角膜知覚とアイペインCorrelationBetweenCornealSensationandEyePain田川義晃＊Iアイペインと眼科臨床角膜知覚とアイペインの関係について考える前に，ここで取り扱う角膜知覚およびアイペインとは何をさしているのかを述べておく．まず，アイペインについては他稿で解説がなされているかと思うので簡単に触れるにとどめるが，国際疼痛学会（InternationalAssociationfortheStudyofPain：IASP）の痛みの定義「実際に何らかの組織損傷が起こったとき，または組織損傷を起こす可能性があるとき，あるいはそのような損傷の際に表現される，不快な感覚や不快な情動体験」1）からは，不快な感覚であれば痛みに含まれるので，乾燥感や異物感などの眼に局在する不快な感覚も広義の眼の痛みに含まれると解釈される．したがって，眼は他の体部位とは異なり狭義の痛み以外にも乾燥感や異物感，しみるような感覚，眼の重さなどの症状を有するが，それらはアイペインの範疇であると考えて話を進めることにする．では，なぜアイペインや角膜知覚を考える必要があるのだろうか？通常の外来診療を経験した眼科医ならば次のような患者に一度は遭遇したことがあるだろう．「白内障手術のあと，しばらくしてから眼がゴロゴロするのが続いていましたが，最近になってゴロゴロが強くなって眼が痛くなってきました．もう手術から1年以上経つのに一向によくなりません」しかし，細隙灯顕微鏡で診察しても術後としてまったく問題ないように見えるし，フルオレセイン染色でも異常はみられない．涙液層破壊時間（break-uptime：BUT）の短縮もあるようには思えない．ドライアイかと考えて目薬や涙点プラグをしたところで改善したとはいってくれない．「何か精神的な問題でも抱えているのだろうか？」と思うが，痛み以外にはとくに困っているような精神症状はないという．何か見落としている異常があるのではないかと考え，角膜専門外来やドライアイ専門外来を受診させるが，眼表面には明らかな異常はないと診断されたので，今度は神経眼科専門外来を受診させたが，とくに問題ないといわれて結局筆者のもとへ帰ってきて診察室でまだ不満を口にしている．眼科医泣かせのこの患者を考える際には角膜知覚やアイペインについて知らなければ対処がむずかしいかもしれない．本稿では，角膜知覚とその異常，アイペインに対する点眼麻酔試験について，最後に角膜知覚の異常とアイペインの関係，とくに神経障害性疼痛における知覚低下とアイペインの存在という矛盾について触れることにする．II角膜知覚とその種類角膜知覚は通常，Cochet-Bonnet角膜知覚計（図1）で測定された知覚閾値を角膜知覚として考えることが多く，これは狭義の角膜知覚であると考えられる．Cochet-Bonnet角膜知覚計のナイロンフィラメントを角膜へ接触させる刺激は，刺激のなかでも機械的刺激に＊YoshiakiTagawa：北海道大学大学院医学研究院眼科学教室〔別刷請求先〕田川義晃：〒060-9638札幌市北区北15条西7丁目北海道大学大学院医学研究院眼科学教室0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（9）713ナイロンフィラメント図1Cochet.Bonnet角膜知覚計表1侵害受容器の分類図2Belmonte角膜知覚計（文献C12より引用）III角膜知覚の異常前述したように角膜知覚は古典的にC4種類に大別されるので，病態ごとに角膜のどの知覚に変化があるかは異なる可能性がある．報告は少ないが，その代表的な例をあげて角膜知覚の異常について解説する．ヘルペスウイルスは角膜神経障害を引き起こすことはよく知られている．単純ヘルペスウイルス角膜炎後の角膜知覚が障害されることは日常臨床でよく経験することだが，その詳細はあまり知られていない．13例のヘルペス角膜炎後の角膜知覚についてCBelmonte角膜知覚計を用いて検討した報告では，機械的刺激，熱刺激，酸刺激に対する閾値は有意に上昇し，角膜の機械的侵害受容器，熱侵害受容器，ポリモーダル受容器にかかわる知覚は低下しているものの，冷刺激に対する閾値には変化がみられず，冷侵害受容器の感度低下は観察されなかった5）．線維筋痛症は中枢性に疼痛閾値が低下し，痛みに関する感受性が上昇すると考えられている疾患である．線維筋痛症患者においてCBelmonte角膜知覚計を用いて角膜知覚を検討した報告では，熱刺激，酸刺激，冷刺激に対する閾値の低下があるものの，逆に機械的刺激に対する触知覚は保たれていた6）．ドライアイにおける角膜知覚の検討はそれ以外の疾患に比べて多く，機械的刺激に対する角膜知覚の低下をCochet-Bonnet角膜知覚計を用いて示している報告は多くみられる．しかしながら，それ以外の刺激に対する閾値の報告は，きわめて少ない．ドライアイ患者C44例（1/3はCSjogren症候群）のCBelmonte角膜知覚を用いた検討では機械的刺激，熱刺激，酸刺激，冷刺激のC4種類すべての刺激に対する角膜知覚の低下がみられたとする報告があるが7），ドライアイ患者のサブタイプにおける違いなどは未だ不明のままである．このように，角膜の知覚閾値の低下には疾患ごとに差異が存在する可能性があり，すべての刺激に対する知覚が一律に減少するわけではないかもしれない．今後，病態に対応した角膜知覚閾値の変化の検討が行われることに期待したい．IVアイペインと点眼麻酔試験角膜知覚に関連したアイペインの異常について簡潔に触れる．Galorらは，ドライアイ患者に対してその症状が点眼麻酔で消失するかどうかを検討した8）．アイペインが点眼麻酔で自覚的に消失すれば末梢性，消失しなければ中枢性という分類がなされている．症状が中間的に残存する症例などがあるものの，アイペインは末梢性，中枢性とその混合とのC3種類の状態に分けられる．点眼麻酔で症状が消失する場合は，その症状は末梢の角膜神経に由来していたことがわかる，という試験である．実臨床においては，そのアイペインの主座がどこにあるかを同定するために有用な試験である．CV角膜知覚とアイペインの関係前述したように角膜知覚の異常に関する検討は少ないなりに存在はするが，異常な角膜知覚とアイペインつまり自覚症状をあわせて検討を行っている報告は非常に少ないのが現状であり，ドライアイ患者における角膜の機械的侵害刺激とドライアイ症状（アイペイン）の相関をみたという報告がみられるのみである．したがって，機械的侵害受容器以外の角膜知覚に異常が生じたときに，どのようなアイペインが生じてくるのかについては現時点で臨床的なエビデンスに基づいて答えることはできない．ここでは，ドライアイ患者における機械的侵害受容器の異常とアイペインに関する報告についてのみ解説する．筆者らは9），BUT短縮型ドライアイを対象にCCochet-Bonnet角膜知覚計を用いた機械的刺激に対する角膜知覚・痛覚の値を正常者と比較した検討を行っている．BUT短縮型ドライアイは，BUTがC5秒以下と低下しているが涙液減少や角結膜上皮障害がみられないにもかかわらず強いドライアイ症状を訴える一群をさす10）（図3）．2016年のドライアイの定義の改定に伴って使用されなくなるかと思われたが，Sjogren症候群などと対比して上記のような患者群を示す場合に実臨床では依然として用いられている用語である．そして，角膜痛覚とはCochet-Bonnet角膜知覚計を用いて知覚測定後もナイロンフィラメントの長さを短くして測定し，患者が痛み（11）あたらしい眼科Vol.36，No.6，2019C715図3BUT短縮型ドライアイ＝＝a図4角膜神経（生体共焦点顕微鏡による写真）a：正常者，b：ドライアイ．ドライアイでは神経障害がみられる．–
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角膜知覚とアイペイン
2019年6月30日 日曜日慶應義塾大学病院眼科アイペイン外来受診者 のプロファイル
2019年6月30日 日曜日慶應義塾大学病院眼科アイペイン外来受診者のプロファイルAPro.leofEyePaininPatientsTreatedattheKeioUniversityHospitalOutpatientClinic山西竜太郎＊川島素子＊はじめに痛み（疼痛）は生活の質（qualityCoflife：QOL）を大きく低下させる．癌や外傷によってもたらされる疼痛はその原因や有効な治療について解明されてきている．しかし，眼の疼痛（＝アイペイン）についての解明はまだ途上である．近年，角膜の痛覚線維の機能異常などにまとめられる神経因性眼疼痛の関連が提唱されており，今後のさらなる研究が期待されている．慶應義塾大学病院眼科ではC2017年C4月より完全予約制のアイペイン外来を設立した．2018年C6月に設立された慶應義塾大学病院痛み診療センターなどとの診療協力体制のもと，神経ブロックや鍼灸，さらにストレングス・インターベンション（人に内在する強みを引き出そうとする心理学的手法）を診療に取り入れるなど，独自性の高い外来である．開始からC2年弱が経過した本年C3月までの慶應義塾大学病院眼科アイペイン外来受診者のプロファイルを紹介する．CI対象者対象は慶應義塾大学病院眼科アイペイン外来にC2017年4月～2019年3月に初診となった71名（男性15名，女性がC56名）とした．なお，本外来は完全紹介制で，3カ月以上持続する眼疼痛・眼不快感をもつ者を対象としている．アイペイン外来の診療概略を図1に示す．問診（問診票を含む）・検査・細隙灯顕微鏡診察を行ったうえで，慢性的な眼疼痛・眼不快感（3カ月以上持続する眼痛）問診（併存疾患や内服歴の聴取）自覚疼痛スコア・神経因性疼痛評価項目（問診票ベース）診察（角結膜上皮障害，涙液層破壊時間，SchirmerⅠ法，眼瞼縁所見など）治療可能な併存疾患の評価（ドライアイ，マイボーム腺機能異常，アレルギー性結膜炎，結膜弛緩など）疼痛局在部位診断局所点眼薬麻酔薬（ベノキシール.）テスト治療方針の決定図1慶應義塾大学病院眼科アイペイン外来における診療概略症状の改善が見込まれると判断した場合は点眼薬調整や涙点プラグの挿入なども行っている．＊RyutaroYamanishiand＊MotokoKawashima：慶應義塾大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕山西竜太郎：〒160-8582東京都新宿区信濃町C35慶應義塾大学医学部眼科学教室C0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（3）C707表1アイペイン外来の問診内容ドライアイ自覚症状1）眼の乾燥感眼の違和感ドライアイのリスク要因2）VisualDiplayTerminalの使用時間コンタクトレンズ装用歴喫煙歴眼科治療継続期間眼科治療歴1）人工涙液（ソフトサンティアCR）2）ジクアホソルナトリウム液（ジクアスCR）3）精製ヒアルロン酸ナトリウム液（ヒアレインCR）4）ヒアレインミニCR5）レバミピド混濁点眼液（ムコスタCR）6）涙点プラグ7）涙点閉鎖術CDEQS＊図C2を参照CSF-MPQ＊＊表C2を参照神経因性疼痛に特徴的な症状3）1）あなたの眼に灼熱感がありますか？2）あなたの眼は風に敏感ですか？3）あなたの眼は光に敏感ですか？4）あなたの眼は温度変化に敏感ですか？眼以外の症状3）1）頭痛2）首，肩のこりや痛み3）腕，手，指の疲れや痛み4）背中の痛みや疲れ5）腰の痛みや疲れ6）足の痛みや疲れ眼科疾患のみならず多面的な問診を行っている．＊DEQS：DryEyerelatedQualityoflifeScore,＊＊SF-MPQ：Short-FormMcGillPainQuestionnaire.図2DryEyerelatedQualityoflifeScoreの質問票左のC6項目が眼の症状，右のC9項目が日常生活への影響に関する質問で計C15項目からなる．（ドライアイ研究会ホームページhttp://www.dryeye.ne.jp/qol_monshin/より引用）ある（29名）がもっとも多く，光に敏感である（23名）が続いた．表4では疾患（ドライアイ・マイボーム腺機能不全）ごとの分類を示す．ドライアイの診断はCAsiaDryEyeSocietyの基準に従った9）．ドライアイ患者のうち，涙液減少型ドライアイはC22名（男性C2名，女性C20名），BUT短縮型ドライアイはC13名（男性C2名，女性C11名）であった．ドライアイを併発せずマイボーム腺機能不全のみを認めたのはC7名（男C2名，女C5名）であった．検査・問診票の調査を行えたもののうち，11名（男性C5名，女性C6名）はドライアイとマイボーム腺機能不全のいずれも認めなかった．当科初診までの罹病期間は全体でC14.5カ月であり，他院などでC1年以上の経過を経て紹介されているケースが多いことがうかがえる．そのうち，当科初診時にドライアイとマイボーム腺機能不全のいずれも認めなかった群は罹病期間がC23.5カ月と長かったことから，治療に難渋していた可能性が示唆される（BUT短縮型ドライアイ患者の罹病期間が長い理由は明らかではない）．眼科手術歴があったものは全体でC22名（31.0％）であった．マイボーム腺機能不全の群ではC1名（14.3％）のに対して，涙液減少型ドライアイではC9名（40.9％），BUT短縮型ドライアイC4名（30.8％）であった．さらに，ドライアイとマイボーム腺機能不全のいずれも認めなかった群はC5名（45.5％）と半分近くのケースで眼科手術の既往歴があった．（5）あたらしい眼科Vol.36，No.6，2019C709表2日本語版Short.FormMcGillPainQuestionnaireあなたの痛みの状態について，その程度を○で囲んでお答えください．また，あなたの眼の痛みと無関係の項目についてはC0を○で囲んで付け落としのないようにてください．全くないいくらかあるかなりある強くある1）ズキンズキンと脈打つ痛みC2）ギクッと走るような痛みC3）突きさされるような痛みC4）鋭い痛みC5）しめつけられるような痛みC6）食い込むような痛みC7）焼けつくような痛みC8）うずくような痛みC9）重苦しい痛みC10）さわると痛いC11）割れるような痛みC12）心身ともにうんざりするような痛みC13）気分が悪くなるような痛みC14）恐ろしくなるような痛みC15）耐え難い，身のおきどころのない痛みC0C0C0C0C0C0C0C0C0C0C0C0C0C0C0C1C1C1C1C1C1C1C1C1C1C1C1C1C1C1C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C333333333333333感覚的側面（1～11番）と感情的側面（12～15番）のC15項目からなる．（文献C6より引用）表3慶應義塾大学病院眼科アイペイン外来受診者の既往歴や内服歴・神経因性疼痛に関する評価項目男性C15（％）女性C56（％）全体C71眼科手術歴白内障C2（13.3）C7（12.5）C9レーシックC2（13.3）C3（5.4）C5その他（眼瞼・結膜疾患など）C1（C6.7）C7（12.5）C8全身疾患高血圧C2（13.3）C8（14.3）C10糖尿病C1（6.7）C2（3.6）C3膠原病C0（0.0）C2（3.6）C2睡眠障害・うつC2（13.3）C11（19.6）C13なしC9（60.0）C33（58.9）C42内服薬高血圧C3（20.0）C8（14.3）C11糖尿病C1（6.7）C2（3.6）C3睡眠薬・抗うつ薬C2（13.3）C24（42.9）C26なしC6（40.0）C24（42.9）C30眼以外の疼痛3）頭痛があるC4（26.7）C24（42.9）C28首，肩のこりや痛みがあるC6（40.0）C32（57.1）C38腕，手，指の疲れや痛みがあるC4（26.7）C11（19.6）C15背中の痛みや疲れがあるC1（C6.7）C14（25.0）C15腰の痛みや疲れがあるC4（26.7）C20（35.7）C24足の痛みや疲れがあるC3（20.0）C23（41.1）C26神経因性疼痛の評価項目3）眼に灼熱感があるC0（C0.0）C11（19.6）C11風に敏感であるC3（20.0）C26（46.4）C29光に敏感であるC3（20.0）C20（35.7）C23温度変化に敏感であるC2（13.3）C14（25.0）C16C眼以外の部位の既往歴，疼痛部位についても検討を行った．表4疾患ごとの分類ドライアイマイボーム腺機能不全のみ両者ともになしその他（問診，検査に欠落あり，またはいずれかを拒否されたなど）全体涙液減少型ドライアイBUT短縮型ドライアイ人数C71C22C13C7C11C19女性（％）C56（C78.9）C20（C90.9）C11（C84.6）C5（C71.4）C6（C54.5）C15年齢（歳）C58.7C±2.1C57.0C±3.4C64.2C±5C61.8C±4.6C53.5C±7.1罹病期間（月）C14.5C±3.3C8.0C±4.5C27.3C±7.6C11.6C±8.5C23.5C±7.2手術歴あり（％）C22（C31.0）C9（C40.9）C4（C30.8）C1（C14.3）C5（C45.5）治療総数C2.0C±0.3C2.3C±0.4C2.2C±0.5C1.7C±0.8C2.9C±0.7CDEQSC54.4C±3.4C60.0C±4.5C67.3C±5.4C56.0C±6.4C71.1C±8.3CSF-MPQC11.9C±1.5C12.4C±2.5C13.7C±3.2C11.0C±6.0C17.8C±3.4＊BUT：tearfilmbreakuptime，DEQS：DryEyerelatedQualityoflifeScore，SF-MPQ：Short-FormMcGillPainQuestionnaire.ドライアイやマイボーム腺機能不全の有無で対象者を分類し，それぞれについて検討した．
序説：アイペイン
2019年6月30日 日曜日アイペインEyePain内野美樹＊川島素子＊坪田一男＊感覚の一つに疼痛（ペイン）があり，生体の警告信号として非常に重要な意味をもつものの，神経に炎症が生じて長期化し慢性化した場合においては，疾患として治療をする必要性があると考えられている．2016年に国際疼痛学会（InternationalAssociaC-tionCofCtheCStudyCofPain：IASP）が日本で開催され，「痛みは実際に何らかの組織損傷が起こったとき，あるいは組織損傷が起こりそうなとき，あるいはそのような損傷の際に表現されるような，不快な感覚体験および情動体験」と定義された1）．さらにはC2018年に，慢性の痛み（慢性疼痛）を取り扱っているC7学会で構成しているペインコンソーシアムが協力して，『慢性疼痛治療ガイドライン』を発刊し，慢性疼痛に対してオールジャパンでの治療戦略が今まさに開始されようとしている2）．疼痛は，癌や外傷後，手術後の状態などさまざまな要因をもって引き起こされるとされており，傷害受容性疼痛（nociceptiveCpain），神経障害性疼痛（neuropathicCpain），心因性疼痛（psychogenicpain）の三つに分けられる3）．傷害受容性疼痛は傷害受容器が反応したことによって生じる痛みであるのに対して，あとの二つは傷害受容器が関与しない4）．また，神経障害性疼痛は“体性感覚神経系の病変や疾患によって引き起こされる疼痛”と定義されている5）．疼痛を持続期間で分類すると，急性疼痛と慢性疼痛に分けられる．急性疼痛は感染症や外傷など原因は明確なことが多く，一般に発症してからC3カ月以内のものである．一方，慢性疼痛はC3カ月以上持続する疼痛で，画像所見などでも要因が確認できないが痛みが続いている状態にある．器質的要因がきっかけになることが多いが，心理社会的や精神医学的な要因が複雑に絡んでいることもある4）．神経障害性疼痛を引き起こす要因は，外傷性，腫瘍性，代謝性，感染性など多岐にわたり，ヘルペスウイルス感染による帯状疱疹後神経痛は眼科においてもしばしば遭遇する．それ以外にも眼科の日常診療で接する患者において，眼疼痛（eyepain：アイペイン）を訴える割合は少なくない．視覚は外部から与えられる情報のC80％以上であるといわれるほど，眼は重要な感覚器であり，痛覚が他の組織に比べると非常に敏感な組織である．さらに，日本のような高齢社会においては，視覚の質（qualityCofvision：QOV）を求め白内障の手術件数も増加し，眼に何らかのメスを入れる人口も増え，疼痛の発症起点となる機会は増加してきている．アイペインによって患者にもたらされる生活の質（qualityCoflife：QOL）の低下は想像にかたくない．各種検査，＊MikiUchino,＊MotokoKawashima&＊KazuoTsubota：慶應義塾大学医学部眼科学教室C0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（1）C705
眼瞼下垂に対する挙筋腱膜前転法とMüller筋タッキングの術後ドライアイの比較
2019年5月31日 金曜日《原著》あたらしい眼科36（5）：694.698，2019c眼瞼下垂に対する挙筋腱膜前転法とMuller筋タッキングの術後ドライアイの比較林憲吾＊1～3林孝彦＊2,3小久保健一＊4小松裕和＊5水木信久＊3＊1横浜桜木町眼科＊2横浜南共済病院眼科＊3横浜市立大学眼科＊4藤沢湘南台病院形成外科＊5佐久総合病院地域ケア科CComparisonbetweenDryEyeafterLevatorAponeurosisAdvancementandafterMullerMuscleTuckforCorrectionofPtosisKengoHayashi1.3）,TakahikoHayashi2,3）,KenichiKokubo4）,HirokazuKomatsu5）andNobuhisaMizuki3）1）YokohamaSakuragichoEyeClinic,2）DepartmentofOphthalmology,YokohamaMinamiKyousaiHospital,3）COphthalmology,YokohamaCityUniversity,4）DepartmentofPlasticSurgery,FujisawaShounandaiHospital,5）DepartmentofDepartmentofCommunityCare,SakuCentralHospitalC目的：眼瞼下垂に対する挙筋腱膜前転法とCMuller筋タッキングの術後ドライアイについて比較した．対象および方法：2016年C8月.2017年C7月に上記の手術を施行し，3カ月以上の経過観察期間のある中等度以上（marginre.exdistance≦1.5Cmm）の眼瞼下垂症例を診療録から後ろ向きに調査した．術前に角膜上皮障害のある症例は除外した．術後の角膜上皮障害の指標としてフルオレセイン染色スコアで定量した．結果：挙筋腱膜前転法がC129名C235眼瞼，Muller筋タッキングがC106名C208眼瞼であった．術後C1週間，1カ月，3カ月の角膜上皮障害は，挙筋腱膜前転法で58％，32％，16％，Muller筋タッキングでC20％，4％，1％にみられた（いずれも有意差あり）．フルオレセイン染色スコアの各時点での平均値は，挙筋腱膜前転法でC0.80，0.40，0.17，Muller筋タッキングでC0.22，0.05，0.01であった（いずれも有意差あり）．同様に各時点でのドライアイの自覚症状は，挙筋腱膜前転法でC51％，24％，9％，Muller筋タッキングでC15％，4％，2％にみられた（いずれも有意差あり）．結論：眼瞼下垂術後早期の角膜上皮障害およびドライアイの自覚症状は，Muller筋タッキングより挙筋腱膜前転法に有意に多く認められた．CPurpose：TocomparedryeyeafterlevatoraponeurosisadvancementwiththatafterMullermuscletuckforcorrectionCofCptosis.CPatientsandMethods：WeCretrospectivelyCreviewedCtheCmedicalCrecordsCofCpatientsCwhoCunderwentlevatoraponeurosisadvancementorMullermuscletuckforthecorrectionofmoderatetosevereptosis（marginre.exdistanceC.1.5mm）fromOctober2016toJuly2017,withapost-operativefollow-upofC.3months.PatientsCwithCpre-existingCcornealCepithelialCdisordersCwereCexcluded.CPostoperativeCcornealCepithelialCdisordersCwereCassessedCviaC.uoresceinCstainingCscore.CResults：ThisCstudyCincludedC129patients（235eyelids）whoCunder-wentlevatoraponeurosisadvancementand106patients（208eyelids）whounderwentMullermuscletuck.Cornealepithelialdisordersat1week,1monthand3monthspostoperativelywereobservedin58％,32％and16％ofthelevatorCaponeurosisCadvancementCgroup,Cand20％,4％Cand1％CofCtheCMullerCmuscleCtuckCgroup,Crespectively（signi.cantCdi.erencesCatCallpoints）.TheCaverageC.uoresceinCstainingCscoresCatCtheCrespectiveCtime-pointsCwereC0.80,C0.40andC0.17inCtheClevatorCaponeurosisCadvancementCgroup,CandC0.22,C0.05andC0.01inCtheCMullerCmuscleCtuckgroup（signi.cantdi.erencesatallpoints）.Similarly,subjectivedryeyesymptomsatrespectivetime-pointswerereportedin51％,24％,and9％ofthelevatoraponeurosisadvancementgroup,and15％,4％and2％oftheMullermuscletuckgroup（signi.cantdi.erencesatallpoints）.Conclusions：CornealepithelialdisordersanddryeyeCsymptomsCinCtheCearlyCpostoperativeCperiodCwereCsigni.cantlyCmoreCcommonCinCtheClevatorCaponeurosisCadvancementgroupthanintheMullermuscletuckgroup.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）36（5）：694.698,C2019〕Keywords：眼瞼下垂，挙筋腱膜前転法，Muller筋タッキング，ドライアイ．eyelidptosis,levatoraponeurosisadvancement,Mullermuscletuck,dryeye.C〔別刷請求先〕林憲吾：〒231-0066神奈川県横浜市中区日ノ出町C1-200日ノ出サクアスC205横浜桜木町眼科Reprintrequests：KengoHayashi,YokohamaSakuragichoEyeClinic,Hinodesakuasu,C1-200Hinodecho,CNakaku,Yokohamacity,Kanagawa231-0066,JAPANC694（124）図1眼瞼下垂の術式の模式図と術中写真a：挙筋腱膜前転法の模式図（青線が挙筋腱膜）．b：挙筋腱膜前転法の術中写真：挙筋腱膜へ通糸．Cc：挙筋腱膜前転法の術中写真：2針で前転固定．Cd：Muller筋タッキングの模式図（赤線がCMuller筋）．Ce：Muller筋タッキングの術中写真：Muller筋へ通糸．Cf：Muller筋タッキングの術中写真：2針で前転固定．はじめに眼瞼下垂は，挙筋群の伸展や菲薄化，挙筋群の脂肪変性や欠損などが原因となり生じる．手術方法として，前転する部位別にみると，挙筋腱膜をターゲットとする挙筋腱膜前転法1），Muller筋をターゲットとするCMuller筋タッキング法2），経結膜CMuller筋結膜短縮術3），挙筋腱膜とCMuller筋の両者をターゲットとする挙筋短縮術4），前頭筋の動きを瞼板に連動させる前頭筋吊り上げ術などがある．挙筋短縮術は，挙筋腱膜とCMuller筋の両者を同時に前転する再建術であり，広く普及している術式である5）．ただし，Muller筋と瞼結膜との間を.離する必要があるため，手技がやや煩雑であり，術中の出血などが問題となる．挙筋腱膜とCMuller筋の間を.離し，挙筋腱膜のみ前転する挙筋腱膜前転法（図1a～c）と，Muller筋のみタッキングするCMuller筋タッキング（図1d～f），国内で比較的多く行われている術式である．眼瞼下垂術後に一時的にドライアイが発症するあるいは悪化することがあるが，眼瞼下垂手術後のドライアイについての報告は少なく，この二つの術式をドライアイの観点から比較した報告はない．筆者はおもな術式を挙筋腱膜前転法からMuller筋タッキングに切り替えた時期から，術後早期の角膜上皮障害が軽減し，同時に異物感などの自覚症状も減少することを経験した．そこで，同一術者で挙筋腱膜前転法とMuller筋タッキングの術後のドライアイの頻度と程度を後ろ向きに調査した．CI対象および方法本研究は，横浜南共済病院の倫理審査委員会の承認の下，診療録から後ろ向きに調査した．対象は，横浜南共済病院，横浜桜木町眼科で同一術者（KH）によってC2016年C8月.2017年C7月のC1年間で，術前にインフォームド・コンセントを得て挙筋腱膜前転法あるいはCMuller筋タッキングを施行後，3カ月以上の経過観察が可能であった眼瞼下垂の症例である．術前から睫毛内反症やドライアイによる角膜上皮障害のある症例，眼瞼下垂の手術歴のある症例は除外した．軽度の眼瞼下垂の場合，必要となる挙筋群の前転量は少なく，術後のドライアイへの影響が少ないことが予想されるため，一定量の挙筋前転が必要な中等度以上の眼瞼下垂を調査する目的で，術前のCmarginCre.exdistance（MRD：瞳孔中央から上眼瞼縁までの距離）がC1.5Cmm以下の中等度以上の眼瞼下垂で（MRDがC0.1.5Cmmを中等度，0Cmm未満を重度と規定した），術中定量でCMRDがC3Cmm以上と開瞼の改善が得られた症例を対象とした．術中の定量で矯正不足のため，挙筋短縮術へ変更となった症例は除外した．表1SPKの有無の比較術後1週間術後1カ月術後3カ月挙筋腱膜前転法C136C75C38（n＝235）（58％）（32％）（16％）＃p＜0.001＃p＜0.001＃p＜0.001Muller筋タッキングC42C9C3（n＝208）（20％）（4％）（1％）両群とも経過とともにCSPKは減少するが，全経過を通じて，挙筋腱膜前転法に有意に多く認められた．C#：c2検定術後の角膜上皮障害の評価として，術後C1週間，術後C1カ月，術後C3カ月の点状表層角膜炎（super.cialCpunctateCker-atitis：SPK）をフルオレセイン染色スコア（0.3点）で定量した．MiyataらによるCAD分類6）のCAreaを参考に，0点：点状のフルオレセイン染色を認めない，1点：角膜全体の面積のC1/3以下に点状のフルオレセイン染色を認める，2点：角膜全体の面積のC1/3.2/3に点状のフルオレセイン染色を認める，3点：角膜全体の面積のC2/3以上に点状のフルオレセイン染色を認める，と規定した．術後の自覚症状として，乾燥感，異物感，眼痛などのドライアイの症状の有無について調査した．また，術前および術後のCMRDの推移を調査した．なお，術後C1週間の時点でCSPKを認め，ドライアイの自覚症状がある場合，ヒアルロン酸点眼を使用している．手.術.手.技エピネフリン添加C2％リドカインで皮下の局所麻酔を行い，組織の切開.離はおもに高周波メスを使用した．挙筋腱膜前転法は，眼窩隔膜を切開し，挙筋腱膜前層を露出し，つぎに瞼板前組織（挙筋腱膜後層）を切開し，瞼板から.離し，挙筋腱膜とCMuller筋との間（postCaponeuroticspace）を.離し，下垂の程度に応じてCwhitelineを基準に挙筋腱膜の前転量を調整し，マットレス縫合で瞼板に固定した（図1b,c）．Muller筋タッキングは，宮田らの報告（ExtenedCMullerTucking法）7）に準じ，下垂の程度に応じて，10.12Cmm程度のタッキングを施行した（図1e,f）．両者とも，瞳孔中央にマーキングし，マーキングの鼻側と耳側で，6-0ナイロン糸を用いてC1針ずつ前転し，瞼板上縁からC2.3Cmm下の部位にC2カ所固定した．術中定量で，座位で開瞼状態を確認し，症例に応じてCMRD＝3.4Cmmとなるように調整した．瞼板から.離した瞼板前組織（挙筋腱膜後層）を用いて，internalC.xationsuture（挙筋腱膜と睫毛側の眼輪筋を埋没縫合）あるいはCexternalC.xationsuture（皮膚縫合時に挙筋腱膜にアンカリング縫合）で重瞼線を作製した8）．CII結果症例は挙筋腱膜前転法がC129例C235眼瞼，Muller筋タッキングがC106例C208眼瞼であった．平均年齢は挙筋腱膜前転法C66.7C±15.9歳（14.95歳）．Muller筋タッキングC70.5C±12.5歳（24.89歳）（p＝0.32,Mann-WhitneyU検定）で，2群間に有意差はなかった．術後C1週間，1カ月，3カ月のCSPKは，挙筋腱膜前転法で136眼瞼（58％），75眼瞼（32％），38眼瞼（16％），Muller筋タッキングでC42眼瞼（20％），9眼瞼（4％），3眼瞼（1％）にみられた（いずれもC2群間に有意差あり，p＜0.001：Cc2検定）（表1）．各時点でのCSPKのフルオレセイン染色スコアは，挙筋腱膜前転法でC0.80C±0.05，0.40C±0.04，0.17C±0.03，Muller筋タッキングでC0.22C±0.03，0.05C±0.02，0.01C±0.01であった（p＜0.001,p＜0.001,p＝0.004：Mann-WhitneyU検定，p＜0.001：repeatedmeasureANOVA）（図2）．いずれの時点でも，ドライアイの他覚的所見であるCSPKは，挙筋腱膜前転法のほうが有意に多く認められた．各代表例を図3,4に示す．同様に各時点での異物感などドライアイの自覚症状は，挙筋腱膜前転法でC120眼瞼（51％），57眼瞼（24％），20眼瞼（9％），Muller筋タッキングで32眼瞼（15％），8眼瞼（4％），4眼瞼（2％）にみられた（p＜0.001,p＜0.001,Cp＝0.002：Cc2検定）（表2）．ドライアイの自覚症状も，挙筋腱膜前転法のほうが有意に多くみられた．術前，術後C1週間，1カ月，3カ月のCMRDの推移については，挙筋腱膜前転法ではC0.54C±0.73Cmm，3.27C±0.85Cmm，C3.58±0.69Cmm，3.68C±0.65Cmmであり，Muller筋タッキングではC0.56C±0.68mm，3.29C±0.67mm，3.42C±0.53mm，3.46C±0.54Cmmであった．術前と術後C1週間の時点では両群間に有意差は認めず，術後C1カ月，術後C3カ月では挙筋腱膜前転法のほうが有意に高いという結果であった．（p＜0.001,p＜0.001：Mann-WhitneyU検定，p＜0.001：repeatedCmea-sureANOVA）（図5）CIII考按眼瞼下垂術後のCSPKの有無とその程度は，Muller筋タッキングと比較して挙筋腱膜前転法に有意に多いという結果であった．異物感などのドライアイの自覚症状の有無においても，挙筋腱膜前転法が有意に多く，SPKの有無と同様の結フルオレセイン染色スコア（点）10.80.60.40.20術前術後1週間術後1カ月術後3カ月観察期間＊：Mann-WhitneyUtest＃：repeatedmeasureANOVA図2両群のSPKの定量推移（フルオレセイン染色スコア）青線：Apo（挙筋腱膜前転法），赤線：Muller（Muller筋タッキング）．術後C1週間（p＜0.001），術後C1カ月（p＜0.001），術後C3図3挙筋腱膜前転法の症例（72歳，女性）カ月（p＝0.004）ともに有意差あり．全経過を通じて有意差ありCa：術前．Cb：術直後．Cc：術後C1週間．Cd：術後C1週間のフルオ（p＜0.001,repeatedmeasureANOVA）．レセイン染色：SPKが著明である．Ce：術後C1カ月．Cf：術後C1カ月のフルオレセイン染色：SPKが軽減しているが，残存している．表2ドライアイの自覚症状の有無の比較術後1週間術後1カ月術後3カ月挙筋腱膜前転法C120C57C20（n＝235）（51％）（24％）（9％）＃p＜0.001＃p＜0.001＃p＝0.002Muller筋タッキングC32C8C4（n＝208）（15％）（4％）（2％）両群とも経過とともにドライアイの自覚症状は減少するが，全経過を通じて，挙筋腱膜前転法に有意に多く認められた．C#：c2検定C5bMRD（mm）43210e－1術前術後1週間術後1カ月術後3カ月観察期間＊：Mann-WhitneyUtest＃：repeatedmeasureANOVA図4Muller筋タッキングの症例（70歳，女性）Ca：術前．Cb：術直後．Cc：術後C1週間．Cd：術後C1週間のフルオレセイン染色：SPKはみられない．Ce：術後C1カ月．Cf：術後C1カ月のフルオレセイン染色：SPKはみられない．図5術前後の開瞼状態MRDの推移青線：Apo（挙筋腱膜前転法），赤線：Muller（Muller筋タッキング）．術前と術後C1週間の時点では有意差なし．術後C1カ月（p＜0.001），術後C3カ月（p＜0.001）ともに有意差あり．全経過を通じて有意差あり（p＜0.001,repeatedmeasureANOVA）果であった．とくに有意な差がみられるのは術後C1週間の時点で，挙筋腱膜前転法では過半数の症例でCSPKがみられ，約半数の症例でドライアイの自覚症状が認められた．両者とも，術後経過とともに，SPKは軽減する傾向がみられ，3カ月後には両群間の差は減少した．術後C1週間でCSPKを認める場合，ヒアルロン酸点眼を処方しているため，1カ月以降の改善は点眼の影響も考えられる．眼瞼下垂手術後のドライアイの発生機序として，開瞼幅（涙液分布面積）の増加に伴う涙液の蒸発亢進あるいは閉瞼不全（兎眼）による蒸発亢進型ドライアイ，涙小管ポンプ機能の亢進による涙液減少型ドライアイが考えられる9）．開瞼幅の増加について，術前後のCMRDの推移は，術前と術後C1週間の時点では両群に有意差は認めず，術後C1カ月，術後C3カ月では挙筋腱膜前転法のほうが有意に大きいという結果であった．術後C1週間目のCMRDに有意差はないため，術後C1週間の早期CSPKの差は，開瞼幅の増加以外の要因が考えられる．閉瞼不全について，一般的に挙筋機能が悪い症例では前転量が多くなり，術中に閉瞼不全を生じることがある．術中の2Cmm程度の閉瞼不全は，術後の経過とともに軽減する．自験例においては，術中の閉瞼不全は硬く伸展性のない挙筋腱膜を前転する際に多くみられ，柔らかい伸展性のあるCMuller筋のタッキングでは少ない印象があるが，本研究では，閉瞼状態については測定していないため，閉瞼不全について両群を比較することはできない．術中および術後の閉瞼不全については，今後，前向き研究を行いたいと考えている．また，今回の挙筋腱膜前転法は，腱膜の外角（lateralhorn）を切離していないため，硬い腱膜の伸展に制限がかかる状態のまま前転している．そのため，前転量が多く必要な場合，閉瞼不全が残存した可能性がある．中等度以上の下垂に，挙筋腱膜の外角切離を併施した腱膜前転を施行すれば，術後のCSPKが減少する可能性が考えられる．涙液減少型ドライアイについて，Watanabeらは眼瞼下垂術後の涙液貯留量は有意に減少し，とくに術前の涙液量が多い症例ほど減少する傾向があること報告している10）．涙液量の減少する原因として，手術により開閉瞼の幅が改善するに伴いCHorner筋の張力増加し，瞬目に伴う上涙小管のポンプ機能が亢進する可能性が報告されている11）．本研究では，術前のCMRDと，術後C1週間のCMRDは，両群に有意な差はなく，両群とも開瞼は改善しているため，涙小管のポンプ機能は両群とも同様に亢進していることが予想される．眼瞼下垂術後早期のCSPKおよびドライアイの自覚症状は，Muller筋タッキングより挙筋腱膜前転法に有意に多く認められた．眼瞼下垂手術に際しては，術前後のドライアイを考慮する必要がある．文献1）AndersonRL,DixonRL：Aponeuroticptosissurgery.ArchOphthalmolC97：1123-1128,C19792）宮田信之，金原久治，岡田栄一ほか：COC2レーザーを使用したMuller筋タッキング法による眼瞼下垂手術．臨眼C60：2037-2040,C20063）PuttermanAM,UristMJ：Mullermuscle-conjuctivaresec-tion；techniquefortreatmentofblepharoptosis.ArchOph-thalmolC93：619-623,C19754）OlderrJJ：UpperlidblepharoplastyandptosisrepairusingaCtranscutaneousCapproach.COphthalCPlastCReconstrCSurgC10：146-149,C19945）NomaK,TakahashiY,LeibovitchIetal：Transcutaneousblepharoptosissurgery：simultaneousadvancementofthelevatorCaponeurosisCandCMuller’smuscle（LevatorCresec-tion）.OpenOphthalmolJC4：71-75,C20106）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmeth-odCforsuper.cialpunctatekeratopathymagnitudeanditscorrelationwithcornealepithelialpermeability.ArchOph-thalmolC121：1537-1539,C20037）宮田信之：COC2レーザーを使用したCMuller筋牽引縫縮眼瞼下垂手術（ExtendedCMullerTucking法）．臨眼C70：689-693,C20168）McCurdyJAJr,JamSM：CosmeticSurgeryoftheAsianFace2nded.p8-41,ThiemePublishingGroup,20059）横井則彦：眼表面からみた眼瞼下垂手術の術前・術後対策．あたらしい眼科32：499-506,C201510）WatanabeCA,CSelvaCD,CKakizakiCHCetal：Long-termCtearCvolumeCchangesCafterCblepharoptosisCsurgeryCandCblepha-roplasty.InvestOphthalmolVisSciC56：54-58,C201411）柿崎裕彦：眼瞼から見た流涙症．眼科手術C22：155-159,C2009C＊＊＊
「なみだの日」の調査でわかったこと ─ドライアイ未発見者をへらすために─
2019年5月31日 金曜日《原著》あたらしい眼科36（5）：689.693，2019c「なみだの日」の調査でわかったこと─ドライアイ未発見者をへらすために─山西竜太郎＊1内野美樹＊1川島素子＊1内野裕一＊1横井則彦＊2坪田一男＊1＊1慶應義塾大学医学部眼科学教室＊2京都府立医科大学眼科学教室CMinimizingUndiagnosedDryEyeinJapanRyutaroYamanishi1）,MikiUchino1）,MotokoKawashima1）,YuichiUchino1）,NorihikoYokoi2）andKazuoTsubota1）1）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC目的：インターネット調査「目に関するアンケート」からドライアイ未発見者を検討する．対象および方法：対象は同調査に参加したC1,030名（男性C729名，女性C301名）．ドライアイ診断歴の有無，ドライアイ自覚症状の程度，CvisualCdisplayterminal（VDT）作業時間などを解析した．結果：155名（男性C83名，女性C72名）が過去にドライアイの診断歴ありと回答した．ドライアイの診断歴なしと回答した参加者のうち，「目が乾く」「目が疲れる」が頻繁であったものを「ドライアイ未発見群」と定義したところ，116名（男性C62名，女性C54名）が該当し，VDT作業時間がC8時間以上の群ではC19.9％で，1.3時間の群（6.5％），4.7時間の群（9.7％）より有意に高かった（p＜0.01）．結論：長時間CVDT作業者ではドライアイ未発見者の割合が高く，ドライアイ啓発活動が重要と考えられる．CToevaluatetheprevalenceinJapanofundiagnoseddryeyeamongthegeneralpublic.TheJapaneseDryEyeSocietyChasCdesignatedCJulyC3CasCNamidaCnoHi（TearsDay）C.CTheCSocietyCcarriedCoutCaCWebCSurveyConCdryCeyedisease（DED）C.CACtotalCofC1,030participants（males：729,females：301）responded；155responders（males：83,females：72）hadapasthistoryofDEDdiagnosis.Wede.nedtheundiagnosedDEDgroupasthosewhofrequent-lycomplainedofDED-relatedsymptomssuchasdrynessandirritation,buthadneverbeendiagnosedashavingDED.TheundiagnosedDEDgroupcomprised116individuals（males：62,females：54）C.Longerdurationofvisualdisplayterminal（VDT）useCcorrelatedCwithChigherCprevalenceCofCundiagnosedCDED.CCliniciansCshouldCthereforeCenhanceeducationalactivitiesrelatingtoDEDandVDTuse.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（5）：689.693,C2019〕Keywords：ドライアイ，なみだの日，VDT．dryeyedisease,TearsDay,visualdisplayterminal.はじめにドライアイとは，涙の乾きなどの涙の異常により，目の表面の健康が損なわれる疾患である．ドライアイ研究会は2016年にドライアイの定義を「ドライアイは，さまざまな要因により涙液層の安定性が低下する疾患であり，眼不快感や視機能異常を生じ，眼表面の障害を伴うことがある」と定めた1）．スマートフォンの長時間利用や，コンタクトレンズ装用者の増加などによってドライアイ患者は増加の一途をたどっており，横井らの報告によると，わが国におけるドライアイの患者数はC2,000万人以上ともいわれている2）．2016年にドライアイ研究会は，7月C3日を「なみだの日」と制定した．「なみだの日」は目の健康と視力に大切な役割をもつ「涙」の重要性と正しい知識を社会に伝える啓発の日と位置づけられ，その活動の三つの柱として①涙を知ること，②セルフチェックの実施，③眼科での検査の推奨をあげている．2017年にはスマートフォンアプリを用いたドライアイのスクリーニングの有用性を調査し3），2018年はインターネット調査を通して市民の涙の意識調査を実施した．厚生労働省がC2003年に実施した「技術革新と労働に関する実態調査」ではCvisualCdisplayterminal（VDT）作業者の〔別刷請求先〕山西竜太郎：〒160-8582東京都新宿区信濃町C35慶應義塾大学医学部眼科学教室Reprintrequests：RyutaroYamanishi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPANC診断歴欠損1名ドライアイ自覚症状「目が乾く」「目が疲れる」ありなしドライアイ診断あり群ドライアイ未発見群ドライアイなし群155名116名758名図1ドライアイ診断・自覚症状による分類回答者をドライアイ診断歴と自覚症状の有無で分類した．うち，身体的な疲労，症状を感じている人の割合はC78.0％で，そのうち「目の疲れ・痛みがある」とする割合がC91.6％となっている4）．10年前に実施されたCVDT作業に携わっているオフィスワーカーらが対象となったドライアイの有病調査では，ドライアイを自覚する人の割合はCVDT作業者全体のうちC32.3％であったにもかかわらず，ドライアイと診断されている人は13.0％にとどまっていた5）．以上より，VDT作業者のなかにはドライアイの症状があるにもかかわらず，眼科受診をしていない人が多いと考えられる．ドライアイはCqualityoflife（QOL）だけでなく，労働作業効率に影響を与えるとされている6）．そのため，VDT作業者へのドライアイ啓発活動は重要と考えられる．筆者らは「なみだの日」の発表に向けて実施したインターネット調査をもとに，ドライアイ症状を有するが，未診断となっている対象者について検討を行った．CI対象および方法筆者らは「なみだの日」の啓蒙活動の一環として行ったインターネット調査「目に関するアンケート」（実施期間C2018年C4月C24.25日）を実施した．調査会社（株式会社マクロミル）の登録モニター約C120万人にアンケートを周知し，事前調査にてCVDT作業者C5,000名を無作為に抽出した．対象年齢はC20.69歳とし，先着C1,030名（男性C729名，女性301名）の回答を採用した．回答採用者にはC60円分のポイントが進呈された．ドライアイの診断歴は「あなたはドライアイと診断された事がありますか？」との問いに，はい，と回答したものを診断歴あり，と定義した．ドライアイの自覚症状は世界的に用いられているドライアイの診断に広く用いられている「目が乾く」「目が疲れる」という二つの質問について，「時々あった」「よくあった」「いつもあった」を選択した場合に，自覚症状あり，とした7）．ありなしドライアイ未診断者のなかで，上記項目で自覚症状ありとした回答者をドライアイ未発見群として定義した．また，ドライアイなし群は，ドライアイ未診断者のなかで，ドライアイ未発見群の定義を満たさなかった回答者と定義した．VDT作業時間は，業務でCVDT機器をC1日当たりで使用する時間と定義した．その時間が，1日当たりC1.3時間をライトユーザー，4.7時間をミドルユーザー，8時間以上をヘビーユーザーとそれぞれ分類した．コンタクトレンズ使用状況は，ソフトレンズ，ハードレンズいずれかを使用したことがある回答者を使用あり，いずれも使用したことがない回答者を使用なし，とした．ドライアイが日常生活やCQOLに与える影響はCDryCEye-relatedCQuality-of-LifeScore（DEQS）の質問票を用いて，その程度を評価した8）．そのほかの質問項目として，性別，年齢，居住地域，未既婚，子供の有無，世帯・個人年収および職業について回答を得た．統計処理は統計ソフトCSPSSver25（SPSS,Chicago）を使用し，有意水準（両側）5％とした．p値はC0.05未満を有意差ありとした．CII結果回答者はC1,030名（平均年齢：46.8C±0.34歳）で，男性が729名（平均年齢：49.61C±0.37歳），女性がC301名（平均年齢：40.18歳C±0.59歳）で，男性の年齢が有意に高かった（p＜0.01）．ドライアイ診断歴および自覚症状の有無について図1にまとめた．ドライアイの診断を受けたことがあるのはC155名で内訳は，男性C83名（11.4％），女性C72名（23.9％）であった．男性が女性に比べて有意に高かった項目として既婚の割合，子供ありの割合があった．女性が有意に高かった項目として前述のドライアイ診断歴ありの者の割合とコンタクトレンズ装用者の割合，そしてCDEQSがあった（表1）．ドライアイ未発見群はC116名（13.3％）で，男性C62名（53.4％），女性C54名（46.6％），ドライアイなし群はC758名（86.7％）で，男性C583名（76.9％），女性C175名（23.1％）であった．ドライアイ未発見群はドライアイなし群と比較して，女性の割合，コンタクトレンズ装用者の割合，DEQSが有意に高く，年齢は有意に低かった（表2）．VDT作業時間の群間比較を示した（表3）．ライトユーザーはC120名で，男性C92名（76.7％），女性C28名（23.3％），ミドルユーザーはC425名で男性C309名（72.7％），女性C116名（27.3％），ヘビーユーザーはC419名で男性C285名（68.0％），女性C134名（32.0％）であった．このうち，ドライアイ未発見者はライトユーザーでC7名（6.5％），ミドルユーザーでC36名（9.7％），ヘビーユーザーでC69名（19.9％）と群間で有意差があり，VDT作業時間が表1インターネット調査の回答者・男女の比較表2ドライアイ未発見群とドライアイなし群の比較男性女性ドライアイドライアイ（n＝729）（n＝301）p値未発見群なし群p値年齢（歳）C49.6±0.4C40.2±0.6＜0.01（n＝116）（n＝758）既婚502（68.9％）111（36.9％）＜0.01年齢（歳）C41.8±0.9C47.8±0.4＜0.01子供あり436（59.8％）86（28.6％）＜0.01女性54（46.6％）175（23.1％）＜0.01ドライアイ診断率83（11.4％）72（23.9％）＜0.01既婚62（53.4％）462（60.9％）C0.13ドライアイ罹患期間C0.23子供あり55（47.4％）399（52.6％）C0.321年以下18（23.7％）12（16.7％）VDT作業時間（hr/日）C7.7±0.2C6.6±0.1＜0.012.4年18（23.7％）12（16.7％）CDEQSC22.4±1.2C8.8±0.3＜0.015.8年10（13.2％）21（29.2％）コンタクトレンズ装用者41（35.3％）163（21.5％）＜0.018年以上30（39.4％）27（37.5％）喫煙22（19.0％）185（24.4％）C0.24ドライアイ治療期間（年）C7.4±0.8C7.5±0.7C0.93DEQS：DryEye-relatedQuality-of-LifeScore．点眼頻度（回/日）C3.9±0.2C3.7±0.2C0.39年齢，性別，DEQS，コンタクトレンズ装用者割合に有意差をVDT作業時間（hr/日）C6.7±0.1C7.1±0.15C0.02認めた．CDEQSC10.7±0.4C14.7±0.7＜0.01コンタクトレンズ装用者121（16.6％）145（48.2％）＜0.01VDT：visualCdisplayterminal，DEQS：DryCEye-relatedQuality-of-LifeScore．年齢，ドライアイ診断率，DEQS，コンタクトレンズ装用者割合のほか既婚者の割合，子供ありの割合にも有意差を認めた．表3VDT作業時間ごとの比較VDTライトユーザーVDTミドルユーザーVDTヘビーユーザー1.3時間4.7時間8時間以上p値Cn＝120Cn＝425Cn＝419C年齢（歳）C50.2±1.08C48.1±0.52C44.8±0.51＜0.01女性28（23.3％）116（27.3％）134（32.0％）C0.12既婚75（62.5％）264（62.1％）236（56.3％）C0.18子供あり73（60.8％）223（52.5％）191（45.6％）C0.01ドライアイ診断率13（10.8％）55（12.9％）72（17.2％）C0.10ドライアイ罹患期間C0.701年以下2（16.7％）9（16.7％）15（21.7％）2.4年2（16.7％）12（22.2％）14（20.3％）5.8年4（33.3％）7（13.0％）10（14.5％）8年以上4（33.3％）26（48.1％）30（43.5％）ドライアイ未発見者7（6.5％）36（9.7％）69（19.9％）＜0.01CDEQSC8.7±0.9C10.4±0.5C14.3±0.6＜0.01コンタクトレンズ装用者26（21.7％）100（23.5％）129（30.8％）C0.03CVDT：visulaldisplayterminal，DEQS：DryEye-relatedQuality-of-LifeScore．VDT作業時間が長い群ほどドライアイ未発見者の割合が増加している．DEQSはCVDT作業時間が長い群ほど有意に高い．表4DryEye.relatedQuality.of.LifeとVDT作業時間との関連単回帰分析重回帰分析BのC95％信頼区間BのC95％信頼区間非標準化標準化非標準化標準化係数CB（下限上限）係数Cbp値係数CB（下限上限）係数Cbp値年齢C.0.07（.0.13C.0.01）C.0.07C0.03C0.04（.0.030.11）C0.04C0.31性別C4.00（2.505.49）C0.16＜0.01C4.12（2.455.78）C0.17＜0.01VDT作業時間C0.84（0.591.09）C0.21＜0.01C0.81（0.561.07）C0.20＜0.01VDT：visualdisplayterminal．単回帰分析と重回帰分析の結果を示す．年齢と性別を調節し，VDT作業時間にて重回帰分析を行っても，VDT作業時間とCDEQSは有意な関連を示した．長いほど，未発見者の割合が高かった（p＜0.01）．また，DEQSも同様にライトユーザーでC8.7C±0.9，ミドルユーザーでC10.4C±0.5，ヘビーユーザーでC14.3C±0.6と，有意差を認めた（p＜0.01）．さらに，コンタクトレンズ装用者はライトユーザーでC26名（21.7％），ミドルユーザーでC100名（23.5％），ヘビーユーザーでC129名（30.8％）であり，VDT作業時間が長い群ほど有意にコンタクトレンズ装用の割合が高かった（p＝0.03）．つぎにCDEQSと年齢，性別，VDT作業時間との関連について回帰分析を行った（表4）．単回帰分析では，性別とCVDT作業時間はCDEQSと有意な関連を認めた（性別標準化係数Cb＝0.16,p＜0.01；VDT作業時間Cb＝0.21,p＜0.01）．さらに年齢と性別を調節し，VDT作業時間にて重回帰分析を行っても，VDT作業時間とCDEQSは有意な関連を示した（性別Cb＝0.17,p＜0.01；VDT作業時間Cb＝0.20,Cp＜0.01）．CIII考按ドライアイ未発見者の割合はC1,030名中C116名（13.3％）であり，眼乾燥感や疲労感などの自覚症状がありながら，眼科通院をしていない回答者の割合がC10％を超えていた．さらに，VDTヘビーユーザーの約C20％はドライアイ未発見者であった．これまでCVDT作業者におけるドライアイ有病率の報告はあったが，ドライアイ未発見者に焦点をあてた報告はなく，本研究がドライアイ未発見者について報告した初めてのものとなる．以前，Uchinoらは，4時間以上のCVDT使用により，ドライアイ発症のリスクがC1.7倍，さらにコンタクトレンズ使用によって眼の乾燥や違和感といった重度のドライアイ症状を自覚するリスクがC3.9倍に上昇すると報告している5）．今回の筆者らの調査では年齢や性別での調整を行ったうえで，DEQSはCVDT作業時間が長い群ほど有意に高いという結果を得た．同様に女性のほうが男性よりCDEQSが有意に高かった．これは男女間の遺伝要因や性ホルモンの差異が原因で，女性はドライアイ症状に対してより敏感となり，日常生活への影響が大きいという既報と矛盾しない9）．今回，筆者らの調査において，VDT作業時間が長いほうがドライアイの自覚症状が強いことが証明された．既報と同様にCVDT時間が長いほど，自覚症状が強まったものと考えられる．自覚症状が強まった原因としては，VDTの作業では瞬目回数がC1分間にC5回と通常時と比較して比べてC1/3.1/4まで低下し10），瞬目減少によって角膜上の涙の貯留が変化して涙液層の異常を引き起こすとされており11），瞬目回数減少との関連が推察される．Yamadaらは，ドライアイが労働生産性に及ぼす影響について報告している．ドライアイを有することで労働効率が一人当たり，ドライアイの診断を受けたことがある群ではC5.7％，ドライアイの症状を有するが未診断の群ではC6.1％低下した．同様に，労働生産性低下によって，年間C1人当たり前者でC65,000円，後者でC85,000円程度の損失が生じていた．他方で，仮にドライアイ未治療者のC10％が治療によって改善すれば，750億円からC1,250億円ほどの経済利益が見込めると算出している12）．Uchinoらは，ドライアイと確定診断された群では労働生産性がC4.8％低下すると報告している13）．VDT作業時間が長い人は，ドライアイがもたらす労働生産性低下によって勤務が長時間となり，受診する機会が失われている可能性もありうる．よってドライアイ未発見者への受診喚起は，QOL向上だけでなく，労働生産性の観点からも，望ましいと考えられる．総務省のC2017年版情報通信白書によると，インターネット利用などを含めたメディアの利用時間は年々増加してきている14）．スマートフォンなどの普及，インターネット回線の整備によって，業務以外でもCVDT機器を使用する時間が伸びてきていると考えられ，今後は業務以外でのCVDT使用状況を含めた検討が必要になると思われる．本研究は，インターネット調査で先着順に回答を収集したため，年齢や性別の調整ができず偏りがでてしまった．眼に興味のある人が積極的に参加したという，選択バイアスがかかった可能性がある．今後の研究では年齢および性別の調整を図りながらデータを収集し，より正確な研究の発展を進めたい．最後に，2018年の「なみだの日」の発表に向けて実施したインターネット調査において，長時間のCVDT作業者でドライアイ未発見者の割合が高いことがわかった．引き続き「なみだの日」などの活動を通して市民への涙の重要性を啓発していくだけではなく，VDT作業者に対して，より重点的なアプローチが必要であると考えられる．文献1）島﨑潤，横井則彦，渡辺仁ほか：日本のドライアイの定義と診断基準の改訂（2016年版）．あたらしい眼科C34：C309-313,C20172）横井則彦，加藤弘明：ドライアイ診療のパラダイムシフト眼表面の層別診断・層別治療．京府医大誌C122：549-558,C20133）UchinoM,KawashimaM,UchinoYetal：TheevaluationofCdryCeyeCmobileCappsCforCscreeningCofCdryCeyeCdiseaseCandCeducationalCtearCeventCinCJapan.COculCSurfC16：430-435,C20184）厚生労働省：平成C15年技術革新と労働に関する実態調査結果の概況．20045）UchinoCM,CSchaumbergCDA,CDogruCMCetal：PrevalenceCofCdryCeyeCdiseaseCamongCJapaneseCvisualCdisplayCterminalusers.OphthalmologyC115：1982-1988,C20186）McDonaldCM,CPatelCDA,CKeithCMSCetal：EconomicCandChumanisticCburdenCofCdryCeyeCdiseaseCinCEurope,CNorthCAmerica,CandAsia：ACsystematicCliteratureCreview.COculCSurf14：144-167,C20167）SchaumbergCDA,CSullivanCDA,CBuringCJECetal：Preva-lenceofdryeyesyndromeamongUSwomen.AmJOph-thalmolC136：318-326,C20138）SakaneCY,CYamaguchiCM,CYokoiCNCetal：DevelopmentCandCvalidationCofCtheCDryCEye-RelatedCQuality-of-LifeCScoreCquestionnaire.CJAMACOphthalmolC131：1331-1338,C20139）SchaumbergCDA,CUchinoCM,CChristenCWGCetal：PatientCreporteddi.erencesindryeyediseasebetweenmenandwomen：impact,Cmanagement,CandCpatientCsatisfaction.CPLoSOneC8：e76121,C201310）TsubotaK,NakamoriK：Dryeyesandvideodisplayter-minals.NEnglJMedC328：584,C199311）YokoiCN,CUchinoCM,CUchinoCYCetal：ImportanceCofCtearC.lmCinstabilityCinCdryCeyeCdiseaseCinCo.ceCworkersCusingCvisualdisplayterminals：theOsakastudy.AmJOphthal-molC159：748-754,C201512）YamadaCM,CMizunoCY,CShigeyasuC：ImpactCofCdryCeyeConCworkCproductivity.CClinicoeconCOutcomesCResC4：307-312,C201213）UchinoM,UchinoY,Dog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造血幹細胞移植後の新規ドライアイ発症例に近視化を伴った3症例
2019年5月31日 金曜日《原著》あたらしい眼科36（5）：684.688，2019c造血幹細胞移植後の新規ドライアイ発症例に近視化を伴った3症例伊藤賀一小川葉子清水映輔鈴木孝典西條裕美子内野美樹栗原俊英坪田一男慶應義塾大学医学部眼科学教室CThreeCasesofDevelopingMyopiainNewlyDevelopedDryEyeDiseaseafterHematopoieticStemCellTransplantationYoshikazuIto,YokoOgawa,EisukeShimizu,TakanoriSuzuki,YumikoSaijo,MikiUchino,ToshihideKuriharaandKazuoTsubotaCDepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicineC移植片対宿主病（GVHD）によるドライアイ（DE）発症に伴い近視化を伴うC3症例を経験したので報告する．症例1はC32歳，男性．Fanconi貧血（先天性再生不良性貧血）に対し非血縁者骨髄移植を行った．移植前の自覚的視力検査による等価球面度数（SE）は右眼.2.75Dと左眼.3.00Dであった．移植後C4カ月時CGVHDによるCDEを発症し，同時期のCSEは右眼.2.75Dと左眼.4.50Dで左眼の近視化を認めた．移植後C7カ月時のCSEは右眼.3.00Dと左眼C.4.625Dで時期の差があるが両眼の近視化を認めた．症例C2はC34歳，女性．急性リンパ性白血病に対し非血縁骨髄移植を行った．移植前の自覚的視力検査によるCSEは右眼＋3.375Dと左眼＋0.50D．移植後C13カ月時にCGVHDによるDEを発症し，同時期のCSEは右眼＋2.50Dと左眼C0.00Dと両眼の近視化を認めた．症例C3はC40歳，女性．急性骨髄性白血病に対し血縁末梢血幹細胞移植を行った．移植前の自覚的視力検査のCSEは右眼.1.50Dと左眼C0.00D．移植後9カ月時にCDEを発症し，同時期のCSEは右眼.1.50Dと左眼.0.625Dで左眼の近視化を認めた．他覚的検査では移植前後のSEの差が右眼1.125D，左眼C1.75Dと両眼の近視化を認めた．3症例ともに白内障は認めず，眼底に異常は認められなかった．炎症性疾患であるCGVHDによるCDE発症時期に，近視化するC3症例を認めた．GVHDと近視化との関連に関する因子について今後さらなる検討が必要である．CIn.ammatoryCdisease,CincludingCautoimmuneCdiseaseCandCallergicCconjunctivitis,CisConeCofCtheCriskCfactorsCforCdevelopingmyopia.Wereport3casesofdevelopingmyopiaalongwithnewonsetofdryeyeafterhematopoieticstemCcellCtransplantation.CCaseC1.CAC32-year-oldCmaleCunderwentCunrelatedCboneCmarrowtransplantation（BMT）CforFanconianemia.Sphericalequivalent（SE）wasC.2.75DrighteyeandC.3.00DlefteyebeforeBMT.Hedevel-opeddryeyerelatedtochronicgraft-versus-hostdisease（GVHD）,withmouthinvolvement,4monthsafterBMT.SECchangedCtoC.2.75DCrightCeyeCandC.4.50DCleftCeyeCatConsetCofCGVHD-relatedCdryCeye.CThreeCmonthsCafterConset,CSEChadCincreasedCtoCmyopiaCofC.3.00DCrightCeyeCandC.4.625DCleftCeye.CCaseC2.CAC34-year-oldCfemaleCunderwentunrelatedBMTforacutelymphocyticleukemia.SEwas＋3.375Drighteyeand＋0.50DlefteyebeforeBMT.CSheCdevelopedCdryCeyeCrelatedCtoCchronicGVHD（cGVHD）13monthsCafterCBMT.CSECchangedCto＋2.50DCrightCeyeCandC0.00DCleftCeyeCatConset.CCaseC3.CAC40-year-oldCfemaleCunderwentCunrelatedCperipheralCbloodCstemCcelltransplantation（PBSCT）.SEwasC.1.50Drighteyeand0.00Dlefteyebeforetransplantation.ShedevelopedcGVHD-relateddryeye9monthsafterPBSCT.SEofherlefteyechangedC.0.625Datonset.Objectivemeasure-mentofrefractionandmyopicchangeinbotheyeswereobserved9monthsafterPBSCT.The3casesexhibitednoCcataractCorCfundusCabnormalCchangesCatCtheConsetCofCdryCeye.CTheseCcasesCsuggestCthatCcGVHD-relatedCin.ammationorcornealmorphologicalchangesduetodryeyein.uencerefractivechangesindevelopingmyopia.〔別刷請求先〕伊藤賀一：〒210-0013神奈川県川崎市川崎区新川通C12-1川崎市立川崎病院〒160-8582東京都新宿区信濃町C35慶應義塾大学医学部眼科学教室Reprintrequests：YoshikazuIto,M.D.,DepartmentofOphthalmologyKeioUniversitySchoolofMedicine,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPANC684（114）（114）C684AdditionalCexaminationCwithCgreaterCnumbersCofCpatientsCwillCbeCrequiredCtoCcon.rmCtheCrelationshipCbetweenCGVHDandmyopia.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（5）：684.688,2019〕Keywords：造血幹細胞移植，慢性移植片対宿主病，ドライアイ，近視，炎症．hematopoieticstemcelltransplan-tation,chronicgraft-versus-hostdisease,drydyedisease,myopia,in.ammation,Cはじめに近年，近視は世界的に増加傾向にあり，その対策は社会的な重要課題となっている1）．近視に至る原因は現在のところ正確には解明されておらず，遺伝的な要因に，環境的な要因が加わって近視化が進んでいくものと考えられている．近年，近視化の要因の一つとして，systemicClupusCery-thematosus，リウマチを含む自己免疫疾患2,3）やアレルギー性結膜炎などのアレルギー性疾患の炎症性疾患が報告されている4,5）．片眼性の近視化に伴う片眼性の毛様体炎の報告もある6）．しかし，近視化と炎症との関連についての報告は少なく，その詳細な病態機序に関しても情報が限られている．移植片対宿主病（graft-versus-hostdisease：GVHD）は造血幹細胞移植後に生じる免疫反応異常によって生じる急性および慢性炎症による合併症である7）．GVHDによる眼合併症のなかでもっとも多い疾患がドライアイであり，レシピエントの約半数が発症することが知られている8）．造血幹細胞移植後，平均半年後にCGVHDに伴うドライアイが発症するとされる．また，そのなかの約半数は急速に重症化することが多い8）．GVHDにおける病態はドナーの免疫担当細胞と，レシピエントの組織との高度な慢性炎症による免疫応答異常が病態の中心となる9）．筆者らの施設では，造血幹細胞移植前から経時的に眼所見の経過を診察し移植後の合併症であるCGVHDによるドライアイの発症に遭遇する機会が多い．今回，筆者らは造血幹細胞移植後の新規ドライアイ発症時期に近視化を伴ったC3症例を経験したので報告する．CI症例〔症例1〕32歳，男性．2014年C5月，Fanconi貧血に対し非血縁者骨髄移植を行った．造血幹細胞移植前所見：矯正視力は，右眼＝（1.2C×sph.2.25D（cyl.1.00DAx5°），左眼＝（1.2C×sph.2.50D（cyl.1.00DAx25°）．等価球面度数は，右眼.2.75Dと左眼.3.00Dであった．移植後4カ月時にGVHDによるドライアイを発症し，等価球面度数は，右眼C.2.75Dと左眼C.4.50Dと左眼の近視化を認めた．ドライアイの所見は自覚症状として眼異物感と霧視が出現し，涙液層破壊時間（tearC.lmCbreakuptime：BUT）はC5/5秒，フルオレセイン染色スコアはC0/0点，リサミングリーン染色スコアC1/1点であった．さらにドライアイ発症からC3カ月後の，移植後C7カ月時の等価球面度数は，右眼がC.3.00Dと左眼C.4.625Dと両眼の近視化を認めた．全身的には皮膚，口腔のCGVHDを併発していた．〔症例2〕34歳，女性．2015年C2月，急性リンパ性白血病に対し非血縁骨髄移植を行った．移植前の矯正視力は右眼＝（1.0C×sph＋4.00D（cyl.1.25DAx180°），左眼＝（1.2C×S＋0.50D°）．等価球面度数は，右眼＋3.375Dと左眼＋0.50D．移植後C13カ月時にドライアイを発症した．ドライアイの所見は，自覚症状として，眼掻痒感および眼乾燥感があり，Schirmer値はC6/6mm，BUT右眼＝5/3秒，フルオレセイン染色スコアC1/3点であった．同時期の等価球面度数は，右眼＋2.50Dと左眼＋0.00Dと両眼の近視化を認めた．全身的には皮膚のGVHDを併発していた．〔症例3〕40歳，女性．2015年C7月，急性骨髄性白血病に対し血縁者末梢血幹細胞移植を行った．移植前の矯正視力は，右眼＝（1.2C×sph.1.00D（cyl.1.00DAx100°），左眼＝1.2（n.c.）．等価球面度数は，右眼C.1.50Dと左眼C0.00D．移植後9カ月時にドライアイを発症した（図1）．ドライアイの所見は自覚症状として，ドライアイの発症前に眼脂が先行し，その後，眼乾燥感と眼羞明感が認められた．Schirmer値はC1/2Cmm，BUTは2/2秒，フルオレセイン染色スコアはC5/7点であった．ドライアイ発症時の等価球面度数は右眼.1.50D，左眼C.0.625Dと左眼の近視化を認めた．全身的には肺のCGVHDを併発していた．他覚的検査では造血幹細胞移植前後の等価球面度数の差が右眼C1.125D左眼C1.75Dと両眼の近視化を認めた．3症例の臨床的背景を表1に示す．経過中に眼圧，前眼部，中間透光体に異常はなかった．3症例については他覚的視力検査，自覚的視力検査の両方で，またはどちらか一方で近視化を認めた（図2）．CII考按これまでに，造血幹細胞移植前後の屈折度の変化に関する報告は認められない．今回，筆者らは，造血幹細胞移植後の免疫性ドライアイの発症とほぼ同時期に，または遅れて近視化を認めたC3症例を経験した．自覚的，他覚的屈折度の変化両者を考慮するとC3例ともに両眼に近視化を認めた．表13症例の臨床的背景と経過症例症例C1症例C2症例C3年齢32歳34歳40歳性別男性女性女性原疾患Fanconi貧血急性リンパ性白血病急性骨髄性白血病移植方法非血縁骨髄移植非血縁骨髄移植血縁者末梢血幹細胞移植移植前CSE（自覚）C.2.75D/.3.00D＋3.375/＋0.50DC.1.50D/0.00D発症時CSE（自覚）C.3.00D/.4.625D＋2.50D/0.00DC.1.50D/.0.625D移植前CSE（他覚）C.5.00D/.6.125D＋3.625D/＋0.25DC.1.75D/.0.75D発症時CSE（他覚）C.4.875D/.6.75D＋2.50D/0.00DC.2.875D/.2.50Dドライアイ発症時期4カ月13カ月9カ月近視進行時期（自覚）左眼4カ月（DEと同時期）右眼7カ月両眼1C3カ月（DEと同時期）左眼9カ月（DEと同時期）近視進行度（自覚）右眼C0.25，左眼C1.625右眼C0.875，左眼C0.50左眼C0.625近視進行度（他覚）左眼C0.625右眼C1.125，左眼C0.25右眼C1.125，左眼C1.75水晶体透明透明透明眼底異常なし異常なし異常なし全身CGVHD皮膚，口腔皮膚肺SE：等価球面度数，DE：ドライアイ，GVHD：移植片対宿主病．図1症例3におけるGVHDによるドライアイ発症時の所見a：フルオレセイン染色角膜所見．涙液層が早期に破綻し，角膜中央から下方にびまん性の高度な上皮障害を認める．b：ドライアイ発症早期から瞼結膜上皮に線維化所見を認める．造血幹細胞移植後の合併症の一つにCGVHDがあり，移植片のドナーリンパ球や抗原提示細胞とレシピエントにおける組織および免疫担当細胞との間の反応により制御不能で高度な免疫応答が惹起される10）．眼，口腔，肺，消化管，肝臓，皮膚が標的臓器となる．造血幹細胞移植後に生じるCGVHDによる合併症のなかで，眼科領域でもっとも頻度が高いのがドライアイであるが，その他にマイボーム腺機能不全，虹彩炎，白内障，網膜出血が認められる8）．移植後のドライアイの発症時期には標的臓器の免疫状態が急速に変化すると考えられる．これまでにヒト，マウスの涙腺，結膜への多数の免疫担当細胞の浸潤が報告されている11,12）．病的線維化と異常な修復過程により病的に変化した細胞外器質が涙腺および結膜に沈着することが報告されている11,12）．近年，近視マウスモデルでの近視の病態メカニズムの解明が進められている．近視マウスモデルでは近視に伴う，炎症関連分子CnuclearCfactorCkB（NF-kB），interleukin（IL）C-6,CtumorCnecrosisfactor（TNF）C-aの上昇が報告されている2）．これらの分子はCGVHDにおける涙液，マウス涙腺，全身CGVHD標的臓器での発現の上昇が報告されている9,13,14）．GVHDによる高度な急性および慢性炎症は近視化（D）症例1（D）症例2（D）症例3－－2.52移植前7カ月3.54移植前13カ月0.51移植前9カ月－－－3.5342.53－0.502－4.51.5－1－－5.550.51－－1.52－6－6.50－2.5－7－0.5－3右眼（自覚）左眼（自覚）右眼（自覚）左眼（自覚）右眼（自覚）左眼（自覚）右眼（他覚）左眼（他覚）右眼（他覚）左眼（他覚）右眼（他覚）左眼（他覚）図23症例の移植前後における自覚的，他覚的屈性度の変化自覚的視力検査での等価球面度数の変化（青），他覚的視力検査での等価球面度数の変化（赤）．3症例ともに他覚的検査，自覚的検査両方で，またはどちらか一方で，近視化を認める．直線（右眼），点線（左眼）．に影響を与える可能性があると考えられる．GVHDの異常な免疫応答による炎症のおもな部位としての涙腺，結膜の隣接組織である強膜への炎症の波及がある可能性が考えられる．とくに症例C1は両眼性でドライアイの発症時期に一致して2D以上の屈折変化をきたしたことは興味深い．症例C2，症例C3は片眼性であるが，ドライアイの発症時期とほぼ同じ時期に近視化を認めた症例がC1例，約C1年後の近視化を検出したC1例を経験したことは意義深い（図3）．発症後に継続している慢性炎症の結果として近視化に影響を与えることも報告されており，GVHDによる慢性炎症が近視化に与える可能性は否定できない．近年，造血幹細胞移植件数は世界的に年間C60,000例，わが国でもC5,000例以上が行われ15），新規ドライアイ症例は2,500例を超える．晩期合併症の対策が向上し，長期生存者が増加しているなか15），ドライアイの発症に伴う屈折度の変化の詳細を検討することは喫緊の課題と考えられ，また近視と慢性炎症のメカニズムの一つを検討するうえでも意義深いと考えられる．今回の症例の近視化の要因として，慢性炎症に伴う眼軸の延長，ドライアイによる角膜形状の変化，水晶体の前方移動，水晶体の核硬化があげられる．今回の症例は全例C40歳以下であり，水晶体核硬化は認められなかった．中間透光体，眼底にも全例病的変化は認められなかった．GVHDによるドライアイは慢性炎症が病態の中心的役割を担うため，ドライアイの発症に伴い，または遅れて近視化に影響を与えた可能性は否定できない．当科では造血幹細胞移植前から移植症例を診察し，移植前後とドライアイの発症前後の屈折度の変化との関連性を調べることが可能であった．今後，ドラ骨髄移植ドライアイ発症症例14M7M左眼近視化右眼近視化（自他覚）骨髄移植ドライアイ発症症例213M両眼近視化（自他覚）末梢血管細胞移植ドライアイ発症症例39M左眼近視化（自覚）両眼近視化（他覚）図33症例のドライアイ発症と近視化の時期の関係ドライアイの発症とほぼ同時期に近視化が進む症例（症例C2，3）と発症後に時期をずらして近視化が進む症例（症例C1）が認められた．また，両眼同時に近視化が進む症例（症例C2）と時期をずらして片眼ずつ近視化が進む症例（症例C1）が認められた．C.：造血幹細胞移植時，.：ドライアイ発症時，.：自覚的視力検査で近視化が進んだ時期．イアイの発症と屈折度の変化の関連性を多数例で調べることは意義深いと考えられる．一方で，ドライアイの発症と同時か発症から近視化した期間が比較的短いことから眼炎症とは別の要因が関与したことも考えられる．とくにドライアイの発症に伴う角膜形状の変化が要因となった可能性も否定できない．今後，多数例での検討が必須と考えられ，現在症例数を増やして研究を進めている．移植前とドライアイ発症後の眼軸長の変化，角膜形状解析，波面収差の変化，涙液中の炎症メディエーターの解析，さらに基礎研究における分子レベルでの病態解明などが今後の検討課題と思われる．謝辞：稿を終えるにあたり，医療法人湖崎会湖崎眼科前田直之先生によるご助言とご示唆に深謝いたします．利益相反：坪田一男：ジェイアエヌ【F】，参天製薬【F】，興和【F】，大塚製薬【F】，ロート【F】，富士ゼロックス【F】，アールテック・ウエノ【F】，坪田ラボ【F】，オフテスクス【F】，わかさ生活【F】，ファイザー【F】，日本アルコン【F】，QDレーザ【F】，坪田ラボ【R】，花王【R】，Thea,Thea社【R】，【P】小川葉子：参天製薬【F】，キッセイ薬品【F】，【P】内野美樹：参天製薬【F】，ノバルティス【F】，千寿【F】，アルコン【F】栗原俊英：富士ゼロックス【F】，興和【F】，坪田ラボ【F】，参天製薬【F】，ロート製薬【F】，レストアビジョン【I】，坪田ラボ【I】，【P】文献1）ToriiCH,CKuriharaCT,CSekoCYCetal：VioletClightCexposureCcanbeapreventivestrategyagainstmyopiaprogression.EBioMedicineC15：210-219,C20172）LinCHJ,CWeiCCC,CChangCCYCetal：RoleCofCchronicCin.am-mationinmyopiaprogression：Clinicalevidenceandexperi-mentalCvalidation.EBioMedicineC10：269-281,C20163）FledeliusCH,CZakCM,CPedersenFK：RefractionCinCjuvenileCchronicarthritis：along-termfollow-upstudy,withempha-sisConmyopia.ActaOphthalmolScandC79：237-239,C20014）HerbortCCP,CPapadiaCM,CNeriP：MyopiaCandCin.amma-tion.JOphthalmicVisResC6：270-283,C20115）WeiCC,KungYJ,ChenCSetal：Allergicconjunctivitis-inducedCretinalCin.ammationCpromotesCmyopiaCprogres-sion.EBioMedicineC28：274-286,C20186）IjazU,HabibA,RathoreHS：Ararepresentationofcycli-tisCinducedCmyopia.CJCCollCPhysiciansCSurgCPakC28：S56-S57,C20187）ShikariCH,CAntinCJH,CDanaR：OcularCgraft-versus-hostdisease：areview.SurvOphthalmolC58：233-251,C20138）OgawaY：OkamotoS,WakuiMetal：Dryeyeafterhae-matopoieticCstemCcellCtransplantation.CBrCJCOphthalmolC83：1125-1130,C19999）FerraraCJL,CLevineCJE,CReddyCPCetal：Graft-versus-hostCdisease.LancetC373：1550-1561,C200910）OgawaCY,CMorikawaCS,COkanoCHCetal：MHC-compatibleCboneCmarrowCstromal/stemCcellsCtriggerC.brosisCbyCacti-vatingChostCTCcellsCinCaCsclerodermaCmouseCmodel.CElifeC5：e09394,C201611）HerretesS,RossDB,Du.ortSetal：RecruitmentofdonorTCcellsCtoCtheCeyesCduringCocularCGVHDCinCrecipientsCofCMHC-matchedCallogeneicChematopoieticCstemCcellCtrans-plants.InvestOphthalmolVisSciC56：2348-2357,C201512）OgawaY,ShimmuraS,KawakitaTetal：Epithelialmes-enchymalCtransitionCinChumanCocularCchronicCgraft-ver-sus-hostdisease.AmJPatholC175：2372-2381,C200913）OgawaY,HeH,MukaiSetal：Heavychain-hyaluronan/CpentraxinC3fromCamnioticCmembraneCsuppresse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日本人の眼サルコイドーシスの診断におけるぶどう膜炎診断支援システムの有用性
2019年5月31日 金曜日《第52回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科36（5）：680.683，2019c日本人の眼サルコイドーシスの診断におけるぶどう膜炎診断支援システムの有用性村田敏彦高山圭佐藤智人神田貴之竹内大防衛医科大学校眼科学教室CUsabilityofUveitis-softwareforJapaneseOcularSarcoidosisToshihikoMurata,KeiTakayama,TomohitoSato,TakayukiKandaandMasaruTakeuchiCDepartmentofOphthalmology,NationalDefenseMedicalCollegeC目的：わが国の眼サルコイドーシスに対するぶどう膜炎診断支援システム（UvemasterR）の有用性を検討した．対象および方法：2015年C1月.2018年C1月に，防衛医大病院眼科を受診し眼サルコイドーシスと診断された連続症例20例（男性C7例，平均年齢C56.5±18.2歳）を対象とした．初診時の眼所見と全身所見，ステロイド治療C1カ月後の反応性を入力し，診断合致率と疾患順位を解析した．結果：初診時の眼所見だけ入力した場合の鑑別診断は眼サルコイドーシスがC20例中C6例，内因性眼内炎C7例，中間部ぶどう膜炎C3例，その他C4例であり，全身所見も入力すると，眼サルコイドーシスがC20例中C11例，内因性眼内炎C4例，多発性硬化症C2例，その他C3例であった．局所ステロイド点眼治療C1カ月後の反応性を追加入力すると，眼サルコイドーシスの診断がC20例中C16例に上昇した．結論：眼サルコイドーシスを初診時所見からCUvemasterRで診断することは困難であり，現時点でのわが国での同アプリケーションの臨床使用はむずかしいと考えられる．CPurpose：ToexaminethediagnosticaccuracyandperformanceofUvemasterRCfordiagnosingocularsarcoid-osisCinCJapaneseCpatients.CMethods：ClinicalCrecordsCofC20consecutiveCJapaneseCpatientsCwithCocularCsarcoidosisCwereCretrospectivelyCreviewed.CClinicalCsignsCandCgeneralCconditionsCatCtheCinitialCpresentations,CandCreactivityCtoCcorticosteroidCtreatmentCafterC1monthCwereCinputCandCdiagnosticCaccuracyCandCperformanceCwereCevaluated.CResults：Onthebasisofclinicalsignsandgeneralconditionsatinitialpresentation,11（55％）patientswerediag-nosedCasCocularCsarcoidosis,CfollowedCbyCendophthalmitisCinC4patientsCandCmultipleCsclerosisCinC3patients.CAfterCadditionalinputofcorticosteroidreaction,16（80％）patientswerediagnosedasocularsarcoidosis,whichrankedinthetopthreedi.erentialdiagnosesofallenrolledpatients.Conclusion：Itwasdi.culttodiagnoseocularsarcoid-osiswithUvemasterRCbasedonC.ndingsatinitialpresentation.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）36（5）：680.683,C2019〕Keywords：眼サルコイドーシス，ぶどう膜炎，診断，診断支援システム．ocularsarcoidosis,uveitis,diagnosis,di-agnosissupportsystem.Cはじめにぶどう膜炎の原因はさまざまであるが，病態および臨床所見から肉芽腫性ぶどう膜炎と非肉芽腫性ぶどう膜炎に大別される．新しい検査法，検査手技の確立，発展，および診断基準の策定により1.4），分類不明ぶどう膜炎の割合は減少傾向にあるが5），現在でも特発性・原因不明のぶどう膜炎が全体の約C30％を占めている6）．多彩な臨床症状を呈するぶどう膜炎の診断には豊富な知識を有する熟練したぶどう膜炎専門医が必要であり7），専門としない眼科医でも使用できる簡易的な診断方法の確立が望まれている．近年，所見を入力することでぶどう膜炎の鑑別診断の補助となるアプリケーション（UvemasterR）が開発された8）．性別および年齢と，眼所見・全身所見の合計C76個の内から認められた所見を入力することで，原因として考えられる疾患〔別刷請求先〕高山圭：〒359-8513埼玉県所沢市並木C3-2防衛医科大学校眼科医局Reprintrequests：KeiTakayama,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,NationalDefenseMedicalCollege,3-2Namiki,Tokorozawa,Saitama359-8513,JAPANC680（110）を臨床所見の合致率の高い順に鑑別順位として呈示するアプリケーションであり，欧米においてその高い的中率が報告された8）．しかしながら，同アプリケーションがわが国のぶどう膜炎鑑別に有用であるかは不明である．2009年にCInternationalCWorkshopCofCOcularCSarcoidosis（IWOS）により国際眼サルコイドーシス診断基準が策定された9）．この診断基準には眼所見C7項目と全身検査所見C4項目の合計C11項目が規定され，生検結果と合わせて眼サルコイドーシスと診断される．わが国ではぶどう膜炎の原因疾患として眼サルコイドーシスが最多であるが，筆者らは発症年齢の高齢化により特徴的な眼および全身所見がみられなくなる傾向があり，現在の診断基準では診断に至らず，原因不明のぶどう膜炎として分類される症例が増加する可能性があることを以前に報告した10）．今回，ぶどう膜炎診断支援アプリケーションであるCUvemasterCRが日本人の眼サルコイドーシスの診断に有用であるか否かについて検討した．CI対象および方法2015年C1月.2018年C1月に防衛医科大学校病院眼科（以下，当院）を受診し，国際眼サルコイドーシス診断基準にて眼サルコイドーシスと診断され，本研究の参加について同意が得られた未治療のC20歳以上の連続症例C20例（男性C7例，女性C13例，平均年齢C56.5C±18.2歳）を対象とした．その内訳は，de.niteがC2例，presumedがC6例，possibleがC7例，probableがC5例であった（表1）．20歳未満，角膜疾患の既往，緑内障，落屑症候群，他のぶどう膜炎の既往，サルコイドーシス以外の全身性炎症疾患，悪性腫瘍，すでにステロイドまたは免疫抑制薬を内服している症例，ステロイド点眼で加療されている症例は除外した．初診時，ぶどう膜炎を専門とする熟練した眼科医C2名以上が診察し，両者によって認められた眼所見および，全身所見をCUvemasterCRに入力し，診断的中率と疾患順位を解析した．入力方法としては，UvemasterCRの入力項目である眼所見・全身所見C76項目についてそれぞれあり・なし・不明を選択して鑑別診断について解析した．また，ステロイド治療1カ月後の反応性を追加入力し，診断的中率と疾患順位が変化するかどうか評価した．CII結果代表症例を提示する．48歳，女性．3日前から両眼の羞明，右眼の視力低下を自覚し，近医受診．ぶどう膜炎の診断にて当院紹介となる．既往歴に特記すべき事項はなく，全身症状もみられなかった．初診時，矯正視力は右眼C0.6，左眼1.5，眼圧は右眼C20CmmHg，左眼C18CmmHg，前房フレア値は右眼C113Cph/ms，左眼C27Cph/msだった．豚脂様角膜後面沈着物，前房内浸潤細胞，虹彩後癒着，隅角肉芽種を右眼に表1対称群の患者背景性別男性7例女性13例年齢C56.5±18.2歳眼サルコイドーシスの診断De.nite2例CPresumed6例CPossible7例CProbable5例認め（図1a,b），左眼は前房内浸潤細胞のみであった．両眼の中間透光体に雪玉状硝子体混濁がみられ，左眼の眼底に結節性血管炎があった（図1c,d）．全身検査所見として，ツベルクリン反応陰性，肺門部リンパ節腫脹あり，採血検査にてC反応性蛋白が亢進，血沈が上昇，アンギオテンシン転換酵素が高値，可溶性インターロイキン-2受容体が高値だった．これらの所見から，眼所見からCanterioruveitis，intermedi-ateuveitis，posterioruveitis，retinalvasculitis，acute，bilateral，granulomatous，synechiae，snowballsのC9項目を「あり」と入力，recurrent，blepharitis，stellatedCkeraticprecipitates，bandkeratopathy，hypopyon，hyphema，CpreviousCocularCsurgeryCortrauma，drugaddiction，a.er-entCpupillarydefectのC9項目を「なし」と入力し，その他58項目は「不明」とCUvemasterCRに入力したところ，鑑別診断順位としてC1位がCmultiplesclerosis（合致率C47.3％），2位がCsarcoidosis（合致率C46.4％），3位がCBehcetdisease（合致率C43.6％），4位がCtuberculosis（合致率C41.8％），5位がCIn.ammatoryCboweldisease（合致率C39.1％）であった．さらに，0.1％ベタメタゾン点眼治療で視力改善・炎症が鎮静化したので，ステロイド治療C1カ月後で改善したことを追加入力すると，鑑別診断ランキングでC1位Csarcoidosis（合致率50.0％），2位がCmultiplesclerosis（合致率C45.0％），3位がtuberculosis（合致率C44.2％），4位がCBehcetdisease（合致率C44.2％），5位がCin.ammatoryCboweldisease（合致率C41.7％）となった（表2）．全C20例の初診時の眼所見だけ入力した場合，鑑別診断は内因性眼内炎C7例，眼サルコイドーシスC6例，中間部ぶどう膜炎C3例，その他C4例であった．全身所見を追加で入力した鑑別診断リストのC1位は眼サルコイドーシスがC11例，内因性眼内炎C4例，多発性硬化症C2例，非分類網膜血管炎C1例，急性網膜壊死C1例，非分類中間部ぶどう膜炎C1例であり，診断的中率はC55％であった．初診よりC1カ月でのステロイド加療に対する反応性を加えると，眼サルコイドーシスがC16例，内因性眼内炎，結核性ぶどう膜炎，多発性硬化症，非分類中間部ぶどう膜炎がそれぞれC1例ずつとなり，診断的中率はC80％となった（表3）．また，治療反応性を追加入力すると全例で鑑別診断リストのC3位までに眼サルコイドーシスがcd図1眼サルコイドーシス代表症例右眼の前眼部細隙灯所見（Ca），隅角所見（Cb），右眼底写真（Cc），左眼底写真（Cd）．右眼に豚脂様角膜後面沈着物（.），炎症細胞浸潤，虹彩後癒着（C.），隅角肉芽種（.）があった．また，両眼の中間透光体に雪玉状硝子体混濁（.）と結節性血管炎（.）があった．表2代表症例のUvemasterRによる鑑別診断順位と合致率初診時所見1カ月のステロイド反応性を追加1位多発性硬化症（4C7.3％）眼サルコイドーシス（5C0.0％）2位眼サルコイドーシス（4C6.4％）多発性硬化症（4C5.0％）3位Behcet病（4C3.6％）結核性ぶどう膜炎（4C4.2％）4位結核性ぶどう膜炎（4C1.8％）Behcet病（4C4.2％）5位炎症性腸疾患関連関節炎（3C9.1％）炎症性腸疾患関連関節炎（4C1.7％）表3UvemasterRによる20例の鑑別診断1位初診時眼所見のみ初診時眼所見と全身所見1カ月のステロイド反応性を追加内因性眼内炎7例眼サルコイドーシス11例眼サルコイドーシス16例眼サルコイドーシス6例内因性眼内炎4例結核性ぶどう膜炎1例非分類中間部ぶどう膜炎3例多発性硬化症2例多発性硬化症1例多発性硬化症2例急性網膜壊死1例内因性眼内炎1例猫ひっかき病1例非分類中間部ぶどう膜炎1例非分類中間部ぶどう膜炎1例急性網膜壊死1例非分類網膜血管炎1例含まれた．アプリケーションであるCUvemasterCRに入力し，その有用性を検討した．初診時の眼所見のみの入力では診断的中率はCIII考按30％でしかなく全身所見を追加すると診断的中率はC55％で今回，日本人の眼サルコイドーシス症例の所見を診断補助あったが，ステロイド治療への反応性を追加入力することで的中率はC80％に上昇し，全例で鑑別診断リストのC3位までに眼サルコイドーシスが含まれた．CUvemasterRはC2017年に発表された診断補助アプリケーションであり，AndroidCRで作動する機器なら使用可能で臨床診察の場面において手軽に使用できる8）．ぶどう膜炎の原因となるC88疾患が疾患リストに登録され，それらC88疾患のC1993.2016年の論文で報告された臨床所見を解析した結果のC76項目が選択項目として設定されている．それぞれの臨床所見ごとにC88疾患それぞれへの特異度が設定され，所見すべての合計点数によって鑑別診断リストが作成される．しかしながら，登録されたC88疾患は製作者らの所属するスペインの大学病院でみられた疾患と欧米での大規模臨床研究から選択されたものであり，ぶどう膜炎の原因疾患の頻度は欧米ではC1位がヘルペス性ぶどう膜炎，2位がトキソプラスマ，3位がCBehcet病，4位がCHLA-B27関連ぶどう膜炎，5位が強直性脊椎炎であり11），わが国ではC1位が眼サルコイドーシス，2位がCVogt-Koyanagi-Harada病，3位が急性前部ぶどう膜炎，4位が強膜炎，5位がヘルペス虹彩毛様体炎6）と地域差・人種差があるうえに，birdshotretinochoroidopa-thy，serpiginousCchorioretinopathy,coccidioidomycosisといったわが国ではみられない地域特異的な疾患もある．また，本研究で対象疾患とした眼サルコイドーシスのCUve-masterRにおける診断基準はC2009年のCIWOSの国際眼サルコイドーシス診断基準の項目が用いられているが9），わが国のサルコイドーシス診断基準とは違いがある．IWOSの国際眼サルコイドーシス診断基準では病理検査結果，眼所見C7項目，全身検査所見C4項目から，わが国の眼サルコイドーシス診断では眼と他の臓器にサルコイドーシス病変を強く示唆する臨床所見があり，かつ全身反応を示す検査所見がC6項目中2項目以上を満たすとサルコイドーシスで眼所見ありとの診断となる．本研究では国際眼サルコイドーシスの基準を満たした症例を対象としたが，わが国での診断基準で診断された症例の場合の鑑別診断は不明である．このようなことから，UvemasterCRでの初診時所見による眼サルコイドーシスの診断率が高くなかったと考えられる．しかし，ステロイドへの治療反応性を追加入力すると的中率が向上し，初診時所見のみでは的中しなかった症例を含め全例で鑑別診断C3位までに眼サルコイドーシスが含まれた．この結果から，UvemasterCRによる眼サルコイドーシスの診断は初診時所見だけでは不十分であるが，ステロイドへの治療反応性を追加入力することにより，ある程度の有効性が示された．一方で，各症例ごとに全C76項目を入力するには平均15分を要し，時間的に余裕がない外来診療中に入力することは困難であることが予想される．本研究から，わが国における眼サルコイドーシス診断において，欧米で開発されたぶどう膜炎の補助診断アプリCUve-masterRの有用性は十分ではないと判断された．現時点でのわが国での同アプリケーションの臨床使用はむずかしく，わが国で適応するアプリケーションを作成するためには，さらに研究開発が必要であると思われる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）竹内大：ぶどう膜炎における全身検査の意義．眼科C60：C237-241,C20182）蕪城俊克，岡田アナベルあやめ：眼炎症性疾患（ぶどう膜炎，強膜炎）．あたらしい眼科35：63-68,C20183）竹内正樹，水木信久：ゲノムから迫るぶどう膜炎の発症メカニズム．あたらしい眼科34：945-951,C20174）蕪城俊克：【眼科基本検査パーフェクトガイド─理論と実技のすべてがわかる】検査の診断・治療への活用法ぶどう膜炎の診断・治療に関する検査．臨眼71：294-302,C20175）宮永将，高瀬博，川口龍史ほか：東京医科歯科大学眼科におけるぶどう膜炎臨床統計1998年.2001年とC2007年.2011年の比較．日眼会誌119：678-685,C20156）OhguroN,SonodaKH,TakeuchiMetal：The2009pro-spectiveCmulti-centerCepidemiologicCsurveyCofCuveitisCinCJapan.JpnJOphthalmolC56：432-435,C20127）蕪城俊克：ぶどう膜炎．RetinaMedicine5：163-168,C20168）Gegundez-FernandezCJA,CFernandez-VigoCJI,CDiaz-ValleCDCetal：Uvemaster：ACmobileCapp-basedCdecisionCsup-portCsystemCforCtheCdi.erentialCdiagnosisCofCuveitis.CInvestCOphthalmolVisSciC58：3931-3939,C20179）HerbortCP,RaoNA,MochizukiM：Internationalcriteriaforthediagnosisofocularsarcoidosis：resultsoftheC.rstInternationalWorkshopOnOcularSarcoidosis（IWOS）C.OculImmunolIn.ammC17：160-169,C200910）TakayamaCK,CHarimotoCK,CSatoCTCetal：Age-relatedCdif-ferencesintheclinicalfeaturesofocularsarcoidosis.PloSOneC13：e0202585,C201811）LlorencV,MesquidaM,SainzdelaMazaMetal：Epide-miologyofuveitisinaWesternurbanmultiethnicpopula-tion.Thechallengeofglobalization.ActaOphthalmolC93：C561-567,C2015C＊＊＊
関節リウマチ治療中に生じた真菌性強膜炎および眼内炎の1例
2019年5月31日 金曜日《第55回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科36（5）：677.679，2019c関節リウマチ治療中に生じた真菌性強膜炎および眼内炎の1例阿部駿廣瀬尊郎後藤浩東京医科大学眼科学分野CACaseofFungalScleritisandEndophthalmitisinaPatientReceivingRheumatoidArthritisTreatmentShunAbe,TakaoHiroseandHiroshiGotoCDepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversitySchoolofMedicineC目的：関節リウマチに対する治療中に生じた真菌性強膜炎および眼内炎のC1例を報告する．症例：症例はC73歳の女性で，近医で右眼のぶどう膜強膜炎と診断され，ステロイドの局所投与と内服による治療が行われたが改善なく，硝子体混濁が出現，さらに前部強膜の炎症を伴った腫瘤の形成がみられたため当院へ紹介となった．結節性強膜炎の診断のもとシクロスポリン内服を追加したが改善が得られず，診断目的に強膜生検を施行した．球結膜下膿瘍の塗抹検鏡では病原微生物は検出されなかったが，カンジダ寒天培地で酵母が分離され，術中に採取した前房水CPCRではCCandidaalbicansが検出された．真菌性眼内炎および強膜炎と診断し，抗真菌薬による治療を行ったところ，炎症所見は改善していった．結語：ステロイド治療に抵抗する強膜炎では，真菌感染を念頭に置く必要がある．CPurpose：WeCreportCaCcaseCofCfungalCscleritisCinCaCpatientCwithCrheumatoidCarthritis.CCase：AC73-year-oldCfemalewasdiagnosedwithuveoscleritisinherrighteye.Despitesystemicandtopicalcorticosteroidtherapy,therewasCnoCimprovement.CSheCwasCreferredCtoCourChospitalCforCvitreousCopacityCandCfocalCmassCwithCin.ammationCobservedintheanteriorsclera.Oraladministrationofcyclosporinewasnote.ective.Scleralbiopsywasthenper-formedandpuswasobtainedunderneaththebulbarconjunctiva.Althoughsmeartestingofthepuswasnegative,fungusCwasCpositiveCinCculture.CAtCtheCsameCtime,CCandidaCalbicansCwasCdetectedCfromCaqueousChumorCbyCPCR.CAfterCsystemicCandCtopicalCantifungalCtreatment,CtheCscleritisCandCintraocularCin.ammationCresolved.CConclusion：CInfectiousscleritisincludingfungalinfectionshouldbeconsideredwhenevercorticosteroidtherapyisine.ective.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（5）：677.679,C2019〕Keywords：真菌性強膜炎，関節リウマチ，ステロイド．fungalscleritis,rheumatoidarthritis,corticosteroid.はじめに一般的に感染性強膜炎の診断は容易でなく，しばしば診断の確定に時間を要する1）．なかでも真菌性強膜炎は比較的まれな疾患であり，治療にも難渋することが多いとされている2,3）．今回筆者らは，関節リウマチに対して治療中の免疫不全状態にあったと思われる症例に生じた真菌性強膜炎および眼内炎のC1例を経験したので報告する．I症例患者：73歳，女性．主訴：右眼の霧視．既往歴：関節リウマチに対してメトトレキサートを内服中である．6年前に両眼の白内障手術が施行されている．現病歴：右眼の霧視を主訴に近医眼科を受診し，右眼のぶどう膜強膜炎と診断された．ベタメタゾン点眼および結膜下注射，プレドニゾロンの内服治療が行われたが改善なく，その後は徐々に硝子体混濁が出現し，さらに強膜に限局性の炎〔別刷請求先〕阿部駿：〒160-0023東京都新宿区西新宿C6-7-1東京医科大学眼科学講座Reprintrequests：ShunAbe,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,6-7-1Nishishinjuku,Shinjuku-ku,Tokyo160-0023,JAPANC0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（107）C677図1当院初診時の右眼前眼部所見上耳側に腫瘤形成を伴う強膜炎がみられる．図2初診から2週後の右眼前眼部所見強膜の炎症とともに腫瘤はやや増大し，やや黄褐色の色調を呈している．図3抗真菌療法に変更した後の右眼前眼部所見（初診から2カ月後）強膜炎は軽快し，初診時からみられた隆起性病変も平坦化した．症を伴った腫瘤の形成もみられるようになり，眼内腫瘍の可能性も疑われたため東京医科大学病院眼科（以下，当院）へ紹介となった．初診時眼所見：視力は右眼C0.01（矯正不能），左眼C0.15（0.8C×sph.2.50D（cyl.1.00DAx85°），眼圧は右眼13mmHg，左眼C15CmmHgであった．前眼部は前房内に中等度の炎症細胞浮遊，ごくわずかな前房蓄膿のほか，上耳側に限局性の強膜充血を伴った隆起性病変を認めた（図1）．眼底は硝子体混濁のため透見不能であった．左眼の前眼部および眼底に異常はなかった．経過：白内障手術からすでにC6年が経過していること，もともと関節リウマチに罹患し，治療中であったことから，リウマチに関連した結節性強膜炎の可能性を考慮し，前医からのステロイド内服（プレドニゾロンC30Cmg/日）およびステロイド薬点眼治療（ベタメタゾン点眼）に加え，免疫抑制薬であるシクロスポリンの内服をC3Cmg/kgの容量で追加した．しかし，強膜炎症状は軽快せず，腫瘤もわずかに増大傾向を示したため（図2），初診からC1カ月後に診断の確定を目的と678あたらしい眼科Vol.36，No.5，2019（108）して経結膜的生検を計画した．生検時，球結膜に切開を加えたところ黄白色の膿が現れたため，これを吸引および綿棒で回収して検体として諸検査を行った．その結果，グラム染色では多数の好中球やマクロファージが確認されたが，グロコット染色，PAS染色，さらに抗酸菌染色では病原微生物は検出されなかった．一方，菌種の同定はできなかったが，カンジダ寒天培地で酵母が分離された．また，生検施行時に採取した前房水でCPCRを行ったところ，CandidaCalbicansのCDNAが検出された．なお，これらの検査結果をもとに検索した血清Cb-Dグルカンは陰性であった．以上の検査結果から真菌性強膜炎および眼内炎と診断し，シクロスポリンの内服をただちに中止，また通院中のリウマチ膠原病内科と相談のうえ，メトトレキサートの内服も中止とした．眼病変に対して新たにピマリシン点眼（8回/日），ボリコナゾール点滴静注〔160CmgC×2/日（初日のみC200CmgC×2/日）〕，アムホテリシンCB硝子体内注射（5Cμg）を計2回施行したところ，強膜炎と硝子体混濁は徐々に改善し，強膜にみられた腫瘤も平坦化していった（図3）．最終的には強膜に限局性の菲薄化をきたしたが，矯正視力はC0.4まで回復した．その後，強膜炎の再燃はないものの，眼内炎は遷延し，抗真菌薬の減量のたびに硝子体混濁の再燃がみられた．残存した硝子体混濁に対して，初診からC4カ月後に硝子体手術を施行した．術中採取した硝子体液の培養は陰性だった．術後はしばらく炎症の再燃を繰り返したが，当院初診からC13カ月経過した現在はすべての薬物療法を中止しているが，炎症の再燃はみられていない．CII考按真菌性強膜炎はまれな疾患であるが，免疫不全状態にある症例では，後天性免疫不全症候群（AIDS）患者におけるCCandidaalbicansによる感染例4）や，糖尿病患者におけるFusariumによる強膜炎の報告1）がみられる．白内障術後の真菌性強角膜炎患者C7名中C6名が糖尿病に罹患していたとの報告5）もある．免疫健常者における真菌性強膜炎はさらにまれであるが，白内障術後のCAspergillusによる感染例などが複数報告されている6,7）．今回の症例では，関節リウマチに対して長期にわたってメトトレキサートによる治療が行われていた．前医あるいは当院でも全身の免疫状態に関する検査は行っていないため詳細は不明であるが，感染症を生じやすい免疫抑制状態にあった可能性は十分に考えられる．本症例における真菌感染の成立機序であるが，発症初期の眼所見が不明のため断定はできないが，全身状態は良好で血清Cb-Dグルカンは陰性も陰性であったことから，内因性の真菌性眼内炎が先行し，その後に強膜炎が発症した可能性は低いと思われた．前医では当初，眼内の透見は良好であったことからも，本症例ではまず強膜に真菌感染が生じ，その後（109）に眼内へと炎症が波及したものと推察される．真菌が強膜や角膜に感染した場合，その局在は組織の深層にあることが多く，抗真菌薬は病巣へ到達しづらいため治療に難渋することが知られている2）．白内障術後に生じた強膜炎の既報においても，擦過培養検査では何ら検出されなかったものの，強膜生検ではじめて真菌が検出された症例や，白内障術後の角膜炎発症例では角膜生検や前房水検査によってはじめて真菌が検出された報告がある5）．本症例では結膜下の膿瘍を用いた培養で菌種の同定はできなかったが，酵母が分離された．また，眼内炎を併発していたことから，強膜生検施行時に前房水を用いたCPCRを行い，検査施行後まもなくCCandidaalbicansのCDNAが検出され，その後の治療の変更につなげることができた．前房蓄膿は非感染性の眼内炎症でもみられることはあるが，原因としてはやはり感染を第一に疑う必要があり8），本症例の場合も，もう少し早い段階で感染症の可能性を考慮すべきであったと思われる．今回経験した症例から，関節リウマチなどの背景があったとしても，安易に非感染性，自己免疫性の強膜炎と診断するのではなく，ステロイドによる治療が奏効しない場合，さらには免疫抑制状態にあると考えられる症例では，原因として真菌を含めた感染性強膜炎の可能性を考慮する必要があることを改めて認識させられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）JeangLJ,DavisA,MadowBetal：Occultfungalscleritis.OculOncolPatholC3：41-44,C20172）Rodriguez-AresMT,DeRojasSilvaMV,PereiroMetal：CAspergillusCfumigatusCscleritis.CActaCOphthalmolCScandC73：467-469,C19953）加治優一：真菌性強膜炎．眼科60：693-697,C20184）SharmaCH,CSudharshanCS,CThereseCLCetal：CandidaCalbi-cansscleralabscessinaHIV-positivepatientanditssuc-cessfulCresolutionCwithCantifungalCtherapy─aC.rstCcaseCreport.JOphthalmicIn.ammInfectC6：24,C20165）GargCP,CMaheshCS,CBansalCAKCetal：FungalCinfectionCofCsuturelessCself-sealingCincisionCforCcataractCsurgery.COph-thalmologyC110：2173-2177,C20036）CarlsonAN,FoulksGN,PerfectJRetal：Fungalscleritisaftercataractsurgery.CorneaC11：151-154,C19927）BernauerW,AllanBD,DartJKetal：Successfulmanage-mentofAspergillusscleritisbymedicalandsurgicaltreat-ment.CEyeC12：311-316,C19988）DoshiRR,HarocoposGJ,SchwabIRetal：ThespectrumofCpostoperativeCscleralCnecrosis.CSurvCOphthalmolC58：C620-623,C2013あたらしい眼科Vol.36，No.5，2019C679
基礎研究コラム 24．新規の細胞死メカニズム
2019年5月31日 金曜日新規の細胞死メカニズム種々の制御ネクローシス制御された細胞死として元来アポトーシスがよく知られており，ネクローシスはその対極の，制御されていない細胞死とされていました．そして，制御されている細胞死＝アポトーシスという考え方が一般的でした．しかし，近年，アポトーシスではない細胞死（非アポトーシス＝ネクローシス）の中にも多くの制御機構があることが次々と明らかになっています．現在，明らかになっているものとして，ネクロプトーシス，フェロトーシス，パータノトス，パイロトーシス，CyPD依存性細胞死などが制御ネクローシスとして認知されており，そのほかにも新規の制御ネクローシスのメカニズムが提唱されています（図1）．また，ヒトでの病態との関連性としては，神経変性疾患，虚血性疾患，癌などの細胞死が関連する諸疾患のほか，感染症，全身性炎症反応症候群（systemicin.ammatoryresponsesyndrome：SIRS）などの炎症性疾患において注目され，治療応用が検討されています．眼科領域ではどうでしょうか制御ネクローシスの眼科領域での研究はネクロプトーシスにおいてまず行われ，マウス網膜.離モデル，網膜色素変性モデルでネクロプトーシスの関与が明らかになりました1）．上田高志国立国際医療研究センター眼科東京大学大学院医学系研究科眼科学また最近では，培養網膜色素上皮細胞において酸化ストレス下での細胞死がネクローシス主体であること，そしてネクロプトーシス阻害剤だけでなく，フェロトーシス阻害薬によってもその細胞死が抑制されることが明らかとなりました2）（図2）．今後の展望種々の制御ネクローシスのメカニズムはまだまだ研究の歴史が浅く，厳密な定義，メカニズム，生物学的意義について明確でない部分も多いのが現状です．また，実際の病態では複数の細胞死メカニズムが互いに何らかの関係性をもって同時に進行していると考えられており，今後の研究の発展が期待されています．文献1）MurakamiCY,CNotomiCS,CHisatomiCTCetal：PhotoreceptorCcelldeathandrescueinretinaldetachmentanddegenera-tions.ProgRetinEyeResC37：114-140,C20132）TotsukaCK,CUetaCT,CUchidaCTCetal：OxidativeCstressCinducesferroptoticcelldeathinretinalpigmentepithelialcells.CExpCEyeCResC2018CAugC29.pii：S0014-4835（18）C30228-8.doi：10.1016/j.exer.2018.08.019.［Epubaheadofprint］酸化ストレス酸化ストレス酸化ストレス＋Ferrostatin-1＋Deferoxamine図1種々の細胞死制御された細胞死として古くから知られるアポトーシス以外に，ネクローシスの中にも多種多様な制御細胞死（regulatednecrosis）があることが明らかになってきている．図2網膜色素上皮細胞のフェロトーシス酸化ストレス下の網膜色素上皮細胞（ARPE-19細胞）をアポトーシスマーカー（緑，AnnexinV）と死細胞（赤，propidiumiodide）マーカーで染色（青は核染色）．多くの細胞で非アポトーシス細胞死が起こっており，アポトーシスをきたす細胞は少数であることがわかる（左）．フェロトーシス阻害薬であるferrostatin-1（中）やCdeferoxamine（右）によって細胞死が阻害されていることから，細胞死メカニズムがフェロトーシス主体である可能性を示唆している．（99）あたらしい眼科Vol.36，No.5，2019C6690910-1810/19/\100/頁/JCOPY
硝子体手術のワンポイントアドバイス 192．角膜混濁例に対する広角眼底観察システムの有用性（中級編）
2019年5月31日 金曜日硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載192192角膜混濁例に対する広角眼底観察システムの有用性（中級編）池田恒彦大阪医科大学眼科●はじめに角膜混濁を有する症例に対する硝子体手術については本シリーズ（59）（60）でも記載したが，一般に角膜混濁が高度で眼底の視認性がきわめて不良の場合には，一時的人工角膜を用いて硝子体手術を施行し，その後に角膜移植を行う方法や，眼内内視鏡を用いる方法などがある．ただし，単純硝子体切除術や簡単な膜処理のみであれば，通常の眼内照明を用いた硝子体手術でかなりのところまで手術は可能である．角膜混濁眼であっても細隙灯顕微鏡で瞳孔縁が確認でき，散瞳が良好で倒像鏡で眼底がある程度透見できるような症例では，通常の眼内照明で硝子体手術中に予想以上に眼底の視認性を確保できることが多い．これは，倒像鏡では観察光が混濁部位を2回通して検者の眼に入ってくるのに対して，硝子体手術では光源が硝子体腔内にあるので1回しか角膜を光が通過せず，その結果，散乱光の影響がきわめて少なくなるためである．●角膜混濁例に対する広角眼底観察システムを用いた硝子体手術の有用性近年普及している広角眼底観察システムの利点の一つに，小瞳孔でも比較的良好な眼底の視認性を確保できることがあげられる．角膜混濁例でも角膜の一部に透明な部分があれば，本システムで比較的良好な眼底の視認性が得られることが多く，その点を指摘した報告も散見される1,2）．症例は野球ボール外傷で高度の前房出血から角膜染血症をきたした患者で，前医で硝子体手術が施行されたが，増殖性硝子体網膜症の状態となり，当科を紹介された．角膜中央部の混濁は非常に強かった（図1）が，周辺部は比較的透明な部分が残っており，ResightR（CarlZeiss社製）をやや上方および下方にずらすことにより，比較的良好な眼底の視認性が確保できた（図2）．増殖膜処理後に液体パーフルオロカーボンで網膜を伸展し，巨大裂孔周囲に眼内光凝固を施行し（図3），シリコーンオイルタンポナーデを行って手術を終了した．（97）0910-1810/19/\100/頁/JCOPY図1当科受診時の左眼細隙灯顕微鏡所見角膜中央部を中心に角膜染血症による著明な角膜混濁を認めたが，角膜周辺部の透明性は保持されていた．図2硝子体手術の術中所見（1）視神経乳頭周囲には著明な増殖膜を認め，網膜は漏斗状に.離していた．図3硝子体手術の術中所見（2）液体パーフルオロカーボンを使用して網膜を伸展し，眼内光凝固を裂孔縁に施行した．文献1）安田優介，若生里奈，高瀬範明ほか：角膜混濁例に対する白内障および硝子体手術シャンデリア照明と広角眼底観察システムの有用性．あたらしい眼科31：1519-1522,20142）雪田昌克，國方彦志，小林航ほか：角膜染血を伴う硝子体出血に広角観察システム併用25G手術が奏効した1例．臨床眼科67：1331-1336,2013あたらしい眼科Vol.36，No.5，2019667