あたらしい眼科

前房水中の生理活性物質と眼圧緑内障と眼圧緑内障は進行性の視神経症で，以前は眼圧上昇が病態の主体と考えられていましたが，現在では眼圧上昇，血管障害，細胞外マトリックス（extracellularmatrix：ECM）リモデリング・線維化，神経栄養因子の途絶など，さまざまな病態が複合した症候群としてとらえられています．眼圧上昇は開放隅角緑内障（primaryopenangleglaucoma：POAG）のもっとも重要なリスクファクターとされ，おもに房水流出抵抗の増大によるものと考えられています．房水流出路には線維柱帯（trabecularmeshwork：TM）流出路とぶどう膜強膜流出路の二つがありますが，POAGの眼圧上昇はCTM収縮やECMリモデリングによる抵抗増大によるとされています．CPOAG前房水中の生理活性物質と眼圧緑内障眼の前房水中ではさまざまな生理活性物質が発現上昇していることが報告されています．なかでも増殖・分化，ECMリモデリング，アポトーシスなど多様な生体反応を制御するCTGF-bはCPOAGの前房水中で上昇しており，Rho/ROCKやCBMPs/SMADs，PKC，MAPKなどの下流シグナルがCTM収縮，ECMリモデリング，細胞接着，透過性制御などによって房水動態を制御していると考えられています1）．とくにCRho/ROCKはアクチン細胞骨格の再編成を介したTM収縮，ECMリモデリングへの関与が報告されており，緑内障病態に深くかかわっていると考えられます2）．わが国では世界に先駆けてCROCK阻害薬が臨床応用されました．線維柱帯流出路の流出促進による眼圧下降という，新規作用機序による緑内障治療薬であることが大きな特徴ですが，緑内障病態に拮抗するかたちで作用しうる薬剤であること，細＊＊＊本庄恵東京大学眼科胞増殖やアポトーシスの制御など，眼圧下降以外の作用も注目されています．続発緑内障前房水中の生理活性物質と眼圧TGF-bはCPOAG眼前房水中では有意に上昇していますが，より高い眼圧を示すことが多い続発緑内障（ぶどう膜炎続発緑内障，ステロイド緑内障，落屑緑内障など）では低値であることが報告されています．そこで筆者らはCRhoを活性化する情報伝達物質の一つ，生理活性脂質リゾフォスファチジン酸（lysophosphatidicacid：LPA）に注目し，前房水中のCLPA産生酵素オートタキシン（autotaxin：ATX）-LPAと眼圧の関連を検討しました．するとCATXは正常眼と比較して緑内障眼で有意な高値，またCPOAGとぶどう膜炎続発緑内障間でも有意な差を認めました．LPAは正常眼と比較してCPOAGで高く，さらにぶどう膜炎続発緑内障，落屑緑内障ではCPOAGと比較して有意な高値がみられました3）．今後さらなる緑内障病態の解明が進むことで，病態に拮抗するかたちで有効な治療が可能になる日も遠くないかもしれません．文献1）FuchshoferCR,CTammER：TheCroleCofCTGF-binCtheCpathogenesisofprimaryopen-angleglaucoma.CellTissueResC347：279-290,C20122）HonjoM,TaniharaH：ImpactoftheclinicaluseofROCKinhibitorConCtheCpathogenesisCandCtreatmentCofCglaucoma.CJpnJOphthalmolC62：109-126,C20183）HonjoCM,CIgarashiCN,CKuranoCMCetal：Autotaxin-lyso-phosphatidicacidpathwayinintraocularpressureregula-tionCandCglaucomaCsubtypes.CInvestCOphthalmolCVisCSciC59：693-701,C2018＊＊＊＊＊＊＊＊＊図1緑内障眼前房水中のATX.LPA＊＊＊＊＊＊＊＊＊正常眼（control．白内障手術眼），正常C2.5＊＊眼圧緑内障（NTG），開放隅角緑内障CNS200（POAG），ぶどう膜炎続発緑内障（SG），C2.0p=0.07Autotaxin（mg/l）落屑緑内障（XFG）前房水中のCATX-LPA濃度．ATXは正常眼と比較して緑内障眼で有意な高値，またCPOAGとCSG間でも有意な差を認めた．LPAは正常TotalLPA（nM）1501001.51.0眼と比較してCPOAGで高く，さらに50SG，XFGではPOAGと比較して有意C0.5な高値がみられた．C0（文献C3より改変引用）C0controlNTGPOAGSGXFGcontrolNTGPOAGSGXFG（115）あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019C2450910-1810/19/\100/頁/JCOPY

硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載189189黄斑上膜に対する硝子体手術後に生じる.胞様黄斑浮腫（初級編）池田恒彦大阪医科大学眼科●はじめに特発性黄斑上膜（epiretinalmembrane：ERM）に対する硝子体手術（parsplanaCvitrectomy：PPV）後に.胞様黄斑浮腫（cystoidmaculaedema：CME）が生じたとする報告が近年散見され，その原因については種々の考察がなされている1～4）．筆者らはCERMに対するCPPV後にCCMEが生じたC4例を経験し報告したことがある3）．C●症例症例C1はC74歳，男性．右眼CERMに対するCPPV後，術後点眼中止C2カ月後よりCCMEが生じた．NSAIDs点歳，C86は2）．症例C1図眼の再開にてCMEは改善した（男性．右眼CERMに対するCPPV後，3カ月後よりCCMEが生じた．トリアムシノロンのCTenon.下注射（sub-Tenon’sCtriamcinoloneCacetonideinjection：STTA）にてCCMEは改善したが，問診にて術後点眼をしていな歳，男性．C06はC3）．症例C2図かったことが判明した（右眼CERMに対するCPPV後，1週間後よりCCMEが生じた．点眼を先発品に変更し，さらにCSTTAを施行したところCCMEは改善した．症例C4はC58歳，女性．左眼ERMに対するCPPV後，1年C2カ月後に緑内障を生じ，プロスタグランジン誘導体眼圧下降薬を点眼したところ，そのC3カ月後にCCMEを生じた．点眼をCb受容体遮断薬に変更し，STTA施行したところCCMEは改善した．C●CMEの原因CMEの原因としては，ERMの網膜接線方向牽引による血液網膜関門破綻がCPPVにより助長される機序が考えられる．また，内境界膜.離併用は術後CERMの再発率を低下させるが，網膜感度の低下，網膜電図の回復遅延，網膜内顆粒層の.胞様変化などを惹起することが報告されており4,5），CMEの発症と因果関係があるのかもしれない．それ以外にも術後の炎症遷延，防腐剤の起炎性など，複数の因子が関与している可能性があり，点眼の継続・変更など含めた注意深い経過観察が必要である．治療としてはCSTTA，抗CVEGF療法，炭酸脱水酵（113）C0910-1810/19/\100/頁/JCOPY図1症例1の硝子体手術前後のOCT（a：術前，b：術後）黄斑部に.胞様変化は認めていない．（文献C5より引用）図2症例1のCME発症時（a）および改善後（b）のOCT術後点眼中止C2カ月後にCCMEが生じ，NSAIDs点眼のみで改善した．（文献C5より引用）素阻害薬やCb1受容体遮断薬の点眼などの報告がある．文献1）FrisinaR,PinackattSJ,SartoreMetal：Cystoidmacularedemaafterparsplanavitrectomyforidiopathicepiretinalmembrane.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC253：C47-56,C20152）ChenCCH,CWuCPC,CLiuYC：IntravitrealCbevacizumabCinjectionCtherapyCforCpersistentCmacularCedemaCafterCidio-pathicmacularepiretinalmembranesurgery.JOculPhar-macolTherC27：287-292,C20113）森下清太，河本良輔，福本雅格ほか：特発性黄斑上膜術後に生じた.胞様黄斑浮腫のC4例．眼臨紀C11：829-832,C20184）LimCJW,CChoCJH,CKimHK：AssessmentCofCmacularCfunc-tionCbyCmultifocalCelectroretinographyCfollowingCepiretinalCmembranesurgerywithinternallimitingmembranepeel-ing.ClinOphthalmol4：689-694,C20105）SiglerCEJ,CRandolphCJC,CCharlesS：DelayedConsetCinnerCnuclearClayerCcysticCchangesCfollowingCinternalClimitingCmembraneCremovalCforCepimacularCmembrane.CGraefesCArchClinExpOphthalmol251：1679-1685,C2013あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019C243

眼瞼・結膜セミナー監修／稲富勉・小幡博人47.甲状腺眼症における上眼瞼異常角谷聡柿﨑裕彦愛知医科大学病院眼形成・眼窩・涙道外科（lidretraction,lidlag）の病態甲状腺眼症の上眼瞼異常として，上眼瞼後退（lidretraction）や上眼瞼おくれ（lidlag）があげられる．これらは甲状腺眼症の診断に重要な指標となる．その病態は交感神経の過緊張と眼窩内炎症によるものに分けられる．治療は，まず始めに消炎治療を行い，炎症が消退した回復期に手術を行うことを基本とする．●はじめに甲状腺眼症は，上下眼瞼後退（lidretraction）や上眼瞼おくれ（lidlag）などの眼瞼症状があり，CTやCMRIによる画像検査で，主として筋腹が腫脹するという特徴的な外眼筋の肥厚が認められた場合に診断される1）．したがって，眼瞼の異常は甲状腺眼症を診断するうえで非常に重要な所見となる．本稿では，甲状腺眼症の上眼瞼異常の病態について述べ，その病態に応じた治療についても言及する．C●甲状腺眼症における上眼瞼異常の定義上眼瞼後退は，上眼瞼が過度に上方に牽引された状態である（図1a）．上眼瞼の正常の位置は，角膜の上部C1～2Cmmが覆われた状態である．これよりも上眼瞼が後退した状態，すなわち角膜上縁の上方に結膜が見えている状態を上眼瞼後退と定義する．角膜上縁からの距離が1～2Cmmを軽度，3Cmmを中等度，4Cmm以上を重度と分類する2）．上眼瞼おくれは，上方から下方に眼球を動かしたとき，上眼瞼が眼球の動きについてゆくことができない状態である（図1b）．甲状腺眼症の古典的徴候の一つであるCvonGrofe徴候としても知られている．英語の文献では，lidlagは「下方視時の上眼瞼の位置異常」という静的な徴候，vonGrofe徴候は「上眼瞼と眼球の垂直方向の協調運動の消失」という動的な徴候として区別されることがあるが3,4），同義として扱われることが多い．C●甲状腺眼症における上眼瞼異常の病態甲状腺眼症の上眼瞼異常の病態は，交感神経の過緊張によるものと，眼窩内の炎症に伴うものに大別される（表1）．（111）C0910-1810/19/\100/頁/JCOPYa.交感神経の過緊張による上眼瞼異常甲状腺眼症では，甲状腺ホルモンの状態によっては（高値の場合），交感神経が過度に緊張した状態となる．上眼瞼挙筋が随意筋である一方，Muller筋は交感神経支配の平滑筋であり，甲状腺ホルモンの刺激によって交感神経が興奮した場合，Muller筋が収縮し上眼瞼が挙上する1）．Cb.眼窩内の炎症に伴う上眼瞼異常甲状腺眼症において眼窩内に炎症が生じると，上眼瞼挙筋に肥大や拘縮，および周囲組織との癒着を生じる．この結果，上眼瞼後退が生じることになる1）．炎症により眼窩内の筋肉や脂肪などの軟組織が増加すると眼球突出を生じるが，眼球突出も上眼瞼後退の原因の一つとなる．図1甲状腺眼症における上眼瞼異常（46歳，男性）a：正面視で右上眼瞼後退を認める．Cb：下方視で右上眼瞼おくれを認める．あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019C241表1甲状腺眼症における上眼瞼異常（lidretraction,lidlag）の病態交感神経の過緊張Muller筋の過緊張上眼瞼挙筋の肥大，拘縮および周囲組織との癒着眼窩内の炎症眼窩内の筋肉や脂肪などの軟組織が増加↓眼球突出●治療a.内科的治療甲状腺眼症の上眼瞼異常は，前述のとおり交感神経の過緊張と眼窩内の炎症を基盤としている．したがって治療は原則として，これらの病態に対する内科的治療を主眼に行う．交感神経の過緊張は，甲状腺機能の正常化を図ることにより改善する．炎症に対しては，その重症度に応じてステロイドパルス療法や放射線治療が行われる．Cb.外科的治療内科的治療により炎症が消退したあとも上眼瞼後退が持続し，角膜障害を生じている場合に眼科的な手術適応となる．また，過度の上眼瞼後退になった，いわゆる「三白眼」は美容外科的な手術適応となる5）．上眼瞼後退に対する眼瞼手術は，上眼瞼延長術である．上眼瞼挙筋はその牽引力のベクトルの関係上，鼻側が耳側よりも弱いので6），瞼板の耳側から上眼瞼挙筋腱膜・Muller筋複合体を.離してゆく方法が広く行われている7）．この場合，.離した上眼瞼挙筋腱膜・Muller筋複合体はそのままにしておく．このほか，この.離した複合体を上部，下部で横方向に段違いの切開を入れて，瞼板の鼻側に固定し，術後の鼻側下垂を予防する方法や，ゴアテックスなどのスペーサーを用いて延長する方法がある．上眼瞼延長術のあとに，上眼瞼の高い位置に予定外重瞼線ができることがあるが，術中に腱膜前脂肪を引き出して瞼板に固定することにより，予定外重瞼線の予防が可能である5）．一方，眼球突出に対して眼窩減圧術を行うことにより上眼瞼後退が改善することがある．この理由から，上眼瞼後退に対する眼瞼手術は眼窩減圧術を行ったあと，または行う予定がない場合に行う5）．C●おわりに甲状腺眼症における上眼瞼異常の病態とその治療について概要を述べた．上眼瞼異常は甲状腺眼症の診断に重要な指標となる．また，適切な治療を行うことによって，機能面だけでなく整容面においても，甲状腺眼症に苦しむ患者のCQOLを向上させることができる．文献1）柿崎裕彦：甲状腺眼症がよくわかる本．改訂第C2版，p11-52，ブイツーソリューション，20112）VanCDykHJ：OrbitalCGraves’Cdisease.CACmodi.cationCofCthe“NOCSPECS”classi.cation.COphthalmologyC88：479-483,C19813）HarveyCJT,CAndersonRL：LidClagCandlagophthalmos：aCclari.cationofterminology.OphthalmicSurg12：338-340,C19814）GaddipatiCRV,CMeyerDR：EyelidCretraction,ClidClag,Clag-ophthalmos,CandCvonCGraefe’sCsignCquantifyingCtheCeyelidCfeaturesofGraves’ophthalmopathy.Ophthalmology115：C1083-1088,C20085）柿崎裕彦：甲状腺眼症の治療「眼瞼の位置異常はやっぱり手術？」の巻！臨眼67：1952-1957,C20136）KakizakiH,ZakoM,IdeAetal：Causesofundercorrec-tionofmedialpalpebral.ssuresinblepharoptosissurgery.OphthalPlastReconstrSurgC20：198-201,C20047）OlderJJ：Surgicaltreatmentofeyelidretractionassociat-edCwithCthyroidCeyeCdisease.COphthalmicCsurgC22：318-322,C1991C☆☆☆242あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019（112）

●連載監修＝安川力髙橋寛二61.VEGFと網膜色素上皮園田祥三鹿児島大学大学院医歯学総合研究科感覚病学眼科学網膜色素上皮（RPE）は網膜の恒常性を維持するうえで重要な役割をもつが，これはCRPEが極性をもつことによって成り立っている．たとえば血管内皮増殖因子（VEGF）の感覚網膜側，脈絡膜側への分泌量の制御もCRPEの極性に依拠する．抗CVEGF療法時代においては，疾患ごとの効果的な抗CVEGF薬投与法を知ることに加え，障害を受けたCRPEの極性変化による薬物動態の変化を意識して治療にあたることが重要である．網膜色素上皮細胞と細胞極性網膜色素上皮細胞（retinalpigmentCepithelium：RPE）は，感覚網膜側と脈絡膜側とで異なる性質・機能を有するいわゆる細胞極性をもっており，これが眼内，とくに網膜の恒常性を保つために重要な役割を果たす．細胞極性とは，細胞内器官が偏りをもって存在していることによって生まれ，極性をもつことで細胞固有の機能をもつことができる．これをCRPEで具体的に説明すると，視機能を担う感覚網膜側と血流に富む脈絡膜側とでは大きく環境が異なるが，RPEが細胞極性をもつことでその環境の違いを緩衝するとともに，血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）分泌をはじめ，外血液網膜関門の形成，物質の透過の制御，視細胞への酸素や栄養の供給などCRPE固有の機能を発揮することに細胞極性が大きく関与している．これまで筆者らは，生体内CRPEがもつ細胞極性を，トランスウェルを用いた培養系を用いてCinvitroで再現を試みてきた（図1）．それらの実験系を用いて得られたデータをもとに解説する1,2）．極性RPEとVEGF分泌RPEは眼内のCVEGFを産生する代表的な細胞である．Cab12wellcultureTranswellinsertchamberVEGF分泌においても細胞極性が関与し，感覚網膜側と脈絡膜側とではCVEGFの分泌量が大きく異なる極性分泌という現象が存在する．正常CRPEでは，脈絡膜側のCVEGF分泌量が感覚網膜側よりも約C3倍多く，これによって脈絡膜毛細血管板の血管のCfenestration（窓構造）維持・形成を行い，RPEや視細胞への十分な酸素や栄養の供給に寄与している．一方，感覚網膜側ではVEGF分泌量がそもそも少なく，VEGFのもつ血管新生作用は，RPEから分泌されるその他の増殖因子である色素上皮由来因子（pigmentCepitheliumCderivedCfac-tor：PEDF）の抗血管新生作用により相殺され，VEGFがもつ神経保護作用のみが感覚網膜側では発揮されている（図2）．VEGF以外の種々の増殖因子も細胞極性によって分泌がコントロールされ，網脈絡膜の機能維持に貢献している3）．CRPEがもつVEGF分泌以外の作用そのほか，RPEでは感覚網膜側に偏って存在するCtightjunctionやCadherencejunctionなどの細胞間接着装置が強固なバリア機構を構築することによって，外血液網膜関門を形成すると同時に，感覚網膜側と脈絡膜側の物質の透過を制御している．さらに感覚網膜側にmicrovilliが発達することで，隣接する視細胞との物質Cc図1極性RPE培養システムa：極性CRPE培養システム．トランスウェルとよばれる培養系を用いて長期間CRPEを培養する．Cb：microvilli感覚網膜側を走査型電子顕微鏡で示す．Cc：透過Apical側型電子顕微鏡では細胞内器官の偏りを認め，細胞間接着装置は感覚網膜側に脈絡膜側Basolateral側集まっている．CRPEcell（109）あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019C2390910-1810/19/\100/頁/JCOPYab表1抗VEGF抗体の極性網膜色素上皮への影響RanibizumabCBevacizumabCA.ibercept分子量C48,000C149,000C115,000細胞毒性（TUNEL・MTTassay）なしなしなしバリア機能への影響なしなしなし透過率（BevacizumabをC1と換算）C2C1C0.7VEGF抑制効果（感覚網膜側l）C◎C◎C◎VEGF抑制効果（脈絡膜側）C○C△C◎図2a：トランスウェル上でC2週間以上培養し，図C1で示した極性を示すようになると，VEGFの分泌量も感覚網膜側と脈絡膜側では異なってくる．3日目では極性を獲得しておらず，VEGF分泌量に違いを認めない．Cb：VEGF以外にも色素上皮由来因子（PEDF）では逆に感覚網膜側に分泌が多く，脈絡膜膜側には少ない．PEDFには血管新生抑制作用があることが知られる．交換を円滑に行っている．このように，RPEの細胞極性がCRPE固有の機能の発現に寄与し，網脈絡膜の環境維持につながっているといえる1,2）．細胞極性とは，細胞内器官が偏りをもって存在していることによって生まれ，細胞の空間的な制御において重要な役割をもつ1,4）．網膜色素上皮細胞から考える抗VEGF療法抗CVEGF療法が眼内の新生血管を伴う病態に対する第一選択の座を占めるようになり，作用機序，疾患への効果，投与方法などの議論が盛んに行われている．その際にも，RPEの感覚網膜側および脈絡膜側での極性VEGF分泌に対して，抗CVEGF薬がどのように作用するかを考慮に入れて議論を進める必要がある．さらに，抗CVEGF療法の適応となる疾患では，RPEの極性がどれくらいの範囲で，どの程度失われてCRPEの機能低下・障害が起こっているのかを考えることが重要である．RPE障害部位では，VEGFの極性分泌が失われた結果，感覚網膜側・脈絡膜側に同等のCVEGF分泌がなされ（VEGF分泌量自体は減少），RPEのバリア機構が破綻することで，抗CVEGF薬をはじめとする物質の透過性が亢進していることを意識すべきである5）（表1）．具体例をあげると，一般的にCRPEの障害が少ないと考えられる軽度の網膜静脈閉塞症や初期糖尿病網膜症やCtype1脈絡膜新生血管（choroidalneovascularization：CNV）では，硝子体に投与された抗CVEGF薬のCRPE透過性がコントロールされていると考えられる一方，type240あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019感覚網膜側のCVEGFの抑制効果，細胞毒性や感覚網膜側に局在する細胞間接着装置などへの影響は各薬剤とも差は認めないが，薬剤のCRPEの透過率や脈絡膜側の薬剤によるCVEGFの抑制効果には薬剤ごとに差を認めた．Figureは極性を獲得したCRPEでの結果，疾患によりCRPEが障害を受けると，必然的に極性RPEがもつ種々の機能も低下してゆく．C2CNVやCmyopicCNV，汎網膜光凝固後などCRPEの破壊が著しい疾患においては，抗CVEGF薬のCRPE透過性が亢進し，通常とは異なる薬物動態を呈している可能性がある．近年，抗CVEGF療法後の黄斑萎縮の報告もあり，本稿で述べたCRPEと極性ということを意識してOCTの読影や治療選択を検討することも今後大切になると考える．文献1）SonodaCS,CRyanCSJ,CHintonCDRCetal：ACprotocolCforCtheCcultureanddi.erentiationofhighlypolarizedhumanreti-nalpigmentepithelialcells.CNatProtocC4：662-673,C20092）SonodaCS,CKaseCS,CRyanCSJCetal：AttainmentCofCpolarityCpromotesCgrowthCfactorCsecretionCbyCretinalCpigmentCepi-thelialcells：relevanceCtoCage-relatedCmacularCdegenera-tion.AgingC2：28-42,C20093）KuriharaCT,CWestenskowCPD,CBravoCSCetal：TargetedCdeletionofVegfainadultmiceinducesvisionloss.CJClinInvest122：4213-4217,C20124）ShirasawaCM,CSonodaCS,CTerasakiCHCetal：TNF-adis-ruptsCmorphologicCandCfunctionalCbarrierCpropertiesCofCpolarizedCretinalCpigmentCepithelium.CExpCEyeCResC110：C59-69,C20135）YoshiharaCN,CTerasakiCH,CSonodaCSCetal：PermeabilityCandanti-vascularendothelialgrowthfactore.ectsofbev-acizumab,Cranibizumab,Canda.iberceptinCpolarizedCreti-nalCpigmentCepithelialClayerCinCvitro.CRetinaC37：179-190,C2017C（110）

●連載224監修＝山本哲也224.Machinelearningと緑内障朝岡亮東京大学大学院医学系研究科外科学専攻感覚・運動機能講座眼科学昨今とくにディープラーニング（深層学習）の発展に伴い，machinelearningが注目されている．緑内障診療ではこれまでにもCBayes法，サポートベクターマシン，ランダムフォレストをはじめとするCmachinelearningが臨床応用されてきた歴史がある．そのほかにも視野進行予測，緑内障診断等々，さまざまな場面でのCmachinelearningの応用が模索されている．最近では，ディープラーニングを利用した眼底写真による緑内障自動診断はhottopicの一つである．本稿ではこれらの現況ならびに限界について考察する．●Machinelearningとは何かMachinelearningとは一言でいえば人工知能である．CMachinelearningの最大の特徴は，サンプルデータを元にプログラムがルールや知識を自律的に学習し，データに合わせた柔軟なアルゴリズムが構築されることにある．代表的なものにはCBayes法，ランダムフォレスト，サポートベクターマシン，ニューラルネットワークなどがある．Bayes法は与えられた情報を用いて事前確率を更新することで正しい診断・予測を行うもの，ランダムフォレストは無数の樹木構造を用いた診断器（決定木）を組み合わせることで正しい診断・予測を行う方法，サポートベクターマシンはカーネル空間へデータの射像を行ってから解析することで正しく診断・予測を行う方法，ニューラルネットワークは神経回路に似た情報ネットワークを数理的に人工的に構築して診断・予測を行う方法である．筆者らはこれまでにCmachinelearningの緑内障診療への応用の可能性を探ってきた．たとえば，緑内障性視野進行を正確に予測することは，とくに視野の数が少ない（各測定点予測でC10回程度，グローバルインデックスでも最低C5回程度）と視野の測定ノイズの影響を強く受けるため非常に困難であるが1），Bayes法を応用した変分近似CBayes線形回帰法（variationalCBayesClinearregression：VBLR）を用いて視野測定点同士の関連を勘案しつつ，視野障害の時系列的・空間的パターンを利用して予測することで，予測精度は飛躍的に向上した．VBLRは筆者らの自施設内での検討のみならず，病院・人種を問わずに精度よく予測ができる汎用性の高い方法であった（図1）1）．VBLRによる視野予測は，Beeline社の視野解析ソフト内に「Glapre」ソフトとしてすでに搭載されており，臨床使用が可能である．このほかにも，ランダムフォレストを用いることが，光干渉断層計データによる正確な緑内障診断，ハイデルベルグレチナトモグラフ（HRT）データによる近視眼・非近視眼いずれにおいても正確な緑内障診断を行うこと，視野・視力などから患者のCQOLを正確に推測すること，前視野期緑内障で視野データを用いて正常眼と判別するのに有用なことなどをこれまでに報告し，またサポートベクターマシンは視野・視力・運転態度を用いて交通事故確率を予測することに有用であることなどを報告している．また，正則化を利用したCSparse推定もCmachinelearningのなかで最近発展が著しい分野である．LeastCabsoluteCshrinkageCandCselectionoperator（LASSO）回帰はSparse推定の一手法であるが，筆者らは通常のCordi-naryCleastCsquaredClinearregression（OLSLR）ではなくCLASSO回帰を使用して視野をトレンド解析することで視野の進行を圧倒的に正しく予測できるようになることを示した．このように考えると，machinelearningの緑内障診療応用は近未来のものと考えがちであるが，実はまったくそうではない．たとえばCHumphrey視野計（CarlZeiss社）のCSwedishCinteractiveCthresholdingCalgorithm（SITA）プログラムではCBayes法が用いられているし，そもそも単回帰や多変量回帰もCmachinelearningの一種と考えることが可能で，したがってたとえば視野のCmeandeviation（MD）を時間に対して回帰する従来通りのトレンド解析もCmachinelearningの一種といえる．C●ディープラーニング（深層学習）ディープラーニングは最近注目を集めているCmachinelearningの一手法で，典型的には隠れ層の数を飛躍的に増やしたニューラルネットワークで，旧来のニューラスネットワークとの違いは，一言でいえば，隠れ層の多寡，特徴抽出プロセスの有無，さらには診断・予測能力である．（107）あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019C2370910-1810/19/\100/頁/JCOPY（dB）（dB）図1Bayes法視野予測による予測誤差235左：日本人後ろ向き多施設緑内障データC30ベース（JAMDIG）177例C271眼，右：1.015DiagnosticCInnovationsCinCGlaucomaC感度absoluteerror10Study（DIGS）データC173例C248眼による感度RMSE予測精度検証結果．通常の線形回帰（黒）に比べ，Bayes法を使用したCVBLR法5（赤）で飛躍的に改善した．10回目の視野を先行する視野で予測した場合の予測誤5差を示す．通常の線形回帰（黒）に比べ，C00Bayes法を使用したCVBLR法（赤）で飛躍CVF2-2VF2-2VF2-4VF2-5VF2-6VF2-7VF2-8VF2-9VF2-10VF2-2VF2-2VF2-4VF2-5VF2-6VF2-7VF2-8VF2-9VF2-10的に改善した．RMSE：rootCmeanCsquarederror，VBLR：variationalCBayesClinearCregres-sion，OLSLR：ordinaryCleastCsquaredlinearregression．（文献C1より転載）C0.8図2Residualnetworkによる緑内障眼0.6底診断結果左：非高度近視における受信者動作特性曲線，右：高度近視における受信者動作特性0.40.20.01.00.8自験例では，このディープラーニングを用いることが，前視野期緑内障の視野と正常眼の視野を区別することに有用であった．また，筆者らは最近，眼底写真を用いた緑内障自動スクリーニングアルゴリズムの開発を行った．この研究では，最新の畳み込みニューラルネットワークを基としたディープラーニングを構築し，この自動判別器に大量の眼底写真を読み込ませて訓練を行った．この結果，95％超の受信者動作特性（receiverCoperatingcharacteristic：ROC）曲線下面積（areaCunderCROCcurve：AUC）を得ることに成功し（特願2017-196870）2），この診断精度は高度近視のある眼でも変わらなかった（図2）．これらの診断能力は眼科専修医の能力を超えるものであった．この他にも複数の類似の報告がある3.5）．C●Machinelearningと緑内障診療の未来Machinelearningと緑内障データの親和性は高く，緑内障診療の質の向上に寄与する可能性を秘めている．今後は比較的単純な作業は，眼科医の知識で訓練（模倣）させたCmachinelearningが，ある程度のところまでは肩代わりしていくことになるのではないかと予測されC238あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019曲線．受信者動作特性曲線下面積（AUC）CResidualはいずれにおいてもC95％を超え，眼科専修Network：96.4［92.0-100.0］％専修医A：66.6［53.4-79.7］％,p＜0.001医と同等か有意にそれよりも優れていた．専修医B：91.2［83.9-98.3］％,p＝0.10専修医C：88.8［80.3-97.3］％,p＝0.0720.60.40.20.0特異度る．ただし，最終的な診断はまだまだ臨床医がこれまで通り行う必要があるのは近未来にわたって変わらないものと思われ，われわれ眼科医がこれまで通り臨床スキルを身につけていく重要性はいささかも変わらないものと思われる．文献1）MurataH,ZangwillLM,FujinoYetal：Validatingvaria-tionalCBayesClinearCregressionCmethodCwithCmulti-centralCdatasets.InvestOphthalmolVisSciC59：1897-1904,C20182）ShibataN,TanitoM,MitsuhashiKetal：Developmentofadeepresiduallearningalgorithmtoscreenforglaucomafromfundusphotography.SciRepinpress3）TingCDSW,CCheungCCY,CLimCGCetal：DevelopmentCandCvalidationofadeeplearningsystemfordiabeticretinopa-thyCandCrelatedCeyeCdiseasesCusingCretinalCimagesCfromCmultiethnicCpopulationsCwithCdiabetes.CJAMAC318：2211-2223,C20174）LiZ,HeY,KeelSetal：E.cacyofadeeplearningsys-temCforCdetectingCglaucomatousCopticCneuropathyCbasedConCcolorCfundusCphotographs.COphthalmologyC125：1199-1206,C20185）LiuS,GrahamSL,SchulzAetal：Adeeplearning-basedalgorithmCidenti.esCglaucomatousCdiscsCusingCmonoscopicCfundusphotographs.OphthalmolGlaC1：15-22,C2018（108）

●連載225225.特殊眼鏡と点眼による低侵襲角膜クロスリンキング監修＝木下茂大橋裕一坪田一男小橋英長慶應義塾大学医学部眼科学教室南青山アイクリニック通常の角膜クロスリンキングは，円錐角膜の進行を抑制できる治療法として十分なエビデンスが証明されているが，角膜上皮.離を行うために疼痛を伴い，まれに角膜感染症を合併することがある．バイオレットライトは近視研究において注目されているが，筆者らは円錐角膜への応用に着目し，特殊眼鏡を用いた低侵襲な治療法を開発した．C●はじめに角膜クロスリンキング（以下，CXL）は円錐角膜の病期の進行を抑制できる，医学的エビデンスが証明されている手術治療法である1,2）．円錐角膜治療においてCCXLが普及したことで，角膜移植件数は半減して医療費の費用対効果が改善したという報告があり3），わが国においてもCCXLは医療費の削減または適正化をもたらす可能性がある．しかし，CXLはわが国では未承認である．さらに，CXL手術時に角膜上皮を.離するため疼痛を伴い，まれに角膜感染症を合併する4）．こうした課題を解決するために，筆者らはバイオレットライト（violetlight：VL）に着目して，標準CCXLのC10％の放射照度で行う低侵襲の治療法の開発に取り組んでいる．VLを用いた新しいCCXLをケラバイオ（KeraVio）と名付けた（商願C2018-086062）．そもそもCVLは波長がC360～400nmとCJIS/SIEで定義されているため，通常のCCXLで使用されるCultraviolet-A（UVA）はCVLと同義であると図1家兎に対するケラバイオ治療後の角膜引張試験ケラバイオ治療後は無治療群と比べて引張強度が改善し，ヤング率も有意な上昇を認めた．解釈できる．またCVLは屋外環境に豊富に含まれており，実際にヒトはCVLの色を認識できる．鳥居らは，このVLが近視進行の抑制に重要な役割を果たすことを基礎および臨床研究を通して世界で初めて報告した5）．今回，円錐角膜に対するCVLを用いた新しい治療法であるケラバイオについて紹介する（特願C2018-053647）．C●基礎実験Seilerらの既報にならって，VLを用いた角膜引張試験を行った．対象は生後C8週の白色家兎に対して，波長375nmのCVLを照度C310μW/cmC2でC1日C3時間の条件で照射して，そのC3時間にリボフラビン点眼液を合計C6回（30分ごと）点眼する方法でC7日間継続した．角膜上皮.離は未施行で行った．リボフラビン点眼はフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムC0.05％（以下，FAD）点眼液を使用した．VL照射のエネルギー総量は7日間でC23.4CJ/cmC2であった．摘出角膜を用いて引張試験を行った．Stress.Strain曲線を図1に示す．ケラバイオ（VL照射とCFAD点眼）後は無治療と比べて引張強度が改善しており，ヤング率の有意な上昇を認めた．ケラバイオ後に，有意な角膜厚変化，角膜上皮障害，白内図2ケラバイオで使用する特殊眼鏡波長C375CnmのバイオレットライトCLEDがフレームに装着されている．放射照度はC310CμW/cmC2であり手動で点灯する．（105）あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019C2350910-1810/19/\100/頁/JCOPY図3ケラバイオ開始後の最大屈折力最大屈折力の急峻化を認めず，円錐角膜の進行を認めなかった．表1ケラバイオと角膜クロスリンキング（CXL）の比較ケラバイオCCXL波長（nm）C375C365放射照度（CμW/cmC2）C310C3,000放射時間3時間/日C×6カ月30分総エネルギー（J/cmC2）C602C5.4角膜上皮.離（疼痛）無有点眼液0.05％CFAD0.1％リボフラビン生活制限無有医学的エビデンス不明有両眼/片眼両眼同時片眼ずつ拡大適応学童期・アトピーC─C障，その他有害事象は認めなかった．今後，円錐角膜の動物モデルを作製して，検証する予定である．C●臨床研究筆者らはCVLの光源をメガネフレームに装着したケラバイオ治療に用いる特殊眼鏡を開発した（図2）．この放射照度C310CμW/cmC2は東京における屋外でのCVLの年間平均放射照度であり，国際安全基準CIEC62471（国内対応規格CJISC7550）が示す光生物学的リスク評価で一番安全である免除グループ（Exemptgroup）に該当する．倫理委員会の承認を得て行った円錐角膜を対象としたケラバイオの臨床研究を紹介する．対象は病期が進行している円錐角膜とし，最小角膜厚はC300Cμm以上とした．ケラバイオの治療方法として，VL特殊眼鏡をC1日C3時間（午前C11時～午後C2時）装用し，FAD点眼液をC30分ごとに合計C6回点眼した．ケラバイオ治療をC3カ月間C236あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019図4ケラバイオ開始後の眼鏡矯正視力眼鏡矯正視力の悪化を認めず，円錐角膜の進行を認めなかった．行った後の角膜最大屈折力（Kmax）と眼鏡矯正視力（BSCVA）を図3と図4に示す．今後は症例数を増やして，長期的な有効性と安全性を確認して，CXLと比較を行っていく必要がある．C●おわりにケラバイオとCCXLとの比較を表1に示す．ケラバイオは日常生活のなかで，VLを透過するタイプであればコンタクトレンズを装用しながら両眼同時に治療ができることも魅力である．発展途上の治療法であるが，低侵襲であるため，これまでにCCXLの慎重適応であった学童期やアトピーを合併した症例に対しても，有用と考えられる．今後，円錐角膜の進行抑制として，ケラバイオはCCXLに取って代わる新しい治療法になるかもしれない．文献1）WollensakG,SpoerlE,SeilerT：Ribo.avin/ultraviolet-a-inducedcollagencrosslinkingforthetreatmentofkerato-conus.AmJOphthalmol135：620-627,C20032）KobashiCH,CRongSS：CornealCcollagenCcrosslinkingCforCkeratoconus.BiomedResCInt2017：8145651,C20173）LeungVC,PechlivanoglouP,ChewHFetal：Cornealcol-lagenCcross-linkingCinCtheCmanagementCofCkeratoconusCinCanada：ACcost-e.ectivenessCanalysis.COphthalmologyC124：1108-1119,C20174）ShettyCR,CKaweriCL,CNuijtsCRMCetal：Pro.leCofCmicrobialCkeratitisCafterCcornealCcollagenCcross-linking.CBiomedCResCIntC2014：340509,C20145）ToriiCH,CKuriharaCT,CSekoCYCetal：VioletClightCexposureCcanbeapreventivestrategyagainstmyopiaprogression.EBioMedicineC15：210-219,C2017（106）

眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎・佐々木洋387.眼内レンズ強膜内固定のための山根真横浜市立大学附属市民総合医療センター眼科ダブルニードルガイドダブルニードルガイドは，フランジ法眼内レンズ強膜内固定術において，針の刺入角度を一定にするための器具である．この器具を使用することで眼内レンズ支持部を固定する強膜トンネルが正しい場所に一定の角度で作製されるため，眼内レンズの偏心・傾斜を予防できる．●はじめに水晶体支持組織のない無水晶体眼に対する眼内レンズ（intraocularlens：IOL）固定法として，IOL毛様溝縫着が広く行われてきたが，2007年のGaborShariothによる報告以来，IOL強膜内固定術が発展してきた1～4）．筆者らは30ゲージ針を用いて低侵襲に強固なIOL固定が可能となるフランジ法を開発した5）．この手術方法にはさまざまなメリットがあるが，針の刺入角度はIOLの固定状態に影響するため，繊細なコントロールが求められる．そこで筆者らは初心者であっても針の刺入角度を一定にできるよう，ダブルニードルガイドという器具を開発した．●ダブルニードルガイドダブルニードルガイドは現在2社から発売されている（ダブルニードルガイド；シャルマン社，ニードルスタビライザー；ゴイダー社）が，基本的に同じ機能を有し図1ダブルニードルガイド上：リング状の本体にハンドルと2個のウイングがついている．下：本体の下面に眼球を把持する爪がついており，ウイングには針を通す溝がある．ている．内径が11.5mmのリング状の本体に，器具を把持するためのハンドルと，針を通す溝のついた2個のウイングをもった構造をしている（図1）．本体には針の刺入時に眼球が動かないよう把持する爪と，針の刺入点がわかるマーカーを有している．ウイングについた溝に沿って30ゲージ針を進めると，角膜輪部から2mmの位置に内向きに20°，下向きに10°の角度で眼球へと刺入されることになる（図2）．●実際の使用方法まずダブルニードルガイド本体の内縁を角膜輪部に合わせて設置する．眼圧を上げ，爪が眼球に食い込むようダブルニードルガイドを眼球へ押し付ける．角膜反射が図2針の刺入溝に沿って針を進めると，角膜輪部から2mmの位置に内向き20°，下向き10°の角度で刺入される．（103）0910-1810/19/\100/頁/JCOPYあたらしい眼科Vol.36，No.2，2019233図3実際の使用溝に沿って30ゲージ針を眼内へ刺入し，針を内向きにして針先を確認後，ダブルニードルガイドを眼球からはずす．中央にあり，ダブルニードルガイドが水平になっていることを反射光で確認する．溝に沿って30ゲージ針を眼内へ刺入し，刺入抵抗がなくなったら針を外側に振って溝からはずし，先端が眼内にあることを確認する．対側にも同様に針を刺入し，ダブルニードルガイドを眼球からはずす（図3）．角膜径が小さい場合には先に針を刺入する側の角膜輪部に合わせ，1本目の針をウイングからはずしたのちに対側の角膜輪部に合わせて設置する．また，ダブルニードルガイドのウイングが硝子体手術用のカニューラや眼瞼に当たらないように設置位置を決めたり，針の刺入抵抗が大きい場合に眼球が動いて刺入点がずれないよう注意する必要がある．●おわりにIOL強膜内固定術の進歩により，従来よりも高い精度の手術が求められるようになっている．IOL支持部を固定する強膜トンネルの位置と向きは，IOLの固定状態に大きく影響するため非常に重要である．ダブルニードルガイドは針の刺入角度を一定にすることで術後のIOL傾斜を予防することができ，とくにフランジ法に熟練していない術者には効果が大きいと考えられる．フランジ法IOL強膜内固定術を行う際には，ぜひダブルニードルガイドを使用して，偏心や傾斜のないIOL固定を行っていただきたい．文献1）GaborSGB,PavlidisMM：Suturelessintrascleralposteriorchamberintraocularlens.xation.JCataractRefractSurg33：1851-1854,20072）AgarwalA,KumarDA,JacobSetal：Fibrineglue-assistedsuturelessposteriorchamberintraocularlensimplantationineyeswithde.cientposteriorcapsules.JCataractRefractSurg34：1433-1438,20083）OhtaT,ToshidaH,MurakamiA：Simpli.edandsafemethodofsuturelessintrascleralposteriorchamberintra-ocularlens.xation：Y-.xationtechnique.JCataractRefractSurg40：2-7,20144）YamaneS,InoueM,ArakawaAetal：Sutureless27-gaugeneedle-guidedintrascleralintraocularlensimplantationwithlamellarscleraldissection.Ophthalmol-ogy121：61-66,20145）YamaneS,SatoS,Maruyama-InoueMetal：Flangedintrascleralintraocularlens.xationwithdouble-needletechnique.Ophthalmology124：1136-1142,2017

提供コンタクトレンズセミナーコンタクトレンズ処方さらなる一歩監修／下村嘉一52.乱視用ソフトコンタクトレンズ処方（レンズ選択・フィッティング）東原尚代ひがしはら内科眼科クリニック京都府立医科大学眼科●はじめに乱視用ソフトコンタクトレンズ（SCL）処方の第C1回目では，トーリックCSCLの適応と検査について解説した．今回はトーリックCSCLの選択とフィッティングについて解説する．C●トーリックSCLの種類トーリックCSCLのデザインには，プリズムバラストとダブル・スラブ・オフのC2種類がある（図1）．プリズムバラストは，レンズ下方に厚みをもたせ重力で下方に向きやすくさせ，薄くなったレンズ上方は上眼瞼に挟まれる．瞬きで眼瞼から受けた圧力でレンズの厚いほうが先に飛び出る性質（スイカの種理論）によってレンズの回転が抑えられ，正しい位置を維持できる．ダブル・スラブ・オフはレンズの上下方向が薄く，左右方向が厚くなっており，薄く設計されたレンズの上下が眼瞼に挟み込まれることでレンズの回転が抑えられる．トーリックCSCLは乱視の方向にあった正しい位置で安定することが重要なため，各メーカーはより安定した装用が得られるよう製品の改良を重ねている（図2）．トーリックCSCLは単焦点レンズに比較してレンズに厚い部分があり，角膜への酸素供給の低下や角結膜への圧迫所見が懸念されたが，シリコーンハイドロゲルレンズ素材のトーリックCSCLが登場して酸素透過性の問題は改善されている．また，近年はプリズムバラストとダブル・スラブ・オフを組み合わせたハイブリッドデザインの製品も登場している（図3）．図1トーリックSCLのデザイン（イメージ図）左：プリズムバラスト，右：ダブル・スラブ・オフ．●トーリックSCLの選択基準1日使い捨て，2週間交換のいずれも，プリズムバラストとダブル・スラブ・オフのデザインを少なくともC1種類ずつ準備しておき，乱視や眼瞼の条件に応じて円柱軸の回転がより安定するタイプを選択する．筆者は乱視眼で瞼裂幅が狭い症例にはダブル・スラブ・オフデザインを好んで処方している．トーリックCSCLは単焦点レンズに比較してレンズ直径が大きいものが多い．とくにダブル・スラブ・オフデザインでは左右の厚みが強くなるため，結膜への圧迫所見が生じることがある1）．装用感に影響する場合には，プリズムバラストデザインやレンズ直径の小さいトーリックCSCLへの変更を検討する．C●トーリックSCLのフィッティングの見方フィッティングでは，トライアルレンズ装用でガイドマークがC10～30°程度の範囲に偏位する場合に円柱軸を補正する．円柱軸の補正方法は，レンズが時計回りに回転した場合には円柱軸に回転偏位度を加えた軸度，反時計回りに回転した場合には円柱軸から回転偏位度を減じた軸度を処方レンズの円柱軸とする2）．（アイリッド・スタビライズド・デザイン）図2アキュビューRのトーリックSCLのデザインアキュビューCRのトーリックCSCLは左右をやや厚めに設計し，薄くなったレンズとの間に移行部（アクセラレイト・スロープ）を設け，数回の瞬目でスピーディに軸が安定するようデザインされている．（101）あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019C2310910-1810/19/\100/頁/JCOPY図3ハイブリッドトーリックデザイン（イメージ図）2WEEKメニコンプレミオトーリックは上下非対称ダブル・スラブ・オフデザインと，左右のバラストデザインを組み合わせている．（メニコン社のCHPより転載）●症例1：26歳，男性2週間交換球面CSCLを他院で処方された．装用時間はC10時間/日で，装用感は気に入っていたものの，長時間スマートフォンを使用すると夜に目の疲れが出やすい．当院受診時の角膜形状解析は直乱視のパターンであり（図4），視力はCRV＝0.05（1.0C×sph－5.75D（C－1.75DCAx180°）CLV＝0.06（1.0C×sph－5.75D（C－1.50DCAx180°）アキュビューRオアシスR（ジョンソン・エンド・ジョンソン社）装用にてCRV＝（0.9C×880/－6.50/14.0）（R＜G）CLV＝（1.0pC×880/－6.25/14.0）（R＜G）と乱視は未矯正であり，SCLは近視の過矯正であった．トーリックCSCLでの乱視矯正を勧めたが価格を気にされたため，トライアルレンズを渡して見えかたの変化を体験してもらうことになった．眼瞼圧が高く瞼裂幅が図4症例1の角膜形状解析両眼とも直乱視を示す．狭かったためダブル・スラブ・オフデザインのアキュビューCRオアシスCR乱視用を選択．トライアル装用で良好なフィッティングと視力を得た．CRV＝（1.2C×880/sph－5.25/cyl－1.75CAx180°）（R＞G）CLV＝（1.2C×880/sph－5.25/cyl－1.75CAx180°）（R＞G）2週間体験ののち再診．夕方以降の目の疲労が消失したとのことで，アキュビューCRオアシスCR乱視用の処方を希望された．C●おわりに今回紹介した症例のように，乱視を適正矯正すれば眼精疲労から解放され，患者満足度は向上する．最近はカラーコンタクトレンズのトーリックCSCLや遠近両用乱視用CSCLも登場し選択肢が増えた．トーリックCSCLのデザインは飛躍的に改良され，円柱軸の安定性は高くなっており，ぜひ，積極的な処方をお勧めしたい．文献1）東原尚代，渡辺彰英：コンタクトレンズとドライアイ．あたらしい眼科35：797-798,C20182）塩谷浩：トーリックソフトコンタクトレンズの処方．最近コンタクトレンズ処方の実態と注意点．OCULSTAC14：C73-80,C2014CPAS114

写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦417.粘膜類天疱瘡（眼型）の急性増悪向井規子＊福岡秀記＊＊＊大阪医科大学眼科学教室＊＊京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学図1右眼前眼部所見高度の結膜充血，結膜の堤防状の肥厚，角膜上皮欠損を認める．図3図1のフルオレセイン染色所見輪部を越えて広範囲の角膜，結膜上皮欠損を認める．図4左眼前眼部所見高度の結膜充血，結膜の肥厚を認める．（99）あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019C2290910-1810/19/\100/頁/JCOPY症例は53歳，男性で，両眼性の難治性結膜炎，蜂巣炎の疑いで近医より京都府立医科大学附属病院眼科に紹介受診となった．初診時は両眼眼瞼結膜の充血・偽膜形成と眼球結膜の充血，右眼は角膜上皮欠損を限局性に認めた．重症型ウイルス性角結膜炎を疑い，抗菌薬点眼とベタメタゾン点眼を投与したが改善せず，右眼は堤防状の結膜肥厚と広範囲の角膜上皮欠損が出現した（図1～4）．同時期に鼻根部に皮疹を認めたため，眼科的所見と併せて粘膜類天疱瘡を疑い，皮疹部位より皮膚生検を皮膚科にて施行したが，蛍光抗体法はいずれも陰性であった．眼科臨床所見的に粘膜類天疱瘡（眼型）の急性増悪と診断し，プレドニゾロンとシクロスポリンの内服投与を追加したところ，右眼の角膜上皮欠損や結膜の増殖性変化はおよそC3週間で鎮静化した．自己免疫性水疱症である粘膜類天疱瘡は，表皮下水疱やびらん性病変が粘膜優位に生じる疾患で1），口腔，眼，鼻，咽頭，喉頭，食道，陰部などの粘膜に病変を認め，皮膚病変も一部では合併する．とくに口腔粘膜と眼粘膜に多く発症し，そのうち，眼表面にのみ病態が生じるものは「眼型粘膜類天疱瘡」や「眼類天疱瘡」とよばれており，角結膜の瘢痕性変化を特徴とする．粘膜類天疱瘡の眼科的臨床所見は，Foster分類によって病期分類され1,2），充血を主とする慢性結膜炎や結膜下組織の瘢痕性変化から始まり，結膜.の短縮や瞼球癒着，睫毛乱生，涙液分泌減少がみられるようになり，最終的には眼表面の角化へと進行する．本症例のような急性増悪時の臨床像としては，これまでに角膜上皮欠損と泡状膜様物質の出現の報告がある3）．診断は，臨床診断に加えて，確定診断には病理組織学的所見，および蛍光抗体直接法の少なくとも一方（あるいは両方）の項目を満たす必要があり1），生検により得られた試料を用いた免疫組織学的染色を行う．粘膜類天疱瘡の抗原には多様性があり，さまざまな自己抗原を標的にするが，眼病変を呈する症例においては，結膜上皮基底膜成分に対するCa6b4インテグリンが標的になることが多い4）．治療は，本症例のように眼病変が主である粘膜類天疱瘡は高リスク群とされ1），急性増悪期には大量のステロイド内服療法や免疫抑制療法を行うのが原則である．本症例は，難治性結膜炎の経過中に結膜の増殖性変化や角膜上皮欠損が出現し，皮疹を伴ったことで，粘膜類天疱瘡を疑い，大量のステロイド内服療法と免疫抑制療法の加療で角結膜所見を早期に改善しえたものである．結膜.短縮などの結膜増殖性の初期変化に気づきにくい病期早期の症例では，粘膜類天疱瘡との診断に至っていない症例も多いと推測されるが，本症例のように急性増悪する可能性もあり，疑わしい場合には他科と連携して検査を施行し，早期に診断，加療することが望ましい．また，結膜.短縮手術や外傷がきっかけで急性増悪の契機になることも知られており，粘膜類天疱瘡が疑われる症例になんらかの手術侵襲を与える場合には，ステロイドや免疫抑制薬を用いての周術期管理が必要である．文献1）氏家英之，岩田浩明，山上淳ほか：類天疱瘡（後天性表皮水疱症を含む）診療ガイドライン．日皮会誌C127：1483-1521,C20172）FosterCS：ClinicalCpemphigoid.CTransCAmCOphthalmolCSocC84：527-663,C19863）横山真介，佐々木香る，斎藤禎子ほか：眼類天疱瘡の急性期臨床所見としての膜様物質とそのムチンの発現．あたらしい眼科28：119-122,C20114）稲富勉：眼類天疱瘡と結膜変化．あたらしい眼科C33：C555-556,C2016C

今後の加齢黄斑変性治療─新しい薬剤の開発や新しい治療についてFutureTherapiesforAge-relatedMacularDegeneration─LatestResearchRegardingNewDrugsandDevices片岡恵子＊はじめに抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）薬が滲出型加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）の治療として登場し，そして滲出型AMDの第一選択薬となりおよそ10年が経過した．現在，日本において認可されているのは，抗VEGF抗体であるラニビズマブ（ルセンティスR）と，VEGFと結合するVEGF受容体の細胞外ドメインを融合させて作製したアフリベルセプト（アイリーアR）の2種類である．抗VEGF薬の使用により視力の改善や視力の維持が可能であったという良好な治療成績が多数報告されているものの，月1回.数カ月に1回の頻回治療を要することや，高額な薬剤による患者および医療経済への負担の増大といった問題がある．さらにラニビズマブ治療の長期成績（SEVEN-UPstudy1））では，抗VEGF薬により改善した平均視力が7.8年後には治療前の平均視力にも戻ってしまったことが報告され，解決すべき問題は未だ多いのが現状である．一方，萎縮型AMDに対する有効な治療薬は現在のところ確立されておらず，地図状萎縮による視力低下は不可避であり，新しい治療薬の開発が期待される．本稿では，滲出型AMDに対する，より長期間の効果が期待される抗VEGF薬やチロシンキナーゼ阻害薬，その他，血管新生にかかわる因子の阻害薬の開発などを，また萎縮型AMDに対する補体経路の阻害薬の開発などを中心に紹介する．I滲出型AMDに対する新規治療薬や新規治療戦略2018年11月現在における滲出型AMDに対する治療薬の開発状況を表1にまとめた．現在，施行されている治験情報はClinicalTrials.govというサイトにデータベース化されている．このサイトでは，途中で中止となってしまった治験の情報なども入手でき，いかに薬剤の開発が困難であるかを垣間みることができる．1.長期間作用型抗VEGF薬現在，滲出型AMDに使用されている抗VEGF薬はラニビズマブとアフリベルセプトの2種類であるが，ラニビズマブが4週ごと，アフリベルセプトが8週ごとの投与を想定してデザインされた薬剤である．実臨床においては，固定投与法（毎月もしくは2カ月ごとなど）だけでなく，必要時投与法（prorenata：PRN）や計画的投与法（treatandextend：TAE）にて治療されることが多いが，患者の頻回の通院や頻回の硝子体注射が患者や医療機関，さらには医療経済の負担増となっている．したがって，新規治療法の開発戦略としては，より長期間抗VEGF薬の作用を維持することで，患者の来院回数や治療回数を減らすことである．より長期間の作用持続をめざして開発された抗VEGF薬として，現時点でもっとも有望であるのはアラガン社のabiciparpegolとノバルティス社のbroluci-＊KeikoKataoka：名古屋大学大学院医学系研究科眼科学・感覚器障害制御学教室〔別刷請求先〕片岡恵子：〒466-8550名古屋市昭和区鶴舞町65名古屋大学大学院医学系研究科眼科学・感覚器障害制御学教室0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（91）221：チロシンキナーゼ，：促進，：阻害，VEGF：血管内皮増殖因子，VEGFR：VEGF受容体，TKI：チロシンキナーゼ阻害薬図1血管内皮増殖因子（VEGF）を介した血管新生VEGFがVEGF受容体に結合すると，VEGF受容体内に存在するチロシンキナーゼが活性化し，細胞内にシグナルが伝達され血管新生もしくはリンパ管新生が生じる．抗VEGF薬はおもにVEGFAを，チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は受容体内のチロシンキナーゼを阻害することで血管新生を抑制する．血管新生リンパ管新生とする分子をリン酸化する酵素を意味し，チロシンキナーゼはアミノ酸のC1種であるチロシンをリン酸化する酵素である．VEGFなどがCVEGF受容体に結合すると，VEGF受容体内に存在するチロシンキナーゼが活性化し，その下流の分子をリン酸化することで細胞内のシグナル伝達が行われ，最終的に血管内皮の増殖，そして血管新生が生じる2）．したがって，チロシンキナーゼ阻害薬は，このチロシンキナーゼの働きを阻害することで血管新生を抑制する（図1）．VEGFを阻害する従来の抗VEGF薬よりも下流のシグナル経路をブロックすることで，より直接的に血管内皮細胞の増殖を抑制できることが期待される．現在，チロシンキナーゼ阻害薬の内服（vorolanib）の治験が中国で，VEGF受容体C2特異的なチロシンキナーゼ阻害薬の点眼（PAN-90806）の治験が米国とヨーロッパで開始されている．また，チロシンキナーゼ阻害薬の長期間作用型薬剤として，薬剤を含有するハイドロゲルファイバーの硝子体注入や薬剤を内包する微粒子の硝子体注入の開発も現在行われており，一部はすでに米国でCPhase1の治験が開始されている（表1）．チロシンキナーゼ阻害薬のCSunitinibは，すでに腎細胞癌の治療などに使用されているが，内服薬では，高率で骨髄抑制や高血圧，消化管症状など全身副作用が出現することが報告されているため3），硝子体腔への局所投与のほうが副作用低減の観点からは有用だと思われる．C3.抗VEGF薬との併用で効果の増大が期待される薬剤血管新生の過程においてもっとも重要かつ強力な役割を担うのがCVEGFであることはすでに明らかであるが，VEGF以外にも多くの因子が複雑に相互的に作用することによって血管新生は促進し，生体の機能を維持している．それらの血管新生促進因子を制御する薬剤を抗VEGF薬と併用することで，より強力な抗血管新生作用が期待され，抗CVEGF薬投与回数の低減が望める可能性がある（表1）．新規薬剤の開発には，海外の企業だけでなく日本の企業も参戦している．参天製薬が開発中のCDE-122は，低酸素によって血管内皮細胞膜に発現が誘導されるエンドグリンが血管内皮細胞の増殖にかかわることに着目し，その中和抗体である抗エンドグリン抗体をラニビズマブと併用する治験を米国で開始した．また，第一三共が開発中のCDS-7080aは，humanround-about4（hROBO4）とよばれる血管新生にかかわるとされる因子に着目し，抗ChROBO4抗体をラニビズマブと併用する治験のCPhase1を完了したばかりである．ほかにも，VEGF受容体C2を介した血管新生を増強させるCIntegrinCavb3やCVEGFCとCVEGFDを阻害することで，VEGF受容体C2のシグナルをより強力に阻害する薬剤なども開発されている．いずれも治験はCPhase1もしくはCPhase2の段階であり，実際に効果が証明されて使用できるようになるまでにはまだ数年の時間を要すると思われる．C4.ラニビズマブのバイオ後発品（バイオシミラー）ラニビズマブの先発品であるルセンティスRの特許期間が満了するにあたり，先発品と生物学的に同等性を示すバイオ後発品（バイオシミラー）の開発がすでに開始されている．現在，日本では千寿製薬のバイオシミラーがCPhase3の治験を行っているほか，ドイツ，中国，韓国などでも同様にラニビズマブのバイオシミラーが開発され治験が始まっている．バイオシミラーの登場によりラニビズマブの価格が抑制されるため，患者負担や医療経済への負担の軽減が期待される．CII萎縮型AMDに対する新規治療薬や新規治療戦略萎縮型CAMDに対する治療薬として現在もっとも期待されているのが補体経路の阻害薬である．補体経路とは免疫経路の一つであり，病原体や酸化ストレスなどさまざまな要因で活性化し，AMD発症の一因となると考えられている．そのほか，新規の治療戦略として，抗炎症作用や網膜変性に着目した薬剤，胚性幹細胞（ES細胞）由来の網膜色素上皮（retinalpigmentCepithelium：RPE）細胞の網膜下注入などが試みられている．C1.補体経路を阻害する新規治療薬補体経路のCAMD発症への関与が初めて報告されたのはC1992年のことである．Baudouinらは，AMD患者の（93）あたらしい眼科Vol.36，No.2，2019C223表1滲出型AMDに対する治験状況薬剤名作用機序投与経路現状国企業詳細RTH258（broluciC-zumab）抗CVEGF-A抗体硝子体注射CPhase3completed米国，欧州，日本などCAlconResearch12週（一部C8週）間隔投与．対照薬はa.ibercept．CabiciparpegolVEGF-A阻害薬硝子体注射CPhase3米国，欧州，日本を含むアジアなどCAllergan8週もしくはC12週間隔投与．CRGX-314可溶性抗CVEGF抗体の遺伝子導入アデノ随伴ウイルスベクターの網膜下注入CPhase1米国CRegenxbioInc.CPortDeliverySystemImplant抗CVEGF抗体（ranibizumab）毛様体扁平部CPhase3米国CRoche硝子体腔に挿入されたポートからranibizumabを徐放するシステム．CHB002.1M抗CVEGFR1阻害薬硝子体注射CPhase1中国CHuaboBiopharmCo.,Ltd.CPAN-90806VEGFR2チロシンキナーゼ阻害薬点眼CPhase1/2米国，欧州CPanOptica,Inc.CCM082（vorolanib）チロシンキナーゼ阻害薬内服CPhase1中国CAnewPharmaCOTX-TKIチロシンキナーゼ阻害薬硝子体注射CPhase1未定COcularTherapeutix,Inc.チロシンキナーゼ阻害薬を含有するハイドロゲルファイバー．作用期間は12カ月とされる．GB-102（SCunitinibmalate）長期間作用型チロシンキナーゼ阻害薬硝子体注射CPhase1/2米国CGraybugVisionチロシンキナーゼ阻害薬のCsunitinibを内包する微粒子は薬剤がC6カ月作用するように設計されている．対照薬はa.iberceptである．CAAVCACGsCD59可溶性CCD59の遺伝子導入治療アデノ随伴ウイルスベクターの硝子体注入CPhase1米国CHemeraBiosciences補体制御因子であるCCD59を遺伝子導入により強制発現させる．CALK4290CCL11阻害薬内服CPhase2ハンガリーCAlkahest,Inc.炎症性ケモカインであるCCCL11を阻害する．AS1011％内服液Cintegrinavb3/verylateantigen-4（VLA-4）阻害薬内服CPhase1/2イスラエルCFeramdaCSF0166CIntegrinavb3阻害薬点眼CPhase1/2米国CSciFluorLifeSciences,Inc.COPT-302可溶性CVEGFR-3硝子体注射CPhase2米国，欧州などCOptheaLimitedranibizumabとの併用．CVEGF-CおよびCVEGF-DをブロックすることでVEGFR-2とCVEGFR-3経由のシグナルを阻害する．CDE-122抗エンドグリン抗体硝子体注射CPhase2米国CSantenInc.ranibizumabとの併用．低酸素誘導性に血管内皮細胞膜に発現し，増殖に関与する．ICON-1（humanimuno-conjugate1）組織因子阻害薬硝子体注射CPhase2米国CIconicTherapeutics,Inc.A.iberceptと併用．血液凝固第C7因子類似物質であり，組織因子と結合し作用をブロックする．CAPL-2補体因子CC3阻害薬硝子体注射CPhase1/2米国CApellisPharmaceuticals,Inc.Cavacincaptadpegol（ZimuraCR）補体因子CC5アプタマー硝子体注射CPhase2米国COphthotechCorporationranibizumabとの併用．CDS-7080a抗Chumanroundabout4（hROBO4）抗体硝子体注射CPhese1completed米国CDaiichiSankyo,Inc.ranibizumabとの併用．CROBO4は血管新生に関与するとされる．C24CGyStrontium90強膜小線源療法球後CPhase2米国CSalutarisMedicalDevices,Inc.標準的なCPRNによる抗CVEGF治療と併用．経結膜的に強膜上にプローベを挿入し，放射線治療を行う．VEGF：血管内皮増殖因子，VEGFR：血管内皮増殖因子受容体．：促進，：阻害，C3：補体第3成分，C5：補体第5成分，CFH：補体因子H，CFD：補体因子図2補体経路と炎症，細胞融解補体経路が活性化することで炎症が惹起され，また細胞融解により細胞死が誘導される．加齢黄斑変性への関与が示唆されている補体因子CH（CFH）は第C2経路を抑制することで補体の過剰な活性化を制御している．現在，補体第C3成分CC3や補体第5成分CC5をターゲットとした薬剤の開発が進行中である．表2萎縮型AMDに対する治験状況薬剤名作用機序投与経路現状国企業詳細Cavacincaptadpegol（ZimuraCR）補体因子CC5アプタマー硝子体注射CPhase2米国，欧州COphthotechCorporationCAPL-2補体因子CC3阻害薬硝子体注射CPhase3米国CApellisPharmaceuticals,Inc.CAAVCAGsCD59可溶性CCD59の遺伝子導入治療アデノ随伴ウイルスベクターの硝子体注入CPhase1米国CHemeraBiosciences補体制御因子であるCCD59を遺伝子導入により強制発現させる．CAlg-1001（Risuteganib,LuminateR）CIntegrinavb5，a5b1，aMb2阻害薬硝子体注射CPhase2米国CAllegroOphthalmics,LLC酸化ストレスにて活性化されたインテグリンを阻害することで抗炎症，神経保護として働く．CDoxycycline（ORACEACR）抗炎症内服CPhase2/3米国CUniversityofVirginia抗菌薬であるCdoxycyclineは低容量で抗炎症作用を示す．CAlphaLipoicAcid（ALA）抗酸化作用内服CPhase1/2米国CUniversityofPennsylvaniaCOpRegenRPE細胞移植網膜下注入CPhase1/2米国，欧州CCellCCureNeurosciencesLtd.ヒトCES細胞由来のCRPE細胞を網膜下へ移植．CMA09-hRPERPE細胞移植網膜下注入CPhase1/2米国CAstellasInstituteforRegenerativeMedicineヒトCES細胞由来のCRPE細胞を網膜下へ移植．PRE：網膜色素上皮，ES細胞：胚性幹細胞．マクロファージなどの侵入・活性化VEGFなどのサイトカインの増加RPE：網膜色素上皮，VEGF：血管内皮増殖因子図3加齢黄斑変性の発症メカニズム加齢に伴う酸化ストレスや免疫機能の異常により炎症や細胞障害が誘導され，その結果，網膜色素上皮や神経網膜の萎縮，病的血管新生が生じると考えられている．