あたらしい眼科

0910-1810/10/\100/頁/JCOPYintercellularadhesionmolecule（ICAM）-1の発現誘導を促進することで炎症細胞のリクルートや血管内皮への接着を促進する（図1）．このように，VEGFの炎症性サイトカインとしての生物活性は，VEGFがそもそも血管透過性因子（vascularpermeabilityfactor：VPF）として発見（1983年）された経緯からも納得できるが，糖尿病網膜症でみられる浮腫性・滲出性病変を説明しうる重要な性質なのである．したがって糖尿病網膜症は炎症性疾患と捉えられ，従来のレーザー網膜光凝固術や硝子体手術に加えて，黄斑浮腫による視力低下例に対してはじめに―VEGFを中心とした分子病態と抗VEGF療法の登場―糖尿病網膜症の進行期（増殖期）に合併する血管新生は難治病態であり，その病態解明は中途失明の撲滅のために急務であった．糖尿病網膜症に限らず，病理的血管新生をきたす疾患に関する研究の大きな突破口は，血管内皮細胞の分裂・増殖に中心的な役割を担う血管内皮増殖因子（VEGF）が1989年に報告されたことによる．血管内皮細胞には，VEGF受容体VEGFR-1とVEGFR-2が発現しており，血管内皮細胞の分裂を担うシグナルはVEGFR-2を介する．VEGFR-1はマクロファージ系の炎症細胞にも発現しておりVEGFは白血球走化因子として機能し炎症細胞をリクルートする．さらにVEGFは，血管内皮細胞のVEGFR-2を介して強力な走化因子monocytechemotacticprotein（MCP）-1や接着分子（19）1185＊SusumuIshida：北海道大学大学院医学研究科眼科学分野〔別刷請求先〕石田晋：〒060-8648札幌市北区北14条西5丁目北海道大学大学院医学研究科眼科学分野特集●糖尿病と糖尿病網膜症あたらしい眼科27（9）：1185.1193，2010糖尿病網膜症・黄斑症の分子病態：血管症の特性からMolecularPathogenesisofDiabeticRetinopathyandMaculopathy：VascularComplications石田晋＊CCR2MCP-1VEGFR-2血管内皮細胞CD18ICAM-1VEGFR-1炎症細胞内皮細胞分裂白血球浸潤炎症血管新生VEGF図1VEGFによる炎症性血管新生AT1-RAT2-RAngIV（3-8）AminopeptidaseNAngIII（2-8）AminopeptidaseAChymaseACE2ACEReninAngII（1-8）AngI（1-10）AngiotensinogenAng-（1-7）InactivefragmentBradykininProrenin血圧上昇血管収縮細胞増殖炎症血管新生血圧降下血管拡張細胞増殖抑制アポトーシス図2レニン.アンジオテンシン系（RAS）1186あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（20）を集めた．細胞生物学的手法が大きく進歩を遂げた1990年代には，網膜血管新生疾患におけるVEGF研究は飛躍的に展開した．そしてついに2004年にはVEGF分子を標的とした新薬が網膜症に臨床応用され，糖尿病黄斑浮腫に対する第II相臨床試験では浮腫の軽減と視力の向上をもたらした2）．一方，VEGF研究とは独立して白血球・炎症との関連を解析する一連の研究により，糖尿病網膜症における網膜浮腫は白血球が関与する炎症の結果であることが指摘されるようになった3,4）．そして最近では，VEGFが白血球を誘導して網膜の炎症を惹起させる炎症性サイトカインとして捉えられるようになり4,5），VEGFによる血管透過性亢進もその一部は炎症であると考えられるようになった．まずここで，糖尿病網膜症の3大病態の分子細胞メカニズムについて，「炎症」という観点から各論を概説する．1.網膜浮腫のメカニズム糖尿病患者の眼内VEGF濃度は，増殖期ほどではないが単純期からも上昇している．VEGFは低酸素によって誘導されることは周知であるが，黄斑浮腫をきたす単純期には低酸素を示唆する所見は血管造影上も病理組織学的にも認められない．糖尿病網膜症における低酸素以外の誘導因子の一つとして，持続する高血糖によって生成される最終糖化産物（advancedglycationendproduct）が網膜グリア細胞でVEGF発現を誘導することが確認されている6）．では，VEGFはどのようにして糖尿病網膜症の血管透過性を亢進させるのであろうか？VEGFは血管内皮VEGF阻害薬や抗炎症ステロイド薬がオフラベルながら臨床応用されているのである．さらに，早期から積極的に行える安全かつ有効な治療戦略として，生活習慣病における臓器障害の鍵因子レニン-アンジオテンシン系（RAS）（図2）への介入が考えられる．筆者らは網膜症動物モデルにおいてRAS活性化の下流でVEGFなど主要な炎症関連分子が誘導されることを明らかにしてきたが，実際に海外の大規模臨床試験の結果から，RAS抑制薬の網膜症への適応拡大は有望視されている．近年の細胞生物学的研究の進歩によりさまざまなサイトカインの網膜症病態への関与が示唆されているが，紙面の限られた本稿では，VEGFやRAS関連分子を中心に臨床応用に直結する分子病態に絞って解説したい．I網膜症の3大血管病態における分子細胞メカニズム糖尿病網膜症のおもな病態は浮腫・虚血・血管新生の3つであり，すべて血管障害に起因する．各病態は臨床病期の単純期・前増殖期・増殖期に対応しており，浮腫・虚血・血管新生という順序で進行し，この順序が逆転することは臨床経験上ありえない．眼底所見ではまったく独立した3つの病態が，なぜ常に順を追って出現するのか？規則正しい進行の順序は偶然の結果ではなく，必然的な何らかのメカニズムが存在するはずである．また，これら3つの病態に対するもっと根元的な疑問がある．なぜ血漿成分が漏出するのか？なぜ血管が閉塞・消失するのか？なぜ血管は虚血網膜内でなく硝子体へ向かうのか？これらの問いに対して，最近の細胞生物学的研究から少なくとも答えの一部が得られるようになった．近年の細胞生物学的研究の進歩は，血管新生の責任分子がVEGFであることを明らかにしたが，VEGFはそもそもVPFとしてすでに報告されていた分子と同一であることが判明した．すなわちこのサイトカインは，血管内皮細胞を分裂させるだけでなく，血管透過性を亢進させる．単純期の網膜浮腫にはVPFとして，増殖期の網膜血管新生にはVEGFとして関与する1）ため，網膜症の初期から後期まで病態を進行させる分子として注目正常糖尿病図3ストレプトゾトシン誘導糖尿病モデル糖尿病網膜では，網膜血管に白血球接着（矢印）が認められる．（21）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101187る前に白血球が網膜血管に接着する（図4）．内皮細胞ICAM-1と結合する白血球の接着分子CD18を中和抗体で阻害して白血球の接着を抑制すると無血管野形成が軽度となったなどの実験結果から，白血球が網膜血管へ接着することが血管内皮細胞のアポトーシスをひき起こし無血管野形成に関与することがわかった9）．糖尿病動物モデルにおいても，網膜血管に接着した白血球が血管内皮細胞にアポトーシスを誘導し，これが透過性亢進の原因の一つとなることが示されている10）．さらに，CD18欠損マウスおよびICAM-1欠損マウスを用いた糖尿病モデルを長期観察すると，糖尿病野生型マウスと比較して網膜毛細血管の内皮細胞消失が著明に抑制された11）．これらのことから白血球を介するメカニズムは，糖尿病網膜症が単純期から前増殖期へと増悪する過程において継続的に働いていると考えられる．網膜浮腫と網膜虚血は，血管造影上はまったく異なる所見を示すが，細胞生物学的に捉えれば，同一のメカニズムを共有しながら進んでいく一連の現象であるのかもしれない．3.網膜血管新生のメカニズム網膜血管新生は網膜虚血により誘導される．すなわち，正常網膜発生における生理的血管新生も，増殖糖尿病網膜症や虚血網膜症モデルでみられる病理的血管新生細胞における接着分子ICAM-1の発現を誘導することが知られている4,5）．糖尿病患者の剖検眼7）でも糖尿病モデル動物（図3）でも網膜血管におけるICAM-1発現が亢進しており，網膜へ白血球が浸潤していることが指摘されている．白血球がICAM-1を介して血管内皮細胞に接着すると，タイトジャンクション構成蛋白の変化をひき起こし，血管透過性の亢進につながると考えられている．このように，VEGFは網膜において白血球を伴う炎症性サイトカインとして機能し，透過性亢進の一役を担っていると考えられる．2.網膜虚血のメカニズム糖尿病網膜症において網膜血管が消失する機序については，適切な動物モデルがないことから不明な点が多く残されている．少なくとも糖尿病患者の剖検眼網膜では，血管内皮細胞アポトーシスが進行していることがわかっている8）．網膜虚血の病態モデルとしては，未熟児網膜症を模倣した虚血網膜症モデルがある．虚血網膜症モデルにおける無血管野形成は，網膜血管内皮細胞のアポトーシスによる血管退縮であることがわかっている．さらに，この血管内皮細胞アポトーシスに白血球が関与するメカニズムが最近になってわかってきた．すなわち，虚血網膜症モデルにみられる血管退縮の過程では，経時的にICAM-1発現が上昇し，無血管野が形成され図4虚血網膜症モデル（血管退縮期）血管退縮に先行して白血球接着（矢印）が認められる．1188あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（22）炎症性疾患と理解されるようになった．糖尿病では網膜血管への白血球接着が早期から亢進しており，白血球接着は網膜血管の透過性亢進4）や網膜病理的血管新生12）のトリガーとなる重要な病態である．最近，生活習慣病における臓器障害でRASが亢進しており，血管新生・炎症などの多様な作用を有することが注目されている．1.RASに関する基礎知識RASは，生物が海から陸へと進化する過程で塩分と水を体内に保持するために発達した循環ホルモンシステムであるが，臓器局所では細胞の分化・増殖，炎症，線維化など組織修復やホメオスタシス維持などの役割を担ってきたと考えられる．前者は循環RAS，後者は組織も，虚血に陥った網膜細胞から低酸素誘導されるVEGFにより推進される．生理的・病理的網膜血管新生は両者とも網膜虚血により誘導されるにもかかわらず，根本的な相違点がある．前者では，新生血管は網膜内を無血管野（正しい方向）へ秩序正しく進展する．これに対し，後者では，新生血管は虚血網膜を補.せずに網膜から硝子体（誤った方向）へ侵入してしまう．なぜ網膜血管が硝子体へ向かうのであろうか？動物モデルの観察から，病理的網膜血管新生では生理的血管新生と異なり血管新生先端部の血管に白血球が接着していることが明らかになった（図5）12）．また，増殖糖尿病網膜症患者から摘出した線維血管組織に白血球の浸潤がみられることは以前より指摘されていた．動物実験の結果から病理的網膜血管新生は，マクロファージ系炎症細胞に依存して進行することが明らかとなり12），虚血とともに炎症の性質を併せもつと考えられるようになってきた．マクロファージはVEGFを産生することが知られている．これらのことから病理的血管新生とは，VEGFによって誘導された炎症細胞がさらにVEGFを分泌しながら硝子体に遊走することにより，網膜血管新生を網膜内ではなく硝子体へと方向転換させた悪循環の結果であると考えられる．II網膜症病態におけるRASの関与以上のように，網膜における浮腫・虚血・血管新生などの病態形成は白血球接着などの炎症メカニズムによって促進されることが明らかになり4,9,12），糖尿病網膜症は生理的血管新生病理的血管新生図5虚血網膜症モデル（血管新生期）病理的血管新生では，血管新生に先行・随伴して白血球接着（矢印）が認められるが，生理的血管新生では認められない．血圧調整高血圧AngIIAngIACEReninAngiotensinogen（全身性）循環RASリモデリング臓器障害AngIIAngIIAngIACEChymaseActivatedproreninAngiotensinogen（臓器局所）組織RAS図6循環RASと組織RAS（23）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101189convertingenzyme（ACE）などによってアンジオテンシン（Ang）に変換される．AngはRASの主要なエフェクター分子であり，7回膜貫通型受容体であるアンジオテンシン1型受容体（AT1-R），AT2-Rに結合して多彩な作用を発揮する．AT1-Rは血管平滑筋，心臓，腎臓，脳，眼などに発現している．主要なAngの作用はAT1受容体を介しており，循環血液量を増RASとよばれる（図6）．飢餓の時代に塩分保持など生命維持に必須の役割を担ってきたRASは，皮肉にも飽食の現在では生活習慣病の進行因子となっている．RASはアンジオテンシノーゲンを基質とする酵素カスケードである．アンジオテンシノーゲンから酵素レニンがアンジオテンシンI（angiotensinI：AngI）を産生し，さらにAngIがアンジオテンシン変換酵素angiotensin-AT1-RNegativecontrolAT1-RNegativecontrolA,B：増殖糖尿病網膜症新生血管組織C,D：マウス網膜（切片）E,F,G：マウス網膜（wholemount）Scalebar＝25μmScalebar＝80μm図7網膜血管，新生血管におけるAT1.Rの発現増殖糖尿病網膜症患者から摘出した線維血管組織の新生血管（A）やマウス網膜の血管内皮細胞（C,F）にAT1-R（黒矢印）が発現していた．B,D：Negativecontrol．E：血管内皮細胞マーカーPECAM-1染色．G：PECAM-1（E）とAT1-R（F）の重ね合わせ．1190あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（24）点も多い．2.網膜症の血管病態におけるRASの関与眼局所においてもRAS関連分子は網膜や毛様体などに発現しており13），興味深いことに増殖糖尿病網膜症14）や糖尿病黄斑浮腫15）の硝子体中でAngは糖尿病網膜症の病態形成に重要なVEGFと相関して上昇することし，血管平滑筋を収縮させ血圧を上昇させるほか，細胞増殖作用，炎症作用などを示す．AT2-Rは心筋，子宮筋，網膜などに分布し，血圧降下作用，アポトーシス促進作用などを有し，AT1-Rの作用と拮抗するが不明のRT-PCRNormalDMNormalDMWesternblottingNormalAngiotensinogenAT1-RAT2-Rb-actinAngiotensinIIAT1-RAT2-Ra-tubulinDMAngII/a-tubulin2.01.51.00.50†NormalDMAT1-R/a-tubulin2.01.51.00.50†NormalDMAT2-R/a-tubulin2.01.51.00.50†図8糖尿病網膜におけるRAS分子の発現誘導STZによる高血糖誘導後2カ月の時点で，網膜におけるAngII，AT1-R，AT2-Rの発現はmRNA，蛋白レベルいずれも亢進しており，組織RASが活性化されている．†：p＜0.05．0.5NormalVehicleNormalABCDE5Leukocytecounts（cells/retina）TelmisartanDM＋Telmisartan（5mg/kg）PosteriorretinaPeripheralretinaDM＋VehicleValsartanDM＋Valsartan（10mg/kg）PD123319DM＋PD123319（20mg/kg）13020100DM10220（mg/kg）＊＊††＊＊図9AT1.R阻害による網膜血管白血球接着の抑制糖尿病マウスにAT1-R拮抗薬telmisartan（C）またはvalsartan（D）を投与すると，Vehicle投与群（B）と比べて網膜血管への白血球接着（白矢印）は有意に抑制された．AT2-R拮抗薬PD123319（E）の投与では，抑制効果はみられなかった．†：p＜0.05，＊：p＜0.01，＊＊：p＜0.001．あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101191が示された．AngはVEGF・VEGF受容体・接着分子・走化因子・サイトカインなどの血管新生・炎症関連分子を誘導し，血管新生に関与する．たとえば，Angは培養網膜血管内皮細胞においてAT1-Rを介し，VEGFR-2の発現を増加させ，VEGFによる血管新生作用を促進する16）．そこで筆者らは，増殖糖尿病網膜症患者から摘出した線維血管組織の新生血管やマウス網膜の血管内皮細胞にAT1-Rが発現していることを示した（図7）17）．さらに糖尿病網膜症とRASの関係を明らかにするために，ストレプトゾトシン（streptozotocin：STZ）誘導糖尿病モデルを用いて検討を行った．これはSTZにより膵臓のb細胞が特異的に破壊されるために高血糖が誘導される1型糖尿病モデルである．高血糖誘導後2カ月の時点では，網膜におけるAng，AT1-R，AT2-Rの発現はいずれも亢進しており，RASが活性化されていることがわかった（図8）18）．ここにAT1-R拮抗薬（ARB；telmisartanまたはvalsartan）を投与すると，高血糖により亢進していた網膜血管への接着白血球数は有意に抑制され（図9）18），さらに網膜におけるVEGFやICAM-1の発現も有意に抑制された（図10）18）．しかし，AT2-R拮抗薬（PD123319）の投与では，網膜血管への接着白血球数は抑制されず，VEGFやICAM-1の発現も変化がみられなかった18）．これらのことから，糖尿病網膜症ではRASが活性化されており，AT1-Rを介するシグナルが病態に大きく関与している可能性が示唆された．3.糖尿病網膜症に対するRAS抑制薬介入試験の結果実際に臨床では，EURODIABControlledTrialofLisinoprilinInsulin-DependentDiabetesMellitus（EUCLID）により，高血圧のない1型糖尿病患者に対するアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬（lisinopril）がプラセボ群と比較して糖尿病網膜症の進行を50％抑制することが報告されている19）．また，UKProspectiveDiabetesStudy（UKPDS）ではACE阻害薬（captopril）やb遮断薬（atenolol）による厳格な血圧コントロールによって糖尿病網膜症の発症・進行が有意に抑制されたため20），高血圧は糖尿病網膜症の発症・進行のリスクファクターとみなされている．このようにRASの抑制は，糖尿病網膜症のリスクファクターである高血圧の改善のみならず，血圧に依存しない網膜症の進行メカニズムを制御することが示唆されている．さ（25）VehicleNormal＊＊＊NSTelmisartanICAM-1expression（ng/mgtotalretinalprotein）ValsartanDM121086420VehicleNormal†††NSTelmisartanVEGFexpression（pg/mgtotalretinalprotein）ValsartanDM403020100VehicleNormalb-actinVEGFICAM-1164120TelmisartanValsartanDMRT-PCRELISA図10AT1.R阻害による網膜ICAM.1，VEGFの発現抑制AT1-R拮抗薬（telmisartanまたはvalsartan）を投与すると，網膜におけるVEGFやICAM-1の発現は，mRNA，蛋白レベルいずれも有意に抑制されることから，糖尿病網膜症の病態責任分子はRASの下流で制御されていることがわかる．＊：p＜0.01，†：p＜0.05．1192あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010らずその全身背景をも是正する予防医学的な側面ももった新しい治療戦略の一つと考えられる．文献1）IshidaS,ShinodaK,KawashimaSetal：CoexpressionofVEGFreceptorsVEGF-R2andneuropilin-1inproliferativediabeticretinopathy.InvestOphthalmolVisSci41：1649-1656,20002）CunninghamETJr,AdamisAP,AltaweelMetal；MacugenDiabeticRetinopathyStudyGroup：AphaseIIrandomizeddouble-maskedtrialofpegaptanib,ananti-vascularendothelialgrowthfactoraptamer,fordiabeticmacularedema.Ophthalmology112：1747-1757,20053）MiyamotoK,KhosrofS,BursellSEetal：Preventionofleukostasisandvascularleakageinstreptozotocininduceddiabeticretinopathyviaintercellularadhesionmolecule-1inhibition.ProcNatlAcadSciUSA96：10836-10841,19994）IshidaS,UsuiT,YamashiroKetal：VEGF164isproinflammatoryinthediabeticretina.InvestOphthalmolVisSci44：2155-2162,20035）MiyamotoK,KhosrofS,BursellSEetal：Vascularendothelialgrowthfactor（VEGF）-inducedretinalvascularpermeabilityismediatedbyintercellularadhesionmolecule-1（ICAM-1）.AmJPathol156：1733-1739,20006）LuM,KurokiM,AmanoSetal：Advancedglycationendproductsincreaseretinalvascularendothelialgrowthfactorexpression.JClinInvest101：1219-1224,19987）McLeodDS,LeferDJ,MergesCetal：Enhancedexpressionofintracellularadhesionmolecule-1andP-selectininthediabetichumanretinaandchoroid.AmJPathol147：642-653,19958）MizutaniM,KernTS,LorenziM：Accelerateddeathofretinalmicrovascularcellsinhumanandexperimentaldiabeticretinopathy.JClinInvest97：2883-2890,19969）IshidaS,YamashiroK,UsuiTetal：Leukocytesmediateretinalvascularremodelingduringdevelopmentandvaso-obliterationindisease.NatMed9：781-788,200310）JoussenAM,PoulakiV,MitsiadesNetal：SuppressionofFas-FasL-inducedendothelialcellapoptosispreventsdiabeticblood-retinalbarrierbreakdowninamodelofstreptozotocin-induceddiabetes.FASEBJ17：76-78,200311）JoussenAM,PoulakiV,LeMLetal：Acentralroleforinflammationinthepathogenesisofdiabeticretinopathy.FASEBJ18：1450-1452,200412）IshidaS,UsuiT,YamashiroKetal：VEGF164-mediatedinflammationisrequiredforpathological,butnotphysiological,ischemia-inducedretinalneovascularization.JExpMed198：483-489,200313）NagaiN,OikeY,NodaKetal：Suppressionofocularinflammationinendotoxin-induceduveitisbyblockingtheらに最近DiabeticRetinopathyCandesartanTrials（DIRECT）において，高血圧のない1型糖尿病21）および高血圧をコントロールされた2型糖尿病患者22）では，ARB（candesartan）の網膜症に対する発症予防効果および進行抑制効果が報告され，糖尿病におけるARBの網膜保護効果に大きな関心が集まっている．その後あいついで，1型糖尿病患者を対象としたRASStudy（RASS）でもACE阻害薬（enalapril）またはARB（losartan）による網膜症抑制効果が報告され23），RAS抑制薬のクラスエフェクトであることが決定的となった（表1）．筆者らが示したRAS抑制による網膜症の病態制御17,18,24,25）は，これら大規模臨床試験の生物学的根拠となると考えられる．おわりに―糖尿病網膜症の分子病態からみた新規治療戦略の展望―現在，糖尿病網膜症の治療としては，レーザー網膜光凝固術や硝子体手術が一般的に行われる．これらの治療法は有効であるが，網膜症が進行してから行う治療法であり，しかも組織破壊を伴うという欠点がある．その結果，視機能は不良のままであるということも経験される．また，抗VEGF療法も網膜症に対しては未認可ながら臨床応用されているが，この治療法も浮腫性病変などにより視機能が障害されてから行う治療法であり，早期から積極的に行える安全かつ有効な治療法が望まれる．RASは，生活習慣病が関与する糖尿病網膜症の上流に位置する病態システムであることから，予防医学的に介入できる新たな治療標的と考えられる．AT1-R拮抗薬をはじめとするRAS抑制薬は，世界中で広く使用されている安全性の高い治療薬であり，高血圧のみならず糖尿病腎症など臓器保護にも有用と考えられる．RASの抑制は，糖尿病網膜症に対して，眼局所のみな（26）表1RAS抑制薬の糖尿病網膜症に対する抑制効果ClinicalTrialsTypeofDMARBACE-IEUCLID（1998）19）DIRECT（2008）21）DIRECT（2008）22）RASS（2009）23）Type1Type1Type2Type1─CandesartanCandesartanLosartanLisinopril──Enalaprilあたらしい眼科Vol.27，No.9，20101193angiotensintype1receptor.InvestOphthalmolVisSci46：2925-2931,200514）FunatsuH,YamashitaH,NakanishiY,HoriS：Angiotensinandvascularendothelialgrowthfactorinthevitreousfluidofpatientswithproliferativediabeticretinopathy.BrJOphthalmol86：311-315,200215）FunatsuH,YamashitaH,IkedaTetal：AngiotensinIIandvascularendothelialgrowthfactorinthevitreousfluidofpatientswithdiabeticmacularedemaandotherretinaldisorders.AmJOphthalmol133：537-543,200216）OtaniA,TakagiH,SuzumaKetal：Angiotensinpotentiatesvascularendothelialgrowthfactor-inducedangiogenicactivityinretinalmicrocapillaryendothelialcells.CircRes82：619-628,199817）NagaiN,NodaK,UranoTetal：Selectivesuppressionofpathologic,butnotphysiologic,retinalneovascularizationbyblockingtheangiotensintype1receptor.InvestOphthalmolVisSci46：1078-1084,200518）NagaiN,Izumi-NagaiK,OikeYetal：Suppressionofdiabetes-inducedretinalinflammationbyblockingtheangiotensintype1receptororitsdownstreamnuclearfactor-kappaBpathway.InvestOphthalmolVisSci48：4342-4350,200719）ChaturvediN,SjolieAK,StephensonJMetal：Effectoflisinoprilonprogressionofretinopathyinnormotensivepeoplewithtype1diabetes.TheEUCLIDStudyGroup.EURODIABControlledTrialofLisinoprilinInsulin-DependentDiabetesMellitus.Lancet351：28-31,199820）Efficacyofatenololandcaptoprilinreducingriskofmacrovascularandmicrovascularcomplicationsintype2diabetes：UKPDS39.UKProspectiveDiabetesStudyGroup.BMJ317：713-720,199821）ChaturvediN,PortaM,KleinRetal：Effectofcandesartanonprevention（DIRECT-Prevent1）andprogression（DIRECT-Protect1）ofretinopathyintype1diabetes：randomised,placebo-controlledtrials.Lancet372：1394-1402,200822）SjolieAK,KleinR,PortaMetal：Effectofcandesartanonprogressionandregressionofretinopathyintype2diabetes（DIRECT-Protect2）：arandomisedplacebo-controlledtrial.Lancet372：1385-1393,200823）MauerM,ZinmanB,GardinerRetal：Renalandretinaleffectsofenalaprilandlosartanintype1diabetes.NEnglJMed361：40-51,200924）SatofukaS,IchiharaA,NagaiNetal：（Pro）reninreceptor-mediatedsignaltransductionandtissuerenin-angiotensinsystemcontributetodiabetes-inducedretinalinflammation.Diabetes58：1625-1633,200925）KuriharaT,OzawaY,NagaiNetal：Angiotensintype1receptorsignalingcontributestosynaptophysindegradationandneuronaldysfunctioninthediabeticretina.Diabetes57：2191-2198,2008（27）

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY体高分子の長期変化の蓄積が原因と考えられており，そのほかに遺伝因子，血管因子，サイトカインや高血圧，脂質異常症といった他の危険因子が関与していると報告されている．細胞内での急性変化としては①ポリオール経路の亢進，②プロテインキナーゼC（PKC）活性化，あるいは③活性酸素種（reactiveoxygenspecies：ROS）の増加などによる酸化ストレスの亢進，などがある．また，長期変化の蓄積としては，④非酵素的糖化後期反応生成物（advancedglycationendproducts：AGEs）の蓄積が提唱されている（図1）．はじめに糖尿病研究の急速な進歩にもかかわらず，糖尿病患者は増え続けており，糖尿病網膜症などの慢性血管合併症に苦しむ患者も後を絶たない．これまでの研究により，高血糖に長期間曝露されることにより網膜症，腎症，神経障害などの糖尿病特有の細小血管合併症が発症すること，糖尿病発症早期から血糖コントロールを改善することにより細小血管合併症の発症・進展を阻止できることが明らかになった．しかしながら，高血糖による細小血管合併症の詳細な発症機序には不明な点も多く，この機序解明は新たな合併症治療薬の開発ともつながることから，精力的な研究が進められている．現在の糖尿病網膜症の治療には，血糖，血圧，血清脂質などの管理といった内科的治療と，網膜光凝固療法や硝子体手術などの眼科的治療が行われている．いずれも有効な治療法であるが，進行した網膜症ではその効果は限定的である．網膜症発症機序が明らかにされれば，網膜症の直接的な治療薬剤の開発につながることが期待できる．ここでは，糖尿病網膜症の発症メカニズムについて，おもに全身的な代謝異常の側面からこれまでの知見について述べたい．I高血糖による代謝異常高血糖による糖尿病合併症発症は，ブドウ糖の過剰な流入によって起こる細胞内での急性変化のくり返しや生（9）1175＊EiichiAraki,HideoGoto&TakeshiNishikawa：熊本大学大学院生命科学研究部代謝内科学分野〔別刷請求先〕荒木栄一：〒860-8556熊本市本荘1-1-1熊本大学大学院生命科学研究部代謝内科学分野特集●糖尿病と糖尿病網膜症あたらしい眼科27（9）：1175.1184，2010糖尿病網膜症の分子病態：代謝異常を中心にMolecularMechanismsofDiabeticRetinopathy：ImpactofMetabolicDisordersonRetinopathy荒木栄一＊後藤秀生＊西川武志＊糖尿病合併症生体高分子での長期変化の蓄積ポリオール経路亢進PKC活性化酸化ストレス亢進（ミトコンドリア由来活性酸素）高血糖糖化蛋白他の危険因子（血圧，脂質異常症など）細胞内での急性変化のくり返し遺伝因子図1高血糖による合併症発症の機序高血糖による細胞内での急性変化と長期変化の蓄積，さらには他の遺伝因子や危険因子により糖尿病合併症が発症してくると報告されている．1176あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（10）ル経路の代謝が亢進することとなる．この経路が亢進することによって，いくつかの細胞障害機序が考えられている．アルドース還元酵素によるソルビトールの蓄積がソルビトール脱水素酵素によるソルビトールのフルクトースへの変換を上回ると，細胞内への蓄積が促進されることとなる．ソルビトールなどのポリオールは高い極性をもつため，これが細胞膜に働くと，細胞外へのソルビトール拡散を阻害しソルビトールは細胞膜を通過しにくくなり，細胞内浸透圧の上昇，水分貯留，浮腫状態をひき起こすといわれている．ソルビトールの蓄積はミオイノシトール（環状の糖アルコールであるイノシトールの9種ある立体異性体の1つで，細胞内に多量に存在する）の細胞内への取り込みを減少させる．ミオイノシトールはリン脂質の1つであるホスファチジルイノシトールの前駆体であり，ホスファチジルイノシトールはジアシルグリセロールを介し，PKCを活性化させ，細胞膜のNa＋/K＋ATPaseを活性化させることから，ミオイノシトールの取り込み減以下におもな高血糖による代謝異常について概説する．1.ポリオール代謝経路の亢進ポリオール代謝経路は糖代謝経路の副経路として知られている．ポリオール経路ではグルコースはアルドース還元酵素（aldosereductase：AR）によりソルビトールに代謝され，アルドース還元酵素は還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）を補酵素としてグルコースをソルビトール（ポリオールの一種）に変換する．ソルビトールはNAD＋を補酵素としてソルビトール脱水素酵素（sorbitoldehydrogenese：SDH）によりフルクトースに変換される（図2）．網膜などの細胞ではインスリンに依存しないグルコース取り込みが行われるため，血糖値に応じて細胞内のグルコースは増加することとなる．通常はグルコースはほとんどが解糖系で処理されるが，細胞内のグルコース濃度が上昇すると，アルドース還元酵素を介するポリオー…………………………………………………………………………………………….1,3………………………………………………………………………………….6…………….TCA……………………..3……NADHNAD+FADH2FADH+H+H+H+O2O2–e-O2H2Oee-CoQCyt.ce-ADPATP………………………………………………………………..図2細胞内代謝異常と糖尿病合併症発症仮説（11）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101177DAGによるPKC活性化機構以外にもangiotensinIIやPG（プロスタグランジン）E2，VEGF（血管内皮増殖因子）などの因子がPKCを活性化したり8），高濃度グルコースやAGEs付加の細胞培養下においてROSが生成され，それがPKCを活性化するという報告もある7）．PKCが活性化すると，網膜血管においてendothelin-1（ET-1）の発現が誘導され，血流低下，血流異常が起きる機序が想定されている4）．網膜の虚血では，おもに脈管形成，血管新生に関わる糖蛋白であるVEGFが増加し，血管透過性亢進や新生血管誘導作用を示す．PKC-b活性を抑制するとVEGFによるこれらの作用を阻害もしくは抑制することが動物実験などにより報告されており9），VEGF発現の上流シグナルとしてもPKCの関与が示唆される．3.酸化ストレスの増加酸化ストレスはROSの過剰産生や局所における活性酸素種の消去が障害された状態である．このような状況は，酸化物質が過剰に産生されて還元しきれなかった場合と，抗酸化物質の産生が不足している状態で生じるといえる．抗酸化物質とはsuperoxidedismutase（SOD），カタラーゼなどの酵素，SH基を含むグルタチオンなどのアミノ酸，フラボノイドやビタミンC，Eなどの還元物質の総称である．ROSは生体の構成成分である蛋白質，脂質，糖質と反応し断裂，変性させるとともに，過酸化物を産生することで反応を拡大させる．さらにDNAとも反応し修飾する．これらの反応の結果，細胞や遺伝子が障害され，各種疾患が誘発される．高血糖に曝露されることにより代謝異常がひき起こされた状態においては，正常と比して酸化ストレスが多く生じると考えられる．糖尿病合併症を有する患者において，ROSが増加しているとする報告は，これまでにいくつかなされている．ROSは代謝が速く，そのものの測定は非常に困難であるため，活性酸素により生じた生体内産物が酸化ストレスマーカーとして測定されている．糖尿病合併症を有する患者と酸化ストレスマーカーとの関連を調べた研究では，DNA酸化的障害産物（8-ハイドロキシデオキシグアノシン：8-OHdG）の増加が網膜症などの重症度少は神経細胞膜のNa＋/K＋ATPaseの活性の低下を招き，細胞内部のNa＋濃度が上昇し神経の伝導障害が起こるとされている1）．また，アミノ酸であるL-アルギニン（L-Arg）からL-シトルリン（L-Cit）とNO（一酸化窒素）を合成する代謝反応に関与する酵素としてNOS（亜酸化窒素）が知られるが，その補酵素としてカルモジュリンやNADPHが働いているため，NADPHの低下によりNOの合成が低下し，神経組織の血流低下，還流障害をひき起こす可能性もある．これらAGEsは組織内の蛋白質を架橋し沈着することで障害を起こすとされる．また，AGE受容体（receptorforAGE：RAGE）を介する情報伝達の異常による血管細胞障害を惹起したり，AGEsの生成過程で生じる多くの酸化ストレスの関与も示されている2,3）．2.プロテインキナーゼC（PKC）の活性化PKCファミリーはセリンスレオニンキナーゼの1つで，多くのアイソフォームがあり，構造や活性化機構の異なるいくつかのグループに分けられるが，ジアシルグリセロール（DAG）により活性化を受けるものが多く存在する．網膜由来血管内皮細胞の培養実験において，高濃度グルコース存在下でPKC活性化が亢進するとの報告があるが，このPKCの活性化亢進と並行し，細胞内のDAGの増加が報告されている4）．高血糖に伴うジアシルグリセロールの産生経路は通常のホスホリパーゼによる経路と異なる．細胞内のグルコース増加により解糖系経路において，グリセルアルデヒド3-リン酸（G3P）が増加する．ポリオール経路におけるソルビトールからフルクトースへの代謝の過程でNAD＋からNADHへの変換が亢進しNADH/NAD＋比が増加するが，本来G3Pからピルビン酸への代謝の過程でNAD＋からNADHへの変換が必要であるため，解糖系の進行が障害される．このためG3Pからジヒドロキシアセトンリン酸の産生増加を経て，a-グリセロール3-リン酸の産生が過剰となり，それがパルミチン酸などの脂肪酸と反応することによりジアシルグリセロールの過剰産生が起こるとされる（図2）5.7）．1178あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（12）キシダーゼ（glutathioneperoxidase：GSHPx）による触媒反応により細胞内で発生した過酸化水素（H2O2）と反応しこれを還元して水に変えている．このため還元型グルタチオンの減少により過酸化水素は増加し，細胞内の酸化ストレスが増加する（図4）13,14）．さらに，糖尿病ではNADPHの産生系であるペントースリン酸経路の異常がみられ，そのためNADPHが減少することもさらに上述の酸化ストレスの消去系であるグルタチオンサイクルの障害を促進することとなり，酸化ストレスは増加する（図4）1,15）．c.アマドリ化合物および非酵素的糖化後期反応生成物（AGEs）糖尿病状態ではAGEs生成が亢進するが，その過程で多くの酸化ストレスを生じることも示されている．AGEsの中間産物であるアマドリ化合物が自動酸化によりスーパーオキサイドを生じるとする報告がある．また，抗酸化酵素であるカタラーゼ，GSHPx，SODなどは細胞内でAGE化され活性低下することで酸化ストレスが増加するという報告がある（図4）16）．さらに血管内皮細胞表面のAGE受容体（receptorforAGE：RAGE）を介し，細胞外で生成されたAGEが細胞内に取り込まれNADPHオキシダーゼを活性化させることにより活性酸素産生を誘導することも報告されている．d.プロテインキナーゼC（PKC）の活性化PKCの活性化はホスホリパーゼA2（PLA2）の活性化を誘導し，アラキドン酸カスケードを促進することでPGへの代謝亢進により活性酸素が産生増加するとの報告がある．また，活性酸素を産生する酵素であるNADPHオキシダーゼがPKC活性化を介して活性化され酸化ストレスを増加させることも報告されている（図4）17）．e.ミトコンドリア由来活性酸素ミトコンドリアは真核細胞の細胞内小器官の1つであり，酸化的リン酸化を行うことで生命維持に必要なエネルギー源であるATP（アデノシン三リン酸）産生を行っている．好気的生物が呼吸して取り入れている酸素の95％以上は生体の中のミトコンドリア電子伝達系で酸化され，水にまで還元される．しかし常に3.5％は水や水酸化物まで還元されない中間体であるROSへと代と一致することが示されている10）．筆者らの研究室においても，2型糖尿病患者において，網膜症のない患者に比べて単純網膜症，前増殖/増殖網膜症を有する患者のほうが尿中8-OHdG排泄量が有意に多いことなどを報告した（図3）11）．このように酸化ストレスが網膜症発症に関与することは十分考えられるが，どの程度進展に関与しているかは明らかではない．酸化ストレス増加の原因としては，以下のような報告がある．a.グルコースの自動酸化高濃度グルコース下ではFe3＋やCu2＋などの遷移金属の存在下に，グルコース自体が非酵素的に自動酸化されスーパーオキサイドを生成するとする報告がある12）．この反応はグルコースからのエネジオールの生成速度が律速であると考えられる．b.グルタチオンサイクル障害高血糖状態においては前述のようにポリオール経路が亢進する．アルドース還元酵素は補酵素として細胞内のNADPHを消費するが，これが過剰となれば，同様にNADPHを消費するグルタチオン還元酵素（glutathionereductase：GR）の活性が阻害され，酸化型グルタチオン（GSSG）の蓄積と還元型グルタチオン（GSH）の減少を起こす．還元型グルタチオンは，グルタチオンペルオNormal尿中8-OHdG（ng/mgcreatinine）200150100500Simplep＜0.05p＜0.01網膜症の重症度Pre/Proliferative図32型糖尿病患者における尿中8.OHdGと糖尿病網膜症との関連8-ハイドロキシデオキシグアノシン（8-OHdG）は酸化によるDNA障害指標である．8-OHdGは糖尿病網膜症の進展した患者で増加していた．（文献11より改変）（13）あたらしい眼科Vol.27，No.9，201011791）ミトコンドリアでの活性酸素産生過程ミトコンドリアはその重要な働きの1つとして酸化的リン酸化を行っている．酸化的リン酸化はTCA（クエン酸）サイクルなどにより供給されたNADH（ニコチンアミドアデニンジヌクオレチド）およびFADH2（還元型フラビンアデニンジヌクレオチド）を基質として，複合体I〔NADH-CoQ（ユビキノン）還元酵素〕，複合体（コハク酸-CoQ還元酵素），複合体（CoQ-シトクロムc還元酵素），複合体IV（シトクロムc酸化酵素）という4つの複合酵素群（ミトコンドリア電子伝達系）に電子を順次受け渡し，このときの酸化還元エネルギー差を利用して水素イオンの電気化学的ポテンシャル差をエネルギー源として複合体V（ATP合成酵素）がATPを合成する一連の反応経路である（図4）．謝される．生理的条件下では生体の消去系システムによって酸素代謝の副産物であるROSは通常は水まで還元され，生体にとって必ずしも有害なものではないが，ROSの産生と，抗酸化物質のバランスが崩れると，酸化ストレス負荷の状態となる．これまでに筆者らの研究室では西川らが，糖尿病において解糖系が亢進した結果，ミトコンドリア電子伝達系への電子の流れが増加し活性酸素の増加をひき起こすことを証明した18）．また，ミトコンドリア由来活性酸素を抑制すると高グルコースによるソルビトール蓄積，膜分画PKCの活性化，細胞内AGE増加のいずれもが抑制されることも報告しており18），ミトコンドリア由来活性酸素が高グルコースによる代謝異常のなかでも大きな影響をもつ可能性が示唆されている．グルコースソルビトールフルクトースグルコース6リン酸ジヒドロキシアセトンリン酸a-グリセロールリン酸グルタチオンサイクルプロスタグランジン合成系NAD（P）Hオキシダーゼグルタチオンサイクルペントースリン酸経路1,3ジホスホグリセリン酸ジアシルグリセロールプロテインキナーゼC活性化フルクトース6リン酸ピルビン酸TCAサイクルグリセルアルデヒド3リン酸ミトコンドリア電子伝達系NADHNADHNADHNADNADGSSGGSSGGSHGSHNADPNADPNAD（P）HNAD（P）HNAD＋FADH2FADH2OH2O2H2O2H2O2H2OH2OO2ADPATPⅠⅡⅢⅣⅤポリオール経路ジアシルグリセロール経路CoQCytc解糖系糖化SOD細胞内糖化蛋白糖化蛋白メチルグリオキサールO2－O2－O2－O2－ee－H＋e－H＋e－H＋H＋図4糖尿病における活性酸素の産生細胞内に取り込まれたグルコースは解糖系でピルビン酸まで代謝され，ミトコンドリアに送られる．この過程においてポリオール経路におけるグルタチオンサイクル障害，糖化蛋白蓄積増加，プロテインキナーゼC（PKC）活性化，ミトコンドリア由来活性酸素，により活性酸素が発生する．（文献4より改変）1180あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（14）物にはcopper/zincSOD（Cu/ZnSOD），extracellularSOD（ECSOD），MnSODの3種類が報告されている．Cu/ZnSODは細胞質に大量に存在している．ECSODは細胞外の血清，リンパ液など種々の体液に存在し，肺，膵，甲状腺などの組織にも微量ながら存在する．MnSODはMnを活性中心とし，サイトゾールで合成されるが，ミトコンドリア外膜への結合に必要なシグナルペプチドを有しており，シグナルペプチドの働きによりミトコンドリアに取り込まれ，ミトコンドリア内での活性酸素の消去に働く．細胞質内のスーパーオキシドは，細胞質型のSODであるCu/ZnSODによって過酸化水素に代謝され，その後GSHPx，catalase，peroxiredoxinによって水分子まで代謝される．これに対し，ミトコンドリア内のスーパーオキシドはミトコンドリア型のSODであるMnSODによって過酸化水素に代謝され，さらにGSHPx，peroxiredoxinIIIによって水分子まで代謝される．このよ酸化的リン酸化では生命維持に必要なエネルギー源であるATPを産生しているが，その過程において，生理的条件下においても常に副産物として複合体I，およびユビキノンと複合体IIIの間の2カ所で細胞を障害するスーパーオキシドが産生されることが知られる．2）ミトコンドリア由来活性酸素の抑制効果筆者らの研究室においては，高血糖によるPKCの活性化，糖化蛋白の蓄積増加，ポリオール経路へのグルコース流入増加のいずれもが，ミトコンドリア由来ROSを抑制することができる複合体II阻害薬添加，またはUCP（褐色脂肪組織）-1，MnSOD（マンガンスーパーオキサイドディスムターゼ）の細胞への過剰発現により正常化することを示している18）．活性酸素除去作用のあるSODの一種でありミトコンドリア内で発現するMnSODの重要性が示唆される．SODはCu（銅），Zn（亜鉛），Mn（マンガン）などの金属原子を反応中心としたメタロプロテインで，哺乳動H2O2H2OH2O2H2OO2－O2－NADP＋GSHreductaseGSH（reducedform）GSH（oxidisedform）GSH（reducedform）GSH（oxidisedform）Trx（reducedform）Trx（oxidisedform）Trx2（reducedform）Trx2（oxidisedform）GSHPxCatalasePeroxiredoxinTrxreductaseGSHreductaseGSHPxPeroxiredoxinⅢTrxreductase2Cu/ZnSODMnSODCytosolMitochondria－－＋＋NADPHNADP＋NADPHNADP＋NADPHNADP＋NADPHΔyp30-60mVΔym150-180mV図5細胞内でのROS消去系細胞質内のスーパーオキシド（O2.）はCu/ZnSODによって過酸化水素（H2O2）に代謝され，その後glutathioneperoxidase（GSHPx），catalase，peroxiredoxinによって水分子まで代謝される．一方，ミトコンドリア内のO2.はMnSODによってH2O2に代謝され，さらにGSHPx，peroxiredoxinIIIによって水分子まで代謝される．（15）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101181うに細胞質とミトコンドリアでは異なる酵素系によってROSが消去されている（図5）．酸化ストレスが血管内皮細胞に加わるとDNA鎖の切断が起こり，その修復のためにNADを器質として，poly（ADP-ribose）polymeraseが活性化される，その結果NADが欠乏し，ATP産生が抑制され，血管内皮細胞障害が促進されるとされている19）．また，酸化ストレスはミトコンドリアDNAを障害することが知られている．核のDNAのクロマチン構造は酸化ストレスに対する抵抗性をもつが，ミトコンドリアDNAはヒストンに保護されず，活性酸素による障害を受けやすい．このことは糖尿病モデル動物や2型糖尿病患者における報告からも裏付けられている．ミトコンドリアDNAの障害がミトコンドリアの機能障害やATP産生障害を惹起し細胞障害を誘導することで網膜症などの合併症に関与する可能性が示唆される．最近筆者らはMnSODを血管内皮特異的に過剰発現する遺伝子改変マウス（eMnSOD-Tgマウス）を作製し，これを薬剤により糖尿病化することで網膜症の影響を解析した．糖尿病網膜症の発症や進展に重要な役割をもつVEGFおよび，細胞外基質構成成分の1つであり，腎症や網膜症に共通した組織学的変化としてその増加が報告されているfibronectinのmRNAが，正常対照糖尿病マウスの網膜では発現上昇するのに対し，eMnSOD-Tgマウスでは糖尿病導入後にもこのような変化を認めなかった（図6）20）．この結果より，血管内皮細胞におけるMnSODの発現増加はミトコンドリアにおける酸化ストレスを抑制すると考えられ，その作用は糖尿病網膜症の病態に大きな影響をもつ可能性が示唆されている．残念ながら，ミトコンドリア由来ROSがVEGFやfibronectinの発現に関与する詳細なメカニズムはまだ解明できていない．これまでの報告では当研究室の研究結果に一致して，酸化ストレスが糖尿病によるVEGF21）やfibronectin22）の発現増加23）に関連することが報告されている．また，糖尿病ラットにおいて，網膜での周皮細胞の喪失（pericyteloss）24），網膜でのVEGF濃度の増加，脂質の過酸化25）などの糖尿病による網膜血管の機能不全が抗酸化薬により抑制されたことや，同様にfibronectin発現増加への関与が示唆されるtransforminggrowthfactor-b（TGF-b）の発現増加が抗酸化薬により抑制されたことも報告されている26）．しかし，低酸素状態で誘導されるとされ，VEGFプロモーターに結合しVEGF発現に関与するとされるhypoxia-inducibleCont12p＜0.011086420p＜0.01p＜0.05eMnSOD-TgConteMnSOD-Tg非糖尿病群糖尿病群ACont12p＜0.011086420p＜0.01p＜0.01eMnSOD-TgConteMnSOD-Tg非糖尿病群糖尿病群BVEGF/betaactinmRNAratiofibronectin/betaactinmRNAratio図6コントロールおよびeMnSOD.TgマウスにおけるVEGF（A）およびfibronectin（B）のmRNAの発現eMnSOD-Tgマウスとコントロールのマウスに対し薬剤の腹腔内注射により糖尿病を導入した．網膜組織でのVEGF（A）およびfibronectin（B）mRNAの発現をリアルタイムRT-PCR法を使用し評価した．データは平均±標準誤差で表した．糖尿病群のeMnSOD-Tgマウスではコントロールに比し，VEGF，fibronectinのmRNA発現は抑制された．（文献20より改変）1182あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010factor-1（HIF-1）27），signaltransducerandactivatoroftranscriptionfactor3（STAT3）21），activatingtranscriptionfactor4（ATF4）28）などの転写因子と酸化ストレスとの関係や糖尿病網膜症との関連は十分にはわかっていない．今後ミトコンドリア由来ROS産生とこれら転写因子との関係を明らかにすることが重要だと考えられる．4.蛋白質の非酵素的糖化後期反応生成物（AGEs）の増加グルコースのアルデヒド基は蛋白質のアミノ基と反応するが，この反応には酵素が介在せず非酵素的糖化とよばれる．グルコースのアルデヒド基は蛋白質のリジン残基と結合するが，アマドリ反応（転位反応）により水素原子が転位し，より安定的な構造であるアマドリ化合物に変わる．このアマドリ化合物が分子間反応や，遷移金属などを触媒とした酸化反応を受け，不可逆的構造であるAGEsが生じるとされている（図2）．また，フルクトースは強力に細胞内蛋白を糖化することが知られるが，これはグルコースの数倍強い反応を示すことが知られている．それに加え，ポリオール代謝経路の亢進により生成するフルクトースの濃度上昇により，酵素的リン酸化反応によるフルクトースのフルクトース3-リン酸（F3P）への変換が促進され，さらに3-デオキシグルコソン（3DG）やメチルグリオキサールの生成が促進され，これらがAGEsの前駆体となることが知られている．II糖尿病網膜症の病態と代謝異常これまで述べたように糖尿病網膜症の病態には高血糖によるさまざまな代謝異常が影響していると考えられる．それぞれの代謝異常が組み合わさり網膜症の病態は進展すると考えられるが，なかでも筆者らの研究室ではミトコンドリア由来ROSなどの酸化ストレスを中心とした網膜症発症，進展の仮説を提唱している．この仮説を含めた網膜症の病態と臨床所見の関係について図7に示した．それぞれの代謝異常が網膜の細小血管損傷や，細胞や組織の障害，血流低下，血液還流異常などを惹起し，網膜の毛細血管の変形や閉塞，組織の虚血や酸素不足，網（16）（出血）結合組織性増殖膜（牽引性網膜.離）びまん性網膜浮腫静脈形態異常病態眼底所見国際（Davis）分類周皮細胞壊死血流障害内皮細胞増殖基底膜肥厚血流障害点状，斑状出血硬性白斑網膜浮腫軟性白斑増殖前網膜症単純網膜症増殖網膜症血管透過性亢進血管閉塞血管変形異常血管眼内増殖促進高血糖ポリオール経路亢進PKC活性化糖化蛋白TGF-bFibronectincollagenⅣApoptosisVEGF微小血管瘤無血管領域新生血管MnSOD酸化ストレス図7高血糖による代謝異常と網膜症の病態酸化ストレスを中心とした網膜症の病態の仮説を示した．さまざまな代謝異常などにより，網膜の血管，組織の障害が起こり，網膜症は進展していくと考えられる．これらに対し，ミトコンドリア由来ROS産生の抑制により一定の病態抑制効果が期待できると予想される．あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101183膜血管発育の未熟性といった病態を現す．血管壁の脆弱化は血液成分漏出や点状・しみ状の小出血をひき起こしたり，さらに網膜に無血流領域や微小血管瘤が出現し，これらの酸素不足の領域に血液を供給するために新生血管が発生するなどの症状を示す．ここで形成された新生血管は脆弱であり，容易に出血することに加え，硝子体内部や隅角などに形成されれば，硝子体混濁による視力低下や閉塞隅角緑内障の原因となり，網膜上の新生血管からの出血は網膜に線維増殖膜を形成し，硝子体牽引による網膜.離を起こし，失明の原因となりうる．これらのさまざまな症状の発現に対して，筆者らの研究室では相対的低酸素を用いた糖尿病網膜症モデルによる動物実験において，血管内皮特異的なMnSOD発現誘導を行い，ミトコンドリア由来ROS産生を抑制することにより，微小血管瘤の減少や無血管領域の縮小などの病態抑制効果を示した．しかしこれまで述べてきた高血糖によるさまざまな代謝異常やROSのみならず，各種のサイトカインや液性因子など他の因子も網膜症の病態に複雑に影響していると考えられ，これらの因子の相互関係を明らかにすることが正確な病態解明に必要である．おわりに本稿においては糖尿病網膜症の病態における代謝異常について主なものを述べたが，現時点ではまだ，網膜症発症におけるそれぞれの代謝異常の関連や影響の程度など不明な点は多い．また，現時点では実地臨床において糖尿病患者に対して酸化ストレスを抑制することにより糖尿病網膜症発症を抑制することは十分可能とはなっていない．今後，酸化ストレスのみならず，糖尿病に関連する代謝異常や各種因子の研究により網膜症発症のメカニズムの解明が進展し，効果的な発症予防や治療につながることが期待される．文献1）黒木昌寿ほか：糖尿病細小血管症─成因解明と進展阻止．糖尿病学2000（小坂樹徳編），p128-136，診断と治療社，20002）VlassaraH：TheAGE-receptorinthepathogenesisofdiabeticcomplications.DiabetesMetabResRev17：436-443,20013）VlassaraH,PalaceMR：Diabetesandadvancedglycationendproducts.JInternMed251：87-101,20024）KoyaD,KingGL：ProteinkinaseCactivationandthedevelopmentofdiabeticcomplications.Diabetes47：859-866,19985）西尾善彦，柏木厚典：糖尿病における血管内皮細胞障害形成の分子機構．日本臨牀59：2451-2459,20016）YamagishiS,UeharaK,OtsukiSetal：DifferentialinfluenceofincreasedpolyolpathwayonproteinkinaseCexpressionsbetweenendoneuralandepineuraltissuesindiabeticmice.JNeurochem87：497-507,20037）WhitesideCI,DlugoszJA：MesangialcellproteinkinaseCisozymeactivationinthediabeticmilieu.AmJPhysiolRenalPhysiol282：F975-980,20028）XiaP,AielloLP,IshiiHetal：Characterizationofvascularendotherialcellgrowthfactor’seffectontheactivationofproteinkinaseC,itsisoforms,andendothelialcellgrowth.JClinInvest98：2018-2026,19969）KoyaD,JirousekMR,LinYWetal：CharacterizationofproteinkinaseCbetaisoformactivationonthegeneexpressionoftransforminggrowthfactor-beta,extracellularmatrixcomponents,andprostanoidsintheglomeruliofdiabeticrats.JClinInvest100：115-126,199710）SuzukiS,HinokioY,KomatuKetal：OxidativedamagetomitochondrialDNAanditsrelationshiptodiabeticcomplications.DiabetesResClinPract45：161-168,199911）NishikawaT,SasaharaT,KiritoshiSetal：Evaluationofurinary8-hydroxydeoxy-guanosineasanovelbiomarkerofmacrovascularcomplicationsintype2diabetes.DiabetesCare26：1507-1512,200312）HuntJV,SmithCC,WolffSP：AutoxidativeglycosylationandpossibleinvolvementofperoxidesandfreeradicalsinLDLmodificationbyglucose.Diabetes39：1420-1424,199013）荒木栄一，西川武志：酸化ストレス．日本臨牀66（増刊号9）：99-104,200814）WilliamsonJR,ChangK,FrangosMetal：Hyperglycemicpseudohypoxiaanddiabeticcomplications.Diabetes42：801-813,199315）中村二郎：アルドース還元酵素阻害薬．ビオクリニカ16：1302-1307,200116）OokawaraT,KawamuraN,KitagawaYetal：SitespechicandrandomfragmentationofCu,Zn-superoxidedismutasebyglycationreaction.Implicationofreactiveoxygenspecies.JBiolChem267：18505-18510,l99217）InoguchiT,LiP,UmedaFetal：HighglucoselevelandfreefattyacidstimulatereactiveoxygenspeciesproductionthroughproteinkinaseC-dependentactivationofNAD（P）Hoxidaseinculturedvascularcells.Diabetes49：1939-1945,200018）NishikawaT,EdelsteinD,DuXLetal：Normalizingmitochondrialsuperoxideproductionblocksthreepathwaysof（17）1184あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010hyperglycaemicdamage.Nature404：787-790,200019）HammesHP,DuX,EdelsteinDetal：Benfotiamineblocksthreemajorpathwaysofhyperglycemiadamageandpreventsexperimentalnephropathy.NatMed9：294-299,200320）GotoH,NishikawaT,SonodaKetal：EndothelialMnSODoverexpressionpreventsretinalVEGFexpressionindiabeticmice.BiochemBiophysResCommun366：814-820,200821）CaldwellRB,BartoliM,BehzadianMAetal：Vascularendothelialgrowthfactoranddiabeticretinopathy：pathophysiologicalmechanismsandtreatmentperspectives.DiabetesMetabResRev19：442-455,200322）YanSD,SchmidtAM,AndersonGMetal：Enhancedcellularoxidantstressbytheinteractionofadvancedglycationendproductswiththeirreceptors/bindingproteins.JBiolChem269：9889-9897,199423）LinCL,SchmidtAM,AndersonGMetal：RasmodulationofsuperoxideactivatesERK-dependentfibronectinexpressionindiabetes-inducedrenalinjuries.KidneyInternational69：1593-1600,200624）KowluruRA,TangJ,KernTS：Abnormalitiesofretinalmetabolismindiabetesandexperimentalgalactosemia.VII.Effectoflong-termadministrationofantioxidantsonthedevelopmentofretinopathy.Diabetes50：1938-1942,200125）ObrosovaIG,MinchenkoAG,MarinescuVetal：Antioxidantsattenuateearlyupregulationofretinalvascularendothelialgrowthfactorinstreptozotocin-diabeticrats.Diabetologia44：1102-1110,200126）HaH,YuMR,KimKH：Melatoninandtaurinereduceearlyglomerulopathyindiabeticrats.FreeRadicBiolMed26：944-950,199927）DuyndamMC,HulscherTM,FontijnDetal：Inductionofvascularendothelialgrowthfactorexpressionandhypoxia-induciblefactor1alphaproteinbytheoxidativestressorarsenite.JBiolChem276：48066-48076,200128）RoybalCN,HunsakerLA,BarbashOetal：TheoxidativestressorarseniteactivatesvascularendothelialgrowthfactormRNAtranscriptionbyanATF4-dependentmechanism.JBiolChem280：20331-20339,2005（18）

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY性視力障害の原因の上位にあり，今後もその発症予防，進展抑制，早期治療が求められている疾患である．糖尿病患者における糖尿病網膜症の存在は“視力低下の原因疾患”として重要なだけではなく，細小血管合併症や大血管症の存在を示唆する指標として重要である．実際に，複数の大規模疫学研究で糖尿病網膜症を有する糖尿病患者では将来の大血管症の発症の危険が高いことが示されている．これは糖尿病患者の生命予後に関わる大血管症の発症予防対策を考えるうえで重要な指標ともなりうる．現在，脳卒中や虚血性心疾患などの大血管症の発症予測には一般的にフラミンガムスコアのような年齢，性別，血圧，コレステロールなどに基づいたモデルが用いられているが，その精度は十分とはいえず，今なお新たな危険因子の探索は続けられている．そこで，フラミンガムスコアに“糖尿病網膜症の存在”（すなわち細小血管系における血管破綻の結果としての網膜出血や硬性白斑，軟性白斑などの所見）を加えて大血管症の発症予測を行うことで精度を向上させる可能性がある．本稿ではこのような観点から，糖尿病網膜症の存在が網膜症以外の糖尿病血管合併症とどのように関連しているのか，また，どの程度関連しているのかなど最近の疫学研究の結果を中心に概説する．I糖尿病網膜症とその他の細小血管合併症糖尿病網膜症を細小血管の代表として全身の末梢血管系の異常を反映する指標として考えれば8,9），非侵襲的はじめに糖尿病網膜症は糖尿病腎症，糖尿病性神経障害と並ぶ糖尿病の3大合併症であり，そのなかでも最も頻度が高い合併症といわれている1）．WisconsinEpidemiologicofDiabeticRetinopathy（WESDR）では，1型糖尿病患者では罹病期間20年でほぼ全例に2），2型糖尿病患者では罹病期間15年で約8割に糖尿病網膜症が認められたと報告されている3）．また，2004年に報告された米国を中心としたメタ研究では糖尿病患者のうち何らかの糖尿病網膜症を有する患者の割合は約40％，増殖糖尿病網膜症や黄斑症など視力障害を起こしうる網膜症を有する患者の割合は約8％と報告されている4）．現在わが国の推計糖尿病患者数（疑い含む）は約820万人（厚生労働省2006年11月時点）であり，これをもとに考えると少なくとも網膜症をもつ患者は約330万人，網膜症により視力障害を起こしうる網膜症を有する患者は約66万人に及ぶと推定できる．近年では血糖コントロールの重要性が広く受け入れられ，重症の糖尿病網膜症を有する患者数あるいはその割合が減少しつつあるという報告がある5～7）．わが国ではこれまでにそのような現象を報告した研究はないが，同様に重症例の割合は減少の傾向にあると考えられる．しかしながら糖尿病患者数そのものの増加には歯止めがかかっておらず，糖尿病患者数が増加し続ければ重症の糖尿病網膜症患者の割合が減少したとしても，患者絶対数が減少するとは限らない5）．糖尿病網膜症は現在も後天（3）1169＊1KeiHonma：山形大学医学部眼科学講座＊2RyoKawasaki：山形大学医学部眼科学講座／CentreforEyeResearchAustralia,RoyalVictorianEyeandEarHospital,UniversityofMelbourne,Australia／大阪府立健康科学センター〔別刷請求先〕本間慶：〒990-9585山形市飯田西2-2-2山形大学医学部眼科学講座特集●糖尿病と糖尿病網膜症あたらしい眼科27（9）：1169.1174，2010糖尿病網膜症の疫学：糖尿病網膜症と大血管症EpidemiologyofDiabeticRetinopathy：DiabeticRetionopathyandCardiovascularDiseases本間慶＊1川崎良＊21170あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（4）た，糖尿病網膜症は網膜血管系における毛細血管レベルでの血管内皮障害，炎症，毛細血管閉塞などを背景とすることから，心血管合併症に重要な動脈硬化とも共通する発症機序がある16）．さらに糖尿病網膜症の存在は動脈硬化と関連しているだけでなく，独立した大血管症の危険因子となっていることもわかっており大血管症のリスク層別化，予防や治療の必要性の判断などに有用な情報となる可能性がある．1.糖尿病網膜症と動脈硬化2型糖尿病患者において，増殖糖尿病網膜症の存在は冠動脈石灰化の存在と関連していることが報告されている17）．また，CardiovascularHealthStudyでは，糖尿病網膜症の患者は頸動脈における内膜中膜複合体厚の肥厚の危険が約3倍であった18）．ARICStudyでは糖尿病網膜症があると，内膜中膜複合体厚の肥厚のほかに，末梢動脈閉塞性疾患の指標である足関節/上腕血圧比（AnkleBrachialIndex：ABI）の低値（＜0.9）が有意に多くみられた19）．Multi-EthnicStudyofAtherosclerosis（MESA）では増殖糖尿病網膜症，糖尿病黄斑症の存在が冠動脈石灰化やABI低値のリスクが2.5倍程度上昇することが報告されている20）．2.糖尿病網膜症と脳卒中（表1）以前から糖尿病網膜症を有する患者は脳卒中の発症のリスクが高いことが知られていたが，近年その関連がフラミンガムスコアに代表される古典的な脳卒中の危険因子で調整を行った後でも有意であることが大規模疫学研究で確認されている．糖尿病患者における大血管症の発症率について調査した国際共同研究であるWorldHealthOrganization-MultinationalStudyofVascularDiseaseinDiabetes（WHO-MSVDD）では，2型糖尿病患者において糖尿病網膜症の存在が脳卒中の発症に強く関連していることが報告されている21）．ARICStudyでは増殖糖尿病網膜症に至らない軽度の糖尿病網膜症であっても脳卒中の発症の危険が2倍から3倍程度上昇することが報告されている22）．糖尿病網膜症と脳白質病変が同時に存在すると，脳卒中の発症のリスクはどちらの所見も有しない人に比に直接観察することができることは大きな利点である．糖尿病網膜症とそれ以外の細小血管合併症，すなわち糖尿病腎症，糖尿病性神経障害には関連があることが示されている．1.糖尿病網膜症と糖尿病腎症糖尿病腎症において急速なアルブミン尿の増加は糖尿病腎症進展の発症予測因子となることが知られているが，WESDRでは微量アルブミン尿を呈する1型糖尿病患者で糖尿病網膜症の有病率が高いことが報告されている10）．AtherosclerosisRiskInCommunitiesStudy（ARICStudy）では，糖尿病網膜症をもつ2型糖尿病患者で，6年後に腎機能障害発症リスクが網膜症をもたない患者に比べて約2.5倍高いことと，血清クレアチニン値が有意に高くなることが報告されている11）．Renin-AngiotensinSystemStudyでは，1型糖尿病患者において糖尿病網膜症の重症度が腎機能障害の程度や腎組織形態異常と有意な相関があることが報告されている12）．このように糖尿病網膜症を有する患者では糖尿病腎症の存在や発症の危険を常に考慮する必要がある．2.糖尿病網膜症と糖尿病性神経障害糖尿病網膜症と糖尿病性神経障害の関連については糖尿病腎症ほど明らかになっていない．RochesterDiabeticNeuropathyStudyでは2型糖尿病患者において，糖尿病網膜症と糖尿病性神経障害それぞれの重症度の間に有意な相関があったと報告されている13）．II糖尿病網膜症と大血管症糖尿病網膜症は細小血管障害だけでなく，脳卒中・虚血性心疾患などの大血管症の存在や発症のリスクとなっていることが報告されている．糖尿病網膜症と大血管症の関連の土台となる仮説は「網膜血管系と心血管系とくに脳血管系が発生学的，解剖学的，機能的に共通点を有する」ことに基づく．そもそも網膜血管系は脳血管系や心血管系と解剖学的，血管生理学的な特徴を共有していることが知られている14,15）．よって糖尿病網膜症を有する患者では同時に脳血管系あるいは心血管系の細動脈レベルの血管にも病的変化が認められる可能性が高い．ま（5）あたらしい眼科Vol.27，No.9，201011713.糖尿病網膜症と虚血性心疾患（表2）糖尿病網膜症と虚血性心疾患の関連をはじめて示唆したのはフラミンガム研究だと思われるが，そこで非侵襲的に外部から直接観察できる網膜血管系の所見が心筋を含む全身の細小血管異常を反映しているだろうという考え方が提唱された26）．その後この関連は大規模疫学研究において多く報告されている．ARICStudyでは糖尿病網膜症を有する2型糖尿病患者では心筋梗塞などの虚血性心疾患の発症の危険27），うっ血性心不全の危険28）がそれぞれ2倍と上昇することが報告されている．同様に1型糖尿病患者についてはWHO-MSVDD21）とWESDR25）べて18倍にまで上昇するとの報告もある23）．WESDRは1型および2型糖尿病患者を20年追跡調査し，増殖糖尿病網膜症の存在は視力低下だけではなく大血管症の発症，脳卒中関連死亡の危険と関連していることが明らかとなった24）．また，1型糖尿病患者においては，糖尿病網膜症の重症度が脳卒中発症の危険と有意に関連していることがわかった25）．このように糖尿病網膜症の存在およびその重症度は脳卒中の発症の危険と関連していることが複数の研究から支持されている．表1糖尿病網膜症と脳卒中の発症研究名対象者数追跡期間網膜症の程度関連の強さ＊1型糖尿病WESDR24,25）9964年増殖糖尿病網膜症＋＋＋20年糖尿病網膜症の重症度＋＋WHO-MSVDD21）1,12612年糖尿病網膜症＋/.2型糖尿病WESDR24,25）1,3704年増殖糖尿病網膜症＋＋＋16年軽症非増殖糖尿病網膜症＋/.WHO-MSVDD21）3,17912年糖尿病網膜症＋＋＋ARICStudy22,23）1,6178年糖尿病網膜症＋＋＊関連の強さ：関連因子で調整した相対危険度あるいはハザード比で，有意差なし（＋/.），＜1.5（＋），1.5.2.0（＋＋），＞2.0（＋＋＋）．WESDR：WisconsinEpidemiologicStudyofDiabeticRetinopathy,WHOMSVDD：WorldHealthOrganization-MultinationalStudyofVascularDiseaseinDiabetes,ARIC：AtherosclerosisRiskInCommunitiesStudy.表2糖尿病網膜症と虚血性心疾患の関連研究名対象者数追跡期間網膜症の程度関連の強さ＊1型糖尿病WESDR25）99620年糖尿病網膜症の存在あるいは重症度＋WHO-MSVDD21）1,12612年糖尿病網膜症＋＋.＋＋＋2型糖尿病Juutilainenら29）82418年非増殖糖尿病網膜症＋.＋＋増殖糖尿病網膜症＋＋＋Miettinenら30）1,0407年非増殖糖尿病網膜症＋増殖糖尿病網膜症＋＋＋WHO-MSVDD21）3,17912年糖尿病網膜症＋＋ARICStudy27）1,5248年糖尿病網膜症＋＋（虚血性心疾患）ARICStudy28）6277年糖尿病網膜症＋＋＋（心不全）＊関連の強さ：関連因子で調整した相対危険度あるいはハザード比で，有意差なし（＋/.），＜1.5（＋），1.5.2.0（＋＋），＞2.0（＋＋＋）．WESDR：WisconsinEpidemiologicStudyofDiabeticRetinopathy,WHOMSVDD：WorldHealthOrganization-MultinationalStudyofVascularDiseaseinDiabetes,ARIC：AtherosclerosisRiskInCommunitiesStudy.1172あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（6）患者は16年の累積死亡率が高かった34）．さらにその関連は中等度非増殖糖尿病網膜症患者であっても有意だが，増殖網膜症ではより強い関連が認められた．同研究の1型糖尿病患者では糖尿病網膜症と死亡率の間に有意な関連は認められなかった．EURODIABProspectiveComplicationsStudyでは1型糖尿病約2,000名を8年間追跡したが，増殖糖尿病網膜症の存在と死亡率の関連は認められなかった35）．網膜光凝固治療の効果を検討したEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy（ETDRS）では本来の研究の目的と同時にその対象者を追跡し糖尿病網膜症の重症度と死亡率の関連を調査したが，WESDR同様に中等度非増殖網膜症であっても5年死亡率の有意な上昇が認められ，増殖網膜症で関連がより強かった36）．これらのことから，2型糖尿病網膜症患者において，糖尿病網膜症を有すると死亡率を有意に高め，特に増殖糖尿病網膜症を有する場合には関連が強いこと，逆に1型糖尿病患者ではこのような関連が認められないなど興味深い．今後は糖尿病網膜症の発症予防，進展抑制により死亡率が低下するのかといったことが大血管症の予防を考えるうえで重要な研究課題となる．IV非糖尿病者における網膜症糖尿病患者だけではなく耐糖能異常をもつ人においても，網膜出血や毛細血管瘤などの所見が有意に多く認められることが報告されている37,38）．このような非糖尿病で，2型糖尿病患者についてはJuutilainenら29）やMiettinenら30）による研究において糖尿病網膜症が虚血性心疾患の発症と関連していることが報告されている．Targherら31）は2型糖尿病患者において糖尿病網膜症の重症度が虚血性心疾患による死亡の危険を高めることを報告している．Tongら32）は2型糖尿病患者において糖尿病網膜症と微量アルブミン尿，マクロアルブミン尿がそれぞれ心血管疾患の発症や死亡に独立して関連しているだけでなく，網膜症とアルブミン尿の両者が同時に存在すると交互作用をもって危険を高めることを報告している．糖尿病網膜症は虚血性心疾患の発症に関連するだけでなく，冠動脈バイパス手術などの治療予後を予測する因子となるかを研究した報告もある．Onoら33）は冠動脈バイパス手術を受けた糖尿病患者において，糖尿病網膜症を有する場合には術後の死亡の危険が約4倍と上昇し，再発の可能性も約3倍上昇することを報告し糖尿病網膜症の有無が虚血性心疾患に対する治療後の予後予測にも有用な指標となる可能性があると報告している．III糖尿病網膜症と死亡率（表3）Juutilainenら29）は2型糖尿病患者を18年間追跡し，糖尿病網膜症を有すると死亡率が有意に上昇し，さらに重症度に相関することを報告している．WESDRにおいても2型糖尿病患者において糖尿病網膜症が認められた表3糖尿病網膜症と死亡率の関連研究名対象者数追跡期間網膜症の程度関連の強さ＊1型糖尿病WESDR34）99616年中等症非増殖糖尿病網膜症より重症＋/.ETDRS36）1,4446年重症非増殖糖尿病網膜症＋/.EURODIAB35）2,2378年増殖糖尿病網膜症＋/.2型糖尿病WESDR34）1,37016年非増殖糖尿病網膜症＋/＋＋増殖糖尿病網膜症＋＋ETDRS36）2,2675年中等症から重症非増殖糖尿病網膜症＋増殖糖尿病網膜症＋＋＋Juutilainenら29）82418年非増殖糖尿病網膜症＋増殖糖尿病網膜症＋＋＋＊関連の強さ：関連因子で調整した相対危険度あるいはハザード比で，有意差なし（＋/.），＜1.5（＋），1.5.2.0（＋＋），＞2.0（＋＋＋）．WESDR：WisconsinEpidemiologicStudyofDiabeticRetinopathy,ETDRS：EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy,EURODIAB：EURODIABprospectivecomplicationsStudy.（7）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101173sionindiabeticretinopathyduringdifferenttimeperiods：Asystematicreviewandmeta-analysis.DiabetesCare32：2307-2313,20098）NagS,RobertsonDM,DinsdaleHB：Morphologicalchangesinspontaneouslyhypertensiverats.ActaNeuropathol52：27-34,19809）ChaversBM,MauerSM,RamsayRCetal：RelationshipbetweenretinalandglomerularlesionsinIDDMpatients.Diabetes43：441-446,199410）CruickshanksKJ,RitterLL,KleinRetal：Theassociationofmicroalbuminuriawithdiabeticretinopathy.TheWisconsinEpidemiologicStudyofDiabeticRetinopathy.Ophthalmology100：862-867,199311）WongTY,CoreshJ,KleinRetal：Retinalmicrovascularabnormalitiesandrenaldysfunction：theatherosclerosisriskincommunitiesstudy.JAmSocNephrol15：2469-2476,200412）KleinR,ZinmanB,GardinerRetal：Therelationshipofdiabeticretinopathytopreclinicaldiabeticglomerulopathylesionsintype1diabeticpatients：theRenin-AngiotensinSystemStudy.Diabetes54：527-533,200513）DyckPJ,DaviesJL,WilsonDMetal：Riskfactorsforseverityofdiabeticpolyneuropathy：intensivelongitudinalassessmentoftheRochesterDiabeticNeuropathyStudycohort.DiabetesCare22：1479-1486,199914）HoganMJ,FeeneyL：TheUltrastructureoftheRetinalBloodVessels：I.TheLargeVessels.JUltrastructRes9：10-28,196315）HoganMJ,FeeneyL：TheUltrastructureoftheRetinalVessels：II.TheSmallVessels.JUltrastructRes9：29-46,196316）GoldbergRB：Cytokineandcytokine-likeinflammationmarkers,endothelialdysfunction,andimbalancedcoagulationindevelopmentofdiabetesanditscomplications.JClinEndocrinolMetab94：3171-3182,200917）ReavenPD,EmanueleN,MoritzTetal：Proliferativediabeticretinopathyintype2diabetesisrelatedtocoronaryarterycalciumintheVeteransAffairsDiabetesTrial（VADT）.DiabetesCare31：952-957,200818）KleinR,MarinoEK,KullerLHetal：TherelationofatheroscleroticcardiovasculardiseasetoretinopathyinpeoplewithdiabetesintheCardiovascularHealthStudy.BrJOphthalmol86：84-90,200219）KleinR,SharrettAR,KleinBEetal：Theassociationofatherosclerosis,vascularriskfactors,andretinopathyinadultswithdiabetes：theatherosclerosisriskincommunitiesstudy.Ophthalmology109：1225-1234,200220）KawasakiR,CheungN,IslamAFMetal：Diabeticretinopathyandmarkersofsubclinicalcardiovasculardisease：TheMulti-EthnicStudyofAtherosclerosis.Ophthalmology,2010,inpress21）FullerJH,StevensLK,WangSL：Riskfactorsforcardiovascularmortalityandmorbidity：theWHOMutinational者にみられる網膜症も糖尿病網膜症と同様に脳卒中や虚血性心疾患の発症の危険との関連が報告されている．おわりに糖尿病網膜症の存在あるいは重症度は脳卒中や虚血性心疾患などの大血管症の発症の危険の指標として大きな可能性をもっている．脳卒中や虚血性心疾患などの大血管症も脳血管，冠血管系の微小循環障害の関与がある可能性も示されている．CT（コンピュータ断層撮影）やMRI（磁気共鳴画像）検査など大血管症の画像評価法には著しい発展があるものの脳血管や冠動脈を直接観察することはいまだに困難である．簡便な眼底写真で糖尿病網膜症をはじめとする網膜血管系の評価が可能であり，これが大血管症の発症予測の指標となれば臨床的に有用である．一方で，これまでわが国では糖尿病網膜症と大血管症の関連を長期にわたって調査した研究はほとんどない．糖尿病や大血管症の疫学に人種差があることも報告されており，今後はわが国において糖尿病網膜症と大血管症の関連を検証していくことは非常に重要であると考えている．文献1）MohamedQ,GilliesMC,WongTY：Managementofdiabeticretinopathy：asystematicreview.JAMA298：902-916,20072）KleinR,KleinBE,MossSEetal：TheWisconsinepidemiologicstudyofdiabeticretinopathy.II.Prevalenceandriskofdiabeticretinopathywhenageatdiagnosisislessthan30years.ArchOphthalmol102：520-526,19843）KleinR,KleinBE,MossSEetal：TheWisconsinepidemiologicstudyofdiabeticretinopathy.III.Prevalenceandriskofdiabeticretinopathywhenageatdiagnosisis30ormoreyears.ArchOphthalmol102：527-532,19844）KempenJH,O’ColmainBJ,LeskeMCetal：TheprevalenceofdiabeticretinopathyamongadultsintheUnitedStates.ArchOphthalmol122：552-563,20045）VallanceJH,WilsonPJ,LeeseGPetal：Diabeticretinopathy：morepatients,lesslaser：alongitudinalpopulationbasedstudyinTayside,Scotland.DiabetesCare31：1126-1131,20086）MisraA,BachmannMO,GreenwoodRHetal：Trendsinyieldandeffectsofscreeningintervalsduring17yearsofalargeUKcommunity-baseddiabeticretinopathyscreeningprogramme.DiabetMed26：1040-1047,20097）WongTY,MwamburiM,KleinRetal：Ratesofprogres1174あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（8）31）TargherG,BertoliniL,ZenariLetal：DiabeticretinopathyisassociatedwithanincreasedincidenceofcardiovasculareventsinType2diabeticpatients.DiabetMed25：45-50,200832）TongPC,KongAP,SoWYetal：Interactiveeffectofretinopathyandmacroalbuminuriaonall-causemortality,cardiovascularandrenalendpointsinChinesepatientswithType2diabetesmellitus.DiabetMed24：741-746,200733）OnoT,KobayashiJ,SasakoYetal：Theimpactofdiabeticretinopathyonlong-termoutcomefollowingcoronaryarterybypassgraftsurgery.JAmCollCardiol40：428-436,200234）KleinR,KleinBE,MossSEetal：Associationofoculardiseaseandmortalityinadiabeticpopulation.ArchOphthalmol117：1487-1495,199935）vanHeckeMV,DekkerJM,StehouwerCDetal：Diabeticretinopathyisassociatedwithmortalityandcardiovasculardiseaseincidence：theEURODIABprospectivecomplicationsstudy.DiabetesCare28：1383-1389,200536）CusickM,MelethAD,AgronEetal：Associationsofmortalityanddiabetescomplicationsinpatientswithtype1andtype2diabetes：earlytreatmentdiabeticretinopathystudyreportno.27.DiabetesCare28：617-625,200537）WongTY,LiewG,TappRJetal：Relationbetweenfastingglucoseandretinopathyfordiagnosisofdiabetes：threepopulation-basedcross-sectionalstudies.Lancet371：736-743,200838）KawasakiR,WangJJ,WongTYetal：Impairedglucosetolerance,butnotimpairedfastingglucose,isassociatedwithretinopathyinJapanesepopulation：theFunagatastudy.DiabetesObesMetab10：514-515,2008StudyofVascularDiseaseinDiabetes.Diabetologia44（Suppl2）：S54-64,200122）CheungN,RogersS,CouperDJetal：Isdiabeticretinopathyanindependentriskfactorforischemicstroke?Stroke38：398-401,200723）WongTY,KleinR,SharrettARetal：Cerebralwhitematterlesions,retinopathy,andincidentclinicalstroke.JAMA288：67-74,200724）KleinR,KleinBEK,MossSE：Epidemiologyofproliferativediabeticretinopathy.DiabetesCare15：1875-1891,199225）KleinBE,KleinR,McBridePEetal：Cardiovasculardisease,mortality,andretinalmicrovascularcharacteristicsintype1diabetes：Wisconsinepidemiologicstudyofdiabeticretinopathy.ArchInternMed164：1917-1924,200426）HillerR,SperdutoRD,PodgorMJetal：DiabeticretinopathyandcardiovasculardiseaseintypeIIdiabetics.TheFraminghamHeartStudyandtheFraminghamEyeStudy.AmJEpidemiol128：402-409,198827）CheungN,WangJJ,KleinRetal：Diabeticretinopathyandtheriskofcoronaryheartdisease：theAtherosclerosisRiskinCommunitiesStudy.DiabetesCare30：1742-1746,200728）CheungN,WangJJ,RogersSLetal：Diabeticretinopathyandriskofheartfailure.JAmCollCardiol51：1573-1578,200829）JuutilainenA,LehtoS,RonnemaaTetal：Retinopathypredictscardiovascularmortalityintype2diabeticmenandwomen.DiabetesCare30：292-299,200730）MiettinenH,HaffnerSM,LehtoSetal：RetinopathypredictscoronaryheartdiseaseeventsinNIDDMpatients.DiabetesCare19：1445-1448,1996

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY分子病態研究の面から，熊本大学荒木栄一教授・後藤秀生先生・西川武志先生，北海道大学石田晋教授に最新の知見をわかりやすく解説していただいた．今後の合併症治療薬の開発の方向性を加味した内容となっている．診断法としてOCT（光干渉断層計）などの3次元構造解析が精密にできるようになった現在，機能検査として血流動態の把握は多くの眼科医の悲願となっている．この分野で世界をリードしている旭川医科大学長岡泰司先生・吉田晃敏学長に最新の進歩を解説いただいた．本特集のアピールポイントは糖尿病網膜症を糖尿病という全身疾患としてとらえる観点からの解説を入れたことである．上記の分子病態研究に加えて，全身管理について兵庫医科大学難波光義教授とグループの先生方に解説いただき，網膜症が大血管合併症（脳卒中，心筋梗塞）のリスク評価に役立つという全身状態管理との関連を本間慶先生（山形大学）・川崎良先生（メルボルン大学）に解説をいただいた．また，リスク評価として遺伝子型による方法について岐阜大学塩谷真由美先生・堀川幸男先生・武田純教授にその最新の成果をわかりやすく解説いただいた．糖尿病という全身疾患のなかでの網膜症の位置づけを考える内容となっている．糖尿病患者数は世界中で急増しつつある．あるメタアナリシスによると，世界における糖尿病患者数の推計では2000年に約1億7千万人で，2030年にはこの患者数が約2倍になると予測している．日本でも厚生労働省の国民栄養調査によると，平成9年690万人，平成14年740万人，平成19年890万人と急激に増加している．これに伴い糖尿病網膜症を合併している糖尿病患者数も増加していると考えられる．糖尿病患者の約4割が網膜症を発症していると考えると，300万人以上の有病者数となり膨大な数となる．その結果，糖尿病網膜症は後天性視力障害の原因の約5分の1を占め，大きな社会問題にもなっている．若年者での糖尿病発症は糖尿病網膜症の発症および重症化のリスクが，より高齢で発症した糖尿病患者に比較して大きい．若年での糖尿病発症の増加は，医療経済としても患者本人およびその家族に大きな影響が波及する．今後，このような状態に対応するためには，失明を抑制する治療戦略ではなく，より高い視力予後を目指した予防医学的な戦略が必要とされ，近年の診断，治療法の急速な進歩はこの目的を見据えたものとなって成果を上げつつある．本特集は糖尿病網膜症診療の進歩を解説し，日常の診療に役立てていただくとともに，今後の新しい発展を考える企画となっている．（1）1167＊HidetoshiYamashita&TeikoYamamoto：山形大学医学部眼科学講座●序説あたらしい眼科27（9）：1167.1168，2010糖尿病と糖尿病網膜症RecentAdvancesinDiabetesMellitusandDiabeticRetinopathy山下英俊＊山本禎子＊1168あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（2）最後に眼科治療の最先端を，眼科治療の最前線で診療を行っておられるactiveな臨床医に解説をお願いした．網膜光凝固について東京大学加藤聡先生，硝子体手術と薬物治療について名古屋市立大学吉田宗徳先生，糖尿病黄斑浮腫の治療について山形大学後藤早紀子先生に執筆していただいたた．いずれも最近の進歩をエビデンスに基づいて整理していただき，診療の流れを整理して理解し，あすの診療に役立てるわかりやすい総説となっている．以上のように糖尿病網膜症の臨床は，基礎医学研究，社会医学研究の進歩をこっちへ取り込むことで，その幅と深みを大きくしてきている．しかし，患者数の増加，若年化などに十分に対応しきれているとは言い難い．これから，本特集でご紹介した多くの進歩が網膜症診療現場で有効に機能して網膜症による視力障害者が減少していくことを祈念している．写真展示作品募集The2ndAsiaCorneaSocietyBiennialScientificMeeting第2回アジア角膜学会〔The2ndAsiaCorneaSocietyBiennialScientificMeeting，2010年12月1日（水）～3日（金），ウェスティン都ホテル京都〕で開催される写真展示の作品を募集します．■募集内容角膜を対象として撮影した前眼部写真（珍しい症例や撮影に創意工夫をしたもの等）．■応募締め切り2010年10月31日必着■作品の送付先とお問い合わせ先第2回アジア角膜学会総会登録事務局〒530-0001大阪市北区梅田3-3-10梅田ダイビル4F株式会社JTBコミュニケーションズコンベンション事業局内TEL：06-6348-1391FAX：06-6456-4105E-mail：2acs@jtbcom.co.jp