あたらしい眼科

神経障害による痛みPainDuetoNerveDamage津田誠＊はじめに痛みは，組織損傷などを生じるような侵害性刺激の存在を生体に認識させる重要な警告的感覚であり，それにより生物は有害事象を察知，あるいは回避することが可能となる．このような生体防御的役割が成立するためには，痛覚が侵害性刺激によって誘発され，その刺激の除去あるいは損傷組織の治癒によって速やかに消失することが大切である．しかし，神経系の損傷や機能不全が生じた場合，損傷組織の治癒後も痛みが残存し，慢性化する場合がある．この慢性化した痛みは神経障害性疼痛とよばれ，自発痛や疼痛過敏，そして触覚刺激などで痛みが誘発されるといった感覚モダリティーが破綻したアロディニア（異痛症）という症状を呈する．これらの慢性疼痛は適切にコントロールされる必要があるが，非ステロイド性抗炎症薬やモルヒネなどにも抵抗性を示し，臨床上非常に大きな問題となっている．この神経障害性疼痛は角膜でも起こることが知られている1,2）．その原因としては，ドライアイなどの眼疾患，手術による外傷などがあげられる．しかし，そのメカニズムは明らかになっておらず，有効な治療薬も乏しい．皮膚からの感覚情報は，坐骨神経などの一次求心性神経を介して脊髄後角神経へと伝達され，同部位内での神経回路〔脳へ投射するCprojection神経と多数の介在神経（興奮性および抑制性）で構成される〕で適切に処理され，脳へ伝えられる．この一連の伝達経路は，角膜における感覚神経でも類似している．角膜からの感覚情報は，三叉神経（第CV脳神経）を介して三叉神経脊髄路核尾側亜核（脊髄後角に相当）に入力し，さらに脳へと伝達される2）（図1）．神経障害性疼痛の基礎研究では，一次求心性神経を含む末梢神経などを直接損傷するなどの処置を施した動物モデルなどが汎用されている．神経損傷動物が呈する痛覚過敏やアロディニアの発症メカニズムとして，損傷神経やそれが接続する神経などで機能変化などの関与が明らかになってきた．そして，それらを引き起こす原因として，損傷した末梢神経に浸潤・集積するマクロファージや好中球，Tリンパ球3,4）と，脊髄後角と脳で活性化するミクログリアなどの非神経細胞が重要であることも示されている．そこで本稿では，神経障害性疼痛メカニズムにおける末梢マクロファージと脊髄後角ミクログリアの役割を概説する．CI損傷神経におけるマクロファージの役割損傷した神経軸索にはマクロファージや好中球，Tリンパ球などの浸潤・蓄積が認められ，局所での炎症応答を引き起こす．マクロファージをクロドロネートリポソームの局所投与で減少させることで，神経損傷後のCTリンパ球の浸潤，炎症性サイトカインの増加，そして疼痛の発症が抑制されることから，マクロファージが損傷神経の局所炎症と疼痛に重要な役割を担っていることが示唆される5）（図2）．神経損傷に伴いマクロファージやCSchwann細胞からケモカイン（CCL3やCCXCL2など）が産生され，単球，＊MakotoTsuda：九州大学大学院薬学研究院ライフイノベーション分野〔別刷請求先〕津田誠：〒812-8582福岡市東区馬出C3-1-1九州大学大学院薬学研究院ライフイノベーション分野C0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（43）C747三叉神経脊髄路核尾側亜核脳眼（角膜）三叉神経脊髄後角Projection神経皮膚坐骨神経図1皮膚と角膜からの感覚神経伝達経路角膜（上）と皮膚（下）からの感覚情報は，三叉神経や坐骨神経などの一次求心性神経を介して三叉神経脊髄路核尾側亜核や脊髄後角に入力し，さらに脳へと伝達される．一次求心性神経皮膚脊髄後角へなどケモカイン機能亢進好中球炎症性サイトカインTリンパ球マクロファージ図2損傷神経に浸潤するマクロファージ損傷神経に浸潤するマクロファージが炎症性サイトカインを産生放出し，それが一次求心性神経の活動を高め，痛みが増強する．一次求心性神経脊髄後角神経損傷神経損傷前角ミクログリア神経損傷側正常側図3神経障害性疼痛モデルの脊髄後角ミクログリアの活性化末梢神経（腰部脊髄神経）の損傷により，その神経の投射先である腰部脊髄後角でミクログリアが活性化する．IRF8で発現増加する遺伝子P2X4受容体P2X4P2Y12受容体受容体IRF8Toll様受容体2CX3CR1受容体IL-1bIRF8カテプシンSIRF5BDNF神経損傷後のIRF5など脊髄後角ミクログリア（IRF8が高発現）ミクログリアの活動が高まる図4ミクログリアでのP2X4受容体発現増加の分子メカニズム活性化したミクログリアは転写因子CIRF8を介してさまざまな機能分子を発現する．P2X4受容体はIRF8-IRF5転写因子カスケードを介して発現が増加する．活性化型ミクログリアBDNFIL-1bTNFaTrkBIL-1RKCC2TNF-R抑制性神経［Cl－］i↑興奮性神経GABA脱分極脱分極GluグリシンGABAA受容体グルタミン酸グリシン受容体過剰興奮受容体脊髄後角神経図5活性化ミクログリアによる脊髄後角神経の活動変調活性化ミクログリアから放出される液性因子（BDNF，IL-1Cb，TNFa）は脊髄後角神経に作用し，シナプス活動に影響を与える．BDNFは脊髄後角神経のCTrkBに作用し，KCC2を発現低下させ，陰イオン濃度勾配を変化させ，抑制性神経伝達物質CGABAやグリシンの作用が興奮性へと転換し，同神経の異常興奮が起こる．また，TrkBシグナルはグルタミン酸受容体の機能も高める．IL-1CbとCTNFCaは脊髄後角神経のCIL-1受容体とCTNF受容体にそれぞれ作用し，グルタミン酸受容体機能を亢進させる．－経の起始核である腹側被蓋野で活性化したミクログリアをミノサイクリンで抑制することで，末梢神経障害後のドーパミン神経の機能低下が改善されることが報告され18），慢性疼痛に伴う脳内報酬系の低下にミクログリアが関与する可能性が示唆されている．また，末梢神経損傷後の脊髄後角では血中単球・マクロファージは浸潤しないが19），扁桃体中心核においては損傷C4週間後という比較的遅い時期にそれらの浸潤が起こり，その浸潤そのものや浸潤細胞が産生するCIL-1Cbシグナルを抑制することで神経損傷後の不安行動が軽減されることから，それらが神経障害性疼痛の情動的側面に関与している可能性がある20）．CIV臨床への展開基礎研究から得られた成果を臨床に反映させるには，やはり慢性痛患者でのミクログリアの状態を知ることがきわめて重要である．慢性痛患者のミクログリアを脊髄や脳から直接採取して解析することは技術的倫理的側面からきわめて困難であるが，最近，ヒト末梢血中の単球からミクログリア様細胞（iMG細胞）を作製する技術が開発され，興味深いことに，線維筋痛症患者の細胞から分化させたCiMG細胞ではCTNFCa放出能が高く，それが痛みの程度と相関していた21）．今後のさらなる研究から，iMGが慢性痛の有効な診断法となりえる可能性が期待できる．おわりに上述のように，痛みが慢性化する神経系メカニズムとして，神経そのものだけなく，損傷した末梢神経に浸潤・集積するマクロファージと脊髄後角で活性化するミクログリアが重要な役割を担うこと示す基礎的エビデンスが数多く蓄積されている．割愛した報告も多いが，それらについては他の総説をご参照いただきたい17）．眼疾患による神経障害性疼痛におけるマクロファージやミクログリアの役割は未だ明らかになっていないが，両細胞とも三叉神経の損傷や障害で活性化するため，今後，それらの役割を明らかにすることで，眼疾患による神経障害性疼痛のメカニズムの解明と治療薬の開発に繋がる可能性が期待できる．文献1）DieckmannCG,CGoyalCS,CHamrahP：NeuropathicCcornealpain：approachesCforCmanagement.COphthalmologyC124：CS34-S47,C20172）GalorCA,CMoeinCHR,CLeeCCCetal：NeuropathicCpainCandCdryeye.OculSurfC16：31-44,C20183）JiRR,ChamessianA,ZhangYQ：Painregulationbynon-neuronalCcellsCandCin.ammation.CScienceC354：572-577,C20164）KiguchiCN,CKobayashiCD,CSaikaCFCetal：PharmacologicalCregulationCofCneuropathicCpainCdrivenCbyCin.ammatoryCmacrophages.IntJMolSciC18：2296,C20175）KobayashiY,KiguchiN,FukazawaYetal：Macrophage-TCcellCinteractionsCmediateCneuropathicCpainCthroughCtheCglucocorticoid-inducedCtumorCnecrosisCfactorCligandCsys-tem.JBiolChemC290：12603-12613,C20156）KiguchiCN,CKobayashiCY,CSaikaCFCetal：PeripheralCinter-leukin-4amelioratesin.ammatorymacrophage-dependentneuropathicpain.PainC156：684-693,C20157）PrinzCM,CErnyCD,CHagemeyerN：OntogenyCandChomeo-stasisCofCCNSCmyeloidCcells.CNatCImmunolC18：385-392,C20178）KohnoCK,CKitanoCJ,CKohroCYCetal：TemporalCkineticsCofCmicrogliosisCinCtheCspinalCdorsalChornCafterCperipheralCnerveinjuryinrodents.BiolPharmBull41：1096-1102,C20189）GuanZ,KuhnJA,WangXetal：Injuredsensoryneuron-derivedCSF1inducesmicroglialproliferationandDAP12-dependentpain.NatNeurosciC19：94-101,C201610）MasudaT,TsudaM,YoshinagaRetal：IRF8isacriticaltranscriptionfactorfortransformingmicrogliaintoareac-tivephenotype.CellRepC1：334-340,C201211）TsudaCM,CShigemoto-MogamiCY,CKoizumiCSCetal：P2X4Creceptorsinducedinspinalmicrogliagatetactileallodyniaafternerveinjury.NatureC424：778-783,C200312）TsudaM,KuboyamaK,InoueTetal：Behavioralpheno-typesofmicelackingpurinergicP2X4receptorsinacuteandchronicpainassays.MolPainC5：28,C200913）MasudaCT,CIwamotoCS,CYoshinagaCRCetal：TranscriptionCfactorCIRF5CdrivesCP2X4R＋-reactiveCmicrogliaCgatingCneuropathicpain.NatCommunC5：3771,C201414）MasudaCT,COzonoCY,CMikuriyaCSCetal：DorsalChornCneu-ronsCreleaseCextracellularCATPCinCaCVNUT-dependentCmannerthatunderliesneuropathicpain.NatCommunC7：C12529,C201615）TrangT,BeggsS,WanXetal：P2X4-receptor-mediatedsynthesisandreleaseofbrain-derivedneurotrophicfactorinCmicrogliaCisCdependentConCcalciumCandCp38-mitogen-activatedCproteinCkinaseCactivation.CJCNeurosciC29：3518-3528,C200916）CoullJA,BeggsS,BoudreauDetal：BDNFfrommicrog-liaCcausesCtheCshiftCinCneuronalCanionCgradientCunderlyingC（47）あたらしい眼科Vol.36，No.6，2019C751

末梢痛？中枢痛？その分類と治療戦略Di.erentiatingClassi.cationsandTreatmentStrategiesforPeripheralandCentralizedEyePain山西竜太郎＊内野美樹＊はじめに眼科の日常診療で接する患者が眼疼痛（アイペイン，eyepain）を訴える割合は少なくない．その多くは，白内障やLASIKなどの手術を契機にアイペインが発症しており，術後成績にかかわらず，患者の自覚症状における疼痛の程度と他覚所見が乖離する症例が存在する．その乖離を説明する概念として，Rosenthalらによって神経障害性眼疼痛（neuropathicocularpain：NOP）が報告され，これまで十分に解明されてこなかった慢性的な眼疼痛を説明する概念として考えられている1）．近年，GalorらがこのNOPとドライアイ症状の共通点に関する総説を報告しており2），両者ともに角膜の神経末端の知覚異常や体性感覚異常によって引き起こされることがわかってきた．慶應義塾大学病院眼科（以下，当科）では2017年4月より，おもに3カ月以上痛みが遷延している慢性アイペイン患者を対象に，アイペイン外来を設立した．今回は，既報および当科アイペイン外来での診療経験をもとに，アイペインの臨床的分類および個別の治療戦略について検討する．Iアイペインの分類部位別の分類として，末梢神経の角膜知覚線維に由来する末梢痛，末梢神経よりも中枢が痛みの原因となる中枢痛，その両者の特徴を併せもつ混合痛が考えられる3）．その分類には局所点眼麻酔薬による評価が有用である．当科では，オキシブプロカイン塩酸塩（ベノキシールR）の点眼前後（点眼直前と点眼5分後）に，visualanalogscale（VAS）による自覚的疼痛評価を行っている3）（図1，2）．点眼後の疼痛が点眼前より著明に改善した症例は末梢性疼痛，改善がない，もしくは悪化した症例を中枢性疼痛，ある程度の改善はあるものの，著明でない症例を混合性疼痛としている．IIアイペインの治療戦略疼痛の部位を判定した後の治療戦略を図3に示す．アイペインを訴える症例においては，眼瞼けいれんの有無は常に確認することが望ましい．眼瞼けいれんは神経学的には局所ジストニアに属し，開瞼困難，瞬目過多といった運動系異常，羞明，眼部不快感，眼痛などの感覚系異常，それにしばしば，うつ，焦燥，不安などの精神医学的異常の三者がまじりあう疾患で，不随意運動の一種である．「眩しい」「眼がしょぼしょぼする」「目を開けていられない」「眼が痛い」「眼が乾く」などドライアイと類似する症状で受診することがある．また，抗精神病薬の副作用として現れることもあり，注意が必要である4）．1.末梢痛文献3を参考に，末梢痛に対する治療法を表1にまとめた．治療法としては人工涙液や血清点眼，ステロイド点眼，凍結羊膜や治療用コンタクトレンズ装用などがあ＊RyutaroYamanishi&＊MikiUchino：慶應義塾大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕山西竜太郎：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部眼科学教室0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（35）739図1当科で局所点眼麻酔薬テストの際に用いるスケール被験者には目盛がない裏側（b）をみせて，スケール（青色）を動かしてもらう．検査者は表側（a）に返して数値を記録する．局所点眼麻酔薬（ベノキシールR）（5分後）図2局所点眼麻酔薬（ベノキシールR，参天製薬）テストのイメージ眼表面正常化自己血清点眼局所点眼薬図3アイペインの治療戦略（文献C7を参考に作成）表1末梢痛への治療戦略全身の症状・徴候の評価専門医への紹介神経機能評価治療作用機序エビデンスレベル（海外）わが国における保険適用アイペインに対する保険適用人工涙液（防腐剤無添加・乳剤性）涙液浸透圧蒸発亢進型ドライアイへの保護作用機序CHLE,Level1保険適用外保険適用外ステロイド点眼抗炎症作用白血球遊走抑制サイトカインやプロスタグランジンなどの炎症性物質産生抑制CHLE,Level1外眼部および前眼部の炎症性疾患の対症療法保険適用外凍結羊膜抗炎症作用神経保護因子CMLE,Level3（羊膜移植術として）再発翼状片，角膜上皮欠損（角膜移植によるものを含む），角膜穿孔，角膜化学腐食，角膜瘢痕，瞼球癒着（Stevens-Johnson症候群，眼類天疱瘡，熱・化学外傷瘢痕・その他の重症の瘢痕性角結膜疾患を含む），結膜上皮内過形成，結膜腫瘍その他の眼表面疾患保険適用外治療用コンタクトレンズ環境因子からの防御CMLE,Level2Stevens-Johnson症候群および中毒性表皮懐死症の眼後遺症保険適用外血清点眼神経保護因子MLE,Level3.4保険適用外保険適用外＊HLE＝highlevelofevidence；MLE＝mediumlevelofevidence（おもに文献C3を参考に作成）b.ステロイド点眼末梢神経の損傷によって生じた炎症を抑制する作用によって疼痛軽減を図る．海外の報告ではCNOPに対してロテプレドノール（loteprednol）0.5％の使用が推奨されている3）．ただし，わが国では認可されていない．ロテプレドノールは巨大乳頭性結膜炎に対する効果がプレドニゾロンC1％点眼液と同様で，フルオロメトロンC0.1％よりも強力であったとの報告がある6）．なお，重度の痛覚過敏をもつ患者では微量の塩化ベンザルコニウム含有であっても，症状に影響を及ぼすことがあり，そのような場合は防腐剤フリーの点眼を選択すべきである3）．Cc.カルシニューリン阻害薬（シクロスポリン，タクロリムス）ステロイドの減量を図るため（steroidCsparingCthera-py）に，免疫抑制薬であるシクロスポリン点眼液やタクロリムス点眼液の使用が検討される．シクロスポリンA点眼液C0.05％をC2.4回/日，もしくはタクロリムス点眼液C0.03％をC3回/日などが推奨されている3）．Cd.凍結羊膜凍結羊膜は眼表面に対する神経栄養作用と，抗炎症・抗線維化作用が報告されている．海外では，PRO-KERARなどが3）製品化されている．Ce.治療用コンタクトレンズ（強膜レンズを含む）末梢痛を訴える患者で，点眼薬の効果が乏しい場合に，一時的な装用によって疼痛軽減が図れると報告されている3）．Cf.ヒアルロン酸ナトリウムマウスの神経細胞を用いた基礎実験によると，疼痛を惹起すると知られているCTRPV-1受容体の発現を低下させるとの報告がある7）．その知見より，従来のようにドライアイに対する治療薬としてだけでなく，今後は疼痛抑制作用が注目される可能性も示唆されている8）．C2.中枢痛・混合痛中枢痛・混合痛に対する治療を表2にまとめた．抗うつ薬や抗てんかん薬をはじめとした内服療法と，神経ブロックや鍼などの補助療法があげられる．エビデンスレベルは慢性疼痛治療ガイドライン9）を採用した．投与量や方法など，同ガイドラインに記載されていない内容については注記した．末梢痛の治療戦略と同様に，海外の報告を参考にしている箇所については，一部わが国と異なることに注意したい．また，内服用量については慢性疼痛治療ガイドライン9）に加えて，薬剤添付文書を参考に記載した．Ca.プレバガリン（リリカR）神経障害性疼痛の第一選択薬とされている8,9）．作用機序は明らかではないが，電位依存性カルシウムチャネルへの作用が興奮性神経伝達物質を制御している可能性がある．すでにドライアイ以外の分野でもアイペインに対して効果が報告されている4）．投与はC1日C50.150CmgをC1日C2回に分けて経口投与し，その後C1週間以上かけてC1日用量としてC300Cmgまで漸増する．年齢，症状により適宜増減するが，維持量はC1日C300.600mgとし，最高用量がC600mgを超えないようにする．いずれもC1日C2回内服とする．Cb.セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬デュロキセチン塩酸塩（サインバルタR）神経障害性疼痛に対する有効性が報告されている3,9）．三環系抗うつ薬は抗コリン作用による口渇，便秘，排尿障害などの副作用が強いが，その副作用軽減を図った薬剤が選択的セロトニン再取込み阻害薬（selectiveCsero-toninCreuptakeinhibitor：SSRI）やセロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（serotoninCnoradrenalinCreuptakeinhibitor：SNRI）であり，現在主流の抗うつ薬とされている．また，抗うつ薬としてだけではなく，疼痛性障害に対する効果も報告されている．疼痛性障害とは，DSM-IVにおける身体表現性障害の下位分類である．眼科領域では疼痛性障害は比較的多いと報告されており，いかなる対応を行ってもコントロール困難な場合は本疾患の可能性を考える．本症の場合，薬物療法は精神科と協調が必要である4）．投与はC1日C20Cmgより開始し，1週間以上の間隔をあけてC1日用量としてC20Cmgずつ増量し，維持量はC1日40.60Cmgとする．副作用に注意し，投与開始後はC1.2週間後に再診とするのが望ましい．Cc.カルバマゼピン三叉神経痛に対する第一選択薬であり，その有効性は742あたらしい眼科Vol.36，No.6，2019（38）表2中痛痛・混合痛への治療戦略治療作用機序投与量保険適用疾患副作用神経障害性疼痛へのエビデンスレベルプレバガリン電位依存性カルシウムチャネル開始量C50.C150mg/日維持量C300.C600mg/日神経障害性疼痛，線維筋痛症眠気，めまい，体重増加，浮腫C1Aデュロキセチン塩酸塩セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害開始量C20mg/日維持量C40.C60mg/日うつ病，線維筋痛症，糖尿病性神経障害，慢性腰痛症，変形性膝関節症悪心，眠気，口渇，頭痛，倦怠感C1Aカルマバゼピンナトリウムチャネル開始量C200.C400mg/日維持量C600.C1200mg/日三叉神経痛，てんかん，躁うつ病眠気，めまい，発疹，血球減少2C（三叉神経痛は除く）NSAIDs（代表的な薬剤としてロキソプロフェン）プロスタグランジン産生阻害60.C180mg/日変形性関節症，腰痛，頸肩腕症候群，肩関節周囲炎，その他疼痛全般消化管障害，腎機能障害，浮腫，心血管イベント，喘息C2D神経ブロック神経節への局所麻酔薬注入による交感神経細胞の興奮抑制ブピバカインC0.5％4Cml,メチルプレドニゾロンC80Cmg/mlC1Cml＊帯状疱疹，帯状疱疹後神経痛，がん性疼痛，反射性交感神経性ジストロフィー，頸上胸椎領域の各種疼痛（頸椎症等），レイノー病・バージャー病などの上肢の動脈閉塞性疾患，突発性顔面神経麻痺（ベル麻痺），突発性難聴，顎関節症など（アレルギー性鼻炎やめまいは対象外）ガイドラインには記載なしなし（帯状疱疹者の帯状疱疹後神経痛への予防：2C）鍼内因性オピオイド・神経ペプチドの産生促進数日間隔をあけたのち，2回/週の頻度を推奨＊＊（医師の同意が必要）神経痛，リウマチ，五十肩，腰痛症，頸腕症候群，頸椎捻挫後遺症＊＊＊ガイドラインには記載なしなし＊文献C12）を参考とした＊＊文献3）を参考とした＊＊＊公益社団法人東京都鍼灸師会のホームページ（http://harikyu-tokyo.or.jp/）を参考とした．エビデンスレベルA（強）効果の推定値に強く確信があるB（中）効果の推定値に中程度の確信があるC（弱）効果の推定値に対する確信は限定的であるD（とても弱い）効果の推定値がほとんど確信できない推奨度の決定1する（しない）ことを強く推奨する2する（しない）ことを弱く推奨する（提案する）（おもに文献C9を参考に作成）低濃度サイプレジン点眼前低濃度サイプレジン点眼開始後2カ月図4低濃度サイプレジンR点眼を行った症例のhigh.frequenctcomponent（HFC）評価点眼開始後に調節の揺れが改善した．鍼加療前RL鍼加療後RL図5鍼を行ったアイペイン症例の細隙灯顕微鏡写真前眼部はほぼ正常であることがわかる．C-

TRP関連の痛みRelationshipBetweentheInvolvementofTRPChannelandEyePain岡田由香＊雑賀司珠也＊はじめに角膜は眼表面の組織で，その透明性と形状の維持は良好な視力の維持に必須である一方，眼表面に位置することから外傷を受けやすい．角膜の知覚は三叉神経第C1枝の支配を受けており痛覚の維持が角膜組織の恒常性維持に重要である．角膜には体内でもっとも多くの知覚神経終末が分布しており，その数は皮膚のおよそC300～400倍あることが知られている．痛みは，一次感覚神経のうち，おもに有髄CACd線維や無髄CC線維の自由神経終末に存在するさまざまな感覚受容器（侵害受容器）が刺激されることにより発生する．痛みを惹起する侵害刺激は，温度刺激，化学刺激，機械刺激に大きく分けられ，侵害刺激を受容する陽イオン透過性のチャネルが報告されている1）．侵害刺激によって陽イオンが細胞内に流入し，神経細胞を脱分極させて電位作動性CNa＋チャネルの活性化から活動電位の発生をもたらす．CITRPチャネル感覚神経に特異的に発現して侵害刺激受容にかかわるイオンチャネル型受容体が近年明らかにされつつある．その中心的な分子群がCtransientCreceptorCpotential（TRP）チャネルである．TRPチャネルはC6回の膜貫通域を有する陽イオンチャネルで，哺乳類では，TRPC，TRPV，TRPM，TRPMI，TRPP，TRPAの六つのサブファミリーからなるスーパーファミリーを形成している2）（図1）．TRPチャネルは脳や感覚神経のみならず皮膚や大腸，肺などの上皮細胞にも発現し，刺激で直接TRPチャネルが活性化されることでも痛みに関与している（図1）．その中のCTRPV（TRPCvanilloid1）などいくつかのものは眼の痛みに関与しているという報告もある3）．また，皮膚ではケラチノサイトがCTRPチャネルを介して直接感覚を感じて神経に伝えているかもしれないという報告があるが4），角膜にも同様の機序がある可能性がある．ここではCTRPチャネルのうち，角膜の痛みにかかわっていると考えられかつ角膜と形態が類似する皮膚にも発現が認められているものの中からTRPV1，TRPA1，TRPV4に注目する．C1.TRPV1唐辛子の主成分であるカプサイシンと，プロトン，熱（43℃以上）という複数の侵害刺激によって活性化し，陽イオン流入から細胞興奮をもたらす（図2）．TRPV1が多刺激痛み受容体として機能することは，遺伝子欠損マウスの行動解析からも明らかになっている．TRPV1は感覚神経のみならず，角膜にも発現しており5）（図3a），三叉神経からカルシトニン遺伝子関連ペプチドCcalcitoningene-relatedCpeptide（CGRP）陽性，陰性のTRPV1陽性の感覚神経が角膜に密に入ってきていることが報告されている6）（図4）．また，TRPV1は炎症関連メディエーターの代謝型受容体と機能連関して機能増強することがわかってきており，これは，炎症性疼痛発＊YukaOkada&＊ShizuyaSaika：和歌山県立医科大学医学部眼科学講座〔別刷請求先〕岡田由香：〒641-8509和歌山市紀三井寺C811-1和歌山県立医科大学医学部眼科学講座C0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（31）C735TRPP（Polucystin）TRPML（MucoLipin）TRPP2,TRPP3,TRPP5TRPML1,TRPML2,TRPML3TRPM（Melastatin）TRPM1,TRPM2,TRPM3,TRPM4TRPA（Ankyrin）TRPM5,TRPM6,TRPM7,TRPM8TRPA1TRPV（Vanilloid）)TRPC（Canonical）TRPV1,TRPV2,TRPV3,TRPC1,TRPC2,TRPC3,TRPC4,TRPV4,TRPV5,TRPV6TRPC5,TRPC6,TRPC7痛みにかかわっていると考えられるTRPチャネル受容体発現部位TRPV1TRPV2TRPV3TRPV4TRPA1TRPM8感覚神経，脳，皮膚，角膜上皮感覚神経，脳，脊髄，肺，肝臓，脾臓，大腸感覚神経，脳，皮膚，脊髄，胃，大腸感覚神経，脳，肺，肝臓，内耳，皮膚，角膜上皮感覚神経，内耳，皮膚，角膜上皮感覚神経，前立腺図1TRPチャネルの痛みへの関与冷たい温かい熱い5℃以下55℃以上TRPA1TRPM8TRPV3/TRPV1TRPV2わさび受容体メンソール受容体カプサイシン受容体図2各種TRPチャネルと受容体CorneaTGTRPV1＋/CGRP-TRPV1＋/CGRP＋図4角膜の三叉神経支配三叉神経第C1枝から角膜にCTRPV1＋/CGRP－とCTRPV1＋/CCGRP＋両方の神経が分布している．TG：trigeminalganglion（三叉神経）．痛み刺激図5痛み刺激からのTRPチャネルの活性化と炎症・創傷治癒の関係–’C

白内障手術におけるアイペインPostoperativeEyePainandDiscomfortafterCataractSurgery荒井宏幸＊I医師と患者の痛みに対する概念の差現在の白内障手術は高度に洗練された術式となり，「早く」「痛みがなく」「結果がよい」という，理想的な外科手術として確立している．われわれ眼科医は，手術手技の技術向上ばかりを努力の主目的にする傾向があり，ときとして術後のさまざまな症状に対するケアをないがしろにしがちである．術後に「痛い」という症状があった際には，まず細隙灯顕微鏡にて前眼部の所見を観察し，さらに眼底検査にて視神経や脈絡膜の状態を観察するという手順をとるであろう．そして所見に異常がなければ「問題なし」として経過観察となることが通常である．しかし，この際に「痛い」という表現にも多くの内容が含まれることを認識し，より具体的な問診をするべきであろう．「眼が痛い」という症状には，眼球の表在痛・深部痛，眼瞼の痛み，眼精疲労など多彩な異常が複合的に関係していることもある．眼球自体の異常ばかりに集中すると，眼瞼の異常を見落したり，全身的な基礎疾患に基づく症状であることを見逃すこともある．本稿では，白内障手術後において遭遇するさまざまなアイペインを総括し，その対応を含めて述べる．CII症候別のアイペインとその対策表1に白内障手術に関連するアイペインを示す．表1白内障術後のアイペインの分類創口痛切開創による痛み表在痛ドライアイ，角膜びらん，異物，薬剤性角膜障害，結膜浮腫，角膜ヘルペス深部痛細菌性眼内炎，ぶどう膜炎，帯状疱疹（初期），縮瞳による虹彩痛，光過敏性障害眼瞼痛眼瞼浮腫，開瞼器による眼瞼組織の挫滅，麦粒腫，霰粒種，眼瞼炎眼精疲労VDT症候群，調節緊張ニューロパシックペイン神経切断による末梢シナプスの異常反応部位および非炎症性の原因による分類である．C1.創口痛術者としてもっとも気になるポイントであろう．創口の不全は眼内炎を含む重篤な合併症を引き起こすためである．手術終了時に創口が閉鎖されていることは確認していても，翌日に創口閉鎖不全となっている場合もある．Seideltestにて容易に確認することができる．陽性の場合には，圧迫眼帯，治療用コンタクトレンズ，縫合などによって対応する．角膜切開の場合には，切開部の角膜上皮がびらんとなって痛みを発現することもある（図1）．スリットナイフによる切開深度が浅い場合に多い．フルオロセイン染色にて創口に一致した上皮障害が確認できる．通常はC2～3日にて消失するものであるが，症状が強かったり，染色所見が強い場合には，ドライアイに準じた治療を行＊HiroyukiArai：みなとみらいアイクリニック〔別刷請求先〕荒井宏幸：〒220-6208横浜市西区みなとみらいC2-3-5クインズタワーCC8FみなとみらいアイクリニックC0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（27）C731図1角膜創口のびらん図2薬剤性角膜上皮びらん耳側角膜切開後の創口部に一致する角膜上皮びらん．びまん性に角膜上皮障害を認めた症例（術翌日）．図3術後痛により発見された結膜結石図4術後の毛様充血手術後C1週間にて表在痛が存在し，眼瞼の翻転により発見され恐らくは薬剤性と考えられる上強膜炎による毛様充血．眼深た結膜結石．部痛を訴えた症例．表2ニューロパシックペインの位置づけ表3ニューロパシックペインに対する薬物療法ニューロパシックペインではニューロジェニックペインに含まれる．眼科手術領域にて問題となるのは，2-1である．第一選択薬（複数の病態に対して有効性が確認されている薬剤）・カルシウムチャンネルCaカリガンド（プレガバリン）・三環系抗うつ薬：TCA（アミトリプチリン）・セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬：CSMRI（デュロキセチン）第二選択薬（1つの病態に対して有効性が確認されている薬剤）・ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液・オピオイド鎮痛薬（トラマドール）第三選択薬・オピオイド鎮痛薬（フェンタニル・モルヒネ・オキシコドンなど）（神経障害性疼痛薬物療法ガイドラインより）

屈折矯正術（LASIK）術後のアイペインEyePainPostRefractiveSurgery（LASIK）小島隆司＊,＊＊中村友昭＊＊はじめに現在，世界における屈折矯正手術の主流はレーザー屈折矯正手術であり，そのなかでもっとも行われているのがClaserinsituCkeratomileusis（LASIK）である．LASIK術後に眼の痛みを訴える原因は大きく分けて四つある（図1）．第一にドライアイおよび角膜上皮びらんなど眼表面の上皮障害に伴う痛みである．第二に調節緊張や眼精疲労に伴う毛様体筋の過緊張が原因となる痛みである．第三が神経障害性疼痛，第四が心因性疼痛である．第一および第二の原因は通常の眼科検査で異常が指摘できるため比較的診断されやすいが，第三の原因である神経障害性疼痛は診断に至らず，患者は長期間悩み，さまざまな眼科を受診していることも多いので注意が必要である．本稿では，LASIK術後のアイペインについて，原因，鑑別診断，治療について解説する．CI屈折矯正手術を希望される患者の特徴LASIK手術の適応検査で，患者に手術を希望する理由を尋ねると，いろいろなコンタクトレンズを試したが，どのコンタクトレンズを装用しても調子が悪く長続きしなかったなどと答えることがある．このようにLASIKをはじめ屈折矯正手術を希望される患者の中には，コンタクトレンズ不耐症の患者が多く含まれている．筆者らは，屈折矯正手術外来とは別に，コンタクトレンズ不耐症外来を行っている，その中で，コンタクトレンズ不耐症の原因としてはコンタクトレンズ関連ドライアイが多いが，いろいろな検査しても涙液異常，眼表面障害が認められず，神経障害性疼痛の要素が含まれている患者に遭遇する．このことから，筆者らはCLASIK術前のコンタクトレンズ不耐症にもドライアイだけでなく神経障害性疼痛の要素が含まれている可能性を考えている．すなわち患者によっては術前からCLASIK後アイペインのハイリスクである可能性がある．適応検査ではこの点を念頭におくことが重要であると考えている．術前に，そのような状態を疑った場合は，十分精査し適応を慎重に考えること，角膜神経への影響が少ないCsur-faceablation，smallCincisionClenticuleCextraction（SMILE）や有水晶体眼内レンズなど別の術式選択を考慮する必要がある．CIILASIK術後ドライアイLASIK術後ドライアイは，LASIKの術後合併症でもっとも頻度が高いものであり，既報によると約半数の患者が術後C6カ月までにドライアイ症状を訴え，術後C6カ月以降も続く慢性ドライアイ症状がC18～41％の患者に起こるとされている1,2）．この数字のみをみると非常に多いように思われるが，一般のオフィスワーカーを対象に行われたドライアイ研究では，男性C36.6％，女性49.2％がドライアイと診断（2016年診断基準）されたことが報告されており3），どこまでがCLASIKの影響なのかを含めて，論文を読む際は注意が必要である．名古屋アイクリニック＊＊慶應義塾大学医学部眼科学教室，＊TomoakiNakamura：＊＊TakashiKojima&＊＊C,＊〔別刷請求先〕小島隆司：〒160-8582東京都新宿区信濃町C35慶應義塾大学医学部眼科学教室C0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（21）C725aLASIK手術後のアイペイン4つの原因とその特徴①ドライアイ，角膜上皮びらんSPK・角結膜障害，BUT短縮など症状が説明できうる所見を伴う．②毛様体筋の過緊張（調節緊張，調節けいれん）・手術による過矯正を伴うこともある．・調節微動の高周波成分の出現頻度が高くなる（Cb）．Cb・眼の奥の痛みを訴えることが多い．・頭痛，吐き気，肩こりなど身体症状を伴うこともある．③神経障害性疼痛（neuropathicpain）・症状が所見から説明しずらい．・症状が所見に比して強い．④心因性①～④が混在する混合型も存在する．図1LASIK術後アイペインの分類とその特徴a：フルオレセイン染色で点状表層角膜症の所見を認めた．ドライアイが原因と考えられる．b：毛様体筋の過緊張の場合は，調節微動解析で高周波成分の出現頻度が高くなる．解明されていないが，一般的に異常な痛みが発生するメカニズムをこの状態に応用すると，次のように推測することができる．慢性的なドライアイは眼表面に炎症細胞が集積しているが，それらの細胞から分泌されるケミカルメディエーターや涙液浸透圧の上昇，眼表面上皮障害から生じる直接的な影響により，神経受容体の閾値変化が起こる．実際に神経障害性疼痛の患者において，生体共焦点顕微鏡で角膜の上皮下神経叢の形態異常が報告されている．この結果として痛みが増強される痛覚過敏，また通常痛みを誘発しない弱い刺激でも痛みを感じるアロディニアを生じる．また，慢性的な痛みは上位ニューロンにおける反応性を変化させることも知られており，中枢性の過敏化状態も生じることがある．CIVLASIK術後アイペインの疫学これまでにCLASIK術後の多数例を対象とした研究が行われていないため，発症率はわかっていない．自験例の印象から考えて，典型的なドライアイ所見を伴う症例が大半で，神経障害性疼痛が疑われる患者はまれである．このため，アイペインを訴える患者が来院した場合には，次に述べるように順序立てて鑑別診断を行うことで対処可能なことが多い．CVLASIK術後アイペインに対するアプローチ1.鑑別診断ここではCLASIK術後アイペインを訴える患者が受診した場面を想定して話を進める．最初に問診でいつから症状が起こったのか，術後からなのか，術前からあったのかを聞く．痛みが急性なのか，慢性なのかは後の鑑別診断でも重要となる．また，ひとことで眼の痛みといってもさまざまな症状がある．眼の奥が痛い，ゴロゴロ痛い，ヒリヒリする，焼けつくように痛い，などである．眼の奥が痛い，重いと訴える場合は眼表面起因性でないこともあり，眼精疲労，調節けいれんなどを疑い，術後過矯正による遠視が隠れていないかどうかをチェックする．ゴロゴロする症状は，眼表面と眼瞼の摩擦から生じている可能性があり，lidwiperCepitheliopathyや上輪部角結膜炎，糸状角膜症などがないかチェックが必要である．また，まれにLASIK後の再発性角膜びらんにも遭遇する．上皮が治癒していると，判断がむずかしい場合もあるが，上皮が.がれた部分は表面が不整を示し，周囲の健常上皮に比較して盛り上がって（フルオロセイン染色でダークエリアとよばれる所見）いることを見逃さないように注意が必要である．また，慢性疼痛症候群の一つとしてアイペインが生じている可能性もあり，全身の症状についても問診する．次に検査を行う．フルオセセイン染色では，角結膜の上皮障害の有無を調べる（図1a）だけでなく，Yokoiらの提唱するCbreak-up分類を行うことによって，ドライアイのある程度の分類が可能になる．LASIK後の術後早期ドライアイで一番多いのは涙液分泌減少によるClinebreakと思われる．ドライアイ検査では，それらに加えて，lidwiper部分の評価，Schirmer1法，マイボーム腺の評価が重要である．調節緊張，眼精疲労を疑う場合は，筆者らの施設では調節微動解析装置を用いて，高周波成分の出現頻度が調節弛緩状態で高くなっていないかどうかを検査している（図1b）．まれに間欠性外斜視などの眼位異常を伴うこともあるので，眼位検査も必須である．それらを一通り行い，神経障害性疼痛を疑った場合は，点眼麻酔薬のチャレンジテストを行う6）．これはオキシブプロカイン（ベノキシール，参天製薬）を点眼し，その後の症状の変化を観察する検査で，末梢性の神経障害性疼痛（眼表面の知覚神経が過敏になっているタイプ）ではこの検査で，痛みが消失，もしくは緩和されることが多い．中枢性の神経障害性疼痛であれば症状は変化しない，もしくは悪化する場合もある．眼科でアプローチ可能なのは前者であり，末梢性感作のある角膜神経障害性疼痛とよばれる．C2.LASIK術後アイペインの治療図2にCLASIK後アイペインの原因別に治療の流れを示す．ドライアイが原因の場合は，ドライアイの治療を集中的に行うことが重要である．点眼薬のみで改善しなければ涙点プラグの挿入も適応である．調節緊張，眼精疲労を疑う場合は，まず屈折状態を詳しく調べて遠視（LASIKによる過矯正）があれば，完全（23）あたらしい眼科Vol.36，No.6，2019C727・涙点プラグ・自己血清点眼・強膜レンズ（ボストンレンズ）図2LASIK術後アイペインの治療の流れ精神科・心療内科などと連携して治療が必要-

ドライアイにおける眼痛ならびに眼不快感の発生メカニズムUnderlyingMechanismofEyePainandOcularDiscomfortinDryEyeDisease益岡尚由＊石橋隆治＊はじめにドライアイは涙液層の恒常性の喪失を特徴とする眼の自覚症状を伴った眼表面の疾患である．本疾患の背景には生活環境，ストレス，加齢，性別などさまざまな要因が複雑に絡み合っており，その症状も，眼の乾きをはじめ，不快感，痛み，視覚異常など多岐にわたる．2016年に改定されたドライアイの診断基準は，従来の涙液層の安定性に加えて自覚症状に重きを置いたものに変わっており，ドライアイの診断と治療を考えるうえで自覚症状の発生機構を正確に理解することの重要性が増している．ドライアイの自覚症状が引き起こされるメカニズムには，これまで涙液層の不安定化と浸透圧上昇，そして眼表面の炎症が関与していると考えられてきた．しかしながら，2017年のInternationalDryEyeWorkshopII（DEWSII）で示された新しいドライアイの国際的な定義では，自覚症状を誘発するメカニズムとして上記の因子に加えて“知覚異常（neurosensoryabnormality）”が付け加えられた1）．これは眼表面の情報を受け取る角膜神経や，その情報を処理する中枢神経における異常をさし，難治性の自覚症状との関連が指摘されている．本稿では，ドライアイにおける眼痛や不快感が起きるメカニズムについて，角膜に内在する感覚神経に注目して概説する．I眼表面の多彩な感覚と涙液分泌角膜は非常に高密度に神経線維が分布する組織である．角膜神経は，角膜実質より侵入し上皮層の表層まで神経線維を伸ばしており（図1），眼表面からさまざまな情報を受け取って健全な眼表面を保つために重要な役割を果たしている．これらの神経には自律神経線維も存在するが，多くは三叉神経節から伸びる感覚神経であり，圧，温度，侵害刺激などさまざまな情報を受け取る受容器を有している．角膜には，大きく分けて三つのタイプの感覚神経が内在している（図2）2）．一つ目は，伸展刺激によって活性化するPiezo2を発現する機械刺激感受性神経である．この神経は眼表面の触覚や，圧および摩擦による痛みに関与すると考えられている．二つ目は，痛覚受容において主要な役割を果たすポリモダル神経である．この神経は，唐辛子の辛み成分であるカプサイシンや酸あるいは熱により活性化するTRPV1，マスタードの成分であるアリルイソチオシアネートや発痛物質のブラジキニンによって活性化するTRPA1，酸により活性化するASICなど多種多様な受容器を発現しており，さまざまな侵害刺激を受け取ることができる．三つ目は，冷刺激により活性化する冷感受性神経であり，温度低下や浸透圧上昇を検知するTRPM8を発現＊TakayoshiMasuoka&＊TakaharuIshibashi：金沢医科大学医学部薬理学〔別刷請求先〕益岡尚由：〒920-0293石川県河北郡内灘町大学1-1金沢医科大学医学部薬理学0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（15）719a輪部中央部b神経終末上皮層角膜Bowman層上皮基底膜神経叢図1角膜の構造と角膜神経角膜神経は，角膜輪部から中央に向かって角膜実質層を走行し，Bowman層貫通後上皮下で神経叢を形成する（Ca）．神経叢から表層に向かって延びる神経線維は角膜上皮細胞間を走行し上皮層表層に終わる（Cb）．刺激の種類受容器感覚神経の種類感覚Piezo2機械刺激触覚（瞬目など）異物感機械刺激感受性神経TRPA1酸・熱刺激機械刺激炎症性物質TRPV1ASICポリモダル神経痛み灼熱感Piezo2TRPM8冷感冷刺激冷感受性神経（涙液基礎分泌）高浸透圧刺激（低閾値）TRPM8乾燥感（高閾値）痛み図2角膜に内在する感覚神経の機能的分類角膜の感覚神経の機能的分類と，それぞれの神経に発現する受容器を示す．マイボーム腺眼表面温度開瞼34℃涙液蒸発による温度低下30℃反応閾値の低下冷感受性神経神経の発火パターン（高閾値）TRPM8正常発火頻度の増加ドライアイ図4ドライアイにおける高閾値冷感受性神経の異常角膜の生理学的温度はC34℃であり，開瞼後涙液層の蒸発に伴い眼表面の温度は徐々に低下する（上段）．角膜の冷感受性神経は，生理学的温度でも自発的に発火活動が起きており，温度低下によって発火頻度が増加する（下段）．正常な高閾値冷感受性神経では，34℃において発火頻度は低く，温度低下に対する反応閾値も高い（大きな温度低下がなければ発火頻度が増加しない）．一方，ドライアイの角膜神経では，34℃における発火頻度も高くなり，温度低下に対する反応閾値も顕著に低下する（小さな温度低下でも発火頻度が増加する）．持続的な涙液層不安定化による眼表面の乾燥状態が持続すると，高閾値の冷感受性神経の自発的発火活動が上昇するとともに，温度低下に対する反応閾値も著明に低下する（応答性が亢進する）．この変化は，神経の膜電位を制御するCNa＋-K＋電流のバランスが，イオンチャネル発現量の変化などによって崩れることが原因とされる．このような高閾値の冷感受性神経の機能変化が起きると，正常な状態では乾燥感や痛みを感じることのない温度変化であっても神経が活性化してしまい，乾燥感や痛みを感じるようになる．眼表面の涙液の不安定化，炎症，上皮障害といった徴候に依存しない難治性の自覚症状は，このような角膜神経の機能変化によるものではないかと予想されている．このほかにも，筆者らはポリモダル神経において侵害刺激に対する反応がドライアイによって持続的に亢進していることも見出しており，自覚症状の発生には角膜に内在するさまざまなタイプの感覚神経の機能変化が関与していると考えている．CIV中枢神経系の異常とドライアイの自覚症状前述したドライアイにおける角膜神経の機能変化は，通常では痛みを起こさない刺激によって痛みを感じる疾患である異痛症（アロディニア）の発症メカニズムと非常に類似している．近年アロディニアでは，中枢神経系における神経伝達やネットワークが変化し，痛覚情報処理機構の異常が引き起こされることが見出されている．実際に，ドライアイでも眼表面の痛覚情報を処理する延髄三叉神経脊髄路核で，興奮性神経伝達を担うリン酸化NMDA（N-methyl-D-aspartate）受容体の増加と抑制性神経伝達を担うCGABA（gamma-aminobutyrate）受容体の発現量低下が報告されている8）．また，中枢における痛覚情報処理の異常を伴う神経因性疼痛とドライアイとの間には強い相関があるという臨床報告もある9）．ドライアイの自覚症状と中枢神経の異常に関する研究は始まったばかりであるが，現在この分野における基礎および臨床研究が世界的に活発になってきている．今後，この観点からのドライアイの病態解析や新しい治療戦略の開発も期待される．V加齢によるドライアイの眼不快感加齢はドライアイの主要なリスクファクターのひとつである．加齢によるドライアイは，涙液の分泌能低下や組成変化さらにマイボーム腺分泌不全などにより涙液層が不安定化することが原因と考えられてきた．一方で近年，加齢による角膜の神経科学的変化が涙液の基礎分泌量低下やドライアイの自覚症状発生に関与していることが示唆されている10）．すなわち，加齢により涙液基礎分泌を制御する低閾値の冷感受性神経数が減少しており，その結果，中枢神経への情報入力が減少して涙液分泌量が減少する．また，興味深いことに，侵害受容にかかわる高閾値の冷感受性神経と類似した神経線維の形態を有しているものの，冷刺激に対してより敏感（低閾値）な神経線維が出現することも明らかになっている．加齢による涙液基礎分泌の低下時には，この新たに出現した閾値の低い冷感受性神経が反射性分泌により基礎分泌の低下を代償すると同時に，この神経を介した情報が侵害情報として脳に伝えられるため，眼不快感が発生するのではないかという仮説も提唱されている．CVIドライアイの自覚症状に対する治療の展望現在行われている涙液層の安定性を主眼に置いたドライアイの治療は，自覚症状の誘発に関与する眼表面の刺激因子を取り除くことができるという点からも，非常に理にかなった効果的な手法である．したがって，自覚症状を改善させるためにも，現在確立されている点眼薬や涙点プラグなどを用いた積極的なドライアイの治療が望まれる．しかしながら，涙液層や角膜上皮が正常化しても残り続ける知覚異常には，新たな治療戦略の開発が必要である．知覚異常では，角膜神経の興奮性増大や中枢神経における痛覚の情報伝達の変調といった神経科学的変化が起きている（図5）．その病態が神経因性疼痛に非常に類似していることから，プレガバリンやデュロキセチンなどの神経因性疼痛治療薬なども有効な薬剤であると考えられる．しかしながら，これらの薬剤の中には抗コリン作用を有するものや低閾値の冷感受性神経の活動を抑えるものもあり，かえって涙液分泌に悪影響を及ぼしかねな（19）あたらしい眼科Vol.36，No.6，2019C723

角膜知覚とアイペインCorrelationBetweenCornealSensationandEyePain田川義晃＊Iアイペインと眼科臨床角膜知覚とアイペインの関係について考える前に，ここで取り扱う角膜知覚およびアイペインとは何をさしているのかを述べておく．まず，アイペインについては他稿で解説がなされているかと思うので簡単に触れるにとどめるが，国際疼痛学会（InternationalAssociationfortheStudyofPain：IASP）の痛みの定義「実際に何らかの組織損傷が起こったとき，または組織損傷を起こす可能性があるとき，あるいはそのような損傷の際に表現される，不快な感覚や不快な情動体験」1）からは，不快な感覚であれば痛みに含まれるので，乾燥感や異物感などの眼に局在する不快な感覚も広義の眼の痛みに含まれると解釈される．したがって，眼は他の体部位とは異なり狭義の痛み以外にも乾燥感や異物感，しみるような感覚，眼の重さなどの症状を有するが，それらはアイペインの範疇であると考えて話を進めることにする．では，なぜアイペインや角膜知覚を考える必要があるのだろうか？通常の外来診療を経験した眼科医ならば次のような患者に一度は遭遇したことがあるだろう．「白内障手術のあと，しばらくしてから眼がゴロゴロするのが続いていましたが，最近になってゴロゴロが強くなって眼が痛くなってきました．もう手術から1年以上経つのに一向によくなりません」しかし，細隙灯顕微鏡で診察しても術後としてまったく問題ないように見えるし，フルオレセイン染色でも異常はみられない．涙液層破壊時間（break-uptime：BUT）の短縮もあるようには思えない．ドライアイかと考えて目薬や涙点プラグをしたところで改善したとはいってくれない．「何か精神的な問題でも抱えているのだろうか？」と思うが，痛み以外にはとくに困っているような精神症状はないという．何か見落としている異常があるのではないかと考え，角膜専門外来やドライアイ専門外来を受診させるが，眼表面には明らかな異常はないと診断されたので，今度は神経眼科専門外来を受診させたが，とくに問題ないといわれて結局筆者のもとへ帰ってきて診察室でまだ不満を口にしている．眼科医泣かせのこの患者を考える際には角膜知覚やアイペインについて知らなければ対処がむずかしいかもしれない．本稿では，角膜知覚とその異常，アイペインに対する点眼麻酔試験について，最後に角膜知覚の異常とアイペインの関係，とくに神経障害性疼痛における知覚低下とアイペインの存在という矛盾について触れることにする．II角膜知覚とその種類角膜知覚は通常，Cochet-Bonnet角膜知覚計（図1）で測定された知覚閾値を角膜知覚として考えることが多く，これは狭義の角膜知覚であると考えられる．Cochet-Bonnet角膜知覚計のナイロンフィラメントを角膜へ接触させる刺激は，刺激のなかでも機械的刺激に＊YoshiakiTagawa：北海道大学大学院医学研究院眼科学教室〔別刷請求先〕田川義晃：〒060-9638札幌市北区北15条西7丁目北海道大学大学院医学研究院眼科学教室0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（9）713ナイロンフィラメント図1Cochet.Bonnet角膜知覚計表1侵害受容器の分類図2Belmonte角膜知覚計（文献C12より引用）III角膜知覚の異常前述したように角膜知覚は古典的にC4種類に大別されるので，病態ごとに角膜のどの知覚に変化があるかは異なる可能性がある．報告は少ないが，その代表的な例をあげて角膜知覚の異常について解説する．ヘルペスウイルスは角膜神経障害を引き起こすことはよく知られている．単純ヘルペスウイルス角膜炎後の角膜知覚が障害されることは日常臨床でよく経験することだが，その詳細はあまり知られていない．13例のヘルペス角膜炎後の角膜知覚についてCBelmonte角膜知覚計を用いて検討した報告では，機械的刺激，熱刺激，酸刺激に対する閾値は有意に上昇し，角膜の機械的侵害受容器，熱侵害受容器，ポリモーダル受容器にかかわる知覚は低下しているものの，冷刺激に対する閾値には変化がみられず，冷侵害受容器の感度低下は観察されなかった5）．線維筋痛症は中枢性に疼痛閾値が低下し，痛みに関する感受性が上昇すると考えられている疾患である．線維筋痛症患者においてCBelmonte角膜知覚計を用いて角膜知覚を検討した報告では，熱刺激，酸刺激，冷刺激に対する閾値の低下があるものの，逆に機械的刺激に対する触知覚は保たれていた6）．ドライアイにおける角膜知覚の検討はそれ以外の疾患に比べて多く，機械的刺激に対する角膜知覚の低下をCochet-Bonnet角膜知覚計を用いて示している報告は多くみられる．しかしながら，それ以外の刺激に対する閾値の報告は，きわめて少ない．ドライアイ患者C44例（1/3はCSjogren症候群）のCBelmonte角膜知覚を用いた検討では機械的刺激，熱刺激，酸刺激，冷刺激のC4種類すべての刺激に対する角膜知覚の低下がみられたとする報告があるが7），ドライアイ患者のサブタイプにおける違いなどは未だ不明のままである．このように，角膜の知覚閾値の低下には疾患ごとに差異が存在する可能性があり，すべての刺激に対する知覚が一律に減少するわけではないかもしれない．今後，病態に対応した角膜知覚閾値の変化の検討が行われることに期待したい．IVアイペインと点眼麻酔試験角膜知覚に関連したアイペインの異常について簡潔に触れる．Galorらは，ドライアイ患者に対してその症状が点眼麻酔で消失するかどうかを検討した8）．アイペインが点眼麻酔で自覚的に消失すれば末梢性，消失しなければ中枢性という分類がなされている．症状が中間的に残存する症例などがあるものの，アイペインは末梢性，中枢性とその混合とのC3種類の状態に分けられる．点眼麻酔で症状が消失する場合は，その症状は末梢の角膜神経に由来していたことがわかる，という試験である．実臨床においては，そのアイペインの主座がどこにあるかを同定するために有用な試験である．CV角膜知覚とアイペインの関係前述したように角膜知覚の異常に関する検討は少ないなりに存在はするが，異常な角膜知覚とアイペインつまり自覚症状をあわせて検討を行っている報告は非常に少ないのが現状であり，ドライアイ患者における角膜の機械的侵害刺激とドライアイ症状（アイペイン）の相関をみたという報告がみられるのみである．したがって，機械的侵害受容器以外の角膜知覚に異常が生じたときに，どのようなアイペインが生じてくるのかについては現時点で臨床的なエビデンスに基づいて答えることはできない．ここでは，ドライアイ患者における機械的侵害受容器の異常とアイペインに関する報告についてのみ解説する．筆者らは9），BUT短縮型ドライアイを対象にCCochet-Bonnet角膜知覚計を用いた機械的刺激に対する角膜知覚・痛覚の値を正常者と比較した検討を行っている．BUT短縮型ドライアイは，BUTがC5秒以下と低下しているが涙液減少や角結膜上皮障害がみられないにもかかわらず強いドライアイ症状を訴える一群をさす10）（図3）．2016年のドライアイの定義の改定に伴って使用されなくなるかと思われたが，Sjogren症候群などと対比して上記のような患者群を示す場合に実臨床では依然として用いられている用語である．そして，角膜痛覚とはCochet-Bonnet角膜知覚計を用いて知覚測定後もナイロンフィラメントの長さを短くして測定し，患者が痛み（11）あたらしい眼科Vol.36，No.6，2019C715図3BUT短縮型ドライアイ＝＝a図4角膜神経（生体共焦点顕微鏡による写真）a：正常者，b：ドライアイ．ドライアイでは神経障害がみられる．–

慶應義塾大学病院眼科アイペイン外来受診者のプロファイルAPro.leofEyePaininPatientsTreatedattheKeioUniversityHospitalOutpatientClinic山西竜太郎＊川島素子＊はじめに痛み（疼痛）は生活の質（qualityCoflife：QOL）を大きく低下させる．癌や外傷によってもたらされる疼痛はその原因や有効な治療について解明されてきている．しかし，眼の疼痛（＝アイペイン）についての解明はまだ途上である．近年，角膜の痛覚線維の機能異常などにまとめられる神経因性眼疼痛の関連が提唱されており，今後のさらなる研究が期待されている．慶應義塾大学病院眼科ではC2017年C4月より完全予約制のアイペイン外来を設立した．2018年C6月に設立された慶應義塾大学病院痛み診療センターなどとの診療協力体制のもと，神経ブロックや鍼灸，さらにストレングス・インターベンション（人に内在する強みを引き出そうとする心理学的手法）を診療に取り入れるなど，独自性の高い外来である．開始からC2年弱が経過した本年C3月までの慶應義塾大学病院眼科アイペイン外来受診者のプロファイルを紹介する．CI対象者対象は慶應義塾大学病院眼科アイペイン外来にC2017年4月～2019年3月に初診となった71名（男性15名，女性がC56名）とした．なお，本外来は完全紹介制で，3カ月以上持続する眼疼痛・眼不快感をもつ者を対象としている．アイペイン外来の診療概略を図1に示す．問診（問診票を含む）・検査・細隙灯顕微鏡診察を行ったうえで，慢性的な眼疼痛・眼不快感（3カ月以上持続する眼痛）問診（併存疾患や内服歴の聴取）自覚疼痛スコア・神経因性疼痛評価項目（問診票ベース）診察（角結膜上皮障害，涙液層破壊時間，SchirmerⅠ法，眼瞼縁所見など）治療可能な併存疾患の評価（ドライアイ，マイボーム腺機能異常，アレルギー性結膜炎，結膜弛緩など）疼痛局在部位診断局所点眼薬麻酔薬（ベノキシール.）テスト治療方針の決定図1慶應義塾大学病院眼科アイペイン外来における診療概略症状の改善が見込まれると判断した場合は点眼薬調整や涙点プラグの挿入なども行っている．＊RyutaroYamanishiand＊MotokoKawashima：慶應義塾大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕山西竜太郎：〒160-8582東京都新宿区信濃町C35慶應義塾大学医学部眼科学教室C0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（3）C707表1アイペイン外来の問診内容ドライアイ自覚症状1）眼の乾燥感眼の違和感ドライアイのリスク要因2）VisualDiplayTerminalの使用時間コンタクトレンズ装用歴喫煙歴眼科治療継続期間眼科治療歴1）人工涙液（ソフトサンティアCR）2）ジクアホソルナトリウム液（ジクアスCR）3）精製ヒアルロン酸ナトリウム液（ヒアレインCR）4）ヒアレインミニCR5）レバミピド混濁点眼液（ムコスタCR）6）涙点プラグ7）涙点閉鎖術CDEQS＊図C2を参照CSF-MPQ＊＊表C2を参照神経因性疼痛に特徴的な症状3）1）あなたの眼に灼熱感がありますか？2）あなたの眼は風に敏感ですか？3）あなたの眼は光に敏感ですか？4）あなたの眼は温度変化に敏感ですか？眼以外の症状3）1）頭痛2）首，肩のこりや痛み3）腕，手，指の疲れや痛み4）背中の痛みや疲れ5）腰の痛みや疲れ6）足の痛みや疲れ眼科疾患のみならず多面的な問診を行っている．＊DEQS：DryEyerelatedQualityoflifeScore,＊＊SF-MPQ：Short-FormMcGillPainQuestionnaire.図2DryEyerelatedQualityoflifeScoreの質問票左のC6項目が眼の症状，右のC9項目が日常生活への影響に関する質問で計C15項目からなる．（ドライアイ研究会ホームページhttp://www.dryeye.ne.jp/qol_monshin/より引用）ある（29名）がもっとも多く，光に敏感である（23名）が続いた．表4では疾患（ドライアイ・マイボーム腺機能不全）ごとの分類を示す．ドライアイの診断はCAsiaDryEyeSocietyの基準に従った9）．ドライアイ患者のうち，涙液減少型ドライアイはC22名（男性C2名，女性C20名），BUT短縮型ドライアイはC13名（男性C2名，女性C11名）であった．ドライアイを併発せずマイボーム腺機能不全のみを認めたのはC7名（男C2名，女C5名）であった．検査・問診票の調査を行えたもののうち，11名（男性C5名，女性C6名）はドライアイとマイボーム腺機能不全のいずれも認めなかった．当科初診までの罹病期間は全体でC14.5カ月であり，他院などでC1年以上の経過を経て紹介されているケースが多いことがうかがえる．そのうち，当科初診時にドライアイとマイボーム腺機能不全のいずれも認めなかった群は罹病期間がC23.5カ月と長かったことから，治療に難渋していた可能性が示唆される（BUT短縮型ドライアイ患者の罹病期間が長い理由は明らかではない）．眼科手術歴があったものは全体でC22名（31.0％）であった．マイボーム腺機能不全の群ではC1名（14.3％）のに対して，涙液減少型ドライアイではC9名（40.9％），BUT短縮型ドライアイC4名（30.8％）であった．さらに，ドライアイとマイボーム腺機能不全のいずれも認めなかった群はC5名（45.5％）と半分近くのケースで眼科手術の既往歴があった．（5）あたらしい眼科Vol.36，No.6，2019C709表2日本語版Short.FormMcGillPainQuestionnaireあなたの痛みの状態について，その程度を○で囲んでお答えください．また，あなたの眼の痛みと無関係の項目についてはC0を○で囲んで付け落としのないようにてください．全くないいくらかあるかなりある強くある1）ズキンズキンと脈打つ痛みC2）ギクッと走るような痛みC3）突きさされるような痛みC4）鋭い痛みC5）しめつけられるような痛みC6）食い込むような痛みC7）焼けつくような痛みC8）うずくような痛みC9）重苦しい痛みC10）さわると痛いC11）割れるような痛みC12）心身ともにうんざりするような痛みC13）気分が悪くなるような痛みC14）恐ろしくなるような痛みC15）耐え難い，身のおきどころのない痛みC0C0C0C0C0C0C0C0C0C0C0C0C0C0C0C1C1C1C1C1C1C1C1C1C1C1C1C1C1C1C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C333333333333333感覚的側面（1～11番）と感情的側面（12～15番）のC15項目からなる．（文献C6より引用）表3慶應義塾大学病院眼科アイペイン外来受診者の既往歴や内服歴・神経因性疼痛に関する評価項目男性C15（％）女性C56（％）全体C71眼科手術歴白内障C2（13.3）C7（12.5）C9レーシックC2（13.3）C3（5.4）C5その他（眼瞼・結膜疾患など）C1（C6.7）C7（12.5）C8全身疾患高血圧C2（13.3）C8（14.3）C10糖尿病C1（6.7）C2（3.6）C3膠原病C0（0.0）C2（3.6）C2睡眠障害・うつC2（13.3）C11（19.6）C13なしC9（60.0）C33（58.9）C42内服薬高血圧C3（20.0）C8（14.3）C11糖尿病C1（6.7）C2（3.6）C3睡眠薬・抗うつ薬C2（13.3）C24（42.9）C26なしC6（40.0）C24（42.9）C30眼以外の疼痛3）頭痛があるC4（26.7）C24（42.9）C28首，肩のこりや痛みがあるC6（40.0）C32（57.1）C38腕，手，指の疲れや痛みがあるC4（26.7）C11（19.6）C15背中の痛みや疲れがあるC1（C6.7）C14（25.0）C15腰の痛みや疲れがあるC4（26.7）C20（35.7）C24足の痛みや疲れがあるC3（20.0）C23（41.1）C26神経因性疼痛の評価項目3）眼に灼熱感があるC0（C0.0）C11（19.6）C11風に敏感であるC3（20.0）C26（46.4）C29光に敏感であるC3（20.0）C20（35.7）C23温度変化に敏感であるC2（13.3）C14（25.0）C16C眼以外の部位の既往歴，疼痛部位についても検討を行った．表4疾患ごとの分類ドライアイマイボーム腺機能不全のみ両者ともになしその他（問診，検査に欠落あり，またはいずれかを拒否されたなど）全体涙液減少型ドライアイBUT短縮型ドライアイ人数C71C22C13C7C11C19女性（％）C56（C78.9）C20（C90.9）C11（C84.6）C5（C71.4）C6（C54.5）C15年齢（歳）C58.7C±2.1C57.0C±3.4C64.2C±5C61.8C±4.6C53.5C±7.1罹病期間（月）C14.5C±3.3C8.0C±4.5C27.3C±7.6C11.6C±8.5C23.5C±7.2手術歴あり（％）C22（C31.0）C9（C40.9）C4（C30.8）C1（C14.3）C5（C45.5）治療総数C2.0C±0.3C2.3C±0.4C2.2C±0.5C1.7C±0.8C2.9C±0.7CDEQSC54.4C±3.4C60.0C±4.5C67.3C±5.4C56.0C±6.4C71.1C±8.3CSF-MPQC11.9C±1.5C12.4C±2.5C13.7C±3.2C11.0C±6.0C17.8C±3.4＊BUT：tearfilmbreakuptime，DEQS：DryEyerelatedQualityoflifeScore，SF-MPQ：Short-FormMcGillPainQuestionnaire.ドライアイやマイボーム腺機能不全の有無で対象者を分類し，それぞれについて検討した．

アイペインEyePain内野美樹＊川島素子＊坪田一男＊感覚の一つに疼痛（ペイン）があり，生体の警告信号として非常に重要な意味をもつものの，神経に炎症が生じて長期化し慢性化した場合においては，疾患として治療をする必要性があると考えられている．2016年に国際疼痛学会（InternationalAssociaC-tionCofCtheCStudyCofPain：IASP）が日本で開催され，「痛みは実際に何らかの組織損傷が起こったとき，あるいは組織損傷が起こりそうなとき，あるいはそのような損傷の際に表現されるような，不快な感覚体験および情動体験」と定義された1）．さらにはC2018年に，慢性の痛み（慢性疼痛）を取り扱っているC7学会で構成しているペインコンソーシアムが協力して，『慢性疼痛治療ガイドライン』を発刊し，慢性疼痛に対してオールジャパンでの治療戦略が今まさに開始されようとしている2）．疼痛は，癌や外傷後，手術後の状態などさまざまな要因をもって引き起こされるとされており，傷害受容性疼痛（nociceptiveCpain），神経障害性疼痛（neuropathicCpain），心因性疼痛（psychogenicpain）の三つに分けられる3）．傷害受容性疼痛は傷害受容器が反応したことによって生じる痛みであるのに対して，あとの二つは傷害受容器が関与しない4）．また，神経障害性疼痛は“体性感覚神経系の病変や疾患によって引き起こされる疼痛”と定義されている5）．疼痛を持続期間で分類すると，急性疼痛と慢性疼痛に分けられる．急性疼痛は感染症や外傷など原因は明確なことが多く，一般に発症してからC3カ月以内のものである．一方，慢性疼痛はC3カ月以上持続する疼痛で，画像所見などでも要因が確認できないが痛みが続いている状態にある．器質的要因がきっかけになることが多いが，心理社会的や精神医学的な要因が複雑に絡んでいることもある4）．神経障害性疼痛を引き起こす要因は，外傷性，腫瘍性，代謝性，感染性など多岐にわたり，ヘルペスウイルス感染による帯状疱疹後神経痛は眼科においてもしばしば遭遇する．それ以外にも眼科の日常診療で接する患者において，眼疼痛（eyepain：アイペイン）を訴える割合は少なくない．視覚は外部から与えられる情報のC80％以上であるといわれるほど，眼は重要な感覚器であり，痛覚が他の組織に比べると非常に敏感な組織である．さらに，日本のような高齢社会においては，視覚の質（qualityCofvision：QOV）を求め白内障の手術件数も増加し，眼に何らかのメスを入れる人口も増え，疼痛の発症起点となる機会は増加してきている．アイペインによって患者にもたらされる生活の質（qualityCoflife：QOL）の低下は想像にかたくない．各種検査，＊MikiUchino,＊MotokoKawashima&＊KazuoTsubota：慶應義塾大学医学部眼科学教室C0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（1）C705