑内障症例でもマイトマイシンC併用線維柱帯切除術群よりもチューブシャント手術群の眼圧成績が良く，合併症も少ないという報告があった．その結果を受け，米国では従来よりも早い段階からチューブシャント手術を導入する傾向がある9,10）．国内において前房留置型チューブシャント手術の成績は必ずしも良いものではない．その理由として，対象が難治性の緑内障であることの他に，人種が異なる影響も示唆されている11）．一方で，同じ黄色人種である中国人ではチューブシャント手術の結果は白色人種と変わらないという報告もある12）．今回の2例は難治性の発達緑内障であるが，4眼中3眼は最終手術から12カ月以上良好な眼圧が維持できた．症例1はAhmedTMGlaucomaValve挿入時には繰り返しGDD周囲の線維膜の.離が必要であったが，BaerveldtRGlaucomaValve手術後の眼圧は良好に保たれている．TheAhmedBaerveldtComparison（ABC）Study13）においては，1年後の目標眼圧を14mmHg以下とすると眼圧下降率がBaerveldtRGlaucomaImplantのほうが良好であるが，重篤な合併症はAhmedTMGlaucomaValveのほうが少ないと報1414あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012告されている．一方で眼圧下降率や合併症などは両者に差はないとする報告がある14）．AhmedTMGlaucomaValveの最大の特徴は内圧が8mmHgで開放する弁を有していることである．素材は従来はポリプロピレンであったが，最近はシリコーン製であり，プレート面積は184mm2と96mm2の製品があるが，今回は小児用のサイズの小さいAhmedTMGlaucomaValveFP8を挿入した．BaerveldtRGlaucomaImplantは弁を有していない．素材はシリコーン製であり，プレート面積は350mm2と250mm2の製品があるが，今回は250mm2のサイズのものを挿入している．それらの要因が今回の結果に影響を与えていることが推測される．小児では，レーザー切糸術を含めて術後のケアを十分に行うことは困難である．したがって合併症がより少なく，術後の処置が少ない術式を選択したい．現時点で，チューブシャント手術は小児の難治性の緑内障に対して適した術式の一つになりうると思われる．文献1）前田秀高，根木昭：小児緑内障．眼科43：895-902,20012）山本節，溝上國義，勝盛紀夫ほか：先天緑内障の長期予後．あたらしい眼科4：1503-1508,19873）原田陽介，望月英毅，高松倫也ほか：発達緑内障における線維柱帯切開術の手術成績．眼科手術23：469-472,20104）根木昭：小児緑内障の診断と治療．あたらしい眼科27：1387-1401,20105）福地健郎：毛様体破壊術に踏み切るとき．あたらしい眼科19：1441-1446,20026）足立初冬，高橋宏和，庄司拓平ほか：経毛様体扁平部挿入型インプラントで治療した難治性緑内障．日眼会誌112：511-518,20087）RolletM,MoreauM：Traitementdelehypopyonparledrainagecapillariedelachamberanterieure.RevGenOphthalmol25：481-489,19068）GeddeSJ,SchiffmanJC,FeuerWJetal：Three-yearfollow-upoftheTubeVersusTrabeculectomyStudy.AmJOphthalmol148：670-684,20099）石田恭子：インプラント手術の可能性．あたらしい眼科27：1089-1090,201010）石田恭子：インプラント手術．臨眼65（増刊号）：228-232,201111）高本紀子，林康司，前田利根ほか：AhmedTMGlaucomaValveの手術成績．あたらしい眼科17：281-285,200012）LaiJS,PoonAS,ChuaJKetal：EfficacyandsafetyoftheAhmedglaucomavalveimplantinChineseeyeswithcomplicatedglaucoma.BrJOphthalmol84：718-721,200013）BudenzDL,BartonK,FeuerWJetal：TreatmentoutcomesintheAhmedBaerveldtComparisonStudyafter1yearoffollow-up.Ophthalmology118：443-452,201114）SyedHM,LawSK,NamSHetal：Baerveldt-350implantversusAhmedvalveforrefractoryglaucoma：acase-controlledcomparison.JGlaucoma13：38-45,2004（98）

《原著》あたらしい眼科29（10）：1405.1409，2012c緑内障治療用の配合点眼液の1日薬剤費用評価冨田隆志＊1櫻下弘志＊1池田博昭＊1塚本秀利＊2木平健治＊1＊1広島大学病院薬剤部＊2高山眼科EconomicConsiderationsRegardingtheNewFixed-CombinationOphthalmicSolutionsforTreatingGlaucomaTakashiTomita1）,HiroshiSakurashita1）,HiroakiIkeda1）,HidetoshiTsukamoto2）andKenjiKihira1）1）DepartmentofPharmaceuticalServices,HiroshimaUniversityHospital,2）TakayamaEyeClinic新たに上市された緑内障用配合点眼液について，後発品を含む単味製剤を併用した場合と比較した薬剤経済性を評価した．評価対象は，ザラカムR，デュオトラバR，コソプトRと，これらを構成する成分の単味製剤（キサラタンR，ラタノプロスト後発品，トラバタンズR，チモプトールR0.5％，チモロールマレイン酸塩0.5％後発品，トルソプトR1％）のうち，入手可能であった22銘柄とし，各製剤の薬価，および総滴下数・1日使用回数・薬価から算出した理論上の1日薬剤費用を比較した．配合剤は先発品の単味製剤併用と比較すると安価で，後発品単味製剤併用と比較すると高価であったが，1日薬剤費用では後発品単味製剤を使用しても配合剤より高価になる組み合わせも認められた．1日薬剤費用の比較は，配合剤の評価においても必要と考えられる．Thecostsofthenewlyapprovedfixed-combinationophthalmicsolutionsfortreatingglaucomawereinvestigatedandcomparedwithuseoftheirseparatecomponents,includinginnovatorandgenericproductformulations.XalacomR,DuotravaRandCosoptR,asfixedcombinations,andtheiravailableseparatecomponentformulationswerestudied.Thepriceperbottleandthetheoreticalactualdailycostwerecalculatedonthebasisoftotaldropcountperbottle,standarddailydosageandofficialpriceofeachproduct.Thepriceperbottleandthedailycostoffixed-combinationproductswerelowerthanthoseofseparateformulationcombinationswhenusinginnovatorproducts,andconsiderablyhigherwhenusinggenericproducts.However,evaluationonthebasisofactualdailycostrevealedthatcertaincombinationsusinggenericproductsweremoreexpensivethanfixed-combinationproductformulations.Actualdailycostmayalsobehelpfulineconomicalevaluationoffixed-combinationophthalmicsolutions.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（10）：1405.1409,2012〕Keywords：薬剤費，緑内障，配合点眼液，先発医薬品，後発医薬品．medicationcosts,glaucoma,fixed-combinationophthalmicsolution,innovatorproduct,genericproduct.はじめに医療用配合剤の承認申請の要件として，2005年に「患者の利便性の向上に明らかに資するもの」（医薬審査発第0331009号医薬食品局審査管理課長通知）が追加されて以降，内服薬を中心に多くの配合剤が発売された．点眼液の配合剤は2010年4月からザラカムR（ファイザー），2010年6月からデュオトラバR（日本アルコン），コソプトR（MSD）の3銘柄が上市されている（それぞれラタノプロスト0.005％，トラボプロスト0.004％，ドルゾラミド塩酸塩1％とチモロールマレイン酸塩0.5％の配合剤）．筆者らは，点眼液の1滴容量は，容器を含む種々の要因で銘柄間に差が存在するため，点眼液の薬剤費用を比較する際は1瓶当たりの薬価基準（以下，薬価）を比較することに加え，点眼液1瓶を実際に使用できる期間（以下，点眼可能期間）から算出した薬剤費用の比較を行うことで，より適切に薬剤経済性が比較できることをこれまでに報告した1.4）．今回，新たに上市された配合剤の薬剤経済性を明らかにする目的で，配合成分の単味製剤（先発医薬品：以下先発品，〔別刷請求先〕池田博昭：〒734-8551広島市南区霞1-2-3広島大学病院薬剤部Reprintrequests：HiroakiIkeda,DepartmentofPharmaceuticalServices,HiroshimaUniversityHospital,1-2-3Kasumi,Minami-ku,Hiroshima734-8551,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（89）1405および後発医薬品：以下後発品を含む）を併用点眼した場合の経済性を，1瓶当たりの薬価および実際の点眼可能期間を考慮した1日薬剤費用（以下，1日薬剤費用）で比較した．I方法対象は，ザラカムR，デュオトラバR，コソプトRの3種の配合剤，およびこれら配合剤を構成する単味製剤（キサラタンR，ラタノプロスト後発品，トラバタンズR，チモプトールR0.5％，チモロールマレイン酸塩0.5％後発品，トルソプトR1％）のうち，入手可能であった22銘柄とした．1.1瓶の薬価調査対象とした点眼液の多くは，1日1回点眼の製剤は1瓶容量2.5mL，1日2回点眼の製剤は1瓶容量5mLであることから，1瓶当たりの薬価を比較に用いた．なお，トルソプトRは1日3回点眼で1瓶容量5mLであるため，比較には1.5瓶分の薬価を用いた．薬価は，小数点以下を四捨五入して比較した．2.1日薬剤費用a.ザラカムR，デュオトラバR，コソプトRについて既報1.4）と同様に室温（23℃）で専任者1名により1滴ずつ加圧滴下し，1瓶当たりの総滴数を計測した．計測は1名の計測者により同一ロット3瓶について行い，その平均値の小数点以下を切り捨てた滴下数と，添付文書記載の用法で両眼1回1滴点眼した場合の1日点眼滴数と2012年4月1日改訂薬価から，理論上の1日薬剤費用を算出した．b.その他の点眼液キサラタンR，ラタノプロスト後発品，トラバタンズR，トルソプトR1％，チモプトールR0.5％，チモロールマレイン酸塩0.5％後発品の1日薬剤費用は，筆者らの既報の滴下数1.4）を2012年4月1日改訂薬価に基づいて再計算した．II結果1.1瓶の薬価表1に対象とした配合剤および単味製剤の1瓶容量，1日表1対象とした点眼薬の1瓶容量，薬価および点眼回数製品名1瓶容量（mL）1瓶薬価（円）点眼回数（片眼）配合剤先発品ザラカムR配合点眼液2.53,243.001デュオトラバR配合点眼液2.53,386.251コソプトR配合点眼液5.03,340.002ラタノプロスト先発品キサラタンR点眼液0.005％2.51,923.251後発品ラタノプロストPF点眼液0.005％「日点」ラタノプロスト点眼液0.005％「AA」，「アメル」，「ケミファ」，「センジュ」，「ニットー」2.51,427.001同「NS」，「TOA」，「ニッテン」2.51,364.751同「NP」，「TYK」，「イセイ」，「科研」，「コーワ」，「トーワ」，「わかもと」2.51,280.001同「キッセイ」，「タカタ」，「マイラン」2.51,191.751同「CH」，「KRM」，「TS」，「サワイ」2.51,094.001同「三和」，「日医工」2.5936.001トラボプロスト先発品トラバタンズR点眼液0.004％2.52,449.001ドルゾラミド先発品トルソプトR点眼液1％5.01,445.50＊3チモロール先発品チモプトールR点眼液0.5％5.01,760.502チモプトールRXE点眼液0.5％2.51,877.501リズモンRTG点眼液0.5％2.51,839.751後発品チモレートR点眼液0.5％，チモレートRPF点眼液0.5％，リズモンR点眼液0.5％5.0583.502チモロール点眼液0.5％「テイカ」，チモロール点眼液T0.5％5.0532.002チアブートR点眼液0.5％，ファルチモR点眼液0.55.0348.002＊：トルソプトR点眼液は1日3回点眼で1瓶容量5mLであるため，以後の比較では1.5瓶分の薬価を用いている．1406あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012（90）点眼回数，1瓶薬価を示し，配合剤を構成する単味製剤の組み合わせの薬価の分布を図1に示した．a.ザラカムRについて（表1）ザラカムR1瓶の薬価は3,243円で，単味製剤先発品の合計薬価3,684円（キサラタンR1瓶1,923円とチモプトールR0.5％1瓶1,761円）より441円安価であったが，最も安価な単味製剤後発品併用の合計薬価1,284円（ラタノプロスト・三和または日医工1瓶936円とチアブートRまたはファルチモR1瓶348円）より1,954円高価であった．ザラカムRに対する単味製剤併用の薬価比は0.40.1.14であった．それぞれの単味製剤の先発品と後発品の1瓶の最大薬価差はチモロールが1,530円，ラタノプロストが987円であり，後発品を使用することによって生じる薬価差はチモロールで：配合剤：先発品＋先発品：先発品＋チモロール後発品：ラタノプロスト後発品＋先発品：後発品＋後発品A4,500影響が大きかった．一方，後発品の銘柄間の1瓶薬価の差は，チモロールが236円，ラタノプロストが491円であり，後発品の銘柄選択の影響はラタノプロストで大きかった．b.デュオトラバRについて（表1）デュオトラバR1瓶の薬価は3,386円で，単味製剤先発品の合計薬価4,210円（トラバタンズR1瓶2,449円，チモプトールR0.5％1瓶1,761円）より824円安価であったが，トラバタンズRとチモプトールR0.5％の最も安価な後発品（チアブートRまたはファルチモR1瓶348円）併用の合計薬価2,797円より589円高価であった．デュオトラバRに対する単味製剤併用の薬価比は0.83.1.24であった．c.コソプトRについて（表1）コソプトR1瓶の薬価は3,340円で，単味製剤先発品の合計薬価3,929円（トルソプトR1.5瓶2,168円，チモプトールR0.5％1瓶1,761円）より589円安価であったが，トルソプトRにチモプトールR0.5％の最も安価な後発品（チアブートRまたはファルチモR1瓶348円）併用の合計薬価2,516円より824円高価であった．コソプトRに対する単味製剤併用の薬価比は0.75.1.18であった．1瓶薬価（円）B4,0002.1日薬剤費用3,500今回，新たに計測した配合剤の1日薬剤費用を表2に，筆3,000者らの既報値から現在の薬価を用いて再算出した単味製剤の2,5001日薬剤費用を表3に示した．図1に配合剤を構成する単味2,0001,500製剤の組み合わせの1日薬剤費用の分布を示した．1,000a.ザラカムRについて500ザラカムRの1日薬剤費用は72.1円で，単味製剤先発品0の合計88.3円（キサラタンR42.3円，チモプトールR0.5％1801日薬剤費用（円）160140120100806040200ザラカムRデュオトラバRコソプトR図1配合剤と単味製剤併用の1瓶薬価および1日薬剤費46.0円）より16.2円安価であったが，最も安価な単味製剤後発品併用の合計30.7円（ラタノプロスト・三和または日医工20.8円，チアブートR9.9円）より41.4円高価であった．ザラカムRに対する単味製剤併用の1日薬剤費用比は0.43.1.22であり，単味製剤をいずれも後発品で併用した場合はどの組み合わせでもザラカムRよりも安価であった．b.デュオトラバRについてデュオトラバRの1日薬剤費用は67.7円で，単味製剤先発品の合計93.6円（トラバタンズR47.6円，チモプトールR用の比較0.5％46.0円）より25.9円安価であった．トラバタンズRとA：1瓶薬価．B：1日薬剤費用について，横線で配合剤チモプトールR0.5％の最も安価な後発品（チアブートR9.9の費用を示し，縦線で単味製剤併用時の費用の分布（最大値から最小値）を示した．円）の合計57.5円より10.2円高価であった．デュオトラバR表2配合点眼薬の点眼可能期間を考慮した1日薬剤費用製品名1瓶薬価（円）点眼回数（片眼）滴下可能数1滴薬剤費用（円）1日薬剤費用（両眼）（円）ザラカムR配合点眼液デュオトラバR配合点眼液コソプトR配合点眼液3,2433,3863,34011290.7±2.1100.7±3.1123±1.736.033.927.272.167.7108.6（91）あたらしい眼科Vol.29，No.10，20121407表3単味製剤の点眼可能期間を考慮した1日薬剤費用製品名1日薬剤費用（円）キサラタンR点眼液0.005％42.31）ラタノプロスト点眼液0.005％「アメル」41.41）ラタノプロスト点眼液0.005％「TOA」40.11）ラタノプロスト点眼液0.005％「AA」38.61）ラタノプロスト点眼液0.005％「ニットー」38.61）ラタノプロストPF点眼液0.005％「日点」38.11）ラタノプロスト点眼液0.005％「ニッテン」37.91）ラタノプロスト点眼液0.005％「トーワ」36.61）ラタノプロスト点眼液0.005％「科研」35.61）ラタノプロスト点眼液0.005％「ケミファ」31.71）ラタノプロスト点眼液0.005％「センジュ」31.41）ラタノプロスト点眼液0.005％「KRM」30.41）ラタノプロスト点眼液0.005％「NP」30.11）ラタノプロスト点眼液0.005％「サワイ」29.21）ラタノプロスト点眼液0.005％「NS」28.71）ラタノプロスト点眼液0.005％「タカタ」26.81）ラタノプロスト点眼液0.005％「わかもと」26.11）ラタノプロスト点眼液0.005％「コーワ」25.91）ラタノプロスト点眼液0.005％「マイラン」24.81）ラタノプロスト点眼液0.005％「キッセイ」24.61）ラタノプロスト点眼液0.005％「TS」22.81）ラタノプロスト点眼液0.005％「三和」20.81）ラタノプロスト点眼液0.005％「日医工」20.81）トラバタンズR点眼液0.004％49.52）トルソプトR点眼液1％78.13）リズモンRTG点眼液0.5％94.34）チモプトールRXE点眼液0.5％49.44）チモプトールR点眼液0.5％46.04）チモレートR点眼液0.5％21.24）リズモンR点眼液0.5％18.14）チモロール点眼液0.5％「テイカ」17.04）チモロール点眼液T0.5％16.84）ファルチモR点眼液0.512.14）チアブートR点眼液0.5％9.94）に対する単味製剤併用の1日薬剤費用比は0.85.1.38であった．c.コソプトRについてコソプトRの1日薬剤費用は108.6円，単味製剤先発品の合計124.1円（トルソプトR78.1円，チモプトールR0.5％46.0円）より15.5円安価であった．トルソプトRとチモプトールR0.5％の最も安価な後発品（チアブートR9.9円）の合計87.9円より20.7円高価であった．コソプトRに対する単味製剤併用の1日薬剤費用比は0.81.1.14であった．III考察配合剤を使用する利点として，点眼回数の減少とそれに伴う点眼間隔に要する時間の減少などの患者の利便性向上によ1408あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012るアドヒアランスの改善の他，複数回点眼時に直前に点眼した薬剤が洗い流されてしまうリスクも少ないことなどがある．また，配合剤では，点眼液に含まれる添加剤の角膜上皮への曝露量を最小限にできることから，副作用の軽減などの治療上の改善も考えられる5）．緑内障患者は長期にわたり点眼液を使用するため，点眼液の薬剤費用がアドヒアランスに影響を及ぼすという報告もある6,7）．点眼液を選択するうえでは治療効果のみならず，その経済性も考慮することが望まれる．配合剤使用の薬剤費用への影響は，点眼回数の違いや後発品の存在のため複雑である．今回検討対象とした配合剤の1日点眼回数は，配合した単味製剤の少ないほうに統一されている．ザラカムR，デュオトラバRではチモロールの点眼回数が1日2回から1回に，コソプトRではドルゾラミドの点眼回数が1日3回から2回に減ることになる．しかしながら，ザラカムR，コソプトRについては，単味製剤をそれぞれの用法で併用した場合と比較した眼圧降下作用の非劣性が臨床試験で示されている（ザラカムR配合点眼液承認審査報告書およびコソプトR配合点眼液承認審査報告書，医薬品医療機器総合機構）．デュオトラバRについても，チモロールの点眼回数についてはザラカムRと同様であることから，本検討では薬剤費用だけを評価した．点眼液の薬剤費用を評価する手段としては，1瓶薬価を比較することが簡便である．配合剤の1瓶薬価は，単味製剤先発品併用の合計より割安であったが，チモロールの後発品を用いた併用では，いずれの組み合わせでも配合剤の薬剤費用が割高となった．配合剤の新収載時の薬価は，単味製剤の合計金額（後発品が発売されている品目については，最も安価な銘柄の薬価を使用）の8割，あるいは単味製剤いずれかの薬価の高い価格と改められている．しかし，今回検討の対象とした3種の配合剤の薬価収載時には外用剤はこのルールから除外されており，先発品の薬価の単純な合計額となっている．配合剤の1日点眼回数が単味製剤使用時よりも少なく設定されているという用法の違いから，先発品使用時を考えると配合点眼薬は単剤併用よりも安価になるが，その程度は軽微である．単味製剤にはすでに後発品も上市されている場合があり，後発品を組み合わせて使用することを考えると，配合剤の薬価が割高となった．一方，点眼液の滴下容量は，薬剤の種類のみでなく，点眼容器の形状，添加物濃度などの影響を受けるため，点眼液の経済性比較を行う際には，1滴容量を加味した1日薬剤費用の評価が必要である．1日薬剤費用での比較においても，先発品を使用すると単味製剤併用よりも配合剤が安価になり，後発品を使用すると単味製剤併用が配合剤よりも安価になる傾向は変わらなかった．しかし，単味製剤併用において，後（92）発品を用いても配合剤の薬剤費用を上回る組み合わせも存在しており（デュオトラバR67.7円に対し，トラバタンズRとチモレートRの併用が70.7円，など），後発品間の1日薬剤費用の違いが薬価の違いよりも大きいこと，ラタノプロスト製剤は，後発品のなかに1日薬剤費用が先発品とほとんど変わらないものも存在していることなどの影響が認められた．今回の検討では，1日薬剤費用の考慮により，配合剤の経済性を実際に即した形で評価できた．容器や添加物の違いも，使用性や忍容性にも影響しうるため，薬剤選択のうえで重要な要素である．しかし，1日薬剤費用による経済性の比較は，配合剤の評価においても必要と考えられる．本論文の要旨は第22回日本緑内障学会（2011）で発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）櫻下弘志，冨田隆志，池田博昭ほか：ラタノプロスト点眼液の先発医薬品と後発医薬品における1日あたりの薬剤費の比較．臨眼65：1079-1082,20112）冨田隆志，櫻下弘志，池田博昭ほか：プロスタグランジン関連薬の滴下可能期間と1日薬剤費の比較．あたらしい眼科28：1179-1181,20113）冨田隆志，池田博昭，塚本秀利ほか：緑内障点眼薬の1滴用量と1日薬剤費用．臨眼60：817-820,20064）冨田隆志，池田博昭，櫻下弘志ほか：b遮断薬点眼薬の先発医薬品と後発医薬品における1日あたりの薬剤費の比較．臨眼63：717-720,20095）山崎仁志，宮川靖博，目時友美ほか：トラボプロスト点眼液の点状表層角膜症に対する影響．あたらしい眼科27：1123-1126,20106）FriedmanDS,HahnSR,GelbLetal：Doctor-patientcommunication,health-relatedbeliefs,andadherenceinglaucomaresultsfromtheGlaucomaAdherenceandPersistencyStudy.Ophthalmology115：1320-1327,20087）TsaiJC：Acomprehensiveperspectiveonpatientadherencetotopicalglaucomatherapy.Ophthalmology116：S30-S36,2009＊＊＊（93）あたらしい眼科Vol.29，No.10，20121409

《原著》あたらしい眼科29（10）：1401.1404，2012c安息香酸ナトリウム含有ラタノプロスト点眼液への切替えによる薬剤性角膜上皮障害の改善効果南泰明＊1星最智＊1近藤衣里＊1岩部利津子＊2森和彦＊2＊1藤枝市立総合病院眼科＊2京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学ImprovementofDrugInducedCornealEpithelialDisturbanceuponSwitchingtoLatanoprostOphthalmicSolutionContainingSodiumBenzoateYasuakiMinami1）,SaichiHoshi1）,EriKondoh1）,RitsukoIwabe2）andKazuhikoMori2）1）DepartmentofOphthalmology,FujiedaMunicipalGeneralHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的，対象および方法：先発医薬品から防腐剤として塩化ベンザルコニウムではなく安息香酸ナトリウムを含有するラタノプロスト点眼液に切替え，1および3カ月後の眼圧と角膜上皮障害の程度（AD分類）を検討して切替えによる薬剤性角膜上皮障害の改善効果の評価を行った．対象は先発医薬品ラタノプロスト点眼液を3カ月以上使用している広義原発開放隅角緑内障または高眼圧症66例97眼（男性31例46眼，女性35例51眼）とした．結果：切替え前と1カ月後，3カ月後では眼圧に有意差を認めなかった（各々p＝0.355,p＝0.244）．AスコアとDスコアは切替え1カ月後，3カ月後に有意に改善した（各々p＜0.010）．結論：先発医薬品ラタノプロスト点眼液を安息香酸ナトリウム含有の後発医薬品へ変更することで，眼圧下降効果を維持しつつ角膜上皮障害の改善効果が期待できる．Purpose：Toreporttheimprovementofcornealepithelialdisturbanceuponswitchingfromalatanoprostophthalmicsolutioncontainingbenzalkoniumchloride（BAC）toalatanoprostophthalmicsolutioncontainingsodiumbenzoate.Cases：PrimaryopenangleglaucomaorocularhypertensionpatientswhohadbeentreatedwithlatanoprostophthalmicsolutioncontainingBAC（XalatanReyedrops0.005％）forlongerthan3months（66cases,97eyes）.Method：Superficialpunctatekeratopathy,gradedonthebasisofarea-densityclassificationandintraocularpressure（IOP）,wasevaluatedat1and3monthsafterswitchingfromXalatanRtoa0.005％latanoprostophthalmicsolution「Nitten」RcontainingsodiumbenzoateinsteadofBAC.ResultandConclusion：At1and3monthsafterswitching,therewasnosignificantchangeinIOP（p＝0.355,p＝0.244,respectively）,thoughareascoreanddensityscoreimprovedsignificantly（p＜0.010）.SwitchingtolatanoprostcontainingsodiumbenzoatecouldimprovecornealepithelialdisturbanceduetoBAC.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（10）：1401.1404,2012〕Keywords：ラタノプロスト，塩化ベンザルコニウム，安息香酸ナトリウム，角膜上皮障害，薬剤毒性．latanoprost,benzalkoniumchloride,sodiumbenzoate,cornealepithelialdisturbance,drugtoxicity.はじめにプロスタグランジンF2a誘導体であるラタノプロストは優れた眼圧下降作用をもつ薬剤であるが，その先発医薬品であるキサラタンR点眼液0.005％（ファイザー株式会社）（以下，Xal）は塩化ベンザルコニウム（benzalkoniumchloride：以下，BAC）による角膜上皮障害が生じやすいことが指摘されており1.3），過去の報告では単剤使用症例でも頻度として約15.40％に認められるといわれている4,5）．Xalを処方中に薬剤性角膜上皮障害をきたした場合は，主剤の異なる点眼液へ切替えるなどの方法で対処していた6,7）が，2010年にラタノプロスト点眼液の後発医薬品が多数市場に出ることにより，添加物の異なる種々のラタノプロスト点眼液から選択することが可能となった．ラタノプロスト後発医薬品にはBACを低減させたものや防腐剤不要の容器を〔別刷請求先〕南泰明：〒426-8677藤枝市駿河台4丁目1番11号藤枝市立総合病院眼科Reprintrequests：YasuakiMinami,M.D.,DepartmentofOphthalmology,FujiedaMunicipalGeneralHospital,4-1-11Surugadai,Fujieda-shi,Shizuoka426-8677,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（85）1401表1先発医薬品との組成比較主剤防腐剤その他の基剤キサラタンR点眼液0.005％ラタノプロスト（1ml中に50μg）塩化ベンザルコニウム無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一水和物，等張化剤ラタノプロスト点眼液0.005％「ニッテン」Rラタノプロスト（1ml中に50μg）安息香酸ナトリウムホウ酸，トロメタモール，ポリオキシエチレンヒマシ油，エデト酸ナトリウム水和物，pH調節剤用いたものなど製剤によって工夫がみられるが，そのなかでラタノプロスト点眼液0.005％「ニッテン」R（日本点眼薬研究所）（以下，LatNT）はBACの代わりに食品添加物としても使用されている安息香酸ナトリウムを防腐剤として用いており，他のラタノプロスト後発医薬品にない特徴を有している（表1）．本剤はBACを含まないためにXalよりも角膜上皮細胞に対する毒性が低いことが予想されるが，多数の緑内障症例における眼圧下降効果や眼表面への影響については十分な検討がなされていないのが現状である．今回筆者らは，XalからLatNTへ変更することによる眼圧と角膜への影響について比較検討を行ったので報告する．I対象および方法対象は2010年9月から2011年3月までに藤枝市立総合病院眼科を受診した広義原発開放隅角緑内障または高眼圧症で，眼圧下降薬としてXalを3カ月以上単剤使用している症例とした．①コンタクトレンズ装用者，②慢性あるいは再発性のぶどう膜炎・強膜炎・角膜ヘルペスを合併しているもの，③6カ月以内に眼外傷・内眼手術・レーザー手術の既往のあるもの，④炭酸脱水酵素阻害薬の全身投与を受けているもの，⑤Sjogren症候群を含むドライアイの患者については対象より除外した．XalからLatNTへの切替え前，1および3カ月後の眼圧をGoldmann圧平眼圧計を使用して，眼圧日内変動に配慮して測定した．角膜上皮障害の程度は切替え前，1および3カ月後にAD分類8）を用いて評価した．切替え前後の眼圧，AスコアおよびDスコアについて，解析にはSPSSStatisticsVersion19（IBM）を用いて統計学的に比較検討した．統計学的解析はWilcoxon符号付順位検定を用い，有意水準は5％とした．II結果1.対象者の特徴対象は66例97眼（男性31例46眼，女性35例51眼）であり，平均年齢は71.3±10.2（平均値±標準偏差）歳であった．病型の内訳は，正常眼圧緑内障が50例72眼，原発開放隅角緑内障が11例15眼，高眼圧症が5例10眼であった．表2脱落症例の詳細症例年齢（歳）性別病型対象眼ベースラインの角膜上皮障害脱落理由切替え1カ月までの離脱症例157女NTG右A1D2コンプライアンス不良左A1D2284女NTG右A0D0通院自己中断左A0D0385男NTG右A2D3コンプライアンス不良左A1D2473男NTG右A0D0コンプライアンス不良左A0D0切替え1カ月後から3カ月までの脱落症例591男NTG左A0D0通院自己中断684男NTG左A0D0通院自己中断770男NTG右A0D0点眼後不快感左A0D0NTG：正常眼圧緑内障．1402あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012（86）AスコアDスコア＊＊＊0.60.7＊＊00切替え前1カ月後3カ月後切替え前1カ月後3カ月後＊＊＊:p＜0.01＊＊:p＜0.001図1ADスコアの平均値の推移切替え前切替え1カ月後切替え3カ月後Dスコアの平均値0.50.60.50.4Aスコアの平均値0.40.30.30.20.20.10.1A0A1A2A3D043D13230D2520D3000→A0A1A2A3D065D12000D2000D3000→A0A1A2A3D062D12100D2200D3000図2角膜上皮障害の変化脱落症例は，切替え1カ月後まででは通院自己中断が1例2眼，コンプライアンス不良が3例6眼であり，切替え1カ月以降3カ月まででは通院自己中断が2例2眼，点眼後不快感による投薬変更が1例2眼であった（表2）．調査期間中に重篤な有害事象は認めなかった．2.眼圧変化3カ月後までに脱落した症例を除いた59例85眼について，眼圧は切替え前の12.8±2.7（平均値±標準偏差）mmHgから切替え1カ月後に12.6±2.7mmHgとなり，有意な変化は認めず（p＝0.355），切替え3カ月後には12.9±2.8mmHgであり，切替え前との比較で有意な変化は認めなかった（p＝0.244）．3.角膜上皮障害の変化3カ月後までの脱落症例を除いた59例85眼について，切替え前と切替え1カ月後のAスコアとDスコアを比較すると，Aスコアは0.59±0.66（平均値±標準偏差）から0.24±0.43へと有意に改善し（p＜0.001），Dスコアも0.54±0.59から0.24±0.43へと有意に改善した（p＜0.001）．同様に切替え前と切替え3カ月後のAスコアとDスコアを比較すると，Aスコアは0.27±0.45へと有意に改善し（p＜0.001），Dスコアも0.29±0.51へと有意に改善した（p＝0.003）（図1）．切替え前，切替え1カ月後と3カ月後のAスコアとDスコアの推移は図2のとおりであった．III考按ラタノプロストの先発医薬品であるXalはその優れた眼圧下降効果により1999年の発売以降，わが国でも広く用いられてきた．そのなかでXal使用患者において薬剤性と考えられる角膜上皮障害についての報告1,2）が散見されるようになり，原因の一つとしてBACの細胞毒性が指摘されるようになった2,9.11）．福田らは，BACの培養家兎由来角膜細胞に対する影響について評価し，BACの濃度依存性に細胞毒性が高まることを報告している12）．重度の薬剤性角膜上皮障害を認めた場合，これまではXalから他剤への変更を余儀なくされていたが，2011年にラタノプロストの後発医薬品が多数発売されるようになってからは主剤を変更することなく眼表面への毒性がより少ないと考えられる点眼剤を選択できるようになった．しかしながら，後発医薬品ごとに添加物の種類や濃度が異なるため，実際にどの製剤を使用すべきかの医学的根拠が不足している状況である．LatNTは，BACの代わりに安息香酸ナトリウムを防腐剤として用いたラタノプロスト点眼液であり，防腐剤不要の特別な容器を必要としない製剤であるが，その眼圧下降効果と角膜への影響については多数の緑内障患者を対象として評価する必要があると考え，今（87）あたらしい眼科Vol.29，No.10，20121403回の調査を行った．眼圧に関しては，切替え前と切替え1カ月後および3カ月後の眼圧の比較では有意差を認めなかった（各々p＝0.355,p＝0.244）．したがって，XalからLatNTに変更しても眼圧下降効果は維持できていると考えられた．角膜上皮障害に関しては，切替え前と切替え1カ月後の比較においてAスコアとDスコアともに有意に改善した（各々p＜0.001）．さらに切替え前と切替え3カ月後の比較においてもAスコアとDスコアともに有意に改善した（各々p＜0.001，p＝0.003）．眼科領域における安息香酸ナトリウムの安全性と細胞毒性に関する研究では，杉浦らがヒト羊膜由来培養細胞を用いて検討しており，生存細胞の減少速度は塩化ベンザルコニウムに比較して安息香酸ナトリウムで少なかったと報告している13）．さらに，福田らはXalと後発医薬品ラタノプロスト点眼液の培養家兎由来角膜細胞に対する影響について評価し，Xalに比較してLatNTで細胞障害が少なかったと報告している12）．上記のような研究結果は，今回の筆者らの結果と矛盾しないものと考えられ，Xalを使用中に薬剤性と考えられる角膜上皮障害がみられた場合には，LatNTへ切替えることも有用な対処法の一つと考えられた．得られた結果について，LatNtとXalの2剤の防腐剤が異なることが，今回SPK（点状表層角膜症）が改善したおもな理由と考えられるが，他の基剤成分が影響を与えている可能性も考えられる．本研究における問題点としては，まず，切替え3カ月後の眼圧までしか評価していない点である．眼圧の季節性変動までを考慮するならば，さらに長期の眼圧の推移をみる必要がある．つぎに，LatNTと他のラタノプロスト後発医薬品との比較である．ラタノプロストの後発医薬品にはXalよりもBACの濃度が低いものや，防腐剤不要の容器を用いたものが存在する．これらの点眼液とLatNTとの比較も必要と考えられる．また，両眼を解析していることが患者の個別要因による影響を与えている可能性もある．Xalを継続した対照群との比較試験なども今後の追加検討が必要と思われる．結論としては，先発医薬品ラタノプロスト点眼液による薬剤性角膜上皮障害に対して安息香酸ナトリウム含有ラタノプロスト点眼液に変更することで，眼圧下降効果を維持しつつ角膜上皮障害の改善効果が期待できる．本論文の要旨は第22回日本緑内障学会（2011年9月，於秋田）において発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）小室青，横井則彦，木下茂：ラタノプロストによる角膜上皮障害．日眼会誌104：737-739,20002）田聖花，中島正之，植木麻理：ラタノプロストによると考えられる角膜上皮障害．臨眼55：1995-1999,20013）井上順，岡美佳子，井上恵理：プロスタグランジン関連薬のウサギ角膜上皮細胞に対する影響．あたらしい眼科28：886890,20114）湖崎淳：抗緑内障点眼薬と角膜上皮障害．臨眼64：729732,20105）北澤克明・ラタノプロスト共同試験グループ：ラタノプロスト点眼液156週間長期投与による有効性および安全性に関する多施設共同オープン試験．臨眼60：2047-2054,20066）YeeRW,NorcomEG,ZhaoXC：Comparisonoftherelativetoxicityoftravoprost0.004％withoutbenzalkoniumchlorideandlatanoprost0.005％inanimmortalizedhumancorneaepithelialcellculturesystem.AdvTher23：511-518,20067）KahookMY,NoeckerRJ：ComparisonofcornealandconjunctivalchangesafterdosingoftravoprostpreservedwithsofZia,latanoprostwith0.002％benzalkoniumchloride,andpreservative-freeartificialtears.Cornea27：339-343,20088）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層性角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19949）高橋信夫，向井佳子：点眼剤用防腐剤塩化ベンザルコニウムの細胞毒性とその作用機序─細胞培養学的検討．日本の眼科58：945-950,198710）高橋信夫，佐々木一之：防腐剤とその眼に与える影響．眼科31：43-48,198911）井上順，岡美佳子，井上恵理：プロスタグランジン関連薬のウサギ角膜上皮細胞に対する影響．あたらしい眼科28：886-890,201112）福田正道，稲垣伸亮，荻原健太ほか：ラタノプロスト後発品点眼薬の角膜上皮細胞に対する安全性の検討．あたらしい眼科28：849-854,201113）杉浦栄一，今安正樹，岩田修造：コンタクトレンズ用材の生体適合性に関する研究第5報点眼用防腐剤の細胞毒性．日コレ誌26：78-83,1984＊＊＊1404あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012（88）

《原著》あたらしい眼科29（10）：1395.1400，2012c視力回復の可能性のない水疱性角膜症に対するPhototherapeuticKeratectomyの長期成績武藤貴仁＊1佐々木香る＊2熊谷直樹＊2高塚弘美＊1武藤興紀＊1出田隆一＊2＊1熊本眼科医院＊2出田眼科病院Long-TermOutcomeofPhototherapeuticKeratectomyforBullousKeratopathywithPoorVisualPotentialTakahitoMuto1）,KaoruAraki-Sasaki2）,NaokiKumagai2）,HiromiTakatsuka1）,KokiMuto1）andRyuichiIdeta2）1）KumamotoEyeClinic,2）IdetaEyeHospital目的：視力回復の見込みのない水疱性角膜症に対し，疼痛解除の目的で，phototherapeutickeratectomy（PTK）を施行した長期結果を報告する．対象および方法：視力回復の見込みのない水疱性角膜症8例8眼．男性5例，女性3例，平均年齢77.6歳で，全例緑内障罹患眼であった．疼痛により，使い捨てソフトコンタクトレンズ（DSCL）連続装用を余議なくされていた．患者の同意を得てNIDEK社製・EC-5000CXIIIを用いてPTKを施行した（平均切除深度：124μm）．術後は2週間DSCLを装用のうえ，ステロイド，抗生物質，ヒアルロン酸，ジクロフェナクの点眼を投与した．結果：PTK施行後約4.5日で上皮欠損は全例修復した．平均観察期間19.6カ月において，角膜厚は増加傾向にはあったが，8例中7例では，上皮欠損や巨大bullaは生じず，疼痛も消失した．前眼部光干渉断層計（OCT）では実質表層のスムージングが観察された．結論：視力回復の見込みのない疼痛を伴う水疱性角膜症におけるDSCL離脱を図る場合，羊膜や角膜を用いた移植手術の前に，PTKはまず試みてよい方法の一つと考えられた．Purpose：Wereportonourexperienceswithphototherapeutickeratectomy（PTK）forpainfulbullouskeratopathywithpoorvisualpotential.MaterialsandMethods：Subjectscomprised8eyesof8bullouskeratopathypatients（5males,3females；averageage：77.6years）.PTKwasperformedwiththeEC-5000CXIII（NIDEKCo.,Ltd.）withanaverageabrasiondepthof124μm.Thedisposablesoftcontactlens（DSCL）wasappliedforatleast2weeksandtheeyesweretreatedwithtopicalsteroid,antibiotics,hyaluronicacidanddiclofenac.Results：Theepithelialerosionhealedat4.5daysafterPTKinallcases.Althoughthecornealthicknessgraduallyincreasedduringtheobservationperiod（19.6months）,theepithelialsheetwasmaintainedwithnoerosion,giantbullaorpainin7eyes.Anterioropticalcoherencetomograph（OCT）showedsmoothingoftheanteriorstroma.Conclusion：PTKisamethodoffirstchoicefortreatingpainfulbullouskeratopathywithpoorvisualpotency.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（10）：1395.1400,2012〕Keywords：水疱性角膜症，角膜上皮欠損，治療的レーザー角膜切除，エキシマレーザー，コンタクトレンズ．bullouskeratopathy,cornealepithelialerosion,phototherapeutickeratectomy,excimalaser,contactlens.はじめに医療技術や医療機器の進歩の反面，それに伴い増加した疾患もある．たとえば，レーザー虹彩切開術や複数回の内眼手術などにより生じる水疱性角膜症もその一つである．通常，水疱性角膜症に対しては，角膜内皮移植や全層移植が選択されるが，提供角膜には限りがあり，視神経萎縮など視力予後不良の症例に対しては，移植の適応とはされない．水疱性角膜症が高度になると，異物感や疼痛が出現するため，治療の中心は疼痛のコントロールとなる．このような視力不良の水疱性角膜症に対する治療として，治療用コンタクトレンズ（disposablesoftcontactlens：DSCL）装用，羊膜移植などが選択される1.4）．しかし，DSCLでは感染の危険が常に付きまとうことや頻回に通院が必要なこともあり，高齢者には困難が生じること〔別刷請求先〕武藤貴仁：〒862-0976熊本市九品寺2-2-1熊本眼科医院Reprintrequests：TakahitoMutoh,M.D.,KumamotoEyeClinic,2-2-1Kuhonji,Kumamoto862-0976,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（79）1395が多い．また，羊膜移植においては，施行可能な施設が限られていることや，入院のうえ，手術が必要であり，視力回復が望めない患者に対するストレスも多い．文献的には水疱性角膜症の疼痛に対しphototherapeutickeratectomy（PTK）が有効である報告が散見される5.7）が，わが国ではまだ一般的でない．加えて，もともと水疱性角膜症では内皮細胞不全が存在し，PTKは根本的な加療ではないため，長期予後も検討する必要がある．今回，視力回復の可能性のない水疱性角膜症8眼に対し，疼痛軽減の目的でPTKを施行したので，その経過を報告する．I対象および方法1.対象対象は出田眼科病院，熊本眼科医院に通院治療している視力回復の可能性のない，あるいは角膜移植を希望しない水疱性角膜症の患者8例8眼で，男性5例5眼，女性3例3眼，平均年齢は77.6±10.1歳（66.90歳）であった．水疱性角膜症の原因としては，角膜移植後1眼，外傷1眼，複数回内眼手術後5眼，続発緑内障1眼であった．また，視力回復の可能性がない原因としては，網脈絡膜萎縮1眼，外傷による視神経萎縮1眼，緑内障による視神経萎縮3眼，糖尿病網膜症1眼，黄斑変性症2眼であった．8例中7眼では，治療用コンタクトレンズを装用しなければ日常生活が困難で連続装用を施行しており，2週間ごとに通院のうえ，DSCLを交換していた．1眼では，交換のための通院が困難であることから眼帯，閉瞼にて対処していた．2.方法PTKの3日前から抗生物質点眼を投与し，術前には16倍希釈ポビドンヨードにて眼瞼皮膚および結膜.を洗眼し，オゾン水で洗浄した．PTKはNIDEK社製EC-5000CXIIIを用いてPTKモードでopticalzone径6mm，transitionzone径7.5mmに設定し施行した．切除量に関してはMainiらの文献8）に従って，術前コンタクトレンズ非装用時の角膜中央部の角膜厚を，前眼部光干渉断層計（OCT）（CirrusTM,HDOCT,CarlZeiss,orRTVue-100,OPTOVUE）を用いて計測し，その約25％を切除量とした．なお，PTKに際して，上皮.離は施行しなかった．その際，最低400μmを残存ベッドとして確保するように設定した．術後は上皮が安定するまでDSCLを装用のうえ，ステロイド，抗生物質，ヒアルロン酸，ジクロフェナクの点眼を投与し，細隙灯顕微鏡および前眼部OCTを用いて経過観察をした．前眼部OCTによる角膜厚測定はスリット所見で確認しながら角膜中央を通る同一部位で測定した．II結果［症例の一覧］全症例の年齢，性別，術前角膜厚，術後最終観察時角膜厚，切除量，術前・後視力を表1に示す．術前角膜厚は平均753.63μm（515.1,180μm）であり，角膜切除量は平均144.4±56.4μm（100.240μm）であった．また，術後視力が悪化する症例はなく，4例ではわずかながら視力向上がみられた．なお，術中合併症は認めなかった．［代表症例1］70歳，女性（症例⑤）．術前所見：細隙灯顕微鏡にて強い実質浮腫を認め（図1a），OCTにおいても角膜上皮.実質間に巨大blebを認めた（図1b）．角膜厚は770μmであった．PTK切除量：平成22年1月下旬，130μmを切除量としてPTKを施行した．術後経過：順調に上皮は再生され，5日後にDSCLを離脱した．術後2カ月の時点では，再生された上皮表層に微細なフルオレセイン染色にて不整パターンを認めるが，上皮欠損は認められなかった（図2a）．前眼部OCTでは実質表層の浮腫の軽減と実質表層の平坦化による上皮の安定化を認めた（図2b）．角膜厚は術後4カ月で568μm，術後11カ月で560μmであった．［代表症例2］66歳，男性（症例⑥）．術前所見：高度の水疱性角膜症を認め（図3a），OCTでは角膜厚986μmと肥厚していた（図3b）．DSCLを装用していたため，上皮欠損は認めなかったが上皮細胞の接着不全を示唆する所見を認めた．表1全症例の年齢・性別，術前・後角膜厚，切除量，術前・後視力症例年齢（歳）・性別術前角膜厚（μm）切除量（μm）術後角膜厚（μm）術前視力①68・女性6101003560.09②70・男性6921001,220m.m.③85・女性6521105320.03④90・男性624110560s.l.（.）⑤70・女性770130560m.m.⑥66・男性98624085610cm/n.d.⑦89・男性515120430m.m.⑧83・男性1,1802401,3360.01m.m.：手動弁，n.d.：指数弁，s.l.：光覚弁．術後視力0.07m.m.0.04s.l.（.）10cm/n.d.10cm/n.d.m.m.0.021396あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012（80）baba図1a,b代表症例1：70歳，女性（症例⑤）術前には強い実質浮腫を認め（a），前眼部OCTでも角膜上皮層と実質の間に巨大blebを認めた（b）．ab図2a,b図1の症例の術後2カ月目の所見再生された上皮表層に微細なフルオレセイン染色の不整パターンを認めるが，上皮欠損は認められない（a）．角膜OCTでは実質表層の浮腫の軽減と平坦化により安定した上皮層が観察される（b）．ab図3a,b代表症例2：66歳，男性（症例⑥）術前角膜厚は986μmと非常に強い浮腫を認めた（a）．OCTでも膨化した角膜浮腫と実質表層の混濁を認め，上皮層の接着不良を認める（b）．（81）あたらしい眼科Vol.29，No.10，20121397aa01234567891112131516171922242840術後月数（M）cb図4a,b,c図3の症例の術後3カ月目の所見角膜浮腫が軽減し，異物感による充血も鎮静化している（a）．フルオレセイン染色では小さな不整は認める（b）が，上皮は安定しており，OCTでも角膜実質厚は減少し，角膜上皮層と実質間のbullaも消失している（c）．PTK切除量：平成22年7月下旬，240μmを切除量としてPTKを施行した．術後経過：術後一過性に切除部分の周辺角膜の浮腫を認めたが，約1週間で速やかに上皮修復を得た．術後3週間目にDSCLを外したが，その後も最終観察日までの16カ月間，上皮欠損および疼痛を訴えない．術後3カ月の時点での細隙角膜厚（μm）1,4001,2001,0008006004002000灯顕微鏡所見では浮腫を認めるものの，術前より軽度であり，フルオレセイン染色でも上皮接着不全を示唆するblebは存在せず，上皮が均一である（図4a,b）．また，OCTにても角膜厚が減少し，上皮細胞と基底膜にわずかな間隙は認めるものの，安定化している（図4c）．その後も上皮は安定し，角膜厚は術後3カ月で800μm，術後17カ月で856μmであった．［臨床経過］PTK施行後約1週間以内（術後4.7日，平均4.5日）で全例上皮欠損は修復し，上皮修復の期間は疼痛を訴えたものはなかった．平均18.9（±15.5）日で1例を除いて，全例DSCLを外すことが可能となり，術後感染症などの合併症は認められなかった．：症例①：症例②：症例③：症例④：症例⑤：症例⑥：症例⑦：症例⑧図5全症例の角膜厚の経時的変化1398あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012（82）術前には，全例で上皮.離予防のためにDSCLのほぼ連続的な装用が必要であったが，PTK施行後平均観察期間19.6（±6.8）カ月において，1症例を除いて全例で上皮の安定化を継続して得ることができ，DSCLの離脱が図れた．OCTにおいても，実質表層の浮腫の軽減と実質表層の平坦化による上皮の安定が観察できた．角膜厚の経時的変化は図5に示したとおり，PTK後，角膜厚が安定している症例と，徐々に増加傾向を示す症例があった．術前角膜厚以上に増加した症例が2例，ほぼ同等となった症例が1例，術前角膜厚以下の保たれた症例が5例であった．DSCL離脱が困難であった症例④では8カ月目にDSCLを中止した後，上皮欠損の再発と治癒を繰り返したが，家族の希望もありPTKの追加および羊膜移植は施行せず，その都度，眼帯にて経過観察している．III考按水疱性角膜症における治療目的は，視力改善とともに疼痛コントロールが重きを占める．特に視力回復の見込みのない場合，コンタクトレンズや羊膜移植以外に，患者に負担の少なく，それでいて快適に日常生活を送れる治療が望まれる．水疱性角膜症の疼痛改善におけるPTKに関して，その効果，安全性，および長期経過が今回の検討課題であった．まず，効果に関して，今回は既報と同じく水疱性角膜症に対してPTKを施行した8眼中7眼において，疼痛解消およびDSCLの離脱という目標を達することができた．術後経過観察期間19.6カ月において，角膜厚は増加傾向にある症例も認めたが，疼痛解除の状態を維持することができ，臨床的に有用な手段であると考える．当初，懸念していた遷延性上皮欠損は認められず，全例で一旦は速やかな上皮修復を得られたこと，さらに感染症などの合併症を認めなかったことから，安全性についても問題ないと考えられた．水疱性角膜症に対しては，PTK以外に，羊膜移植が有効であることが2003年頃より報告されている4）．PTK単独と羊膜移植単独はいずれも有効で，両者に有意差を認めなかったという報告9）や，羊膜移植とPTKの併用が有用との報告もある10）．羊膜移植とanteriorstromalpunctureとの併用を推奨する報告もある11,12）．しかし，羊膜移植は羊膜の入手や手術手技の問題，さらに術後感染の問題もつきまとう．一方，anteriorstromalpunctureについては過度の上皮下fibrosisを生じることが懸念される13）．症例にもよるが，第一選択としては，できるだけ簡便な術式で再現性のよいものが推奨される．したがって，単独でまず行う方法としては，PTKが第一選択として試みてよい方法ではないかと思われた．水疱性角膜症に対するPTKの奏効機序としてはいくつかの考察がなされている5.7）．1）extracellularmatrix産生上昇による上皮接着能亢進，2）上皮下のfibrosisあるいは高度浮腫組織除去による実質平坦化，3）角膜内mucopolysaccharide絶対量の減少による実質浸透圧低下に起因するhydrationの向上，4）上皮下神経叢の切除による疼痛軽減である．おそらくこれらの機序のすべてが関与して奏効すると思われる．実際，術後の前眼部OCT検査においても，残存実質の組織は術前の浮腫を示唆する疎な所見から術後には密な状態になっており，実質表層の組織が上皮伸展の土台として改善したことが示された．術後視力がわずかながら向上し，自覚的にも見やすくなったと答えた患者が存在したこと，細隙灯顕微鏡所見でも透明性が向上した症例があったことから，全体の角膜厚の低下によるhydrationの向上が示唆された．術後は全例でまったく疼痛を訴えることがなく，さらに上皮欠損が再発した症例でも，上皮欠損再発時には疼痛を訴えなかったことから，神経叢切除による機序も関与していると思われた．角膜切除深度に関しては，既報を参考に設定した．しかし，浮腫を生じて増加した角膜厚であるため，角膜厚に関する術後炎症の影響が推測できず，過多な切除を避けなければならないと考え，最低400μmは残存するように心がけた．術前のOCT画像ではほぼ全例で角膜浅部に比して深部の実質は，より浮腫が少ない傾向にあった．したがって，できるだけ浮腫の少ない実質表面が確保できる切除深度と術後角膜強度保持のための角膜厚保存の両面を考慮して，症例により切除深度を決定する必要があると考えられた．エキシマレーザーの設定も今回使用した機器では200μmが1回の施術で可能な最大切除深度であったが，より深い切除深度のPTKが有用であったと報告されているように8），症例によっては経過をみながら追加照射を施行することも考慮すべきかもしれない．今回，上皮欠損が再発した1例については，本人，家族の希望により，眼帯にて経過観察することとなったが，追加照射や羊膜移植が有効であったかもしれない．術後角膜厚の推移については，図5に示すように，症例によって差があった．角膜厚減少が乏しかった3例はいずれも術前角膜厚が650μm以上と角膜の浮腫が著明であったと考えられる症例であり，切除前の角膜厚が高度な症例ほど，術後増加しやすい傾向にあった．1年以上の長期経過を観察できた症例では，術後1年以内の角膜厚の変動に比べ1年目以降では比較的安定して推移していた．PTK後に上皮欠損が再発した症例の術前角膜厚は624μmであり，今回の対象症例のなかでは，中程度に位置する値であった．したがって，術前角膜厚のみに術後経過が規定されるのではなく，原疾患や水疱性角膜症を発症してからの期間にも影響されると思われた．さらなる症例の蓄積により，角膜厚が一定以上の水疱性角膜症には，PTKに加えてさらに羊膜移植の必要があるという基準が設定できるかもしれない．（83）あたらしい眼科Vol.29，No.10，20121399長期予後，症例ごとの適切な切除深度が今後の検討課題であるが，視力予後不良の水疱性角膜症に対するPTKは安全，簡便な手技であり，疼痛改善，DSCL離脱の面から非常に有用であり，まず試みてよい方法と考えられた．文献1）AltiparmakUE,OfluY,YildizEHetal：Prospectivecomparisonoftwosuturingtechniquesofamnioticmembranetransplantationforsymptomaticbullouskeratopathy.AmJOphthalmol147：442-446,20092）ChawlaB,TandonR：Suturelessamnioticmembranefixationwithfibringlueinsymptomaticbullouskeratopathywithpoorvisualpotential.EurJOphthalmol18：9981001,20083）SrinivasS,MavrikakisE,JenkinsC：Amnioticmembranetransplantationforpainfulbullouskeratopathy.EurJOphthalmol17：7-10,20074）EspanaEM,GrueterichM,SandovalHetal：Amnioticmembranetransplantationforbullouskeratopathyineyeswithpoorvisualpotential.JCataractRefractSurg29：279-284,20035）ThomannU,Meier-GibbonsF,SchipperI：Phototherapeutickeratectomyforbullouskeratopathy.BrJOphthalmol79：335-338,19956）ThomannU,NissenU,SchipperI：Successfulphototherapeutickeratectomyforrecurrenterosionsinbullouskeratopathy.JRefractSurg12：S290-292,19967）LinPY,WuCC,LeeSM：Combinedphototherapeutickeratectomyandtherapeuticcontactlensforrecurrenterosionsinbullouskeratopathy.BrJOphthalmol85：908911,20018）MainiR,SullivanL,SnibsonGRetal：Acomparisonofdifferentdepthablationsinthetreatmentofpainfulbullouskeratopathywithphototherapeutickeratectomy.BrJOphthalmol85：912-915,20019）ChawlaB,SharmaN,TandonRetal：Comparativeevaluationofphototherapeutickeratectomyandamnioticmembranetransplantationformanagementofsymptomaticchronicbullouskeratopathy.Cornea29：976-979,201010）VyasS,RathiV：Combinedphototherapeutickeratectomyandamnioticmembranegraftsforsymptomaticbullouskeratopathy.Cornea28：1028-1031,200911）GregoryME,Spinteri-CornishK,HegartyBetal：Combinedamnioticmembranetransplantandanteriorstromalpunctureinpainfulbullouskeratopathy：clinicaloutcomeandconfocalmicroscopy.CanJOphthalmol46：169-174,201112）SonmezB,KimBT,AldaveAJ：Amnioticmembranetransplantationwithanteriorstromalmicropuncturefortreatmentofpainfulbullouskeratopathyineyeswithpoorvisualpotential.Cornea26：227-229,200713）FernandesM,MorekerMR,ShahSGetal：Exaggeratedsubepithelialfibrosisafteranteriorstromalpuncturepresentingasamembrane.Cornea30：660-663,2011＊＊＊1400あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012（84）