あたらしい眼科

●連載◯158監修＝安川力五味文米田圭佑138わが国における3タイプの新生血管型今関雅也加齢黄斑変性に対する抗VEGF治療竹内大防衛医科大学校眼科新生血管型加齢黄斑変性（nAMD）の抗CVEGF治療に関しては，ランダム化比較試験（RCT）により有効性が示されているが，日常臨床ではCRCTプロトコールが必ずしも再現されているわけではなく，実臨床での有効性を評価することが重要である．さらに，nAMDのサブタイプにより，治療効果に差があることが知られている．本稿では，第一世代の抗CVEGF薬のCnAMDに対する実臨床での治療効果を三つのサブタイプ別に評価した，わが国での多施設共同研究の結果を紹介する．はじめに加齢黄斑変性（age-relatedCmaculardegeneration：AMD）は，わが国の視覚障害の主要原因であり，新生血管型CAMD（neovascularAMD：nAMD）と萎縮型AMD（atrophicAMD：aAMD）がある．nAMDはAMDによる重度の視力低下と失明のうちC90％を占める．nAMDの診療ガイドラインはC2024年に更新されたが1），nAMDは典型CAMD（typicalAMD：tAMD），網膜血管腫状増殖（retinalangiomatousCproliferation：RAP），ポリープ状脈絡膜血管症（polypoidalCchoroidalvasculopathy：PCV）のC3サブタイプに分類される2）．本稿では，わが国の多施設共同研究グループCJ-CRESTで行った第一世代の抗CVEGF薬であるラニビズマブとアフリベルセプトC2CmgのCnAMDに対する実臨床での治療効果を，3サブタイプ別に評価した結果3）について述べる．対象本研究は，J-CRESTグループに所属するC9医療機関にて，新たにCnAMDと診断され，ラニビズマブ（0.5mg）またはアフリベルセプト（2.0Cmg）による治療が開始されたC621例を対象とした．抗CVEGF治療開始後に白内障手術を受けたC19例とC1年間抗CVEGF治療を継続できなかったC102例を除外し，少なくともC1年以上抗VEGF治療を継続できたC500例について解析した．結果500例中，tAMDが268例，PCVが200例，RAPが32例であった．平均年齢はCRAP患者がCtAMDまたはPCV患者よりも有意に高く，女性の割合，対眼に黄斑病変を認める割合もCRAP患者がCtAMDまたはCPCV患者よりも有意に高く，過去の報告と同様であった．表1はサブタイプ別のベースライン時の患眼，対眼の（85）logMAR視力，各CSD-OCT所見を示している．患眼および対眼のClogMAR視力はCRAP患者がCtAMDまたはPCV患者よりも有意に悪く，中心窩網膜厚もCRAP患者がCtAMDまたはCPCV患者よりも有意に厚かった．一方，中心窩下脈絡膜厚はCPCV患者がCtAMDまたはRAP患者よりも有意に厚かった．SD-OCT所見では，網膜下液はCtAMDおよびCPCVで，網膜内液はCRAP患者でより多くみられ，漿液性網膜色素上皮.離と網膜下出血はCPCV患者でCtAMDまたはCRAPより多く観察された．硬性白斑および網膜下高反射物質はC3つのサブタイプ間で有意差はなかった．nAMD全体では，150例（30.0％）がラニビズマブ，350例（70.0％）がアフリベルセプトを投与され，ラニビズマブとアフリベルセプトの比率はC3つのサブタイプ間で有意差はなかったが，RAP患者ではラニビズマブがより多く使用されている傾向があった．表2にラニビズマブとアフリベルセプトの治療開始後C1年間の投与回数を示す．投与回数は全体でC5.3±2.4回であり，PCV患者（5.6±2.5回）がもっとも多く，次いでCtAMD患者（5.2±2.4回），RAP患者（4.5±1.9回）であり，PCVとRAPの間には有意差があった．ラニビズマブとアフリベルセプトの比較では，全体でラニビズマブがC5.6±2.5回，アフリベルセプトがC5.2±2.4回でラニビズマブがやや多かったがほぼ同等であり有意差はなく，サプタイブ別でも同様の結果であった．投与法は全体でC267例（53.4％）がCPRN（proCrenata：必要に応じて）法C222例（44.4％）がCTAE（treatandextend）法C11例（2.2％）がC2カ月ごとであり，PRNの割合はCtAMDまたはCPCV患者と比較してCRAP患者で有意に高かった．nAMD全体ではC45例（9.0％）で薬剤切り替えが行われ，PCV患者ではラニビズマブからアフリベルセプトへの切り替えが有意に多かった．tAMD，PCV，RAP患者における抗CVEGF治療開始あたらしい眼科Vol.42，No.8，202510190910-1810/25/\100/頁/JCOPY表1tAMD，PCV，RAP患者のベースライン時視力およびSD-OCT所見tAMD（n＝268）PCV（n＝200）RAP（n＝32）p値＊患眼のClogMARVA平均（標準偏差）中央値（範囲）0.43（C0.48）0.30（C.0.18～4）0.38（C0.52）0.22（C.0.18～4）0.62（C0.44）0.61（C0.05～C1.52）C0.0013対眼のClogMARVA平均（標準偏差）中央値（範囲）0.18（C0.52）0（.0.18～3）0.22（C0.76）0（.0.18～6）0.53（C0.76）0.15（C.0.18～3）C0.0036患眼の平均中心窩網膜厚（SD）（C140）C334Cμm（C132）C349Cμm（C179）C438CμmC0.0040患眼の平均中心窩下脈絡膜厚（SD）SD-OCT所見（%）硬性白斑（n＝488）網膜内液（n＝498）網膜下高反射物質（n＝500）網膜下液（n＝500）網膜下出血（n＝493）漿液性網膜色素上皮.離（n＝500）（C85.5）C252Cμm70（C27.2）69（C25.8）106（C39.9）223（C83.2）87（C33.0）122（C45.5）（C93.9）C274Cμm62（C31.2）42（C21.1）82（C41.4）178（C89.0）90（C45.2）142（C71.0）（C90.0）C214Cμm15（C46.9）30（C96.8）16（C51.6）22（C68.8）10（C33.3）20（C62.5）C0.0011C0.0678＜C0.0001C0.4513C0.0085C0.0230＜C0.0001＊統計解析は，連続変数については一元配置分散分析（ANOVA）を，カテゴリカル変数についてはC|二乗検定を用いて，tAMD，PCV，RAPのサブタイプ間で比較を行った．表2ラニビズマブとアフリベルセプトの治療開始後1年間の投与回数の比較全体ラニビズマブアフリベルセプトp値＊tAMD5.2（2.4）5.2（2.3）5.2（2.4）C0.9213CPCV5.6（2.5）6.1（2.7）5.4（2.4）C0.1097CRAP4.5（1.9）4.8（2.0）4.3（1.9）C0.2445C＊Mann.WhitneyのCU検定前とC1年後の平均ClogMAR視力を表3に示す．抗VEGF薬開始後C1年後の平均ClogMAR視力は，nAMD全体（0.42C±0.50からC0.31C±0.40），tAMD（0.43C±0.48からC0.33C±0.40），PCV（0.38C±0.52からC0.24C±0.38）でベースラインと比較して有意に改善したが，RAP患者（0.62C±0.44からC0.56C±0.47）では改善はみられなかった．アフリベルセプトが最初の抗CVEGF薬であった場合は，nAMD全体（0.43C±0.53からC0.30C±0.41），tAMD（0.42C±0.50からC0.31C±0.40），PCV患者（0.41C±0.57からC0.24C±0.38）でベースラインと比較してC1年後のClogMAR視力の有意な改善が認められたが，RAP患者では認められなかった．ラニビズマブが最初の薬剤であった場合は，PCV患者（0.34C±0.39からC0.23C±0.38へ）では有意な改善がみられたが，tAMD患者（0.44C±0.41からC0.40C±0.41へ），RAP患者（0.50C±044からC0.43±0.37へ）ではみられなかった．この原因としては，維持期ではC1カ月ごと投与が推奨されているラニビズマブとC2カ月ごと投与のアフリベルセプトの治療開始後C1年間の投与回数がほぼ同等であったことがあげられる．おわりに本研究はCJ-CRESTに所属する名古屋市立大学の加藤C1020あたらしい眼科Vol.42，No.8，2025表3tAMD，PCV，RAP患者におけるベースラインおよび抗VEGF治療開始後1年のlogMAR視力の比較tAMD（n＝268）ラニビズマブ（n＝150）アフリベルセプト（Cn＝350）PCV（n＝200）ラニビズマブ（n＝150）アフリベルセプト（Cn＝350）RAP（n＝32）ラニビズマブ（n＝150）アフリベルセプト（Cn＝350）平均ClogMAR視力（標準偏差）ベースライン1年後0.43（C0.48）0.33（C0.40）0.44（C0.41）0.40（C0.41）0.42（C0.50）0.31（C0.40）0.38（C0.52）0.24（C0.38）0.34（C0.39）0.23（C0.38）0.41（C0.57）0.24（C0.38）0.62（C0.44）0.56（C0.47）0.50（C0.44）0.43（C0.37）0.71（C0.43）0.65（C0.52）p値＊C0.0010C0.5483C0.0005C0.0022C0.0274C0.0009C0.5211C0.8366C0.6359＊Mann.WhitneyのCU検定亜紀，安川力，鹿児島大学の寺崎寛人，坂本泰二，兵庫医科大学の山本有貴，五味文，聖マリアンナ医科大学の重城達哉，山口大学の湧田真紀，木村和博，三重大学の松原央，近藤峰生，徳島大学の三田村佳典，川崎・多摩アイクリニックの高木均の各先生にご協力いただいた．今後は第二世代を含めた抗CVEGF薬の実臨床でのnAMD治療における比較が，わが国の多施設共同研究により検討されることを期待する．文献1）日本網膜硝子体学会新生血管型加齢黄斑変性診療ガイドライン作成ワーキンググループ：新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン．日眼会誌116：680-698,C20242）高橋寛二，小椋祐一郎，石橋達朗ほか；厚生労働省網膜脈絡膜・視神経萎縮症調査研究班加齢黄斑変性治療指針作成ワーキンググループ：加齢黄斑変性の治療指針．日眼会誌C116：1150-1155,C20123）YonedaCK,CTakeuchiCM,CYasukawaCTCetal：Anti-VEGFCtreatmentCstrategiesCforC3CsubtypesCofCneovascularCage-relat-edCmacularCdegenerationCinCaCclinicalsetting：ACmulticenterCcohortCatudyCinCJapan.COphthalmolCRetinaC7：869-878,C2023（86）

●連載◯302監修＝福地健郎中野匡302.前房出血スコアリングシステム「SU-RLC」原野晃子島根大学医学部眼科学講座低侵襲緑内障手術後の前房出血はだれしも経験する術後合併症である．術後数日間の浮遊赤血球や液面形成は術後早期の眼圧上昇に関与し，血餅は長期的な眼圧上昇に関与する可能性がある．前房出血を種類別に評価する前房出血スコアリングシステムは個別化医療の新たなツールになりうる．●はじめに眼内出血は誰もが経験する眼内手術の合併症であり，低侵襲緑内障手術における前房出血はほぼ必発である．筆者らは，術後の前房出血のグレーディングシステムとして，島根大学前房出血スコアリングシステム「SU-RLC」を報告した1）．本誌では，術後前房出血が術後の経過に及ぼす影響や，手術別の前房出血の程度などを紹介する．C●SU-RLCSU-RLCは，眼内出血を「R（redCbloodcells）：浮遊赤血球」「L（layerformation：液面形成）」「C（bloodclot：血餅）」のC3要素に分け，それぞれの程度をC3桁の数字で表す評価方法である（表1）．評価の実際を図1に示す．C●術後早期の前房出血と術後眼圧の関係筆者らはCmicrohookab-internotrabeculotomy（以下，μLOT）とCiStentの術後眼内出血の程度を，SU-RLCを用いて解析した．術後C3日目まではCμLOT群がCiStent群よりも術後前房出血が多く，術後C2日間はCμLOT群で術後眼圧が高かった．しかし，術後C3日目以降C2群間に差はみられなくなった．この結果から，術後早期の前房出血は眼圧上昇に関与するが，術後しばらく経過し出血が引くと眼圧は下がる傾向があると考えられた．また，単変量解析にて「C：血餅」の値と術後C3カ月目の眼圧に正の相関が出たことから，Cスコアは長期的な眼圧上昇に関係する可能性が示唆された．同研究においてCCスコア上昇のリスク因子として近視・若年があげられており，近視・若年者は術後血餅の発生に注意が必要である．他の研究でも，Cスコアは術後眼圧上昇と関係することが示唆されている．μLOTの術後前房出血による液面形成がある患者の中で，血餅あり・なしを比較した報（83）告では，術後C1週間目の眼圧は，血餅がある群のほうがない群よりも有意に高く，血餅がある群の術後スパイクの眼圧は，血餅がない群よりも有意に高かった2）．RLCスコアの中でもとくにCCスコアは，術後早期と長期的な眼圧・術後眼圧スパイクに関係する可能性がある．抗凝固薬・抗血小板薬の内服と前房出血の関係については，iStentにおいては内服群でCRLCスコアが高値となったが，μLOTでは内服の有無で差が出なかった1）．このことから抗凝固薬・抗血小板薬は少なくとも前房出血の増加に関与している可能性があるが，μLOTのようにもともと出血量が多い手術では，内服の有無での微量な差は検出できない可能性がある．筆者の施設では眼内手術全般において，原則術前の抗血小板薬・抗凝固薬を中止していないが，大量の抗凝固薬・抗血小板薬の内服のある場合やCiStentの場合は，術後の眼内出血が予想より多くなる可能性があるため，術前に術後眼内出血が起こることを十分に説明している．C●線維柱帯切除術の切開範囲と前房出血μLOTは，線維柱帯を切開することで房水流出抵抗を低下させ，眼圧下降を図る緑内障手術である．線維柱帯の切開範囲と眼圧下降効果の関係については現在も議論されているところである．C360°切開とC180°切開を検討した筆者らの前向きランダム化比較試験では，術後C1年目の生存率に有意差はなく，術後の前房出血の液面形成の頻度は，360°切開群で有意に増加した3）．また，傾向スコアマッチングを用いて，μLOTと白内障手術の同時手術を両側切開または鼻側切開したC1年成績の比較を行った筆者らの研究でも4），術後C1年の眼圧・薬剤数に差はなく，前房出血による液面形成（Lスコア）の頻度は，両側切開群のほうが高くなった．μLOT単独（白内障手術なし）においても同様に眼圧下降率に差はなく，RスコアとCLスコアは有意に両側切開のほうが高くなった5）．眼内出血特に血餅は術後眼圧を高くするという研究結果もふまえ，筆あたらしい眼科Vol.42，No.8，202510170910-1810/25/\100/頁/JCOPY表1島根大学前房出血評価システム「SU-RLCスコア」図1島根大学前房出血評価スコアリングシステム「SU-RLC」の例a：R＝3（浮遊赤血球により虹彩紋理がまったく見えない），L＝1（1Cmm未満の液面形成あり，..），CC＝1（血餅あり）．診療録には「RLC311」と記載する．b：R＝2（浮遊赤血球により虹彩紋理がぼやけて見える），L＝0（液面形成なし），C＝0（血餅なし）．診療録には「RLC200」と記載する．スコアC0C1C2C3CR浮遊赤血球なし浮遊赤血球あり虹彩紋理が明瞭に観察できる浮遊赤血球あり虹彩紋理が明瞭に観察できない多数の前房内浮遊赤血球あり虹彩紋理が観察できないCL液面形成なし1Cmm（2角膜厚）までの液面形成瞳孔領下縁までの液面形成瞳孔領下縁を超える液面形成CC血餅なし血餅ありR：浮遊赤血球，L：液面形成，C：血餅．者らの施設では前房出血をできるだけ抑えるために基本的に鼻側切開のみとしている．しかし，線維柱帯を半周程度切開するよりも全周切開したほうが房水流出抵抗が下がるというヒト献眼での研究6）や，全症例での解析では術後成績に差は認めなかったが，眼圧がC21CmmHg以上の高眼圧症例のみで比較するとC360°切開のほうがC240°切開に比べて眼圧コントロール不良・追加の緑内障手術の頻度が低かったという報告がある7）．現在，どのような症例で切開範囲を広げる必要があるのかは議論されているところであり，さらなる研究が必要である．C●おわりにひとまとめに眼内出血といってもCRスコア，Lスコア，Cスコアはそれぞれ術後に及ぼす影響が異なる可能性がある．出血は術後眼圧を短期的にも長期的にも高くすることが示唆されており，できるだけ出血を減らす工夫をする必要がある．客観的な前房出血の指標であるSU-RLCは術後成績との関連などの評価に利用できるため，ぜひ臨床で活用していただきたい．文献1）IshidaCA,CIchiokaCS,CTakayanagiCYCetal：ComparisonCofCpostoperativeChyphemasCbetweenCmicrohookCabCinternoCtrabeculotomyCandCiStentCusingCaCnewChyphemaCscoringCsystem.JClinMedC10：5541,C20212）ChiharaCE,CChiharaT：ConsequencesCofCClotCformationCandhyphemapost-internaltrabeculotomyforglaucoma.JGlaucomaC33：523-528,C20243）SatoT,KawajiT：12-monthrandomisedtrialof360°Cand180°CSchlemm’scanalincisionsinsuturetrabeculotomyabinternoCforCopen-angleCglaucoma.CBrCJCOphthalmolC105：C1094-1098,C20214）SugiharaCK,CShimadaCA,CIchiokaCSCetal：ComparisonCofCphaco-Tanitomicrohooktrabeculotomybetweenpropensi-ty-score-matchedC120-degreeCandC240-degreeCincisionCgroups,JClinMedC12：7460,C20235）SugiharaCK,CIdaCC,COhtaniCHCetal：ComparisonCofCstand-aloneTanitomicrohooktrabeculotomybetweenunilateralandbilateralincisiongroups.JClinMedC14：1976,C20256）RosenquistR,EpsteinD,MelamedSetal：Out.owresis-tanceofenucleatedhumaneyesattwodi.erentperfusionpressuresCandCdi.erentCextentsCofCtrabeculotomy.CCurrCEyeResC8：1233-1240,C19897）YokoyamaCH,CTakataCM,CGomiF：One-yearCoutcomesCofCmicrohooktrabeculotomyversussuturetrabeculotomyabinterno,GraefesArchClinExpOphthalmolC260：215-224,C2022C1018あたらしい眼科Vol.42，No.8，2025（84）

●連載◯303監修＝稗田牧神谷和孝303.眼内レンズ度数計算式Kaneformula森洋斉宮田眼科病院Kaneformulaは，生体計測値と性別情報を用いて高精度な眼内レンズ（IOL）度数計算を可能にするアルゴリズムであり，現在はCWEB上で利用可能である．従来式に比較して予測精度が高く，現在もっとも普及しているCBarrettCUniversalCII式と同等以上とされている．また，トーリックCIOLのスタイル算出や円錐角膜にも対応している点も特徴的である．●Kaneformulaの概要Kaneformulaは，2017年にCJ.Kaneによって発表されたCWEB上で利用可能な眼内レンズ（intraocularlens：IOL）度数計算アルゴリズムである（図1）．従来の計算式と比較して，より多くの生体計測パラメータを活用している点が特徴としてあげられる．具体的には，眼軸長（axiallength：AL），角膜屈折力（keratometry：K値），前房深度（anteriorchamberdepth：ACD），水晶体厚（lensthickness：LT），中心角膜厚（centralcor-nealthickness：CCT）といった詳細な眼球情報に加え，患者の性別も入れることで，術後の屈折値を高精度に予測することを可能にしている．このアルゴリズムは，精密な理論光学モデルと機械学習を含む高度なビッグデータ解析技術を融合させることにより，異常眼軸長眼のように眼球形態のプロポーションが標準的な範囲から逸脱している患者においても，高い予測精度を維持できるよう綿密に設計されている．また，トーリックCIOLのスタイルと軸を算出する機能も備わっており，特筆すべき点として，これまで予測が困難であった円錐角膜例にも対応できるという利点をもっている．C●予測精度Kaneformulaをはじめとする新世代の計算式は，図1Kaneformulaのデータ入力画面https://www.iolformula.comC（81）あたらしい眼科Vol.42，No.8，202510150910-1810/25/\100/頁/JCOPY表1Kaneformulaと各計算式の屈折誤差の割合の比較屈折誤差の割合C≦±0.25D（C%）p値C≦±0.50D（C%）p値C≦±1.0D（C%）p値CKaneC60.7C86.5C99.2CHillC54.5C0.022C83.4C0.063C98.9C1.00CBarrettC49.7＜C0.001C82.3C0.015C98.9C1.00CHaigisC52.5C0.009C81.2C0.004C97.8C0.182CSRK/TC59.3C0.542C86.0C0.789C99.4C1.00CMcNemar’stest.p値はCKaneformulaとの比較．SRK/TやCHo.erQ，Haigisといった従来の計算式に比較して予測精度が高いことが複数の研究によって明らかにされている．Saviniら1）の前向き研究では，15種類の計算式を用いて予測精度を比較した結果，屈折誤差C±0.5D以内の割合がC90％以上であったのは，EVO，Hill-RBF，そしてCKaneformulaのみであったと報告している．さらに，別の前向き研究2）では，24種類の計算式を対象とした比較が行われ，KaneformulaはVRG-Fについで優れた予測精度であったことが示された．筆者の施設における単一CIOL挿入の連続症例C356例C356眼のデータにおいても，KaneformulaはCHill-RBF（ver.3.0）やCBarrettU2，Hagisよりも良好な予測精度が得られたことが確認されている（表1）3）．とくにCKaneformulaの予測精度はCALやCK値などの生体計測値に影響を受けにくいことが示めされた．従来の計算式は異常眼軸長眼への対応がむずかしく，予測精度が低いために補正が必要とされてきた．しかし，Kaneformu-laは調整なしに高い予測精度が得られることが期待される．BarrettU2も眼軸長に影響を受けにくいとされているが，最近のメタ解析によるとCKaneformulaは長・短眼軸眼ともにCBarrettU2よりも予測精度が高いことが示されている．なお，CCTやCLTはオプション入力となっており必須ではないが，短眼軸長眼，steep角膜眼，浅前房眼ではCLTを入力しないと精度が低下することが指摘されているので注意が必要である．C●円錐角膜例におけるKaneformulaの有効性不正乱視を伴う円錐角膜眼では，角膜前後面曲率比の異常や非対称な形状のために，通常の計算式では予測精度が低く，とくに遠視側へ誤差を生じやすいことが知られている．Kaneformulaは円錐角膜にも対応しており，計算画面上のCkeratoconusアイコンをクリックすることで，円錐角膜用の計算（Kane-KC）を行うことができる仕組みになっている．Kaneらの多施設研究4）によれば，Kane-KCの平均絶対誤差はC0.81Dともっとも小さく，C1016あたらしい眼科Vol.42，No.8，2025（文献C3より引用）約C50％で屈折誤差C±0.50D以内に達した．とくに平均誤差がC0.04Dとほぼゼロであり，従来式でみられた遠視ずれが改善されている点が注目されている．わが国の多施設研究5）においても，Kane-KCは従来式と比較して高い予測精度を示していた．しかし，円錐角膜の重症例においてはCBarrettTrue-K（WEBのみ円錐角膜に対応した式が使用可能）のほうが予測精度良好であった．今後，バージョンアップにより，さらなる精度向上が期待される．C●今後の展望Kaneformulaは，現在わが国でもっとも普及しているCBarrettU2と比較して同等以上の予測精度を有している．しかし，BarrettU2が多くの生体計測装置に搭載されているのに対し，KaneformulaはCWEB上でのみ利用可能という欠点がある．オンライン計算式は場所を選ばずに使用できる利点があるものの，データ入力の手間やヒューマンエラーといった課題も存在する．今後，各種生体計測装置への搭載が望まれる．文献1）SaviniCG,CHo.erCKJ,CBalducciCNCetal：ComparisonCofCfor-mulaCaccuracyCforCintraocularClensCpowerCcalculationCbasedonmeasurementsbyaswept-sourceopticalcoher-encetomographyopticalbiometer.JCataractRefractSurgC46：27-33,C20202）VoytsekhivskyyOV,Ho.erKJ,TutchenkoLetal：Accu-racyof24IOLpowercalculationmethods.CJRefractSurg39：249-256,C20233）徳田祥太，森洋斉，徳永忠俊ほか：Kaneformulaの予測精度の検討．IOL&RSC36：251-257,C20224）KaneJX,ConnellB,YipHetal：AccuracyofintraocularlensCpowerCformulasCmodi.edCforCpatientsCwithCkeratoco-nus.OphthalmologyC127：1037-1042,C20205）YokogawaT,MoriY,ToriiHetal：Accuracyofintraocu-larlenspowerformulasineyeswithkeratoconus：Multi-centerstudyinJapan.GraefesArchClinExpOphthalmol262：1839-1845,C2024（82）

眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎・佐々木洋459.ガード付きphacochopper本田有希秋元正行大阪赤十字病院眼科白内障手術における核分割の方法には，おもにCdivideandconquer法とCphacochop法がある．Divideandconquer法に対してCphacochop法は，核分割に必要な超音波エネルギーが少なく，角膜内皮へのダメージを軽減することができるが，一般的にCphacochop法のほうが習得がむずかしい．とくに，習得したての専攻医は後.破損を恐れてCphacochopperの差し込みの深さが足りず，核分割ができないことが多い．そこで，安全な深さに差し込めるようにガード付きのCphacochopperを開発した．●核分割の歴史と開発に至った経緯1991年にGimbelによって提示されたdivideCandconquer法は，その習得のしやすさから現在でも広く受け入れられている技術である1）．一方，1993年に永原が開発したCphacochop法はCdivideandconquer法に比べてより効率的に核分割を施行できる方法として開発され，角膜内皮へのダメージを軽減することができる2）が，一般的にCphacochop法のほうが習得がむずかしいため，若い専攻医はまずCdivideandconquer法から習うことが多い．また，divideCandconquer法からCphacoCchop法にうまく移行するためには訓練が必要であり，頭を悩ませる専攻医も多い．核分割においては，divideandconquer法でもCphacochop法でも，しっかりと器具で深さを出すほど，少ない力で分割ができ，分割の確実性は上がる．Phacochop法では多くの場合，左手のCphacochopperと右手のCUSによる協調作業で深さを出していくが，この両手の器具の扱いがCphacochop法のむずかしさの一つである．Phacochop法の学習過程において，手術を修練中の専攻医は，はじめは深く器具を差し込むことができず，うまく割ることができない．一方，うまく分割できたときは，しっかりと深く差し込めていることがわかる．Phacochopperの差し込み具合は眼外でもみてとれる．うまく分割できたときと，うまく分割できなかったときを比較すると，その差は明らかである（図1）．専攻医がCphacochopperを十分な深さまで差し込めないのは，どのぐらいまで差し込んだら後.破.をするのかという加減がわからないからだと考えられる．そこで安心してCphacoCchopperを差し込めるよう，phacochopper先端にこれ以上差し込めないようにガードを付ければ，破.を気にせずCphacochopperをしっかり差し込めるのではないかと考えた．C●開発方法まず適切な鍔の位置を検討するため，前眼部光干渉断層計（opticalCcoherencetomorgaphy：OCT）を用いて角膜ポートから水晶体.後極までの距離を計測した（図2）．図1専攻医による核分割の様子分割できたとき（Ca）と分割できなかったとき（Cb）．Phacochopperの差し込みの深さに違いがあることがみてとれる．（79）あたらしい眼科Vol.42，No.8，2025C10130910-1810/25/\100/頁/JCOPY図2前眼部OCTを用いた計測角膜ポートから水晶体.後極までの距離は平均でC7.9Cmm強であった．図4専攻医Aによるガード付きphacochopperの使用例ガードの根本まで深くCphacochopperを差し込めているのがわかる．結果はC7.9mm強であり，この結果をもとにCphacochopperにつける鍔の位置を先端からC7.9mmとし，ガード付きCphacochopperが完成した（図3）．C●結果ガード付きCphacochopperの安全性を確認するため，核処理後にCphacochopperを挿入し，灌流下で先端が後.に当たらないことを確認し，まだCphacochop法を試みていない専攻医C2名に使用してもらった．専攻医CAは第一症例では両手の協調ができず分割に失敗したが，第二症例以降では成功した（図4）．専攻医図3ガード付きphacochopper（上）と通常のphacochopper（下）通常のCphacochopperと比べてガードが付いている以外の変更点はなく，通常のCphacochopperへの移行もスムーズにできるような設計をめざした．Bも第一症例では分割に失敗したが，第二症例以降では核分割に成功した（図4）．ガード付きCphacoCchopperによる後.破損はなかった．C●おわりに今回のガード付きCphacochopperは，トレーニング中の専攻医がCphacochop法の技術を迅速に習得できるようにすることを目的として開発した．ガード付きCphacochopperの使用により，差し込む深さを物理的に安定させることができるため，トレーニング中の専攻医にとって有用だと考える．また，ガードが付いている以外は通常のCphacochopperと同形状のため，差し込みの深さを理解したあとは，通常のCphacochopperへの移行も容易であると考える．文献1）GuedesCJ,CPereiraCSF,CAmaralCDCCetal：Phaco-chopCver-susCdivide-and-conquerCinCpatientsCwhoCunderwentCcata-ractsurgery：ACsystematicCreviewCandCmeta-analysis.CClinOphthalmolC18：1535-1546,C20242）MahdyCMA,CEidCMZ,CMohammedCMACetal：RelationshipCbetweenendothelialcelllossandmicrocoaxialphacoemul-si.cationCparametersCinCnoncomplicatedCcataractCsurgery.CClinOphthalmolC6：503-510,C2012

■オフテクス提供■コンタクトレンズセミナー英国コンタクトレンズ協会のエビデンスに基づくレポートを紐解く20.エビデンスに基づくコンタクトレンズ診療（2）土至田宏聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院眼科松澤亜紀子聖マリアンナ医科大学/川崎市立多摩病院眼科英国コンタクトレンズ協会の“ContactCLensCEvidence-BasedCAcademicReports（CLEAR）”の第C10章は「エビデンスに基づく診療（evidencebasedpractice）」の概念をコンタクレンズ診療にどう応用するかを解説している1）．今回はその後半部分をまとめた．レンズ選択の根拠コンタクトレンズ（CL）処方において，素材，設計，交換頻度，度数補正方法などの選択は，装用者の快適性と安全性，視力の質に大きく影響する．素材に関しては，酸素透過性（Dk値），水濡れ性，硬度，含水率などが装用感や角膜生理に影響を及ぼす．ハイドロゲルとシリコーンハイドロゲルでは後者のほうが酸素透過性に優れるが，表面処理法や素材のイオン性の違いにより，涙液との親和性や汚れの沈着傾向が異なる．酸素透過性（rigidCgaspermeable：RGP）CLにおいても，素材の硬度や光学特性がフィッティングの安定性と直結するため，角膜形状や装用目的に応じた適正な選択が求められる．設計面では，球面，非球面，トーリック，マルチフォーカルなどが存在し，それぞれ乱視補正，老視対応，不正乱視への対応などに応用されている．トーリックレンズの軸安定性やマルチフォーカルの設計における加入度や瞳孔径との関係は，視機能と装用に対する満足度に大きく関係する．また，RGPCLや強膜レンズでは，光学ゾーンの径やレンズエッジの形状が，視野とフィッティングに影響を及ぼす．レンズの使用期間や交換頻度も重要である．1日使い捨てタイプは感染リスクがもっとも低く，アレルギーやコンタクトレンズ不快感（contactClensdiscomfort）の予防にも有用とされるが，コストや環境負荷の面で制約がある．一方，2週間で交換する頻回交換型やC1カ月交換型は経済的だが，ケア不良による合併症のリスクが相対的に高くなる．RGPCLは長期使用が可能である反面，装用に慣れるまで時間を要することが多い．不同視，角膜不正，円錐角膜，白内障術後などの患者には，オーダーメイド設計やハイブリッド，強膜レンズなどの選択肢が必要となる．（77）レンズの選択は眼の生理的条件，生活環境や背景，装用を希望する条件，衛生管理能力など，多因子を考慮した包括的判断によって行うべきであり，その根拠は科学的データと実臨床の知見の両方に基づいている．レンズフィッティングの評価レンズフィッティングは，CL処方の成否を左右する重要な過程のひとつであり，眼表面の解剖学的特性とレンズ構造との適合性を評価する．ソフトCCL（SCL）においては，レンズのセンターリング，動き，カバーする範囲，リムの接触状態などが主要な評価項目となる．適正な動きがないと涙液交換が不十分となり，汚れの蓄積や上皮障害の原因となる．RGPCLでは，フルオレセインを用いた染色パターンにより中央部・周辺部の接触と浮きのバランスを観察する．角膜形状とのミスマッチにより点状上皮障害やC3・9時染色が発生することがあり，早めの対処が求められる．Sagittalheightは近年注目されているレンズデザイン上の重要要素であり，その調整はベースカーブや直径のみならず，レンズフィッティングにおいて有効な要素のひとつである場合がある．強膜レンズやハイブリッドレンズでは，レンズの裏面と角膜の間に十分な間隙が確保されているかや，その間隙が多すぎないかを評価する必要がある．さらに，レンズの縁が結膜を過度に圧迫していないかどうかを確認すべきで，これらの評価により角膜への不要な接触を防ぎ，安全な装用が可能となる．フィッティング評価は観察所見の良否ではなく，快適性，安全性，視力安定性を長期的に支える臨床的根拠であり，トポグラフィーなどの機器を用いた客観的手法も重要性を増すと考えられる．あたらしい眼科Vol.42，No.8，2025C10110910-1810/25/\100/頁/JCOPY装用指導と教育CLの安全な使用には装用者自身の理解と行動が不可欠である．そのための装用指導は診療の重要な一環である．初心者には着脱方法，手指衛生，装用時間，交換頻度，ケア手順の正確な理解と習得が求められる．教育は説明のみでなく，実践と確認を伴うべきであり，対象者に応じた視覚教材や反復練習が必要となる．装用者の多くが装用上の基本事項を部分的にしか理解していないことから，再教育を定期的に行うことの必要性が指摘されている．誤ったケア行動（就寝時装用，水道水使用，保存液の使い回しなど）は感染や炎症惹起の主要因であり，具体的なリスク提示による行動変容が望まれる．装用者のヘルスリテラシーを高め，自身の眼の状態を観察し異常時に対応できる力を養うことも，長期装用成功の鍵となる．定期検査と経過観察定期検査は，CL装用中の眼表面への影響を早期に検出し，CL装用を継続するための安全性を評価するプロセスである．視力，角膜・結膜の染色，レンズの状態，ケア状況などの定期的な評価により，無症候でも進行する異常を見逃さず，トラブルを未然に防ぐことができる．CL装用初回からC1週間程度といった装用開始早期における経過観察がとくに重要であり，そこで得られる情報は処方の修正や教育の補強に直結する．その後もC3～6カ月ごとの定期検査が推奨され，長期装用者では慢性的な変化（新生血管，角膜混濁など）にも注意が必要である．患者に対する問診も重要で，生活スタイルや装用動機の変化にも対応することが，定期検査の本質である．まとめ本ガイドラインは，CL診療においてエビデンスに基づく実践（evidenceCbasedpractice：EBP）を推進するため，診療全体を構造的に整理したものである．診療の各段階──すなわち問診，所見評価，レンズ選択，フィッティング，装用指導，定期検査──における科学的根拠，臨床判断，患者の理解とが求められる．これらに関してはシステマティックレビューやランダム化比較試験といった高位エビデンスは乏しいが，専門家の知見や症例蓄積が代替エビデンスとして機能している．CLの技術の多様化と装用者の背景の複雑化により，柔軟な対応力が今後一層求められる．とくに，装用指導と定期検査によって装用者の行動変容を促し，CL診療を長期的・包括的医療と位置づける視点が重要である．最後に本ガイドラインが，現場のCCL診療の実践における知的な基盤となることを期待する，と綴られている．文献1）Wol.sohnCJS,CDumbletonCK,CHuntjensCBCetal：CLEARC-Evidence-basedCcontactClensCpractice.CContCLensCandCAnteriorEyeC44：368-397,C2021

写真セミナー監修／福岡秀記山口剛史495.進行した両眼偽翼状片にTerrien角膜変性症中川迅井上眼科医院を伴った一例図1両眼の進行した翼状片両眼ともに鼻側，耳側の両方向から翼状片の進行がみられる．とくに鼻側からの進行が著しい．角膜実質C12時方向には脂肪蓄積がみられる．図3両眼の翼状片切除および羊膜移植術後半年の前眼部所見上方の角膜脂肪蓄積像の近傍には透明帯が存在する．図4両眼角膜透明帯の前眼部OCT像周辺角膜透明帯部位の角膜は菲薄化している．角膜実質からCcavityformation発生後の菲薄化所見と考えられ，Terrien角膜変性症と考えられる．左眼に一つ，右眼には二つのCcavityformationが発生したと考えられる陥凹所見（C..）がみられる．（75）あたらしい眼科Vol.42，No.8，2025C10090910-1810/25/\100/頁/JCOPY両眼に鼻側耳側，両方向から進行した偽翼状片がみられた50歳，女性の症例を提示する．両眼の翼状片切除および羊膜移植手術を施行した．その後，両眼角膜輪部上方に径2×2～3mm大の透明帯の存在が確認され，角膜の菲薄化が認められた．また，その近傍の角膜内に脂肪蓄積像がみられた．前眼部COCT撮影を行ったところ，cavityCformation後と考えられる角膜菲薄化所見がみられた．角膜内の脂肪集積所見と前眼部COCTによるCcavityformationからTerrien角膜変性症（TerrienC’sCmarginalCdegenera-tion：TMD）と診断した．本症例は両眼に進行した翼状片と角膜内脂肪集積およびCTMDが同時にみられた事例であった．TMDはC1990年にCTerrienによって報告された病態であるが，1881年にCTrumpyがCcornealChyalineCdegen-erationと記した症例が世界で初めて発見されたCTMDだとされている．特徴は両眼性の非炎症性の角膜変性であり，所見は角膜の菲薄化，角膜実質の萎縮，角膜脂質沈着，角膜表層の血管侵入である．まれに著しく角膜菲薄化が進行したケースでは，突発的に角膜穿孔をきたす場合がある．発症年齢はC10～70歳と幅広く，40歳以下は全体のC1/3で，女性より男性に多く発症するといわれている．2013年には服部らが前眼部COCTを用いたTMDの発症病態に関して報告し1），まず角膜実質内にCcavityformationが発生し，その後，眼内圧に伴って角膜内皮側が角膜上皮側に圧出され，接着し，菲薄化していく，という病態仮説を立てている．また，長年CTMDは非炎症性の角膜変性症と考えられてきたが，近年では生体共焦点顕微鏡（inCvivoCconfocalmicroscopy：IVCM）を用いた研究により，炎症が病態進行に必須だと考えられている．Ferrariらの報告では，TMD患者にCIVCMを施行したところ，角膜実質内に活性化した免疫細胞と樹状細胞がみられ，免疫が病態に関与していると考察された2）．また，Chenらの報告では，TMD患者の角膜には周辺と中心の上皮神経叢の減少がみられ，活性化したCLangerhans細胞がCBowman膜，上皮下神経叢にみられた3）．これによって病態進行には炎症による活動期が存在すると考えられている．これまでCTMDは非炎症性の角膜変性と考えられてきたが，炎症性病態も必須であると考えるならば，翼状片とCTMDが共存することも納得ができる．文献1）HattoriT,KumakuraS,MoriHetal：DepictionofcavityformationCinCTerrienCmarginalCdegenerationCbyCanteriorCsegmentCopticalCcoherenceCtomography.CCorneaC32：615-618,C20132）FerrariCG,CTedescoCS,CDel.niCECetal：LaserCscanningCinCvivoCconfocalCmicroscopyCinCaCcaseCofCTerrienCmarginalCdegeneration.Cornea29：：471-475,C20103）ChenT,LiQ,TangXetal：InvivoCconfocalmicroscopyofCcorneaCinCpatientsCwithCTerrien’sCmarginalCcornealCdegeneration.JOphthalmol2019：3161843,C2019

StevensJohnson症候群（重症薬疹）の鑑別と眼科的対応DiagnosisandOcularManagementofStevens-JohnsonSyndrome駒井清太郎＊外園千恵＊はじめにStevens-Johnson症候群（Stevens-JohnsonCsyn-drome：SJS）は，高熱や全身倦怠感に加えて，皮膚や口唇，口腔，眼，外陰部など全身の粘膜に紅斑，びらん，水疱を多発する重篤な疾患である．壊死性の組織障害を特徴とし，表皮.離が全身のC10％未満のものをSJS，10％以上に及ぶものを中毒性表皮壊死症（toxicepidermalCnecrolysis：TEN）と分類するが，両者は連続した疾患スペクトラムと考えられており，本稿ではこれらを区別せず，SJSとして取り扱う．SJSは全身性の疾患として非常に重篤であり，致死率も高く報告されている．眼科領域では，急性期に眼合併症を認める割合は約C60％とされており，そのうちの半数近くで重篤な眼障害に進展し，視力に大きな影響を及ぼす可能性がある1）．かつては，重篤な全身状態のために眼科的介入が遅れ，慢性期に最重度の眼障害を呈した状態で紹介されるケースもしばしばみられた．こうした背景から，SJSにおける眼病変の重症度とその早期対応の重要性が強く認識されるようになってきた．2005年に改訂された重症多形滲出性紅斑の診療ガイドラインでは，眼所見が重症度評価スコアに加えられ，それを受けて発症直後に眼科へのコンサルトが増加し，眼科医が急性期の治療にかかわる機会も増えている．急性期においては，全身的なステロイドパルス療法の有効性や，局所へのステロイド投与による消炎効果が報告されており，炎症の早期制御が視機能予後においてきわめて重要とされている．しかし，SJSは比較的まれな疾患であり，多くの眼科医にとって急性期の治療経験は限られている．また，発症早期には全身状態が不安定で，専門施設への迅速な紹介がむずかしいことも少なくない．そのため，普段あまり経験のない眼科医が急性期のCSJS患者に直面した際に適切な対応に戸惑うことも想定される．こうした背景を踏まえ，本稿では急性期SJSにおける眼科的管理の実際を整理し，臨床現場において突発的に対応を求められる状況においても適切な判断と対応が行えるよう，その一助となることを願う．慢性期に移行したCSJSでは，眼表面に瘢痕性変化を残し，重篤な視機能障害を引き起こすことが多く，患者の生活の質（qualityoflife：QOL）を著しく低下させる．これまで，慢性期眼合併症に対する外科的治療は難渋し，視力回復は困難であると考えられてきた．しかし近年，再生医療の応用や特殊なコンタクトレンズ（contactlens：CL）の導入など，治療法の選択肢が広がり，患者が自立した生活を送るための視機能回復も現実味を帯びてきた．SJSは若年者にも発症しうる疾患であり，視機能障害はその後の人生に大きな影響を及ぼす．本稿では，SJSの急性期治療におけるアプローチと，慢性期の治療戦略の進歩について概説することで，患者の長期的な視機能維持とCQOL向上をめざした診療に貢献することを目的とする．＊SeitaroKomai&ChieSotozono：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学〔別刷請求先〕駒井清太郎：〒602-0841京都市上京区河原町広小路上ル梶井町C465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学（1）（67）C10010910-1810/25/\100/頁/JCOPY図1急性期SJSの眼所見上眼瞼結膜に偽膜の形成がみられる．角膜上皮欠損はフルオレセイン蛍光造形により観察される．図2急性期SJSにおける偽膜除去結膜上に形成される偽膜は，鑷子などを用いて組織に対して愛護的に除去する．図3慢性期SJSにおける眼瞼結膜の瘢痕化と眼瞼縁の不整眼瞼結膜の瘢痕化や角化は軽症例にもみられ，眼表面との摩擦を増加させて慢性的な炎症を引き起こす．-図4瞼球癒着の解除を目的としたCOMET術前後の前眼部所見a：術前の前眼部写真．角膜上に高度の瞼球癒着を認める．b：COMET後C6カ月．瞼球癒着が解除され，瞳孔領が確認できる．Cc：COMET後C9年．瞼球癒着の解除部位は癒着の再発なく長期的に維持されている．図5輪部支持型コンタクトレンズ輪部支持型コンタクトレンズを装用した慢性期CSJSの前眼部写真．レンズは角膜輪部で支持され，不正乱視の矯正による視力向上と，眼表面摩擦の低減や涙液の保持による眼表面環境の改善が期待される．アイや眼痛のため，一般的なCHCLの装用は困難なことが多い．一方，欧米で使用される強膜レンズは直径が16.23Cmmと大きく，癒着性変化により結膜.が短縮している患者では装用自体がむずかしい．輪部支持型CCLは直径C13.14Cmmとやや小さく，角膜輪部を支持部とするため装用時の刺激が少なく，涙液交換が十分に行なわれる設計となっている．また，輪部支持型CCLの装用が視力を改善するだけではなく，慢性期CSJSの眼表面障害におけるサイトカインの減少や眼表面炎症の抑制に寄与することが明らかになってきている15.17）（図5）．上述したCCOMETと輪部支持型（limbalrigid）CLを併用することで，角化や癒着を伴う最重症の眼の視力回復が可能になってきた14）．おわりに本稿では，SJSにおける眼障害に対して，急性期・慢性期の管理から，慢性期における眼表面再建の課題から新たな治療戦略までを概説した．急性期には適切かつ十分な消炎治療を行うとともに，急激に変化しうる眼所見を的確に評価し，早期に対応することが求められる．とくに，眼所見は全身治療方針の決定に影響を与えることがあるため，眼科医が果たす役割はきわめて重要である．一方で慢性期においては，多因子的かつ複雑な病態が想定されることから，各要素を丁寧に評価し，個々に応じた管理を行うことが求められる．従来の外科的手法の限界を踏まえたうえで，着実に成果を上げつつある新たな治療戦略として登場した輪部支持型CCLやCCOMETといったアプローチは，眼表面環境の改善と視機能の維持・向上に寄与する治療手段として確立されつつある．今後は，これらの治療法を個々の病態に応じて適切に選択・組み合わせることで，長期的な治療成績の向上およびCQOLの改善がいっそう期待される．文献1）PowerCWJ,CGhoraishiCM,CMerayo-LlovesCJCetal：AnalysisCofCtheCacuteCophthalmicCmanifestationsCofCtheCerythemaCmultiforme/Stevens-JohnsonCsyndrome/toxicCepidermalCnecrolysisCdiseaseCspectrum.COphthalmologyC102：1669-1676,C1995C2）SotozonoCC,CUetaCM,CNakataniCECetal：PredictiveCfactorsCassociatedwithacuteocularinvolvementinStevens-John-sonSyndromeandtoxicepidermalnecrolysis.AmJOph-thalmol160：228-237,C20153）UetaM,InoueC,NakataMetal：Severeocularcomplica-tionsCofCSJS/TENCandCassociationsCamongCpre-onset,acute,andchronicfactors：areportfromtheinternationalophthalmologycollaborativegroup.FrontMed（Lausanne）C10：1189140,C20234）UetaM,KaniwaN,SotozonoCetal：IndependentstrongassociationCofCHLA-A＊02：06CandCHLA-B＊44：03withcoldCmedicine-relatedCStevens-JohnsonCsyndromeCwithCseveremucosalinvolvement.SciRepC4：4862,C20145）AkpalaCCO,CErfaniCYJ,CYoungCJCetal：Stevens-JohnsonCsyndromeandtoxicepidermalnecrolysis-likeeruptionsinpatientsCtreatedCwithCimmuneCcheckpointinhibitors：aCsystematicreview.IntJDermatolC63：e397-e404,C20246）QinCK,CGongCT,CRuanCSFCetal：ClinicalCfeaturesCofCSte-vens-JohnsonCsyndromeCandCtoxicCepidermalCnecrolysisCinducedCbyCimmuneCcheckpointCinhibitorCversusCnon-immunecheckpointinhibitordrugsinChina：across-sec-tionalCstudyCandCliteratureCreview.CJCIn.ammCResC17：C7591-7605,C20247）ArakiCY,CSotozonoCC,CInatomiCTCetal：SuccessfulCtreat-mentCofCStevens-JohnsonCsyndromeCwithCsteroidCpulseCtherapyCatCdiseaseConset.CAmCJCOphthalmolC147：1004-1011,C20098）MienoCH,CUetaCM,CKinoshitaCFCetal：CorticosteroidCpulseCtherapyCforCStevens-JohnsonCsyndromeCandCtoxicCepider-malnecrolysispatientswithacuteocularinvolvement.AmCJOphthalmolC231：194-199,C20219）MatsumotoCK,CUetaCM,CInatomiCTCetal：TopicalCbeta-methasoneCtreatmentCofCStevens-JohnsonCSyndromeCandCtoxicepidermalnecrolysiswithocularinvolvementintheacutephase.AmJOphthalmolC253：142-151,C202310）IyerCG,CPillaiCVS,CSrinivasanCBCetal：MucousCmembraneCgraftingCforClidCmarginCkeratinizationCinCStevens.Johnsonsyndrome：results.CorneaC29：146-151,C201011）長野広実，渡辺彰英，奥拓明ほか：難治性眼表面疾患に伴う眼瞼の異常に対する手術治療．日眼会誌C128：672-679,C202412）KomaiCS,CInatomiCT,CNakamuraCTCetal：Long-termCout-comeCofCcultivatedCoralCmucosalCepithelialCtransplantationCforfornixreconstructioninchroniccicatrisingdiseases.BrJOphthalmolC106：1355-1362,C202213）InatomiCT,CNakamuraCT,CKojyoCMCetal：OcularCsurfaceCreconstructionCwithCcombinationCofCcultivatedCautologousCoralCmucosalCepithelialCtransplantationCandCpenetratingCkeratoplasty.AmJOphthalmolC142：757-764,C200614）AzizaCY,CImaiCK,CItoiCMCetal：StrategicCcombinationCofCcultivatedoralmucosalepithelialtransplantationandpost-operativeClimbal-rigidCcontactClens-wearCforCend-stageCocularsurfacedisease：aretrospectivecohortstudy.BrJ1006あたらしい眼科Vol.42，No.8，2025（72）

脳神経内科領域の薬剤による眼疾患（副作用）Ocular Disorders（adverse events）Caused by Neurological Drugs秋山久尚＊
はじめに脳神経内科領域では生物学的製剤や抗てんかん薬の新規開発，適応が急速に拡大しているが，従来薬を含む同領域薬による眼科領域での副作用は特異的で，頻度は多くないのが特徴である．しかし，眼科医が一度，薬剤性を疑えば，全身疾患を含めた適切な問診や治療歴の聴取を行い，眼科学的検査所見を詳細に検討することで，被疑薬が想定できる知識をもつことが求められる．また，副作用発現時の治療方針は被疑薬の中止が原則であるが，中止としても改善なく追加治療が必要な場合もあり，治療選択肢を多数もつべきである． 
I　抗てんかん薬
近年，高齢者てんかん患者の増加とともに新規抗てんかん薬の上市が増加し，治療選択肢が増えてきている．しかし，これら抗てんかん薬による眼科領域での特異的な副作用は多くなく，カルバマゼピンやフェノバルビタールなどの抗てんかん薬に対するアレルギー機序により生じる StevensJohnson症候群，中毒性表皮壊死症（toxicepidermal necrolysis：TEN），薬剤性過敏症症候群などの重症薬疹に伴った眼科的症状が主体である．このうち Stevens Johnson症候群は，高熱や全身倦怠感，咽頭痛（初期症状として重要）などの症状を伴い，口唇，口腔内，外陰部を含む全身皮膚粘膜移行部に重症の紅斑，びらん，水疱を多発する病態であり，眼科領域では後遺症を残しやすい眼粘膜での粘膜疹を呈する．治療は被疑薬の中止と発症早期のステロイド療法および免疫グロブリン静注（intravenousimmunoglobulin：IVIg）療法，血液浄化療法のほか，補液，栄養管理，感染予防，粘膜部の局所処置が重要である．また，TENでは眼症状として眼球結膜の充血，偽膜形成，角膜・結膜上皮の欠損を認める．抗てんかん薬による眼科領域の特異的な副作用としては，小児てんかん薬であるビガバトリン（サブリル）の長期内服で不可逆的な視野狭窄（障害），錐体機能障害，視神経萎縮を認める．これらはビガバトリン投薬の継続により悪化するため，定期的な視野検査を含めた眼科学的検査が必須となっている．

II　神経難病治療薬近年，神経難病治療薬の開発がめざましく，多発性硬化症（multiple sclerosis：MS），視神経脊髄炎，重症筋無力症での急性期の副腎皮質ステロイド（とくにステロイドパルス）療法，IVIg療法，血液浄化療法は変わらないが，MSの疾患修飾（再発予防）薬として従来から使用されてきたインターフェロン（interferon：IFN） b，グラチラマー酢酸塩，フマル酸ジメチル，フィンゴリモド塩酸塩，シポニモドフマル酸，ナタリズマブに代わり生物学的製剤であるオファツマブが上市され，治療の選択肢が増えた．また，視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防薬としてはエクリズマブ，サトリズマブ，イネピリズマブ，ラブリズマブ，リツキシマブが，重症筋無
＊Hisanao Akiyama：聖マリアンナ医科大学脳神経内科学〔別刷請求先〕　秋山久尚：〒216-8511 神奈川県川崎市宮前区菅生 2-16-1　聖マリアンナ医科大学脳神経内科学（1）（57） 9910910-1810/25/\100/頁/JCOPY 
図 1　IFN網膜症眼底に軟性白斑，網膜出血を認める．
表 1　フィンゴリモド製剤の施設要件（注）医療施設の「施設要件」
①本剤の適性使用情報を伝達できている施設であり，e-learningを受講して本剤の有効性および安全性について十分な知識を有することを確認された医師が在籍している施設であること．②多発性硬化症（MS）の診断が可能で，十分な MS治療経験を有する医師であり，原則として日本神経学会，日本神経免疫学会，日本神経治療学会のいずれかの学会に所属する医師が在籍している施設であること．③循環器を専門とする医師と連携するなど，週切な処置が行える管理下での投与開始ならびに心電図測定を含む観察が可能な診療体制が取られていること．④本剤の重罵な副作用（感染症等）へ対応できる診療体制が取られている施設であること．⑤眼科医との連携を取ることが可能な施設であること．⑥全例調査への理解と協力が得られた施設であること．（フィンゴリモド製剤の適正使用ガイドより引用）

図 2　頭部/頸髄 MRI a：頭部 MRIでは DIRおよび T2WIで両側傍側脳室および juxtacorticalに高信号域，矢状断で Dawson’s .ngersを認める． b：頸髄 MRIでは高位頸髄に高信号を認める． -
図 3　フィンゴリモド開始前の OCT画像2014年C6月C18日（フィンゴリモド開始前）のCOCT画像では異常を認めない．～ -
左眼視力＝0.7（1.2×－0.50D　Cyl－0.5D Ax180 
°）

左眼視力＝0.6（1.2×－0.50D　cyl－0.5D Ax180°
）
図 4　左眼 OCT画像①フィンゴリモドの投与を開始し約C0.5カ月後に，OCTで左眼に無症候性黄斑浮腫の出現を確認した．
左眼視力＝0.8（1.2×－0.50D　cyl－0.5D Ax180°
）左眼視力＝0.7（1.2×－0.50D　Cyl－0.5D Ax180°）

左眼視力＝0.8（1.2×－0.50D　Cyl－0.5D Ax180°
）図 5　左眼 OCT画像②フィンゴリモド開始からC9カ月後まで徐々に左眼の黄斑浮腫の.胞状悪化を認めた．
左眼視力＝0.5（0.9×－0.75D　cyl－0.5D Ax170 
°）

左眼視力＝0.4（0.9×－0.75D　cyl－0.5D Ax170°
）左眼視力＝0.5（0.9×－0.75D　cyl－1.0D Ax165 
°）図 6　左眼 OCT画像③フィンゴリモド内服を中断なく継続したところ，黄斑浮腫は消退傾向を示し，フィンゴリモド開始約C1年で左眼の黄斑浮腫は自然消退した．
図 7　FAME発現機序は未だに不明である．DMEと同様に，フィンゴリモド用量依存的にCS1P1受容体を介してCvascularpermeabilityが増加し，blood-retinalbarrierのCbreakdownを起こし漏れ出しが生じるとされる．（文献C13より改変引用）図 8　糖尿病性黄斑浮腫（ DME）単純CDR（初期）では，高血糖により網膜での毛細血管が障害され，血管から血液が漏れて出血したり（点状・斑状出血），血液中の蛋白質や脂質が網膜に沈着したり（硬性白斑）する．血糖コントロールが良好な場合，DRは可逆性である．前増殖CDR（中期）では，毛細血管が閉塞し網膜の神経細胞に酸素や栄養が行かず軟性白斑や静脈拡張が生じる．網膜の酸素欠乏状態になると，酸素を補うために異常血管（新生血管）を作る準備が始まる．増殖CDR（末期）では，網膜からの新生血管が硝子体中に発生して硝子体出血を起こし，さらに進行すると増殖膜が網膜表面を覆い網膜.離を起こす．DMEは単純CDRから増殖CDRに至るまでどの病期にも発症し，黄斑部の毛細血管が障害され，血管から血液中の水分が漏れ出して黄斑部にたまり浮腫が生じた状態で，この漏れ出しにCVEGFがかかわる．

図 9　黄斑浮腫への眼科学的検査の提言（ノバルティスファーマ社・メーゼント適正使用ガイドより転載）C–’C

抗リウマチ薬による眼障害・リンパ腫OcularComplicationsandLymphomaAssociatedwithAnti-RheumaticMedications南出みのり＊福岡秀記＊はじめに関節リウマチ（rheumatoidarthritis：RA）は，全身の関節に慢性的な炎症を生じる進行性の自己免疫疾患である．病変の主座は関節滑膜であり，炎症が持続すると骨破壊へと進行し，関節の変形や破壊をきたす．有病率はC0.5～1.0％で，日本における患者数は約C80万人と推定される1）．小児から高齢者まで幅広く発症し，30～50歳代の発症がもっとも多い．男女比はC1：4程度と女性に多いが，高齢になると1：2～3程度と男性比が相対的に高くなる．原因は不明であるが，発症には多数の遺伝要因と環境要因の関与が指摘されている．近年，メトトレキサート（methotrexate：MTX）をはじめとする抗リウマチ薬（diseaseCmodifyingCantiCrheumaticdrugs：DMARDs）の導入により，RAの治療成績は著しく向上した．治療目標はこれまでの疼痛コントロールだけでなく，骨破壊を抑制し，臨床的寛解をめざすことができるようになった．しかし，これらの薬剤はさまざまな副作用をもたらす可能性があり，眼合併症もその一つである．本稿では，DMARDsによる眼合併症およびCMTX関連リンパ腫について概説する．CIDMARDsの種類現在使用されているCDMARDsは以下のように分類される．「関節リウマチ診療ガイドライン」のCRA薬物治療アルゴリズム（図1）に従って薬剤が選択される．1.従来型合成DMARDs従来型合成抗リウマチ薬（conventionalCsyntheticDMARDs：csDMARDs）の歴史は，注射金剤やペニシラミンといった古典的CcsDMARDsに始まり，ブシラミン，サラゾスルファピリジンなどの免疫調節薬の時代を経たあと，MTXの承認により新たな時代に入った．MTXはC1950年代に抗癌薬として開発された葉酸代謝拮抗薬であるが，1980年代にCRAに対する有効性が証明され，日本ではC1999年にCRAの治療薬として承認された．当時の承認用量の上限はC8Cmg/週であり，添付文書上の適応はほかの低分子CDMARDsで効果が得られなかった症例であった．その後，2011年に成人CRAに対する最大用量はC16Cmg/週となり，第一選択薬としての使用が可能になった．高い有効率，継続率と優れた関節破壊進行抑制効果，生活の質（qualityoflife：QOL）の改善効果に加え，生命予後の改善効果も示されている．現在はCRA診療のアンカードラッグに位置づけられ，RAの第一選択薬として広く使用される．ほかのCcsDMARDsは，MTXが禁忌の場合や年齢，腎機能障害，肺合併症などを考慮してCMTXの使用を控える場合に選択される．また，MTX単独使用では効果が不十分な場合にほかのCcsDMARDsの追加併用療法を検討する．効果不十分例には，MTXとの併用に有効が示されているサラゾスルファピリジン，タクロリムス，イグラチモド，ブシラミンが推奨されている．＊MinoriMinamide&HidekiFukuoka：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学〔別刷請求先〕南出みのり：〒602-0841京都市上京区河原町広小路上ル梶井町C465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学（1）（49）C9830910-1810/25/\100/頁/JCOPY補助的治療太い矢印は“強い推奨”，細い矢印は“弱い推奨”であることを示す．点線矢印（）はエキスパートオピニオンであることを示す．図1RAの薬物治療アルゴリズムRAと診断後はまずCMTXを考慮する．原則としてC6カ月以内に治療目標である「臨床的寛解もしくは低疾患活動性」が達成できない場合には，次のフェーズに進む．（文献C1より改変引用）薬物の減量を考慮MTX-LPDと診断MTX中止2週間経過観察寛解不変・増悪再燃経過観察化学療法図2MTX-LPDの診断と治療の概要図3症例1の前眼部写真a：初診時．左眼にサーモンピンク色の結膜腫瘍を認める．b：術後C9カ月後．左眼の結膜に結膜腫瘍の再発は見られない．図4症例2の頭部MRI画像a：術前のCT1強調画像．b：術前のCT2強調画像．左涙腺部に腫瘤を認める．図5症例3初診時の左眼前眼部写真角膜後面沈着物および角膜浮腫を認める．既往歴：RA，高血圧，胃癌，結核．眼科所見：矯正視力右眼C1.0，左眼C0.4，眼圧右眼9CmmHg，左眼C25CmmHg．左眼の角膜後面沈着物および角膜浮腫を認めた（図5）．全身所見：明らかなリンパ節腫脹を認めなかった．画像所見：頭部CMRIで頭蓋内病変を認めなかった．PET-CTでリンパ節腫大はなかった．検査所見：sIL-2R660U/mL．経過：左眼の前房水を採取したところ，IL-10/IL-6＝1080/181と上昇しており，左眼のCMTX硝子体内注射を施行した．その際に採取した硝子体の細胞診はCclassCIVであり，MTX-LPDの再発と診断した．2週間後，右眼にも前房内炎症が出現したため，右眼の前房水を採取したところ，IL-10/IL-6＝505/72と上昇しており，右眼もCMTX硝子体内注射を開始した．全身化学療法は本人の希望がなく，両眼への局所放射線療法を併用した．経時的に眼所見は改善し，硝子体内注射C10カ月終了時には両眼ともに視力はC1.0であった．5年間再発なく経過している．おわりにDMARDs，とくにCMTXは効果的なCRA治療薬である一方，眼合併症やリンパ腫などの重篤な副作用を引き起こす可能性がある．眼合併症としては結膜炎などの比較的軽度なものから，視神経症といった重篤なものまで多岐にわたる．とくにCMTX関連リンパ増殖性疾患は生命予後にもかかわる合併症であり，眼窩や眼内病変を呈することもある．これらの副作用を早期に発見し適切に対処するためには，リウマチ専門医と眼科医，そして必要に応じて血液内科医との密接な連携が重要である．DMARDs使用患者に対する継続的な教育と，症状出現時の速やかな受診の重要性も強調されるべきである．今後，新規CDMARDsの開発や長期使用例の蓄積に伴い，さらなる眼合併症の報告が予想される．継続的な眼科的モニタリングと副作用報告の集積が，安全な抗リウマチ治療の実現に貢献するであろう．文献1）一般社団法人日本リウマチ学会（編）：関節リウマチ診療ガイドラインC2024，診断と治療社，20242）Al-TweigeriT,NabholtzJM,MackeyJR：Oculartoxicityandcancerchemotherapy.CancerC78：1359-1373,C19963）ClareCG,CColleyCS,CKennettCRCetal：ReversibleCopticCneu-ropathyassociatedwithlow-dosemethotrexatetherapy.JNeuroophthalmol25：109-112,C20054）Santodomingo-RubidoCJ,CGilmartinCB,CWol.sohnJS：CDrug-inducedCbilateralCtransientCmyopiaCwithCtheCsulfon-amideCsulphasalazine.COphthalmicCPhysiolCOptC23：567-570,C20035）KatsiaunisCAK,CLipnerS：OcularCadverseCe.ectsCofCTNF-ainhibitorsCinCtheCFDACadverseCeventCreportingsystem（FAERS）C.CJCClinCDermatolCSurgC2：https://doi.Corg/10.61853/1tvx5p216）LimCLL,CFraunfelderCFW,CRosenbaumJT：DoCtumorCnecrosisCfactorCinhibitorsCcauseCuveitis?CaCregistry-basedCstudy.ArthritisRheumC56：3248-3252,C20077）Levy-ClarkeCG,CJabsCDA,CReadCRWCetal：ExpertCpanelCrecommendationsfortheuseofanti-tumornecrosisfactorbiologicagentsinpatientswithocularin.ammatorydisor-ders.OphthalmologyC121：785-796,C20148）ZemraniCS,CAmineCB,CElCBinouneCICetal：OpticCatrophyoccurringwithanti-tumornecrosisfactoralphatherapy：Cacasereport.SaudiJPatholMicrobiolC9：211-214,C20249）DermawanCA,CSoCK,CVenugopalCKCetal：In.iximab-inducedopticneuritis.BMJCaseRepC13：e236041,C202010）LiD,YangX,LiYetal：Adverseeventpro.leofocularinjuryCassociatedCwithCJAKCinhibitorsCinCpatientsCwithCrheumatoidarthritis：aCdisproportionalityCanalysis.CExpertCOpinCDrugSaf：doi：10.1080/14740338.2025.2465862.Conlineaheadofprint11）HecquetCS,CRabierCMB,CLepelleyCMCetal：Ophthalmologi-calCadverseCeventsCunderCJAKCinhibitorsCinCpatientsCwithCrheumatoidarthritis：caseanalysisoftheEuropeanphar-macovigilanceCdatabase.CAnnCRheumCDisC78（Suppl2）：C748,C201912）EllmanCMH,CHurwitzCH,CThomasC：LymphomaCdevelop-inginapatientwithrheumatoidarthritistakinglowdoseweeklymethotrexate.JRheumatol18：1741-1743,C199113）KamelCOW,CvanCdeCRijnCM,CWeissCLMCetal：ReversibleClymphomasCassociatedCwithCEpstein-BarrCvirusCoccurringCduringmethotrexatetherapyforrheumatoidarthritisanddermatomyositis.NEnglJMed328：1317-1321,C199314）HoshidaCY,CXuCJX,CFujitaCSCetal：LymphoproliferativeCdisordersinrheumatoidarthritis：clinicopathologicalanal-ysisCofC76CcasesCinCrelationCtoCmethotrexateCmedication.CJRheumatolC34：322-331,C200715）TokuhiraCM,CSaitoCS,COkuyamaCACetal：Clinicopathologi-calCanalysesCinCpatientsCwithCotherCiatrogenicCimmunode.ciency-associatedClymphoproliferativeCdiseasesC988あたらしい眼科Vol.42，No.8，2025（54）–

免疫チェックポイント阻害薬による眼障害：臨床的特徴とマネジメントOcularImmune-RelatedAdverseEventsAssociatedwithImmuneCheckpointInhibitors：ClinicalManifestationsandManagementStrategies鴨居功樹＊はじめに近年，がん免疫療法として免疫チェックポイント阻害薬（immunecheckpointinhibitor：ICI）の使用が急速に普及している．ICIにはprogrammedcelldeath-1（PD-1）阻害薬（ニボルマブ，ペムブロリズマブなど），programmedcelldeath-ligand1（PD-L1）阻害薬（アテゾリズマブ，アベルマブ，デュルバルマブなど），およびcytotoxict-lymphocyteantigen4（CTLA-4）阻害薬（イピリムマブ）があり，これらはT細胞の抑制経路を遮断することで抗腫瘍免疫を賦活する．その一方で，免疫的機序による多彩な免疫関連有害事象（immune-relatedadverseevents：irAE）を引き起こすことが知られている．眼合併症（ocularirAE）は頻度こそ低いものの，患者の視機能や生活の質（qualityoflife：QOL）に大きな影響を及ぼしうる重要な有害事象である．初期の報告では発生率1%未満と考えられていたが，近年では2.8.4.3%程度に上る可能性が示唆されている．眼障害として，ドライアイから重篤なぶどう膜炎や視神経炎に至るまで多岐にわたる．眼は本来免疫特権的な環境であり，角膜や虹彩毛様体，網膜色素上皮（retinalpig-mentepithelium：RPE）などでPD-L1が発現して免疫応答を制御している．ICIによるこれら制御経路の解除は，眼組織に自己免疫反応を誘発する機序と考えられている．本稿では，ICIに伴う眼障害の種類と頻度，臨床症状，重症度評価，治療戦略，ICI継続可否の判断基準について最新の知見を解説する．I眼障害の分類と各薬剤の特徴ICIに関連する眼障害は，解剖学的部位ごとに分類すると理解しやすい．おもな病態として角膜・眼表面の障害，ぶどう膜炎（前眼部/中間部・後部/汎），網膜・脈絡膜障害，視神経障害，神経眼科的障害，眼窩障害などが報告されている．以下に部位別の詳細を述べる．1.角膜・眼表面の障害眼表面の障害としてもっとも多いのはドライアイである．ICI使用患者の3.24%でドライアイが報告されたとの報告もあり1），比較的高頻度の副作用と考えられる．自覚症状としては目の乾燥感や異物感，軽度の充血などがみられ，多くは両側性である．通常は重症度Grade1（軽度）に相当し（グレーディングは後述），人工涙液などの点眼による対症療法で管理可能である．しかし，まれながら重症の角膜上皮障害に進展する例もあり，ニボルマブ投与中に重度の角膜潰瘍・穿孔をきたした症例報告も存在する2）．角膜炎も数は少ないものの報告されており，点状表層角膜症から潰瘍性角膜炎まで幅がある3）．ドライアイや角膜炎はPD-1/PD-L1阻害薬で比較的多くみられる傾向があるが，CTLA-4阻害薬でも起こりうる4）．結膜炎もICI開始後にみられることがあり，充血や眼脂を主訴とするが，細菌感染などとの鑑別が必要となる．これら眼表面の副作用はおおむね軽症で局所治療に反応し，ICI治療の継続は可能な場合が多い5）．＊KojuKamoi：東京科学大学大学院医歯学総合研究科眼科学〔別刷請求先〕鴨居功樹：〒113-8510東京都文京区湯島1-5-45東京科学大学大学院医歯学総合研究科眼科学（1）（41）9750910-1810/25/\100/頁/JCOPY2.ぶどう膜炎ぶどう膜炎はCICIによる眼障害のなかでもっとも代表的かつ頻度の高いものである．文献レビューによれば，報告された眼合併症のうち約C46%がぶどう膜炎関連であり，ほかの病態を圧倒して最多である4）．臨床的には前部から後部までさまざまなタイプがあり，しばしば汎ぶどう膜炎の様相を呈する．前眼部の障害として前部ぶどう膜炎（虹彩・毛様体炎）がよく知られている．症状としては視力低下や霧視，羞明，飛蚊症がみられ，充血や軽度の疼痛を伴うこともある．ICI関連の前部ぶどう膜炎は両眼に発症する傾向があり，ステロイド点眼などで治療すれば多くは速やかに寛解する5）．重症度としてはCGrade2（中等度）程度までの例が多く，ステロイド点眼・散瞳薬の局所治療で炎症をコントロールしつつCICIを一時中止する対応がとられる．前部ぶどう膜炎が改善すればCICI再開も可能であり，適切な治療により後遺症なく治癒する患者がほとんどである．なお，implantableCcollamerlens（ICL）使用中に虹彩炎と眼圧上昇をきたした報告もあり，炎症による隅角閉塞やステロイド誘発緑内障への注意も必要である5）．中間部・後部・汎ぶどう膜炎においては，Vogt-小柳C-原田病に類似したぶどう膜炎がある（図1）6,7）．このタイプは両側性の漿液性網膜.離（serousretinaldetach-ment：SRD）や脈絡膜の肉芽腫性炎症を呈し，ICI，とくに抗CCTLA-4抗体のイピリムマブで高頻度に認められる．実際，米国眼科学会CIRISレジストリの報告では，ぶどう膜炎の発生率はイピリムマブ単独でC17.6%と，ニボルマブC3.5%，ペムブロリズマブC2.6%に比べて有意に高く，ニボルマブ＋イピリムマブ併用でもC6.4%と上昇することが示された8）．CTLA-4阻害による全身の自己免疫活性化が，より強い眼内炎症反応を引き起こすと考えられる．治療は重症度に応じて行われる．軽度（Grade1）の場合は局所ステロイドで経過をみながらCICIを継続できることもあるが，中等度以上（Grade2.3）のぶどう膜炎ではCICIの投与中断が推奨される5）．副腎皮質ステロイドの全身投与を行うことで大半の患者は改善し，多くは視力が回復するステロイド治療への反応が不十分な重症例では，免疫抑制薬の併用も検討される．たとえば，後部ぶどう膜炎に対しメトトレキサートやアザチオプリン，あるいは抗腫瘍壊死因子（tumornecrosisfactor：TNF）C-a抗体（インフリキシマブ）投与の報告がある9）．幸い，報告されたぶどう膜炎患者の予後はおおむね良好であり，適切な治療介入によって視力は改善することが多い．C3.網膜・脈絡膜障害ICIは網膜や脈絡膜にもさまざまな障害を引き起こす．上述のように多発性のCSRDは原田病様ぶどう膜炎の症状として比較的よくみられる所見である．また，網膜血管炎（血管炎性網膜症）もまれながら報告があり，網膜静脈周囲炎とそれに伴う虚血や浮腫を呈したケースがある10）．急性黄斑神経網膜症（acuteCmacularCneuro-retinopathy：AMN）はきわめてまれな合併症だが，抗PD-L1抗体アテゾリズマブ投与後にCAMNと網膜静脈炎を生じた報告がある．中心視力低下と中心暗点を主訴に発症し，一部はステロイド治療で視力改善を得たとされる10）．さらに，腫瘍随伴症候群の一種である自己免疫性網膜症，たとえばメラノーマ関連網膜症（melanoma-associatedretinopathy：MAR）もCICI開始後に顕在化または増悪することがある11,12）．ICI治療下ではこのような網膜症の鑑別も念頭におく必要がある．また，イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法中にメラノーマ関連網膜症を発症し，脈絡膜新生血管や脈絡網膜萎縮をきたした症例報告も存在する．この症例では抗血管内皮増殖因子（vascularCendothelialCgrowthfactor：VEGF）硝子体注射やステロイド治療が行われたものの，黄斑部の瘢痕化により視力予後不良であったと報告されている13）．網膜・脈絡膜障害の頻度自体は眼合併症のなかで約C9%と比較的少ないが4），ひとたび生じると中心視力に直接影響するため，早期発見と介入が重要である．C4.視神経障害ICIは中枢神経系への自己免疫反応を介して視神経炎などの視路障害を引き起こすことがある14）．報告されている頻度はごく低く，ある解析では全CICI症例の約C0.4%に視神経障害が発生したとのデータがある15）．しかし，976あたらしい眼科Vol.42，No.8，2025（42）ab図1悪性黒色腫に対するペムブロリズマブの投与例a：眼底写真．b：OCTでは，両眼において網膜色素上皮の波打，漿液性網膜.離，脈絡膜肥厚が観察され，Grade3のCICI関連CVKH様後部ぶどう膜炎と診断され，ICIは中止された．（文献C7より引用）いったん発症すると重篤な視力予後不良を招く可能性があるため，注意すべき合併症である．ICI誘発例では両眼同時または短期間で視力低下が進行し，眼痛をほとんど伴わない例が多い14）．視野は中心暗点や視野狭窄などさまざまなパターンを呈しうる．MRI検査で視神経の造影増強効果や視交叉の炎症所見が認められることもあり，中枢神経の他の部位（脳幹や脊髄）に病変を合併する例も報告されている．治療は高用量ステロイドパルス療法を速やかに開始することが推奨され，可逆性の高い急性期に免疫抑制を行うことで視力の改善が得られる．実際，ICI関連視神経炎の多くはステロイド治療に反応し，最終的な視力予後は良好な患者が多い．しかし，なかにはステロイド抵抗性で進行する例もあり，その場合は血漿交換や免疫グロブリン大量静注療法（intravenousimmunoglobulin：IVIg）といった治療が検討される．報告例ではリツキシマブ（抗CCD20抗体）投与が試みられたケースもあるが，明確な有効性エビデンスは確立していない．視神経炎以外にも，ICIにより視神経周囲の炎症やうっ血乳頭を呈した例もある．虚血性視神経症の報告はまれだが，もし発症した場合は不可逆的な視神経障害を残すため，ICIの再開はむずかしいと考えられる16）．C5.神経眼科的障害ICI治療中には，眼球そのもの以外に神経筋接合部や脳神経への免疫性副作用も生じうる．代表的なのが重症筋無力症（myastheniaCgravis：MG）であり，ICIにより免疫介在性の筋接合部障害が誘発されることがある．MGは眼瞼下垂や複視（外眼筋麻痺）で発症することが多く，眼症状のみの「眼筋型」から全身の筋力低下をきたす全身型へ進展しうる重篤な疾患である．ICI関連MGの頻度自体は非常に低いが，発症した場合は生命予後にかかわる可能性もあるため，注意深い観察が必要である．とくにCPD-1/PD-L1阻害薬は重症筋無力症様症状を誘発することが報告されている17）．症状としては急激な眼瞼下垂・複視に加え，四肢近位筋力低下や嚥下障害，呼吸筋麻痺などが出現する．治療はCICIをただちに中止し，高用量ステロイド全身投与を行うとともに，必要に応じて抗コリンエステラーゼ薬の投与，さらにはIVIGや血漿交換を速やかに導入する18）．ICI関連CMGの死亡率は他のCirAEと比して高いため，早期発見と積極的治療が肝要である18）．一方で，脳神経障害としては眼球運動障害が報告されている19）．これらは免疫介在性脳神経炎や中枢神経病変により生じると推測される．症状は複視や眼球運動障害として現れ，単独あるいは複数神経の麻痺が起こりうる．治療はほかの重篤CirAEに準じ，ICI中止とステロイド全身投与が考慮される．C6.眼窩障害ICIに関連して眼窩の炎症性疾患が誘発されることもある．炎症性眼窩偽腫瘍様の眼窩炎症では眼球突出，眼痛，複視，眼瞼腫脹などを呈しうる．報告例の集積では，眼合併症全体の約C11%が眼窩にかかわる病変とされ4），頻度としてはぶどう膜炎や神経眼科障害につぐグループである．典型例としては，ICI投与後に眼窩内の筋肉や脂肪組織にリンパ球浸潤性の炎症が起こり，眼窩炎症症候群を呈したケースがある．画像上は眼窩筋肉の肥厚や眼窩脂肪内の造影効果増強がみられ，病理検査では炎症細胞浸潤を伴う線維化が報告されている20）．また，ICIに誘発された甲状腺機能異常は甲状腺眼症様の所見を呈することがあり，これも眼窩症状の一つと考えられる．治療はステロイド全身投与が主体で，多くの患者で改善がみられる21）．CII重症度評価と治療・マネジメント1.重症度の評価基準ICIによる眼障害の重症度評価には，腫瘍領域で用いられるCcommonCterminologyCcriteriaCforCadverseCevents（CTCAE）が参考になる．CTCAE第C5版では，有害事象をCGrade1（軽症）.5（死亡）に区分しており，眼科領域においても視力低下の程度や症状の深刻さで分類されている16）（表1）．具体的には，米国臨床腫瘍学会のガイドラインでは，上強膜炎の視力障害ではCGrade1：無症状，Grade2：矯正視力C20/40（0.5）以上，Grade3：有症状，矯正視力C2/40（0.05）未満，Grade4：矯正視力C20/200（0.01）.未満，といった基準が設けられている16,22）．また，頻度の多いぶどう膜炎においては，炎症978あたらしい眼科Vol.42，No.8，2025（44）表1ICI関連眼障害の重症度に応じた段階的アプローチ症状分類ICI継続重症度（CTCAEGrade）所見治療軽度（ドライアイ・軽い充血など）○継続可能CGrade1無症状だが，臨床的に所見が確認される場合も含む人工涙液などの対症療法必要に応じてステロイド点眼を検討中等度（前部ぶどう膜炎など）△一時中止CGrade2視力はC0.5以上前房中に細胞C1＋or2＋ステロイド点眼重度（中間部.汎ぶどう膜炎）C×原則中止Grade3.4CGrade3視力はC0.5未満.0C.1まで前房中に細胞C3＋以上，あるいは中間・後部・汎ぶどう膜炎CGrade4視力はC0.1以下高用量の全身ステロイド投与神経眼科症状（視神経炎・眼筋麻痺）C×原則中止Grade3.4相当神経学的所見を伴う場合ステロイドパルス療法（IVICg/血漿交換）軽度（Grade1）で視力に影響がなく，軽微な眼症状であれば，ICIを継続しつつ局所治療を行うことが可能である．中等度（Grade2）以上の症状，矯正視力がC20/40（0.5）を下回るような視力低下を伴う角膜潰瘍・前部ぶどう膜炎など懸念される場合には，いったんCICIを休薬することが推奨される5）．治療を行い，視力・炎症所見が改善した段階で治療再開を検討する．重度（Grade3）以上の眼障害を経験した患者では，ICI再投与により再発するリスクが高いと考えられるため，原則として治療継続は推奨されない5）．ICI継続可否の判断は重症度（Grade），視機能予後，全身の治療状況，そして患者本人の意思を総合的に考慮して行われる．眼科医と腫瘍内科医の緊密な連携のもと，1例ごとに最善の方針を協議することが望ましい．適切な治療に反応し，ある後ろ向き研究では大半の眼に生じたCirAEが局所または全身ステロイドで良好にコントロールされ，視力予後も改善したとしている23）．一方で，興味深いことに，眼を含むCirAEを呈した患者は腫瘍学的予後が良好な傾向が示唆されている24）．つまり，免疫関連毒性が現れるほど免疫が活性化され，腫瘍排除にも働いている可能性も指摘されている．おわりにICIによる眼障害は比較的新しい領域であり，眼科の見地からの発症メカニズムの解明とエビデンスに基づいたガイドライン整備が今後の課題である．現時点では，症例報告や小規模ケースシリーズの積み重ねから知見が得られている状況であり，体系的研究は限られている．免疫関連症状は眼に限らず全身に及ぶため，内科医と眼科医が連携することでさらにデータを蓄積し，エビデンスに基づいた管理指針の確立と，新たな治療オプションの開発が期待される．文献1）CappelliCLC,CGutierrezCAK,CBinghamCCOC3rdCetal：CImmune-relatedCadverseCeventsCdueCtoCimmuneCcheck-pointinhibitors：aCsystematicCreviewCofCtheCliterature.ArthritisCareRes（Hoboken）C69：1751-1763,C20172）NguyenCAT,CEliaCM,CMaterinCMACetal：CyclosporineCforCdryeyeassociatedwithnivolumab：acaseprogressingtocornealperforation.Cornea35：399-401,C20163）WuKY,YakobiY,GueorguievaDDetal：Emergingocu-larCsideCe.ectsCofCimmuneCcheckpointinhibitors：aCcom-prehensivereview.BiomedicinesC12：2547,C20244）MartensCA,CSchauwvliegheCPP,CMadoeCACetal：OcularCadverseeventsassociatedwithimmunecheckpointinhibi-tors,ascopingreview.CJOphthalmicIn.ammInfectC13：5,20235）ShahzadCO,CThompsonCN,CClareCGCetal：OcularCadverseCeventsCassociatedCwithCimmuneCcheckpointinhibitors：aCnovelCmultidisciplinaryCmanagementCalgorithm.CTherCAdvCMedOncolC13：1758835921992989,C20216）CrossonCJN,CLairdCPW,CDebiecCMCetal：Vogt-Koyanagi-Harada-likeCsyndromeCafterCCTLA-4CinhibitionCwithCipili-mumabCforCmetastaticCmelanoma.CJCImmunotherC38：C80-84,C20157）TakeuchiCM,CMeguroCA,CNakamuraCJCetal：HLA-DRB1＊04：05isinvolvedinthedevelopmentofVogt-Koyanagi-HaradaCdisease-likeCimmune-relatedCadverseCeventsCinCpatientsCreceivingCimmuneCcheckpointCinhibitors.CSciCRepC13：13580,C20238）SunMM,KellySP,MylavarapuBsALetal：OphthalmicImmune-relatedCadverseCeventsCafterCanti-CTLA-4CorCPD-1CtherapyCrecordedCinCtheCAmericanCAcademyCofCOphthalmologyintelligentresearchinsightregistry.Oph-thalmologyC128：910-919,C20219）DickAD,RosenbaumJT,Al-DhibiHAetal：GuidanceonnoncorticosteroidCsystemicCimmunomodulatoryCtherapyCinCnoninfectiousuveitis：FundamentalsCOfCCareCforCUveitiS（FOCUS）initiative.OphthalmologyC125：757-773,C201810）RamtohulP,FreundKB：Clinicalandmorphologicalchar-acteristicsCofCanti-programmedCdeathCligandC1-associatedretinopathy：expandingCtheCspectrumCofCacuteCmacularCneuroretinopathy.OphthalmolRetinaC4：446-450,C202011）LuCY,CJiaCL,CHeCSCetal：Melanoma-associatedCretinopa-thy：aCparaneoplasticCautoimmuneCcomplication.CArchCOphthalmolC127：1572-1580,C200912）ElsheikhCS,CGurneyCSP,CBurdonMA：Melanoma-associat-edretinopathy.ClinExpDermatol45：147-152,C202013）ElwoodCKF,CPulidoCJS,CGhafooriCSDCetal：ChoroidalCneo-vascularizationandchorioretinalatrophyinapatientwithmelanoma-associatedCretinopathyCafterCipilimumab/CnivolumabCcombinationCtherapy.CRetinCCasesCBriefCRepC15：514-518,C202114）FrancisCJH,CJabenCK,CSantomassoCBDCetal：ImmuneCcheckpointinhibitor-associatedopticneuritis.Ophthalmol-ogy127：1585-1589,C202015）YuCCW,CYauCM,CMezeyCNCetal：Neuro-ophthalmicCcom-plicationsCofCimmuneCcheckpointinhibitors：aCsystematicCreview.EyeBrain12：139-167,C202016）MazharuddinCAA,CWhyteCAT,CGombosCDSCetal：High-lightsConCocularCtoxicityCofCimmuneCcheckpointCInhibitorsCataUStertiarycancercenter.JImmunotherPrecisOncolC5：98-104,C202217）QinCY,CChenCS,CGuiCQCetal：PrognosisCofCimmuneCcheck-pointinhibitor-inducedmyastheniagravis：asinglecenterexperienceCandCsystematicCreview.CFrontCNeurolC15：C1372861,C202418）Sanchez-CamachoCA,CTorres-ZuritaCA,CGallego-LopezCLCetal：ManagementCofCimmune-relatedCmyocarditis,Cmyo-sitisandmyastheniagravis（MMM）overlapsyndrome：asingleCinstitutionCcaseCseriesCandCliteratureCreview.CFrontCImmunol16：1597259,C202519）ManconeCS,CLycanCT,CAhmedCTCetal：SevereCneurologicCcomplicationsCofCimmuneCcheckpointinhibitors：aCsingle-centerreview.JNeurolC265：1636-1642,C2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