あたらしい眼科

《第29回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科36（6）：810.815，2019cEX-PRESS併用濾過手術の術後中期成績柴田真帆豊川紀子木村英也黒田真一郎永田眼科CMid-termOutcomesofEX-PRESSGlaucomaFilteringSurgeryMahoShibata,NorikoToyokawa,HideyaKimuraandShinichiroKurodaCNagataEyeClinicC目的：EX-PRESS併用濾過手術の術後中期成績の検討．対象および方法：2012年C11月以降，永田眼科においてEX-PRESS併用濾過手術（単独手術）を施行した連続症例C85例C97眼を対象とし，術後C3年までの眼圧，緑内障点眼数，目標眼圧ごとのC3年生存率を病型別に検討した．結果：病型は開放隅角緑内障（POAG）21眼，落屑緑内障（EXG）40眼，続発開放隅角緑内障C23眼，血管新生緑内障C12眼，混合緑内障C1眼であった．全症例の術前眼圧はC28.7±9.7mmHg，術C3年後の眼圧はC14.7±6.0CmmHgであり，45.1±3.2％の眼圧下降率を認め，全病型で有意な眼圧下降を認めた．点眼スコアは全病型で術後有意に減少した．点眼加療を含む目標眼圧（12CmmHg，14CmmHg）ごとのC3年生存率は，POAGでそれぞれC53.3，69.6％，EXGでC16.8％，29.2％であり，POAGに比較してCEXGの生存率が有意に低かった．結論：EX-PRESS併用濾過手術において術後C3年までどの病型においても有効な眼圧下降が得られた．EXGはCPOAGに比較して術後生存率が有意に不良であった．CPurpose：Toevaluatemid-termoutcomesofEX-PRESSglaucomaC.lteringsurgery.Subjectsandmethods：CTheCmedicalCrecordsCofCglaucomaCpatientsCwhoCunderwentCconsecutiveCEX-PRESSC.lteringCsurgeryCafterC2012werereviewed.Analyzedwere97eyesof85subjects.Weinvestigatedintraocularpressure（IOP）,glaucomamedi-cationsCandCadditionalCinterventionsCbyCglaucomaCtypes.CSurgicalCsuccessCwasCde.nedCasCIOPC.12CmmHgCandC14CmmHgwithorwithoutglaucomamedications.Results：Includedwere21eyeswithprimaryopen-angleglauco-ma（POAG）,40eyeswithexfoliationglaucoma（EXG）,12eyeswithneovascularglaucoma,23eyeswithsecondaryglaucoma（SG）,andConeCeyeCwithCcombinedCglaucoma.CTheCoverallCmeanCIOPCdecreasedCfromC28.7±9.7toC14.7±6.0CmmHg,Cwith45.1％CIOPCreduction.CTheCmeanCpostoperativeCIOPCwasCsigni.cantlyCreducedCinCeachCglaucomaCtype,comparedtobaselineIOP.Surgicalsuccessratesat3yearswere53.3and69.6％inPOAG,16.8and29.2％inCEXG,CandC39.1and52.1％inSG.Conclusion：AfterCEX-PRESSCimplantation,Csigni.cantCIOPCreductionCwasCfoundineachglaucomatype.SurgicalsuccessratesinEXGwerelowercomparedtoPOAG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）36（6）：810.815,C2019〕Keywords：エクスプレス，濾過手術，眼圧，病型別比較．EX-PRESS,C.lteringsurgery,intraocularpressure,comparisonbetweenglaucomatypes.CはじめにEX-PRESSGlaucomaFiltrationDevice（Alcon社，以下，EX-PRESS）は調節弁をもたないステンレス製のCglaucomadrainagedeviceである．EX-PRESS併用濾過手術は，強膜弁下から前房内へCEX-PRESSを穿刺留置することで，EX-PRESSを通して前房水を結膜下に導き，新たな房水流出路を形成して眼圧を下降させる術式である．従来の線維柱帯切除術と比較して術中の前房開放時間が短く，流出路の大きさを標準化でき，虹彩切除が不要であることから，線維柱帯切除術に伴う術中の眼球虚脱や術後の過剰濾過や前房内出血といった合併症を軽減できるとされる1）．術後眼圧下降効果について，海外ではCEX-PRESS併用濾過手術と線維柱帯切除術の比較検討で両者はほぼ同等と報告されている1.3）．国内の報告でも線維柱帯切除術と同様の眼圧下降効果が報告されているが，術後短期成績についての報告が多い．EX-PRESSを通しての流出路は流出量が一定に〔別刷請求先〕柴田真帆：〒631-0844奈良市宝来町北山田C1147永田眼科Reprintrequests：MahoShibata,M.D.,Ph.D.,NagataEyeClinic,1147Kitayamada,Horai,Nara-city,Nara631-0844,JAPANC810（106）制限されることから，術後の過剰濾過が防げる一方，流出量が少ないため長期では濾過不全が起こる可能性がある．今回，EX-PRESS併用濾過手術の術後中期成績として，術後3年の眼圧下降効果について病型別に検討した．CI対象および方法2012年C11月以降，永田眼科においてCEX-PRESS併用濾過手術（単独手術）を施行した連続症例C85例C97眼を対象とした．診療録から後ろ向きに，術後C3年までの眼圧，緑内障点眼数，手術既往歴，術後追加手術介入の有無を調査し，術後眼圧，緑内障点眼数，目標眼圧ごとのC3年生存率を病型・手術既往別に検討した．本研究は永田眼科倫理委員会で承認された．EX-PRESS併用濾過手術の術式を以下に記す．上方円蓋部基底結膜切開後，3.0.3.5CmmC×3.0.3.5Cmmの強膜C1/3層強膜弁を作製した．0.04％マイトマイシンCCをC4分塗布し生理食塩水で洗浄後，強膜弁下にC25CG針で虹彩と平行に前房内へ穿刺し，同穿刺部よりCEX-PRESSを挿入した．強膜弁はC4針縫合とし，結膜を角膜輪部で水平縫合，閉創した．検討項目を以下に示す．EX-PRESS併用濾過手術前の眼圧と緑内障点眼数，術後C1，3，6，9，12，18，24，30，36カ月後の眼圧と緑内障点眼数，目標眼圧（12，14，20mmHg）ごとのC3年生存率を病型別に検討した．緑内障点眼数について，炭酸脱水酵素阻害薬内服はC1剤，配合剤はC2剤と計算し，合計点数を点眼スコアとした．さらに手術既往別（白内障手術のみ，白内障と緑内障手術）に目標眼圧（12，14mmHg）ごとのC3年生存率を検討した．生存率における死亡の定義は，緑内障点眼薬の有無にかかわらず，術後C1カ月以降C2回連続する観察時点でそれぞれの目標眼圧を超えた時点，もしくは濾過胞再建術を含む追加観血的手術が施行された時点とした．術後のレーザー切糸とニードリングは死亡に含めず，眼圧値は処置前の値を採用した．解析方法として，病型間の比較にはCKruskal-Wallis検定とCc2検定を用い，術後眼圧と点眼スコアの推移についてはCone-wayanalysisofvariance（ANOVA）とCDunnettの多重比較を行った．生存率についてはCKaplan-Meier法を用いて生存曲線を作成し，群間の生存率比較にはCLog-rank検定を用いた．有意水準はp＜0.05とした．CII結果表1に全症例の患者背景を示した．男性C46例C57眼，女性C39例C40眼，平均年齢C74.6C±10.9歳，術前平均眼圧C28.7C±9.7CmmHg，術前平均点眼スコアC3.3C±1.0剤（平均C±標準偏差）であった．手術既往歴として白内障手術，緑内障手術，硝子体手術既往のあるものを含み，手術既往眼はC97眼中C94眼であった．緑内障病型は原発開放隅角緑内障（primaryopen-angleCglaucoma：POAG）21眼，落屑緑内障（exfolia-tionglaucoma：EXG）40眼，血管新生緑内障（neovascularglaucoma：NVG）12眼，続発開放隅角緑内障（secondaryopen-angleCglaucoma：SG）23眼，混合緑内障C1眼であった．表2に緑内障病型の内訳を示した．術前平均眼圧，術前平均点眼スコア，緑内障手術既往歴は病型間で有意差を認めなかった．混合緑内障はC1眼であり，以降の病型別検討から除いた．図1に病型別の眼圧経過を示した．眼圧値は濾過胞再建術もしくは追加観血的手術が施行された場合はそれまでの値を採用した．術後眼圧は，いずれの病型でも術前と比較してすべての観察期間で有意な下降を認めた（p＜0.01,CANOVA＋Dunnett’stest）．すべての病型を含む全症例の術C3年後の平均眼圧はC14.7C±6.0CmmHg，平均眼圧下降率はC45.1％であった．術後の緑内障点眼スコアは，いずれの病型でも術前と比較表1患者背景平均年齢（歳）C74.6±10.9（42.92）男/女46例57眼/39例40眼術前眼圧（mmHg）C28.7±9.7（14.65）術前点眼スコア＊C3.3±1.0（0.6）手術既往眼なし/あり3眼/94眼白内障手術94眼（IOL92眼，無水晶体眼C2眼）濾過手術9眼流出路再建術32眼硝子体手術17眼（重複あり）緑内障病型POAG/EXG/NVG/SG/混合緑内障21眼C/40眼C/12眼C/23眼C/1眼IOL：intraocularClens,POAG：primaryCopen-angleCglaucoma,EXG：exfoliationCglau-coma,NVG：neovascularglaucoma,SG：secondaryopen-angleglaucoma.＊：炭酸脱水酵素阻害薬内服をC1剤，配合剤をC2剤と計算した．表2緑内障病型内訳緑内障病型CPOAGCEXGCNVGCSGp値眼数C21C40C12C23年齢（歳）C72.5±12.1C80.9±6.3C61.2±8.9C71.2±9.8＜C0.001＊術前眼圧（mmHg）C25.7±8.7C28.5±9.3C35.0±12.7C28.3±8.6C0.06＊点眼スコアC3.2±1.1C3.3±1.3C3.3±0.9C3.5±0.7C0.88＊緑内障手術既往眼（％）11（52）20（50）2（17）6（26）C0.06†濾過手術既往眼C3C2C2C2流出路再建術既往眼C8C18C0C4硝子体手術既往眼（％）4（19）0（0）6（50）7（30）＜C0.001C†＊：Kruskal-Wallis検定，C†：c2検定．Ca100151005101520253035405生存期間（月）080生存率（％）眼圧（mmHg）306025402020術前1M3M6M9M12M18M24M30M36M観察期間（月）図1病型別眼圧経過術後，いずれの病型でも術前と比較してすべての観察期間で有意な眼圧下降を認めた（p＜0.01,ANOVA＋Dunnett’stest）．生存率（％）8060402000510152025303540生存期間（月）図2病型別生存曲線生存率（％）a：術後眼圧C12CmmHg以下．術C3年後の生存率はCPOAG，C40SG，EXGでそれぞれC53.3％，39.1％，16.8％であり，POAG群とCEXG群間で有意差を認めた（p＝0.013,Log-ranktest）．20b：術後眼圧C14CmmHg以下．術C3年後の生存率はCPOAG，C0SG，EXGでそれぞれC69.6％，52.1％，29.2％であり，POAG群とCEXG群間で有意差を認めた（p＝0.019,CLog-ranktest）．図3病型別生存曲線％であり，POAG群とCEXG群間で有意差を認めた（p＝0.013,C0510152025303540生存期間（月）術後眼圧C20CmmHg以下とした生存曲線を示した．術C3年後の生存率はCPOAG，EXG，SG，NVGでそれぞれC89.4％，79.8％，78.2％，75.0％であり，病型別に有意差を認めなかった（p＝0.74,Log-ranktest）．しすべての観察期間で有意な減少を認めた（p＜0.01,ANOVA＋Dunnett’stest）．すべての病型を含む全症例の術C3年後の平均点眼スコアはC0.99C±1.2であった．図2にCKaplan-Meier生命表解析を用いた目標眼圧（12，14CmmHg）ごとの生存曲線を病型（POAG，SG，EXG）別に示した．成功基準をC12CmmHg以下とした場合，術C3年後の生存率はCPOAG，SG，EXGでそれぞれC53.3％，39.1％，16.8Log-ranktest）（図2a）．成功基準をC14CmmHg以下とした場合，術C3年後の生存率はCPOAG，SG，EXGでそれぞれ69.6％，52.1％，29.2％であり，POAG群とCEXG群間で有意差を認めた（p＝0.019,Log-ranktest）（図2b）．図3に成功基準をC20CmmHg以下とした生存曲線を示した．術C3年後の生存率はCPOAG，EXG，SG，NVGでそれぞれ89.4％，79.8％，78.2％，75.0％であり，病型別に有意差を認めなかった（p＝0.74,Log-ranktest）．表3に手術既往別（白内障手術のみ，白内障と緑内障手術既往）の眼数と術前後の眼圧を示した．手術既往として白内障手術のみのもの（以下，白内障手術群）はC40眼，白内障表3手術既往別内訳術前眼圧最終眼圧病型内訳（眼）既往手術眼数（mmHg）（mmHg）CPOAGCEXGCNVGCSG混合緑内障白内障C40C26.8±8.6C15.4±7.27C2058C0白内障＋緑内障C36C30.6±11.4C13.8±5.59C2015C1Cと緑内障手術既往眼（以下，白内障緑内障手術群）はC36眼Ca100であった．過去の緑内障手術は下方流出路再建術がC29眼，C80濾過手術がC7眼であった．無水晶体眼・硝子体手術既往眼・緑内障硝子体手術既往眼は手術既往別検討から除いた．今回の症例に水晶体.外摘出術既往眼は含まれていなかった．白内障手術群の術前眼圧はC26.8C±8.6CmmHg，術C3年後の平均眼圧はC15.4C±7.2CmmHgであり，すべての観察期間で有意な眼圧下降を認めた（p＜0.01,ANOVA＋Dunnett’stest）．白内障緑内障手術群の術前眼圧はC30.6C±11.4CmmHg，術3年後の平均眼圧はC13.8C±5.5CmmHgであり，すべての観察期間生存率（％）40200生存期間（月）b100010203040で有意な眼圧下降を認めた（p＜0.01,CANOVA＋Dunnett’sCtest）．白内障手術群と白内障緑内障手術群の病型内訳に有意差を認めなかった（p＝0.35,Cc2検定）．図4にCKaplan-Meier生命表解析を用いた目標眼圧（12，生存率（％）14CmmHg）ごとの生存曲線を手術既往別に示した．成功基準をC12CmmHg以下とした場合，術C3年後の生存率は白内障群，白内障緑内障群でそれぞれC30.4％，40.2％であり，有意差を認めなかった（p＝0.43,CLog-ranktest）（図4a）．成功基準をC14CmmHg以下とした場合，術C3年後の生存率は白内障群，白内障緑内障群でそれぞれC43.8％，45.8％であり，有意差を認めなかった（p＝0.86,Log-ranktest）（図4b）．CIII考按EX-PRESS併用濾過手術の術後C3年成績を検討した．点眼加療を含むC3年後の平均眼圧はC14.7C±6.0CmmHg，平均眼圧下降率はC45.1％であり，術前と比較し有意な眼圧下降を認め，既報と矛盾しない結果2.5）であった．3年後の点眼スコアはC0.99C±1.2であり，術前と比較し有意な減少を認め，既報と矛盾しない結果1.3）であった．病型別検討では，今回検討したCPOAG，EXG，SG，NVGのすべての病型において期間中有意な眼圧下降効果が示された．病型別生存率について，わが国における術後中期成績としてCIshidaら6）はC15CmmHg以下のC2年生存率はCPOAGでC79.4％と報告し，今回のCPOAGの結果は既報に矛盾しないと考える．病型別生存率の比較において，12，14CmmHg以下の生存率はCEXGがCPOAGに比較して有意に低い結果であった．EX-PRESSの予後不良因子として緑内障手術歴が報告され，結膜瘢痕による濾過胞形成不全によることが示唆されている7）が，今回検討したCPOAG，EXGとCSGで緑内障手00510152025303540生存期間（月）図4手術既往別生存曲線a：術後眼圧C12CmmHg以下．術C3年後の生存率は白内障群，白内障緑内障群でそれぞれC30.4％，40.2％であり，有意差を認めなかった（p＝0.43,Log-ranktest）．Cb：術後眼圧C14CmmHg以下．術C3年後の生存率は白内障群，白内障緑内障群でそれぞれC43.8％，45.8％であり，有意差を認めなかった（p＝0.86,Log-ranktest）．CP＋I：phacoemulsi.cationCandCaspiration＋intraocularClensCimplantation,CP＋I＋gla：phacoemulsi.cationCandCaspiration＋intraocularlensimplantation＋glaucomasurgery.術既往眼数（濾過手術既往眼数，流出路再建術既往眼数）に有意差を認めなかった（それぞれCp＝0.45，p＝0.08，Cc2検定）．今回の結果に緑内障手術既往の関与は少ないと考える．これまでCEX-PRESSの術後成績を病型別に検討した報告は少ない．横佐古ら8）はCEX-PRESS術後短期成績ではあるが多変量解析でCEXGが予後不良因子の一つであったとしている．一方，線維柱帯切除術においてCEXGはCPOAGに比較して術後成績が不良であるという報告が散見される9.12）．Limら10）は線維柱帯切除術後C1年の術後成績にはCPOAGとCEXGで差がないが，5年の長期成績ではCEXGの成績が有意に不良であったと報告している．EXGでは前房内生理活性物質であるCtransformingCgrowthfactor-betaの前房内濃度上昇の報告13.15），線維柱帯切除術後Cblood-aqueousbarrierの破綻が大きいという報告16）があり，これらが線維柱帯切除術の術後結膜瘢痕，ひいては術後成績に影響する可能性が示唆されている．さらにCIgarashiら11）はCEXGで前房内に炎症性サイトカインであるCautotaxin濃度が高く，これが濾過胞線維化を促進し，線維柱帯切除後の濾過胞維持不全の一因であったと報告している．筆者らの検討はCEX-PRESS術後であるが，同じ濾過手術の一つとして考えるならば，POAGに比較してCEXGの成績が不良であったことは，これらによる濾過胞維持不全が一因である可能性が考えられる．今回の病型別検討でCNVGにおけるC20CmmHg以下の術後3年生存率はC75.0％であり，POAG，EXGやCSGと有意差を認めなかった．既報では，術後短期ではあるがCNVGに対するCEX-PRESS術後C6カ月のC21CmmHg未満生存率はC78％であり，硝子体手術既往眼は予後不良であったとしている17）．また，線維柱帯切除術においてCNVGに対する術後C2年のC21mmHg未満生存率はC58.2％であり，やはり硝子体手術既往眼が予後不良であったとしている18）．筆者らの結果は既報と比較して良好であるが，今回のCNVG症例は少数であり，全症例に術前抗血管内皮増殖因子の硝子体注射が施行されていること，硝子体手術既往眼は半数（12眼中C6眼）であること，術後にも抗血管内皮増殖因子の硝子体注射や網膜光凝固術の施行があったこと，糖尿病網膜症など原疾患鎮静化の程度など患者背景が多岐にわたり，背景因子との関連についての検討はむずかしいと考えられた．今後さらなる臨床データの蓄積が必要であると考える．今回の手術既往別検討では，緑内障手術既往の有無はCEX-PRESSの術後成績に影響しなかった．EX-PRESSの術後成績に関する予後不良因子として緑内障手術歴が報告7）されているが，これは緑内障手術後の上方結膜瘢痕による濾過胞形成不全によることが示唆されている．今回の検討のうち白内障緑内障手術群C36眼中C29眼（81％）が下方からの流出路再建術の術後であった．今回の検討では上方結膜が温存されていた症例が多かったため，EX-PRESSの術後成績に影響が少なかったと考えられ，下方からの流出路再建術はCEX-PRESSの術後成績に影響しない可能性が示唆された．本研究は後ろ向き研究であり，その性質上結果の解釈には注意を要する．EX-PRESS併用濾過手術の適応，術後眼圧下降効果不十分による追加点眼や追加観血的手術介入の適応と時期を含め，これらは病型と病期に基づく主治医の判断によるものであり，評価判定が統一されていない．また，手術既往が多様な症例を含むため，背景因子との詳細な関連についても今後多数例での検証が必要であり，本研究の結果の解釈には限界があると考える．EX-PRESS併用濾過手術の術後C3年までは，どの病型においても有効な眼圧下降効果が得られた．術後眼圧C12CmmHg，14CmmHg以下のC3年生存率は，EXGがCPOAGに比較して有意に低かった．今後，さらに長期の経過について検討が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）NetlandCPA,CSarkisianCSRCJr,CMosterCMRCetal：Random-ized,Cprospective,CcomparativeCtrialCofCEX-PRESSCglauco-maC.ltrationCdeviceCversustrabeculectomy（XVTstudy）C.AmJOphthalmolC157：433-440,C20142）deJongL,LafumaA,AguadeASetal：Five-yearexten-sionofaclinicaltrialcomparingtheEX-PRESSglaucomaC.ltrationCdeviceCandCtrabeculectomyCinCprimaryCopen-angleglaucoma.ClinOphthalmolC5：527-533,C20113）Gonzalez-RodribuezCJM,CTropeCGE,CDrori-WagschalCLCetal：ComparisonCofCtrabeculectomyCversusEx-PRESS：C3-yearfollowup.BrJOphthalmolC100：1269-1273,C20164）DahanCE,CBenCSimonCGJ,CLafumaA：ComparisonCofCtrab-eculectomyandEX-PRESSimplantationinfelloweyesoftheCsamepatient：aCprospective,CrandomizedCstudy.CEyeC26：703-710,C20125）MarisPJJr,IshidaK,NetlandPA：Comparisonoftrabec-ulectomyCwithCEX-PRESSCminiatureCglaucomaCdeviceCimplantedunderscleralC.ap.JGlaucomaC16：14-19,C20076）IshidaCK,CMorotoCN,CMurataCKCetal：E.ectCofCglaucomaCimplantCsurgeryConCintraocularCpressureCreduction,C.areCcount,CanteriorCchamberCdepth,CandCcornealCendotheliumCinCprimaryCopen-angleCglaucoma.CJpnCJCOphthalmolC61：C334-346,C20177）MariottiC,DahanE,NicolaiMetal：Long-termoutcomesandriskfactorsforfailurewiththeEX-PRESSglaucomadrainagedevice.EyeC28：1-8,C20148）横佐古加奈子，庄司拓平，上山数弘ほか：Ex-PRESSCRを用いた濾過手術の術直後結果に影響を及ぼす因子の検討．臨眼69：987-991,C20159）LandersJ,MartinK,SarkiesNetal：Atwenty-yearfol-low-upCstudyCoftrabeculectomy：riskCfactorsCandCout-comes.OphthalmologyC119：694-702,C201210）LimCSH,CChaSC：Long-termCoutcomesCofCmitomycin-CCtrabeculectomyCinCexfoliativeCglaucomaCversusCprimaryCopen-angleglaucoma.JGlaucomaC26：303-310,C201711）IgarashiN,HonjoM,KuranoMetal：IncreasedaqueousautotaxinCandClysophosphatidicCacidClevelsCareCpotentialCprognosticCfactorsCafterCtrabeculactomyCinCdi.erentCtypesCofCglaucoma.CSciCRepC8：11304.DOI：10.1038/s41598-018-29649-3,C201812）EhrnroothP,LehtoI,PuskaPetal：Long-termoutcomeofCtrabeculectomyCinCtermsCofCintraocularCpressure.CActaCOphthalmolScandC80：267-271,C200213）Schlotzer-SchrehardtCU,CZenkelCM,CKuchleCMCetal：RoleCofCtransformingCgrowthCfactor-betaC1andCitsClatestCformCbindingCproteinCinCpseudoexfoliationCsyndrome.CExpCEyeCResC73：765-780,C200114）KottlerCUB,CJunemannCAG,CAignerCTCetal：ComparativeCe.ectsCofCTGF-betaC1andCTGF-betaC2onCextracellularCmatrixCproduction,Cproliferation,Cmigration,CandCcollagenCcontractionCofChumanCTenon’sCcapsuleC.broblastsCinCpse-doexfoliationCandCprimaryCopen-angleCglaucoma.CExpCEyeCResC80：121-134,C200515）PichtCG,CWeige-LuessenCU,CGrehnCFCetal：TransformingCgrowthCfactorCbetaC2levelsCinCtheCaqueousChumorCinCdif-ferentCtypesCofCglaucomaCandCrelationCtoC.lteringCblebCdevelopment.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC239：C199-207,C2001C16）NguyenNX,KuchleM,MartusPetal：Quanti.cationofblood-aqueousCbarrierCbreakdownCaftertrabeculectomy：CpseudoexfoliationCversusCprimaryCopen-angleCglaucoma.CJGlaucomaC8：18-23,C199917）ShinoharaCY,CAkiyamaCH,CMagoriCMCetal：Short-termCoutcomesCafterCEX-PRESSCimplantationCversusCtrabecu-lectomyaloneinpatientswithneovascularglaucoma.ClinOphthalmolC11：2207-2213,C201718）TakiharaY,InataniM,FukushimaMetal：Trabeculecto-myCwithCMitomycinCCCforCneovascularglaucoma：prog-nosticfactorsforsurgicalfailure.AmJOphthalmolC147：C912-918,C2009C＊＊＊

《第29回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科36（6）：804.809，2019cラタノプロスト＋カルテオロールからラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更による長期投与正井智子＊1井上賢治＊1塩川美菜子＊1岩佐真弓＊1石田恭子＊2富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科CLong-termE.cacyandSafetyofaLatanoprost/CarteololFixedCombinationSwitchedfromConcomitantTherapySatokoMasai1）,KenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,MayumiIwasa1）,KyokoIshida2）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（LCFC）の長期効果と安全性を前向きに検討した．対象および方法：ラタノプロストと持続性カルテオロールを併用中の原発開放隅角緑内障，高眼圧症C43例C43眼を対象とした．両点眼薬を中止しCLCFCに変更した．変更前と変更C12カ月後までの眼圧，視野のCmeandeviation（MD）値，涙液層破壊時間（BUT），角膜上皮障害，血圧，脈拍数を測定し，比較した．また，副作用と中止例を調査した．結果：眼圧は変更前C15.0±2.6CmmHg，変更C1カ月後C15.1±2.4CmmHg，3カ月後C15.0±2.4CmmHg，6カ月後C14.7±2.2CmmHg，12カ月後C14.7±1.9CmmHgで同等だった．角膜上皮障害とCBUTは有意に改善した．MD値，血圧，脈拍数は同等だった．副作用はC3例（7.0％）（異物感，眼瞼炎，結膜充血）で出現し，中止例はC5例（11.6％）だった．結論：ラタノプロストと持続性カルテオロール点眼薬をCLCFCへ変更したところ，12カ月間にわたり眼圧を維持でき，視野に変化を認めず，安全性も良好だった．CPurpose：Toprospectivelyinvestigatethelong-terme.cacyandsafetyoflatanoprost/carteololC.xedcombi-nation（LCFC）.SubjectsandMethods：Subjectswere43patients（43eyes）withprimaryopen-angleglaucomaorocularChypertensionCwhoCwereCusingClatanoprostCandCcarteolol.CAllCwereCswitchedCtoCLCFC.CIntraocularCpressure（IOP）,meandeviation（MD）value,CtearC.lmCbreak-uptime（BUT）,super.cialCpunctateCkeratopathy（SPK）,sys-temicbloodpressureandpulseratewerecomparedwithbaselineuntil12monthsafterswitching.Adversereac-tionsanddropoutswereinvestigated.Results：Therewasnosigni.cantdi.erencebetweenIOPatbaseline（15.0C±2.6CmmHg）andCatC1month（15.1±2.4CmmHg）,3months（15.0±2.4CmmHg）,6months（14.7±2.2CmmHg）andC12months（14.7±1.9mmHg）afterswitching.SPKandBUTweresigni.cantlyimproved.Therewasnodi.erenceinMD,bloodpressureorpulseratebetweenbeforeandafterswitching.Adversereactionsoccurredinthreepatients（7.0％）（foreignCbodyCsensation,Cblepharitis,CandconjunctivalChyperemia）.Fivepatients（11.6％）discontinuedCtheCstudy.Conclusion：IOPandvisualC.eldweremaintainedsafelyfor12monthsbyswitchingfromconcomitantther-apytoLCFC.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）36（6）：804.809,C2019〕Keywords：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬，眼圧，副作用，視野障害，長期．latanoprost/carteololC.xedcombination,intraocularpressure,adversereaction,visualC.elddefect,long-term.Cはじめに眼薬の治験ではラタノプロスト点眼薬からの変更，あるいは2017年C1月よりラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオ持続性カルテオロール点眼薬からの変更で眼圧が有意に下降ロールを含有するラタノプロスト/チモロール配合点眼薬がした1）．また，持続性カルテオロール点眼薬からラタノプロ使用可能となった．ラタノプロスト/カルテオロール配合点スト/カルテオロール配合点眼薬へ変更した症例と，持続性〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANC804（100）カルテオロール点眼薬にラタノプロスト点眼薬を追加して併用した症例の眼圧下降効果は同等だった．しかし，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止して，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更した際の眼圧下降効果と安全性についての報告はなく，詳細は不明であった．そこで筆者らはラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止して，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更した患者を対象として，変更後C3カ月間の短期的な眼圧下降効果と安全性を報告した2）．眼圧は変更前後で同等で，安全性も良好だった．しかしこのような変更による長期的な眼圧下降効果と安全性の報告は過去になく，不明だった．今回ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を使用中の原発開放隅角緑内障あるいは高眼圧症患者を対象に，両点眼薬を中止してラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更した際の長期的な眼圧下降効果，視野への影響，安全性を前向きに検討した．CI対象および方法2017年C1.9月に井上眼科病院に通院中の外来患者を対象とした．本研究はヘルシンキ宣言を含む関連法規を遵守しており，井上眼科病院の倫理委員会で承認を得た．臨床試験登録システムCUMIN-CTRに登録し，UMIN試験CIDとしてUMIN000026224を取得した．研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得た後に検査などを行った．C1.対象原発開放隅角緑内障あるいは高眼圧症で，ラタノプロスト点眼薬（キサラタンCR，ファイザー）（夜C1回点眼）と持続性カルテオロール点眼薬（ミケランCRLA，大塚製薬）（朝C1回点眼）をC1カ月間以上併用治療しており，試験開始前の点眼状況がときどき忘れた程度の良好に点眼を行っているC20歳以上の原発開放隅角緑内障と高眼圧症患者を対象とした．炭酸脱水酵素阻害薬，Ca1遮断薬，Ca2作動薬，ROCK阻害薬の併用も可能とするが，試験開始前からC1カ月間以上同一薬剤で治療中の症例とした．エントリー除外基準は次のとおりである．①角膜の異常または角膜疾患を有する．②角膜屈折矯正手術の既往を有する．③活動性の外眼部疾患，眼あるいは眼瞼の炎症，感染症を有する．④緑内障手術（レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術など）の既往を有する．⑤試験開始前C3カ月以内に前眼部または内眼手術を施行．⑥試験期間中に併用禁止薬の使用または併用禁止療法を施行する予定がある．併用禁止薬は，緑内障治療点眼薬，経口および静注投与の眼圧下降薬，副腎皮質ステロイド（眼周辺部以外の皮膚局所投与は可）である．また併用禁止療法は，眼に対するレーザー治療，観血的手術である．試験期間中に使用する予定の薬剤および試験薬の種類に対し，薬物アレルギーの既往を有する．⑧Cb遮断薬が禁忌の患者（気管支喘息，コントロール不十分な心不全のある患者など）．⑨妊婦，授乳中，妊娠をしている可能性がある女性．⑩研究責任者または研究分担者が不適格と判断した場合．C2.薬剤ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止し，washout期間なしでラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（朝C1回点眼）（ミケルナCR，大塚製薬）に変更した．他に使用中の点眼薬は継続した．C3.方法変更前と変更C1，3，6，12カ月後の眼圧，結膜充血，角膜上皮障害（NEI分類），涙液層破壊時間（tearbreakuptime：BUT），血圧，脈拍数を測定した．また，変更前，変更C6,12カ月後にCHumphrey視野プログラム中心C30-2SITAstandard検査を測定した．変更C1カ月後に使用感に関するアンケート調査（図1）を実施した．来院時ごとに副作用と投与中止例を調査した．C4.有効性の評価眼圧変化量，視野への影響，有害事象とした．主要評価である眼圧下降効果（眼圧変化量）は変更前と変更C1，3，6，12カ月後に眼圧をCGoldmann圧平眼圧計で症例ごとにほぼ同時刻に測定し，比較した．眼圧は続けてC2回測定し，その平均値を算出し，解析に用いた．視野への影響は，変更前と変更C6，12カ月後に施行したCHumphrey視野検査のCmeandeviation（MD）値を比較した．統計学的解析はC1例C1眼で行った．両眼該当症例は投与前眼圧の高い眼，眼圧が同値の場合は右眼，片眼該当症例は患眼を解析に用いた．C5.安全性の評価血圧，脈拍数を自動血圧計（UDEXsuperTYPE，エルクエスト）で変更前と変更C1，3，6，12カ月後に測定し，変更前後で比較した．変更C12カ月後までの角膜上皮障害，結膜充血，BUTおよび副作用，投与中止例を調査した．角膜上皮障害の評価にはCNEI分類3）を用いた．具体的には角膜C5カ所（中央部，上部，下部，耳側部，鼻側部）の角膜上皮障害をC4段階スコア（0：障害なし，1：ドット数C1.5，2：ドット数C6.15，3：ドット数C16以上，もしくはC1Cmm以上の染色部位やフィラメント状の染色部位がC1カ所以上存在する）のC15点満点で評価した．結膜充血の評価はアレルギー性結膜疾患ガイドライン（第C2版）に基づき評価した4）．数本の血管拡張を軽度，多数の血管拡張を中等度，全体の血管拡張を高度と評価し，標準写真を用いて評価した．C6.使用感の評価変更C1カ月後に使用感に関するアンケート調査を行った（図1）．問C1①ミケルナCRに変更して，最近C1週間に点眼を忘れてしまったことはありましたか？□はい何回忘れましたか？□C1回ぐらい□C2回ぐらい□C3回ぐらい□C4回以上□いいえ②ミケルナRに変更して，前投薬（キサラタンCR，ミケランCRLA）に比べて点眼忘れは減りましたか？□減った□変わらない□増えた③その理由をお聞かせください．問2変更する前と比べて，目の症状に変化はありましたか？①充血は？□前より赤くならない□前と同じ□前より赤くなる②刺激は？□前よりしみない□前と同じ□前よりしみる③かゆみは？□前よりかゆくない□前と同じ□前よりかゆい④痛みは？□前より痛くない□前と同じ□前より痛い⑤かすみは？□前よりかすまない□前と同じ□前よりかすむ問C3①変更する前（ミケランCRLA）と比べて，ミケルナCRの点眼瓶の使いやすさ（開けやすさ，押す力など）に変化はありましたか？□前より使いやすい□どちらも同じ□前より使いにくい問C4①変更する前と後では，どちらの点眼瓶がよいですか？□変更した後のほうがよい□同じ□変更する前のほうがよい②その理由をお聞かせください（複数回答可）□充血しない□しみない□かゆくない□痛くない□かすまない□C1日の点眼回数が少ない□点眼瓶が使いやすい□薬代が安い□その他図1アンケート調査表1対象緑内障病型原発開放隅角緑内障（狭義）C25例正常眼圧緑内障C17例高眼圧症C1例男性：女性21例：2C2例平均年齢C67.9±11.1歳（C38.C90歳）眼圧C15.0±2.6CmmHg（9.2C1mmHg）MeanDeviation値C.6.95±4.58CdB（C.16.53.C0.75CdB）平均使用薬剤数C2.5±0.7剤（2.4剤）7.解.析.方.法変更前と変更C1，3，6，12カ月後の眼圧，血圧，脈拍数，BUT，角膜上皮障害スコアの比較にはCANOVA，Bonferro-niCandDunn検定を用いた．結膜充血スコアの比較にはCc2検定を用いた．統計学的検討における有意水準はCp＜0.05とした．CII結果1.対象対象はC43例C43眼で，性別は男性C21例，女性C22例，年齢はC67.9C±11.1歳（平均値C±標準偏差），38.90歳だった（表眼圧（mmHg）N.S.201816141215.0±2.615.1±2.415.0±2.414.7±2.214.7±1.91086420変更前変更変更変更変更1カ月後3カ月後6カ月後12カ月後図2変更前後の眼圧1）．病型は原発開放隅角緑内障（狭義）25例，正常眼圧緑内障C17例，高眼圧症C1例だった．使用点眼薬数はC2.5C±0.7剤，2.4剤だった．MD値はC.6.95±4.58CdB，C.16.53.＋0.75CdBだった．投与中止となったのはC5例で，そのため眼圧の評価は，変更1カ月後は41例，3カ月後は40例，6カ月後は39例，12カ月後はC38例で行った．2mmHg以上2mmHg以上2mmHg以上2mmHg以上上昇，4例，下降，4例，上昇，9例，下降，4例，9.8%9.8%22.5%10.0%変更1カ月後変更3カ月後2mmHg以上2mmHg以上2mmHg以上2mmHg以上上昇，9例，下降，3例，上昇，8例，下降，3例，23.1%7.7%21.1%7.9%変更6カ月後変更12カ月後図3変更後の眼圧変化量表2変更前後の血圧と脈拍数血圧変更前変更C1カ月後変更C3カ月後変更C6カ月後変更C12カ月後p値収縮期血圧（mmHg）C128.8±24.8C124.9±20.0C124.9±20.8C126.2±18.8C125.8±23.9C0.83拡張期血圧（mmHg）C71.7±12.6C71.1±11.7C70.2±12.3C69.7±11.5C69.6±12.7C0.99脈拍数変更前変更C1カ月後変更C3カ月後変更C6カ月後変更C12カ月後p値C（拍/分）69.4±8.8C70.6±10.3C69.6±10.9C69.2±10.0C70.4±10.6C0.742.眼圧眼圧は変更C1カ月後C15.1C±2.4CmmHg，3カ月後C15.0C±2.4mmHg，6カ月後C14.7C±2.2CmmHg，12カ月後C14.7C±1.9CmmHgで，変更前C15.0C±2.6CmmHgと同等だった（p＝0.13）（図2）．変更後の眼圧がC2CmmHg以上上昇，2CmmHg以上下降，2mmHg未満の上昇・下降の症例に分けたところ，変更C1，3，6，12カ月後いずれでもC2CmmHg未満の上昇・下降症例がもっとも多かった（図3）．しかしC2CmmHg以上上昇した症例が変更C1カ月後C9.8％，3カ月後C22.5％，6カ月後C23.1％，12カ月後C21.1％存在した．C3.視野MD値は変更C6カ月後C.6.37±4.46dB，12カ月後C.7.05C±4.13CdBで，変更前C.6.95±4.58CdBと同等だった（p＝0.23）．C4.使用感アンケート調査は，2例は変更C1カ月以前に投与中止とな（103）ったために施行せず，41例で解析した．結果は問C1C①（ミケルナRに変更して，最近C1週間に点眼を忘れてしまったことはありましたか？）に対しては，はいC2例（4.9％），いいえC39例（95.1％），はいと答えた人の忘れた回数はいずれも「1回ぐらい」だった．②（ミケルナCRに変更して，前投薬に比べて点眼忘れは減りましたか？）に対しては，減ったC19例（46.3％），変わらないC22例（53.7％），増えたC0例（0.0％）だった．③（その理由）については，減った理由は，夜点眼が忘れやすかった，朝C1回だけ，1日C1回など点眼回数の減少に関する理由がC15例（36.6％）で，未回答はC4例（9.7％）だった．変わらない理由は，元々忘れない，習慣化している6例（14.6％），その他C2例（4.9％）で，未回答はC14例（34.2％）だった．問C2（変更する前と比べて，目の症状に変化はありましたかC?）に対しては，①充血は？②刺激は？③かゆみは？④痛みは？⑤かすみは？ともに変更前後で変化ない（前と同じ）が多かった（表2）．問C3（変更する前と比べて，ミケルナCRの点眼瓶の使いやすさ（開けやすさ，押す力など）に変化はありましたか？）に対しては，前より使いやすいC29例（70.7％），どちらも同じC11例（26.8％），前より使いにくいC1例（2.4％）だった．問C4C①（変更する前と後では，どちらの点眼薬がよいですか？）に対しては，変更した後のほうがよいC33例（80.5％），どちらも同じC5例（12.2％），変更する前のほうがよいC3例（7.3％）だった．②（その理由をお聞かせください〔複数回答可〕）に対しては，変更後がよい理由として点眼回数が少ないC31例，点眼瓶が使いやすいC14例，しみないC6例などで，変更前がよい理由は，かゆくないC1例だった．C5.安全性血圧は収縮期血圧，拡張期血圧ともに変更前と変更C1，3，6，12カ月後で同等だった（p＝0.83,Cp＝0.99）（表2）．脈拍数は変更前と変更C1，3，6，12カ月後で同等だった（p＝0.74）．結膜充血は変更前にC2例で軽度出現していたが，各々変更C1カ月後，12カ月後に消失した．1例が変更前に結膜充血がなく，変更C6カ月後に結膜充血が軽度出現した．角膜上皮障害（NEI分類）平均スコアは，変更C1カ月後C0.6C±0.9，3カ月後C0.5C±0.7，6カ月後C0.7C±1.2，12カ月後C0.8C±1.5で，変更前C1.2C±1.4に比べて有意に改善した（p＜0.05）．BUTは変更C1カ月後C8.1C±3.0秒，3カ月後C8.6C±2.8秒，6カ月後C8.9±2.5秒，12カ月後C8.6C±2.6秒で，変更前C7.6C±2.4秒に比べて変更C3，6，12カ月後に有意に延長した（変更C3カ月後，12カ月後p＜0.05，6カ月後p＜0.0001）．副作用はC3例（7.0％）で出現し，内訳は変更C5日後に異物感，変更C3カ月後に眼瞼炎，変更C6カ月後に結膜充血の各C1例だった．異物感の症例はラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬を中止し，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬に戻したところ消失した．眼瞼炎の症例はラタノプロスト点眼薬のみに変更したところ消失した．投与中止例はC5例（11.6％）だった．内訳は副作用が上記のC3例，その他に変更C9日後に被験者都合がC1例，変更C3カ月後に眼圧上昇（変更前C16CmmHgが変更C3カ月後C22CmmHg）がC1例だった．眼圧が上昇した症例では，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬に戻したところ眼圧は14CmmHgに下降した．CIII考按緑内障診療ガイドライン5）では薬剤の選択の項目に「多剤併用時においては，配合点眼薬はアドヒアランス向上に有用である．」と記載されている．また，「アドヒアランス不良は緑内障が進行する重要な要因の一つ」とも記載されている．そこで今回，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が使用可能となったので，アドヒアランスを考慮して併用療法から配合点眼薬への変更試験を行った．筆者らはラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の処方パターンをラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が使用可能となった初期C4カ月間のデータより解析した6）．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬から変更された症例がC52.3％（33例/66例）で最多だった．そこで今回は，症例数を増やすためにラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が使用可能となった時期からC9カ月間の症例を前向きに検討した．今回の調査での平均眼圧は変更前後で変化はなかったが，個々の症例で検討すると眼圧がC2CmmHg以上上昇した症例がC9.8.23.1％，2CmmHg未満の上昇あるいは下降した症例がC67.5.80.4％，2CmmHg以上下降した症例がC7.7.10.0％みられた．さらに眼圧上昇によりラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が中止となった症例もC1例存在した．同様の結果はラタノプロスト点眼薬とゲル化チモロール点眼薬からラタノプロスト/チモロール配合点眼薬へ変更し，1年間の経過観察を行った報告7）でもみられた．眼圧下降効果に関しては今回の調査と同様だった．その報告7）ではCMD値は変更前と変更C12カ月後で変化なく，今回の調査と同様だった．しかし，視野障害は緩徐に進行するので今後もさらに長期的に検討する必要がある．今回の調査では変更後に角膜上皮障害がCNEI分類で有意に改善し，BUTは変更C1カ月後を除いて有意に延長した．原因としてベンザルコニウム塩化物（benzalkoniumCchlo-ride：BAC）の細胞毒性が考えられる．ラタノプロスト点眼薬には防腐剤としてCBACが高濃度に含まれている．一方，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬では防腐剤はBACではなくCEDTAが使用されている．EDTAはCBACより細胞毒性が低い8,9）と報告されており，そのことが角膜上皮障害の改善，BUTの延長に寄与していると考えられる．収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数ともに変更前後で変化はなかった．今回は変更前後で点眼薬の基材は同じであることが影響していると考えられる．結膜充血は変更前に軽度みられたC2例で変更後に消失し，変更前に出現がなかったC1例で変更後に軽度出現した．変更前に結膜充血が出現していた症例が少なかったので詳細な評価はできなかった．ラタノプロスト点眼薬とゲル化チモロール点眼薬からラタノプロスト/チモロール配合点眼薬へ変更し，1年間経過観察した報告7）では，19.1％（31例/162例）の症例が投与中止となった．中止例の内訳は，眼圧下降不十分C20例（12.3％）と副作用出現C11例（6.8％）だった．副作用の内訳は，眼痛3例，掻痒感C2例，刺激感C2例，羞明C1例，異物感C1例，頭痛・嘔気C1例，不快感C1例だった．今回の変更後C12カ月間の副作用はC7.0％に出現し，過去の報告7）と出現頻度は同等だった．また，副作用の内訳は今回は異物感，眼瞼炎，結膜充血であったが重篤な症例はなく，過去の報告7）とほぼ同様で安全性は高いと考えられる．眼圧上昇による中止例は過去の報告7）のC20例（12.3％）と比べて今回はC1例（2.3％）と少なかった．これは，ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬に含有するチモロール点眼薬は本来C1日C2回点眼であるが，ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬ではC1日C1回点眼となり，チモロールの効果が減弱する可能性が考えられる．一方，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に含有するカルテオロール点眼薬はC1日C1回点眼の持続性カルテオロール点眼薬が使用されており，点眼回数減少による眼圧下降効果減弱は少ないと思われる．今回のアンケート調査では，1日の点眼薬の点眼回数がC2回からC1回へ減少したことで，点眼忘れの減少（アドヒアランス向上）がみられた．充血，刺激，かゆみ，痛み，かすみの自覚症状は変更前後で同等だった．ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬とラタノプロスト点眼薬や持続性カルテオロール点眼薬の点眼瓶の開けやすさや押す力を聞いたところ，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬のほうが使いやすいと答えた症例がC70.7％で，点眼薬の好みも変更後のラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（80.5％）が多かった．変更後の点眼薬がよい理由として，点眼回数の少なさ，点眼瓶の使いやすさ，しみないがあげられた．点眼瓶の使いやすさやさし心地もアドヒアランスの向上に重要であると考えられる．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬をラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更し，12カ月間の経過観察を行ったところ，眼圧を維持することができ，視野に変化を認めず，アドヒアランスは向上し，安全性も良好だった．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）YamamotoCT,CIkegamiCT,CIshikawaCYCetal：Randomized,Ccontrolled,CphaseC3trialsCofCcarteololC/ClatanoprostC.xesCcombinationCinCprimaryCopen-angleCglaucomaCorCocularChypertension.AmJOphthalmolC171：35-46,C20162）InoueK,ShiokawaM,IwasaMetal：Short-terne.cacyandCsafetyCofCaClatanoprost/carteololC.xedCcombinationCswitchedCfromCconcomitantCtherapyCtoCinCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglaucomaCorCocularChypertension.CJGlaucomaC27：1175-1180,C20183）LampMA：ReportCofCtheCnationalCeyeCinstitute/industryCworkshoponclinicaltrialsindryeyes.CLAOJC21：221-232,C19954）アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン編集委員会：アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第C2版）．日眼会誌C114：833-870,C20105）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障ガイドライン（第C4版）．日眼会誌C122：5-53,C20186）杉原瑶子，井上賢治，石田恭子ほか：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の処方パターンと眼圧下降効果，安全性．眼臨紀C11：657-662,C20187）InoueK,OkayamaR,HigaRetal：AssessmentofocularhypotensiveCe.ectCandCsafetyC12monthsCafterCchangingCfromCanCun.xedCcombinationCtoCaClatanoprost0.005％＋timololCmaleate0.5％C.xedCcombination.CClinCOphthalmolC6：607-612,C20128）BurgalassiCS,CChetoniCP,CMontiCDCetal：CytotoxicityCofCpotentialocularpermeationenhancersevaluatedonrabbitandhumancornealepithelialcelllines.ToxicolLettC122：C1-8,C20019）UematsuCM,CKumagamiCT,CShimodaCKCetal：PolyoxyethC-yleneChydrogenatedCcastorCoilCmodulatesCbenzalkoniumCchloridetoxicity：ComparisonCofCacuteCcornealCbarrierCdysfunctionCinducedCbyCtravoprostCZCandCtravoprost.CJOculPharmacolTherC27：437-444,C2011＊＊＊