あたらしい眼科

糖尿病黄斑浮腫に対するトリアムシノロンアセトニドLocalAdministrationofTriamcinoloneAcetonideforDiabeticMacularEdema志村雅彦＊はじめに糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）という病態が広く知られるようになって久しい．20世紀にはDMEは「糖尿病網膜症の中で黄斑部に漿液漏出が認められ視力が低下するもの」という程度の認識であったが，1990年代に光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）が登場し，非侵襲的に浮腫の形態が簡便に把握できるようになってDMEの診断が確立され，この疾患に対する興味が急速に広がることになった．治療についても20世紀には光凝固と硝子体手術という，治療機序も明らかでないうえに一部の症例にしか効果がみられなかった侵襲的な外科的治療が主体であったものが，今世紀に入ると，DMEの病態に炎症とVEGF（vascularendothelialgrowthfactor）発現が関与することが明らかとなって，抗炎症ステロイドと抗VEGF薬の局所投与という作用機序の明確な治療法が導入，臨床的な改善効果も認められたこともあり，DMEの診断と治療は今や長足の進歩を遂げたといえる．DMEに対する抗VEGF療法は，大規模研究によってその有効性と安全性が確認され，従来の治療に比較しても良好な視力予後が証明されたこともあり，現在はDMEに対する治療の第一選択となっていることは間違いない1）．しかし，実臨床においては抗VEGF薬に抵抗する症例も少なからず存在しており，光凝固や硝子体手術，抗炎症ステロイドが未だに治療の大きな部分を占めているのも事実である．本稿ではDMEに対する治療のなかで，抗炎症ステロイドであるトリアムシノロンアセトニドの役割はどう変わっていったのか，およびその意義を考えてみる．IDMEの病態から治療を考えるDMEの病態は組織浮腫であるから，組織間質に漿液成分が貯留する条件を考えると理解しやすい（図1）．漿液成分は網膜の異常血管からの漏出によってもたらされると考えられるので，その機序としては，高血糖による血管壁の機能的損傷からもたらされる血管透過性の亢進，新生血管からの漿液漏出，網膜毛細血管瘤からの漿液漏出などが考えられる．網膜は網膜内に存在する網膜血管と脈絡膜血管の二つから栄養供給を受けているので，いずれの血管のバリア機能の破綻によってもDMEが発症することになる．これに対し，血管透過性の亢進や新生血管の活動性は抗VEGF薬という特効薬があり，網膜毛細血管瘤はピンポイントの光凝固によって漏出を止めることが可能である．つまり，DMEの原因が異常血管からの漏出によるもののみであれば，抗VEGF薬とピンポイント光凝固によって治療ができることになるが，残念ながら現実はそうではない．漏出した血漿蛋白質の組織間質への貯留は，膠質浸透圧の上昇をきたたすことで漿液成分を滞留させるし，糖尿病そのものに起因する組織炎症に伴う漏出や，細胞膜での物質交換への機能的障害は細胞の膨化を引き起こす＊MasahikoShimura：東京医科大学八王子医療センター眼科〔別刷請求先〕志村雅彦：〒193-0998東京都八王子市館町1163東京医科大学八王子医療センター眼科0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（43）11991．黄斑部への水分供給過剰3．黄斑部での牽引網膜内新生血管硝子体牽引網膜毛細血管瘤血管内皮バリア機能破綻RPEバリア機能破綻2．黄斑部からの水分排出障害4．黄斑部での慢性炎症細胞膜機能異常血漿蛋白漏出図1糖尿病黄斑浮腫の原因可能性もある．また，炎症が継続すれば，黄斑部表面に器質変化が起こって網膜硝子体牽引が引き起こされ，牽引性の浮腫が惹起される可能性もある．このようにDMEは多因子疾患であり，それゆえ治療の適応選択についてさまざまな試みが行われているのである．IIDMEの治療は“抗VEGF薬ファースト”でよいのか前述したように，DMEの主たる原因は高血糖による網膜血管の損傷によって引き起こされる網膜組織への漏出であり，いわゆる血管透過性の亢進である．これに対する根本的な治療は網膜血管の損傷を修復することであるが，残念ながら現在有効な手立てはない．次善の策として血管透過性亢進を抑制しうる抗VEGF薬の投与が適応となる．抗VEGF薬は新生血管の活動性も抑制するので，新生血管からの漏出も抑制することになり，血管からの漏出のみがDMEの原因であれば抗VEGF薬だけで対応できるはずである．では，DMEの抗VEGF薬への反応性はどの程度であろうか？筆者らは68例68眼のDME患者に対し，浮腫が改善するまで連続的に抗VEGF薬を最長6カ月投与したところ，実に24眼（35.8％）が初回の投与で浮腫が消退する一方，6回投与しても浮腫が改善しなかった症例が12眼（17.9％）あった2）．これはDMEの病態が血管透過性の亢進だけではないことを裏づけるものである．この研究では抗VEGF薬に対する反応が良好な症例は抵抗症例に比べて，治療前の前房水のVEGFや炎症性サイトカイン濃度が有意に高値であったことが判明したが，視力や浮腫といった臨床パラメータからは有意差を見いだせなかった．このように抗VEGF薬に対する反応性がさまざまであるということは，逆にいえば「抗VEGF薬に抵抗する症例に対する治療」というアンメットニーズが存在するという証明でもある．このアンメットニーズに対する回答の一つとして抗炎症ステロイド治療があると考えてよい．IIIDMEの治療に抗炎症ステロイド？DMEの病態の一つに全身への慢性炎症による組織浮腫があることは述べた．炎症抑制といえば抗炎症ステロイドということになるが，糖尿病患者に抗炎症ステロイドを投与する場合は，常に血糖上昇を引き起こす可能性を考慮しなくてはならない．もちろん，全身投与は基本的には禁忌であることはいうまでもない．眼科領域で使われる抗炎症ステロイドは顆粒状のトリアムシノロンア1200あたらしい眼科Vol.35，No.9，2018（44）a．DME全症例b．偽水晶体眼のDME平均視力改善（letterscore）11004812162024283236404448525660646872768084889296100104048121620242832364044485256606468727680848892961001040診療経過（week）診療経過（week）平均視力改善（letterscore）111098765432■：ranibizumab＋deferredlaser：ranibizumab＋promptlaser◆：triamcinolone＋promptlaser●：sham＋promptlaser図2糖尿病黄斑浮腫への治療別視力改善（文献C1より改変引用）硝子体注射角膜輪部3.5mmより刺入し，薬液投与投与翌日投与1週間後投与１カ月後図3トリアムシノロンアセトニドの硝子体内投与図4トリアムシノロンアセトニドのTenon.下投与a：スプリング剪刀を用いて結膜に切開を入れ，b：Tenon.を捌いて強膜を露出させ，Cc：21GのCTenon.下投与針を，強膜表面に沿わせるように刺入する．浮腫軽減率a．スポンジ状浮腫b．.胞様浮腫c．漿液性.離（％）31.0±15.9％（n＝56）（％）40.7±14.2％（n＝39）（％）24.3±14.8％（n＝31）6040200051015200510152005101520糖尿病歴（年）糖尿病歴（年）糖尿病歴（年）図5糖尿病黄斑浮腫への抗炎症ステロイド治療糖尿病黄斑浮腫のタイプ別に，抗炎症ステロイド硝子体内投与の有効性を検討した．と激増しているのに対して，常に一定の割合で選択されていることがわかる．つまり，DMEの治療において，抗CVEGF薬の普及は，抗炎症ステロイドの選択にはあまり影響を及ぼしていないのである．これは抗炎症ステロイドが抗CVEGF薬と併用されていることを意味するものであり，今後も抗CVEGF薬と抗炎症ステロイドの併用治療が選択されている可能性がある．さて，抗CVEGF薬と抗炎症ステロイドの併用治療については，いくつかの報告があるが，ともに硝子体投与を行った場合には，抗CVEGF薬の単独投与と比較して，有意な予後をもたらすものではないことが示されている10）．これは抗炎症ステロイドの硝子体内投与の合併症である眼圧上昇や白内障進行などが影響している可能性を否定できない．そこで筆者らは抗炎症ステロイドのTenon.下投与を定期的に投与することで，DMEの活動性を抑制し，その結果，抗CVEGF療法の有効性を高める可能性について検証してみた．20名の両眼性のDME40眼を対象とし，抗CVEGF薬による治療を行う際に，対象眼にのみC3カ月ごとにトリアムシノロンアセトニドのCTenon.下投与をC4回施行し，非対象眼（対側眼）とのC1年間の視力と浮腫の予後を比較検討したものである．なお，抗CVEGF薬の投与基準は浮腫の高さ（OCTによるCETDRSmapで中心C1Cmm円内がC300Cμm以上）によって決定した．この結果，併用療法を施行した眼では視力，浮腫ともに変動が少なく，6カ月以降で有意に改善がみられている．また，眼圧については，観察期間が長くなるにつれて上昇傾向にあることも確認された11）．おわりにDMEに対する抗炎症ステロイド局所投与は，浮腫軽減効果や視力改善効果は証明されているものの，現時点では抗CVEGF薬の代替療法，補足療法であることは否めない．一方で抗炎症ステロイドにしか反応しないDMEも存在することから，DMEに対する診断をもう少し詳細に行う必要があるだろう．また，糖尿病という全身疾患が慢性炎症であることから，局所での抗炎症ステロイド治療の重要性は今後も失われることはないと思われる．もっとも抗炎症ステロイドは「抗炎症効果」だ（49）けではなく，代謝亢進や活性酸素誘導など他の効果を有しており，これらがCDMEに与える影響についても検討しなければならないだろう．文献1）TheCDiabeticCRetinopathyCClinicalCResearchCNetwork：CRandomizedCtrialCevaluatingCranibizumabCplusCpromptCorCdeferredClaserCorCtriamcinoloneCplusCpromptClaserCforCdia-beticCmacularCedema.COphthalmologyC117：1064-1077,C20102）ShimuraM,YasudaK,MotohashiRetal：Aqueouscyto-kineCandCgrowthCfactorClevelsCindicateCresponseCtoCranibi-zumabCforCdiabeticCmacularCoedema.CBrCJCOphthalmolC101：1518-1523,C20173）TaoCY,CJonasCJB：IntravitrealCtriamcinolone.COphthalmo-logicaC225：1-20,C20114）ByunCYS,CParkCYH：ComplicationsCandCsafetyCpro.lesCofCposteriorCsubtenonCinjectionCofCtriamcinoloneCacetonide.CJOculPhrmacolTher25：159-162,C20095）ShimuraM,YasudaK,NakazawaTetal：Panretinalpho-tocoagulationCinducesCpro-in.ammatoryCcytokinesCandCmacularthickeninginhigh-riskproliferativediabeticreti-nopathy.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC247：1617-1624,C20096）QiPH,ShengB,WeiSQetal：Intravitrealversusposteri-orCsubtenonCtriamcinoloneCacetonideCinjectionCforCdiabeticmacularCedema：ACsystematicCreviewCandCmeta-analysis.CCurrEyeResC37：1136-1147,C20127）ShimuraM,YasudaK,NakazawaTetal：VisualoutcomeafterintravitrealtriamcinoloneacetonidedependsonopticcoherenceCtomographicCpatternsCinCpatientsCwithCdi.useCdiabeticmacularedema.RetinaC31：748-754,C20118）ShuklaD,BeheraUC,ChakrabortyUDetal：Serousmac-ularCdetachmentCasCaCpredictorCofCresolutionCofCmacularCedemaCwithCintravitrealCtriamcinoloneCinjection.COphthal-micSurgCLasersImagingC40：115-119,C20099）ShimuraCM,CYasudaCK,CYasudaCMCetCal：VisualCoutcomeCafterCintravitrealCbevacizumabCdependsConCtheCopticalCcoherenceCtomographicCpatternsCofCpatientsCwithCdi.useCdiabeticmacularedema.RetinaC33：740-747,C201310）Riazi-EsfahaniCM,CRiazi-EsfahaniCH,CAhmadrajiCA：Intra-vitrealCbevacizumabCaloneCorCcombinedCwithC1CmgCtriam-cinoloneindiabeticmacularedema：arandomizedclinicaltrial.IntOphthalmolC38：585-598,C201811）ShimuraM,YasudaK,MinezakiTetal：ReductionofthefrequencyCofCintravitrealCbevacizumabCbyCposteriorCsub-tenoninjectionoftriamcinoloneacetonideinpatientswithdi.useCdiabeticCmacularCedema.CJpnCJCOphthalmorlC60：C401-407,C2016あたらしい眼科Vol.35，No.9，2018C1205

糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF療法Anti-VEGFTherapyforDiabeticMacularEdema春田雅俊＊吉田茂生＊はじめに糖尿病黄斑浮腫は，就労年齢層での社会的失明の原因として大きな問題となっている．全世界には約9,300万人の糖尿病網膜症の患者がいて，そのうち約2,100万人は糖尿病黄斑浮腫を合併していると推定されている．糖尿病黄斑浮腫は重篤な視力低下をきたし，遷延すると不可逆的な機能障害を生じるため，早急に適切な治療を行う必要がある．血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfac-tor：VEGF）には，血管新生や血管透過性亢進の作用があり，糖尿病網膜症の病態に深くかかわっている．近年の多数の大規模臨床試験により糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF療法の有効性が示され，治療の第一選択となりつつある．本稿では，糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF療法について，大規模臨床試験で得られた知見，実臨床での投与方法について解説する．I抗VEGF薬についてVEGFは虚血により発現が誘導される二量体の糖蛋白質で，おもな作用として血管新生と血管透過性亢進がある．糖尿病網膜症の患者では硝子体中にVEGFが検出され，病状の進展とともにVEGF濃度が増加する．また，実験的にサル眼にVEGFを硝子体内投与すると，糖尿病網膜症と同様の網膜虚血や微小血管障害を引き起こす．このようにVEGFは糖尿病網膜症の病態に深くかかわっていると考えられ，糖尿病黄斑浮腫の治療標的として注目されている．わが国では2014年にラニビズマブ（ルセンティスR）とアフリベルセプト（アイリーアR）が糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF薬として適応拡大された．ラニビズマブはVEGFに対するヒト化モノクローナル抗体のFab断片で，VEGFファミリーのうちVEGF-Aを阻害する．アフリベルセプトはヒトVEGF受容体1と2の細胞外ドメインを結合した融合糖蛋白質で，VEGF-Aだけでなく，VEGF-Bや胎盤増殖因子も阻害する．II大規模臨床試験1.プロトコールIDiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork（DRCR.net）によるプロトコールIでは，糖尿病黄斑浮腫患者をラニビズマブ0.5mg＋遅延局所光凝固群，ラニビズマブ0.5mg＋即時局所光凝固群，トリアムシノロン4mg＋即時局所光凝固群，即時局所光凝固群の4群にランダムに割り付け，治療効果を比較している（図1）1）．ラニビズマブは毎月連続3回の導入投与後に必要時投与，トリアムシノロンは4カ月ごとに硝子体内投与している．1年の経過観察では，レーザーの仕方にかかわらずラニビズマブ群ではETDRS視力で9文字，トリアムシノロン群では4文字，局所光凝固群では3文字の改善が得られた．これらの結果から，ラニビズマブ＋局所光凝固は，局所光凝固と比べて有意な視力改善が得られることが示された．＊MasatoshiHaruta&＊ShigeoYoshida：久留米大学医学部眼科学講座〔別刷請求先〕春田雅俊：〒830-0011福岡県久留米市旭町67久留米大学医学部眼科学講座0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（35）11912.RESTORE試験RESTORE試験は第III相ランダム化比較試験で，糖尿病黄斑浮腫患者をラニビズマブ0.5mg群，ラニビズマブ0.5mg＋局所光凝固群，局所光凝固群の3群に割り付け，ラニビズマブは毎月連続3回の導入投与後に必要時投与を行っている（図2）2）．なお2年目からは局所光凝固群にもラニビズマブの必要時投与を認めている．3年の経過観察においては，ラニビズマブ群ではETDRS視力で8.0文字，ラニビズマブ＋局所光凝固群では6.7文字，局所光凝固群では6.0文字の改善が得られた．これらの結果から，ラニビズマブの単独投与でも，ラニビズマブ＋局所光凝固と同等かそれ以上の視力改善が得られることが示された．3.RISE.RIDE試験a.糖尿病黄斑浮腫に対する効果RISE/RIDE試験は第III相ランダム化比較試験で，糖尿病黄斑浮腫患者をラニビズマブ0.5mg群，ラニビズマブ0.3mg群，偽注射群の3群に割り付け，毎月投与による治療効果を比較している（図3）3）．なお3年目からは偽注射群にもラニビズマブ0.5mgを毎月投与している．3年の経過観察では，ラニビズマブ群ではETDRS視力で11.2.12.4文字の改善が得られたのに対し，偽注射群（3年目からラニビズマブ0.5mgを毎月投与）では4.5文字の改善しか得られなかった．これらの結果から，ラニビズマブの毎月投与により糖尿病黄斑浮腫の視力改善が維持できること，また投与開始が遅れると視力改善が限定的になることが示された．b.糖尿病網膜症の改善効果2年の経過観察では，糖尿病網膜症の重症度が2段階以上改善した割合は，ラニビズマブ群では35.9.37.2％であったのに対し，偽注射群では5.4％であった4）．また，後極部に網膜無灌流領域のある患者の割合は，ラニビズマブ群ではほとんど変わらなかったのに対し，偽注射群では徐々に増加した5）．さらに硬性白斑を認めない患者の割合は，ラニビズマブ群では61.3.62.0％（投与前は22.1.23.6％）だったのに対し，偽注射群では36.3％（投与前は20.9％）であった6）．これらの結果から，ラニビズマブの毎月投与には糖尿病網膜症の重症度を改善し，後極部の網膜無灌流領域の新たな形成を抑制し，硬性白斑を消退する効果もあることが確認された．4.VISTA.VIVID試験a.糖尿病黄斑浮腫に対する効果VISTA/VIVID試験は第III相ランダム化比較試験で，糖尿病黄斑浮腫患者をアフリベルセプト2mg毎月投与群，アフリベルセプト2mg隔月投与群（ただし初回5回は毎月投与），局所光凝固群の3群に割り付け，治療効果を比較している（図4）7）．なお3年目からは局所光凝固群にもアフリベルセプト2mgの必要時投与を認めている．3年の経過観察では，アフリベルセプト群ではETDRS視力で10.3.11.7文字の改善が得られたのに対し，局所光凝固群（3年目からアフリベルセプト2mgを必要時投与）では1.4.1.6文字の改善しか得られなかった．これらの結果からアフリベルセプト投与では，隔月投与でも毎月投与と同等の視力改善が維持できること，また投与開始が遅れると視力改善はほとんど得られないことが示された．b.糖尿病網膜症の改善効果2年の経過観察では，糖尿病網膜症の重症度が2段階以上改善した割合は，アフリベルセプト群では29.3.37.1％であったのに対し，局所光凝固群では8.2.15.6％であった8）．これらの結果から，アフリベルセプトの毎月または隔月投与には糖尿病網膜症の重症度を改善する効果も確認された．5.プロトコールTDRCR.netによるプロトコールTでは，糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF薬の3剤の治療効果を比較している．糖尿病黄斑浮腫患者をアフリベルセプト2mg群，ラニビズマブ0.3mg群，ベバシズマブ1.25mg群の3群にランダムに割り付け，初回投与後は毎月診察して，必要時に投与を行っている（図5）9）．2年の経過観察では，3剤すべてで治療効果が得られたが，治療開始前の視力によって差が出る結果となった．治療開始前の視力が20/40.20/32と良好な症例では，ETDRS視力での改善度は，アフリベルセプト群が7.8文字，ラニビズマブ群が8.6文字，ベバシズマブ群が6.8文字で，3剤間1192あたらしい眼科Vol.35，No.9，2018（36）視力の平均変化量（文字数）視力の平均変化量（文字数）1086420週数ラニビズマブ＋遅延局所光凝固ラニビズマブ＋即時局所光凝固トリアムシノロン＋即時局所光凝固即時局所光凝固図1DRCR.netによるプロトコールIラニビズマブ＋局所光凝固は，局所光凝固単独と比べて有意な視力改善が得られている．トリアムシノロン＋局所光凝固は，ラニビズマブ＋局所光凝固と比べて，投与直後の視力改善効果はほぼ同等であったが，その後に視力低下が進行している．この視力低下はステロイドによる白内障の進行と考えられ，眼内レンズ挿入眼のみでのサブ解析では，このような視力低下は認めていない．（文献C1より許諾を得て引用）048121620242832364044485268841086＋8.0文字＋6.7文字＋6.0文字420024681012ラニビズマブ14161820222426月数ラニビズマブ＋局所光凝固図2RESTORE試験28303234局所光凝固36ラニビズマブ単独でも，ラニビズマブ＋局所光凝固と同等かそれ以上の視力改善効果が得られている．なおC2年目からは局所光凝固群にもラニビズマブの必要時投与を認めている．（文献C2より許諾を得て引用）C視力の平均変化量（文字数）視力の平均変化量（文字数）12＋12.4文字＋11.2文字1086＋4.5文字420月数ラニビズマブ0.5mgラニビズマブ0.3mg偽注射図3RISE.RIDE試験ラニビズマブの毎月投与により糖尿病黄斑浮腫の視力改善が維持されている．3年目からは偽注射群にもラニビズマブの毎月投与を開始しているが，視力改善効果は限定的である．（文献C3より許諾を得て引用）0246810121416182022242628303234361412＋10.5文字＋10.4文字108642＋1.4文字0週数アフリベルセプト毎月アフリベルセプト隔月局所光凝固図4VISTA試験アフリベルセプトの隔月投与は，毎月投与と同等の視力改善が維持されている．なおC3年目からは局所光凝固群にも，アフリベルセプトを必要時投与しているが，視力改善効果はほとんど得られていない．（文献C7より許諾を得て引用）081624324048566472808896104112120128136144視力の平均変化量（文字数）20＋18.1文字＋16.1文字15＋13.1文字10＋8.6文字＋7.8文字＋6.8文字5004812162024283236404448526884104週数アフリベルセプト（視力不良群）ラニビズマブ（視力不良群）ベバシズマブ（視力不良群）アフリベルセプト（視力良好群）ラニビズマブ（視力良好群）ベバシズマブ（視力良好群）図5DRCR.netによるプロトコールT治療開始前の視力が良好な症例では，3剤間で視力改善度に有意差を認めていない．一方，治療開始前の視力が不良な症例では，アフリベルセプトはベバシズマブに対して有意な視力改善を認めている．（文献C9より許諾を得て引用）らせるかについては意見が分かれている．RESTORE試験では，ラニビズマブに局所光凝固を併用しても抗VEGF薬の投与回数を減らすことはできなかった2）．一方，ナビラスCRに蛍光眼底造影検査の結果を取り込み，イメージガイド下に正確な局所光凝固を行うと，1年でラニビズマブの平均投与回数をC6.9回からC3.9回まで減らすことができた11）．蛍光眼底造影検査をこまめに施行し，正確な局所光凝固を実践できれば，抗CVEGF薬の投与回数の減少につながるのかもしれない．筆者らは，蛍光眼底造影検査にて周辺部に網膜無灌流領域を認める場合は，積極的に選択的網膜光凝固または汎網膜光凝固を施行している．ベバシズマブ単独投与群と選択的網膜光凝固の併用群を比較した研究では，周辺部の虚血網膜の程度と黄斑浮腫の再燃には有意な相関があり，虚血網膜への選択的網膜光凝固を併用することで抗CVEGF薬の投与回数を減らすことができたとしている12）．たしかに大規模臨床試験のように抗CVEGF療法を毎月継続することができれば，糖尿病網膜症の重症度を改善し，増殖糖尿病網膜症への増悪を防止できるかもしれない．しかし，実臨床では永続的な抗CVEGF療法は現実的ではなく，今後も周辺部の網膜無灌流領域に対する網膜光凝固は重要な役割を担うと考える．糖尿病黄斑浮腫は，光干渉断層計の所見に基づいて，漿液性網膜.離，.胞様黄斑浮腫，スポンジ状膨化に分類されている．それぞれ中心窩の周囲からの漏出，中心窩付近の毛細血管瘤，黄斑上膜と関連しているといわれている．このうち漿液性網膜.離を伴う糖尿病黄斑浮腫では，.胞様黄斑浮腫やスポンジ状膨化を伴う糖尿病黄斑浮腫と比べて，抗CVEGF療法に対する反応性が低い．このような漿液性網膜.離を伴う症例では，VEGFだけでなく，炎症性サイトカインも上昇しており，抗VEGF療法とステロイド眼局所投与の併用が奏効しやすいとされている．また，硝子体黄斑牽引症候群，黄斑上膜など黄斑部への機械的な牽引が糖尿病黄斑浮腫の病態に関与する場合は，小切開硝子体手術のよい適応となる．DRCR.netのプトロコールCIでは，トリアムシノロン投与群は，ラニビズマブ投与群と比べて投与直後の視力改善効果はほぼ同等であったが，その後に視力低下が進行した（図1）1）．この視力低下はステロイドによる白内障の進行と考えられ，眼内レンズ挿入眼のみでのサブ解析ではこのような視力低下は認めていない．そのため，眼内レンズ挿入眼で，ステロイド投与により眼圧が上昇するレスポンダーでなければ，糖尿病黄斑浮腫の治療として，安価で，効果持続期間の長いステロイド眼局所投与を選択してもよいと思われる．黄斑部への硬性白斑の沈着は，糖尿病黄斑浮腫の視力予後不良因子である．黄斑部の近傍に硬性白斑の集積を認める糖尿病黄斑浮腫の症例は，抗CVEGF療法のよい適応と思われる．ただし抗CVEGF療法による硬性白斑の消退効果はきわめて緩徐であり6），根気強く抗CVEGF療法を継続しなければならない．筆者らは，糖尿病黄斑浮腫の患者に対しては，かかりつけの内科医との連携を密にとり，糖尿病のコントロール状態だけでなく，全身合併症の情報も共有したうえで抗CVEGF療法の適応を判断している．抗CVEGF療法の全身的な副作用として動脈血栓塞栓症があり，たとえ硝子体投与であっても慎重に考えるべきである．最近のメタアナリシスでは，眼科疾患に対する抗CVEGF療法では全身の重篤な合併症の頻度は増加しないとされている13）．ただし多くの臨床試験では，全身リスクの高い症例はもともと除外されており，結果の解釈には注意が必要と思われる．おわりに糖尿病黄斑浮腫の治療は，抗CVEGF薬の登場により大きく変化してきている．抗CVEGF薬の劇的な治療効果を目の当たりにする一方で，高価な抗CVEGF薬を頻回に投与する必要があるなど，実臨床ではまだ解決できていない問題も多い．糖尿病黄斑浮腫では，抗CVEGF療法だけでなく，局所光凝固，ステロイド眼局所投与，硝子体手術など治療の選択肢も多い．一人一人の病態，全身状態，社会的背景にあわせて適切な治療法を選択して組み合わせ，最善の視機能が得られるよう治療戦略をたてることが求められている．1196あたらしい眼科Vol.35，No.9，2018（40）-

網膜静脈分枝閉塞症の病態と抗VEGF薬以外の治療法PathologyofBRVOandTreatmentotherthanAnti-VEGFTherapy飯田悠人＊はじめに本稿では，網膜静脈分枝閉塞症（branchretinalveinocclusion：BRVO）の発症機序と静脈閉塞に続発する病態について述べ，それぞれの病態に対する治療法，とくに抗VEGF（vascularendothelialgrowthfactor）薬以外の治療法の使い所について私見を交えて述べる．BRVOは，網膜静脈の第一または第二分枝レベルで閉塞を生じる疾患である．網膜循環障害では糖尿病網膜症についで2番目に多く，40歳以上の有病率は1～2％である．BRVOの静脈閉塞は網膜動静脈の交叉部で生じる．高血圧や動脈硬化などの加齢性変化が背景となり，静脈血栓が生じると考えられているが，その発症メカニズム，病態についてはいまだ解明されていない点も多い．図1に想定されるBRVOの病態と対応する眼底所見について図示する．I発症にかかわる病態1856年にドイツの病理学者Virchowは，一般的な血栓形成の成因として，「血流動態の変化」「血管内皮機能障害」「凝固機能の亢進」の三つの要因をあげた．この概念はVirchowの血栓形成の三大因子といわれ，現在でも血栓症の病態を理解するうえで重要な考え方として受け入れられており，網膜血管閉塞症においてもこれらの病態が発症にかかわっているものと考えられる．古典的には，動静脈交叉部で動脈硬化の進んだ動脈により動脈の下を通る静脈が圧排され，内腔が狭窄し静脈閉塞から血栓が形成されることで生じると考えられてきた．しかしながら，近年，網膜光干渉断層計（opticalcoher-encetomography：OCT）による交叉部の観察から，BRVOの原因動静脈交叉部においては，かならずしも静脈内腔の狭窄を伴わないことが明らかとなってきている1）．また，正常眼の動静脈交叉部では，2～3割で動脈が静脈よりも網膜表層を走行するarterialovercrossingであるが，BRVO眼では9割以上がarterialovercrossingであり，その逆の静脈が動脈よりも網膜表層を走行するvenousovercrossingはきわめてまれであると報告されてきた．しかしながら，最近，筆者らが行ったOCTangiography（OCTA）を用いた交叉部血管の三次元的な観察では，venousovercrossingが全体の約4割を占め，正常眼と同程度，あるいは高頻度であることが明らかとなった2）．このことは，venousovercrossingの交叉パターンが，むしろBRVO発症のリスク因子である可能性を示唆すると考えられる．さらに興味深いことに，OCTAにて描出された原因交叉部の静脈血管は，venousovercrossingの症例では静脈内腔の狭細化が顕著である一方で，arterialovercrossingの症例では狭細化があまりみられなかった．これはvenousovercross-ingの症例では，網膜静脈が内境界膜と網膜動脈に挟まれるためにその内腔が狭細化するが，arterialover-crossingの症例では，網膜静脈が狭細化せずに網膜深層方向へ大きく屈曲して走行するためと考えられる（図＊YutoIida：大阪赤十字病院眼科〔別刷請求先〕飯田悠人：〒543-8555大阪市天王寺区筆ヶ崎町5-30大阪赤十字病院眼科0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（29）1185糖尿病発症前因子急性期慢性期図1BRVOの病態と網膜所見の概念図内境界膜網膜表層網膜色素上皮層網膜深層内境界膜網膜表層網膜色素上皮層網膜深層動脈が静脈よりも表層を走行→Arterialovercrossing特徴：静脈は内腔を保ち大きく蛇行静脈が動脈よりも表層を走行→Venousovercrossing特徴：内境界膜と動脈の間で静脈は狭細化図2BRVOの原因動静脈交叉部の特徴図3Venousovercrossingの症例（文献C2より改変引用）図4急性期BRVOの臨床所見図5網膜下出血による視細胞障害（文献C3より改変引用）発症前因子急性期慢性期図6BRVOの治療ターゲットと治療法

網膜静脈分枝閉塞症に対する抗VEGF療法Anti-VEGFTherapyinBRVO坪井孝太郎＊はじめに網膜静脈分枝閉塞症（branchretinalveinocclusion：BRVO）は，わが国において40歳以上の約2.0％が罹患していると推測される網膜循環疾患である．網膜の動静脈交差部での静脈閉塞が原因で発症することが知られている．網膜動静脈交差部では，動脈の圧迫により静脈が狭窄・屈曲し，血管内皮細胞が傷害されることで，血栓を生じ閉塞をきたすと考えられている．急性期には，閉塞部位より上流側の静脈領域において，出血，浮腫や網膜下液などの滲出性変化，そして網膜虚血を生じる（図1）．慢性期には網膜虚血に続発する新生血管や遷延する黄斑浮腫が臨床上問題となってくる．抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）薬の登場，そして2013年よりわが国におけるBRVOへの適応拡大を経て，現在BRVO治療において抗VEGF薬が治療の第一選択であることは疑う余地がない．実臨床において，抗VEGF薬を使用すれば，視力改善，浮腫消失が得られやすいという点で，BRVOは抗VEGF療法を継続的に行いさえすれば十分な治療効果が得られる症例が多いという印象をもつと思う．しかし，治療抵抗性を示す症例や，逆に無治療でも軽快する症例が存在することから，症例ごとに最適な治療を行うことができれば，医師，患者ともに大きなメリットがあると思われる．本稿ではBRVOに対する抗VEGF療法のこれまでの知見をまとめ，BRVOに対する抗VEGF療法のこれからについて考える．IBRVOに伴う黄斑浮腫の病態BRVOに対する抗VEGF療法について述べる前に，BRVOに伴う黄斑浮腫の病態について解説する．BRVOは動静脈交差により生じる静脈内の血栓が血流障害をきたし，その結果として血管内腔の圧上昇，血管内皮細胞障害をきたす．血管内圧が高ければ，血管内から網膜内に血液成分の滲出をきたし，網膜浮腫や蛋白漏出の変化が生じる．網膜組織内への蛋白漏出は膠質浸透圧上昇をもたらし，組織浮腫をきたし，結果として毛細血管の閉塞や網膜虚血が生じる．また，これまでの研究から眼内VEGF，IL-6，IL-8，MCP-1などの上昇が示されており，血管閉塞に伴う滲出性変化に加え，虚血，炎症によって発現が誘導されたVEGFや各種サイトカインも黄斑浮腫を促進する因子として働くと考えられている．また，近年OCTangiography（OCTA）を用いて網膜血管を層別に観察することが可能となり，網膜浅層と網膜深層の血流変化について報告されてきている．Spaideら1）は網膜深層血流の低下が浮腫の遷延に関与している可能性を報告した．筆者ら2）はBRVOに伴う遷延する黄斑浮腫を認める症例では，深層血流は認めないが，浅層血流は認めるという領域（isolatedves-sel：孤立血管）が多いということを発見し，遷延性黄斑浮腫の予測因子として使える可能性があると考えている（図2）．以上より，BRVOに伴う黄斑浮腫は閉塞に伴う＊KotaroTsuboi：愛知医科大学眼科学講座〔別刷請求先〕坪井孝太郎：〒480-1195愛知県長久手市岩作雁又1-1愛知医科大学眼科学講座0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（21）1177図1網脈静脈分子閉塞症（BRVO）症例の一例a：急性期CBRVOの眼底写真．Cb：動静脈交差部（黄色四角）を撮影したCOCTangiography（OCTA）画像（浅層）．c：後極全体のパノラマCOCTA画像（浅層）．動静脈交差部（黄色四角）の上流（末梢）側の静脈周囲に無灌流領域や毛細血管拡張を認めている．C図2遷延するBRVOにおけるOCTangiography（OCTA）の一例a：浅層のCOCTA画像．Cb：深層のCOCTA画像．Cc：浅層を青，深層を赤に色付けした合成COCTA画像．右上部分（黄色線領域）は浅層の血流は残っているが，深層の血流が脱落しており，合成COCTA画像にて浅層の血流（）のみが残っていることがわかる．Cd：浅層血流と深層血流に差がある症例のシェーマ．浅層のみに血流が残っているため，網膜深層へ滲出性変化が貯留するが，排出されない可能性がある．（文献C2より引用改変）MeanChangefromBaselineBCVALetterScore（ETDRSLetters）20ラニビズマブ0.5mg群（n＝131）16ラニビズマブ0.3mg群（n＝134）12シャム群（n＝132）840治療期間観察機関（毎月投与）（必要時投与）図3BRAVO試験のベースライン視力からの平均変化量ラニビズマブC0.5Cmg群は速やかな視力改善を得た後，観察期間において視力維持が可能であった．シャム群は観察期間から急速な視力改善を得ているがラニビズマブ群には及んでいない．シャム群と比較して＊p＜0.0001，＊＊p＜0.01．（文献C3より引用改変）0724681012（月）MeanChangefromBaselineレーザー単独群レーザー/アフリベルセプト群（n＝99）アフリベルセプト群（n＝91）20BCVA（ETDRSletters）1816141210864200481216202428323640444852Time（weeks）図4VIBRANT試験のベースライン視力からの平均変化量アフリベルセプト群は速やかな視力改善を得た後，視力維持が可能であった．レーザー単独群はC24週の視力改善は有意に低く，アフリベルセプト開始後もアフリベルセプト群に追いついていない．レーザー単独群，レーザー/アフリベルセプト群と比較して＊p＜0.0001，＊＊Cp＝0.0035．（文献C4より引用改変）CMeanChangefromBaseline（Letters）2520151050ラニビズマブ0.5mg群ラニビズマブ0.3/0.5mg群シャム群/0.5mg群BaselineM1236912Month図5HORIZON試験のベースライン視力からの平均変化量ラニビズマブ群とシャム群ではC12カ月目時点では視力改善量に優位な差を認めていたが，24カ月目時点では差は縮小している．（文献C5より引用改変）Mean（±SE）BCVAchangefrombaselineovertime（ETDRSletters）ラニビズマブ群（n＝180）ラニビズマブ＋レーザー群（n＝178）レーザー単独群（n＝26）レーザー/ラニビズマブ群（n＝66）VAGainInj.No.19＋17.311.316＋15.511.413＋12.18.110＋10.0─741－2図6BRIGHTER試験のベースライン視力からの平均変化量ラニビズマブ群とレーザー単独群もしくはレーザー/ラニビズマブ群ではC24カ月目時点では視力改善量に有意な差を認めている．（文献C6より引用改変）5.観察期間BRAVO試験では毎月受診であったのに対して，HORIZON試験ではC2年目以降，3カ月ごとの経過観察となった．その結果，1年目時点で維持できていた視力が，2年目時点で若干の低下を示した．そのためCHORI-ZON試験では，維持期においても観察期間はC2カ月ごとが好ましいと結論づけられている．Winegarnerら9）はCOCTAを用いて血流の状態を経過観察した結果，血流が減少した症例では黄斑浮腫の再発回数が多かったと報告している．BRVOの観察期間は，安定期においても浮腫が再発，増悪する前に診察し，加療することが重要であると思われる．C6.網膜出血と抗VEGF療法閉塞の強いCBRVOにおいて，網膜内出血のみならず，網膜下出血を伴う症例を認める．Muraokaら10）は網膜下出血を認めるCBRVO症例では，黄斑浮腫改善後もellipsoidCzoneや外境界膜欠損などの網膜外層障害を認めることを報告している．また，抗CVEGF薬投与の有無で網膜下出血の吸収速度が促進されることを示している．このことから網膜下出血を認める症例においては，早期からの抗CVEGF療法を行うことで，網膜外層障害を防ぐ必要があると思われる．C7.網膜光凝固術併用の効果BRIGHTER試験は，抗CVEGF療法に網膜光凝固術を併施することで，抗CVEGF療法の視力改善，また注射回数の減少が得られるのではないかという仮説のもと行われた．観察期間はC24カ月，ラニビズマブ群とラニビズマブ＋レーザー群，およびレーザー群に分けられ，ラニビズマブの投与基準はC3カ月以上の視力安定が得られるまで投与を行い，その後はCPRN投与となっている．レーザー群はC6カ月以降にラニビズマブ投与を開始した群とレーザー単独治療のみの群に分けられた．24カ月の結果は，ラニビズマブ単独群とラニビズマブ＋レーザー群では，視力改善量（＋15.5文字Cvs＋17.3文字），注射回数（11.4回CvsC11.3回）に有意な差は認められなかった．一方で，遷延性黄斑浮腫を認める症例には，毛細血管の拡張や毛細血管瘤を伴う症例があり，直接光凝固術の有効性が報告されている．Sakimotoら11）は平均C20カ月以上経過した黄斑浮腫を伴うCBRVO16症例に対して，直接光凝固術を施行した．その結果，術後にCCFTの有意な減少と，視力の有意な改善を得られた．また，Tomiyasuら12）はC1年以上経過しても浮腫が再燃する浮腫遷延群に対して直接光凝固術を施行し，浮腫の改善が得られたと報告している．従来のレーザー治療である黄斑グリッドとは異なり，毛細血管瘤を直接凝固することは，遷延する症例に対して有効な手段となる可能性がある．まとめBRVOに対する抗CVEGF療法は有効な治療法であり，第一選択であることは間違いない．しかし，遷延する症例，自然軽快する症例，早期治療が重要な症例など，症例ごとの予後を予測することはむずかしい．BRVOは抗CVEGF療法が奏効するため，積極的な抗CVEGF療法により視力改善，浮腫改善は得られるが，一方で注射回数の増加が問題となる．これまでの研究から，一般的な症例はC1＋PRN投与で十分な結果が得られる．多くの症例では経過観察期間をおいても，その後の治療で視力改善が得られるが，一部の症例（網膜下出血を伴う場合など）では経過観察により視力改善が得にくくなるため，早期からの積極的な加療が重要である．また，浮腫が軽快する症例と遷延する症例では，1年後以降で注射回数に差を認めることから，2年目以降も定期的な抗VEGF薬投与が必要な症例では，抗CVEGF療法以外の選択肢も考慮する必要がある．今後の研究により，正確な予後予測が行われ，症例ごとの治療最適化が行われることを期待したい．文献1）SpaideRF：Retinalvascularcystoidmacularedema.Reti-naC36：1823-1842,C20162）TsuboiK,IshidaY,YuichiroIetal：Gapincapillaryper-fusiononopticalcoherencetomographyangiographyasso-ciatedCwithCpersistentCmacularCedemaCinCbranchCretinalCveinCocclusion.CInvestCOphthalmolCVisCSciC58：2038-2043,C20173）BrownCDM,CCampochiaroCPA,CBhisitkulCRBCetCal：Sus-tainedCbene.tsCfromCranibizumabCforCmacularCedemaCfol-1182あたらしい眼科Vol.35，No.9，2018（26）-

加齢黄斑変性に対する抗VEGF療法Anti-VEGFTherapyforAge-RelatedMacularDegeneration塩瀬聡美＊はじめに加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）に対して抗VEGF（vascularendothelialgrowthfactor）薬を用いる画期的な治療法が認可されて10年が経過した．当時から視力を維持するだけでなく，視力を改善する唯一の治療法として期待されており，現在も滲出型AMDに対するスタンダードな治療法として認識されている．しかも，抗VEGF薬の数回の投与で滲出性変化が消失（ドライマクラ）して視力が改善する症例もあれば，何回投与しても滲出性変化が改善しなかったり，再発したりする症例がある．この難治症例に対して，治療を中止するタイミングの判断はむずかしい．抗VEGF薬の投与回数が増えれば患者側や医療機関側の負担が大きくなっていく．近年クローズアップされてきたこの問題について整理し，筆者らの施設でどのようにアプローチしているかについて述べる．I治療の実態抗VEGF薬を1回/月，3回投与する「導入期」だけで，滲出を抑制できれば経過観察となるが，ほとんどの症例が導入期で回復した視力を維持させるための「維持期」が必要になる．「維持期」投与プランは，以下の三つの方法がある．①受診時に滲出性変化があれば投与し，なければ投与しないprorenata（PRN），②受診時に必ず投与するが，再発がなければ投与間隔を延長し，再発があれば投与間隔を短縮するtreatandextend（TAE）法，③受診時に必ず投与（2カ月ごとなど）し続ける固定投与法である．施設によってどのプランで投与していくかは異なるが，PRN法では「滲出性変化を認めてから再投与」という形をとるため，再発を繰り返すことによる黄斑の障害を招きやすく，視力を長期維持できないことがわかってきた．最近はTAE法で行う眼科医，施設が増えている（米国網膜専門医の70.9％，日本で50％以上．2017年米国の網膜硝子体学会のアンケート調査より）．筆者らの施設ではおもに図1のようなTAE法による治療を行っている．TAE法は，①来院間隔を伸ばせる．②再燃をへらせる．③個々の病態に合わせて計画的に治療を行える，というメリットがある．また，来院時に必ず投与を行うということで，患者は注射を受けるという気持ちの整理をつけて受診するし，医療者側もあらかじめ投与の準備ができる．一方，TAE法のデメリットとして，本来なら3回導入期投与だけでまったく再発を起こさず落ち着いている患者がいるにもかかわらず，TAE法を画一的に行うことで過剰投与になっている可能性があげられる．このような患者を初診の段階で見分けるのは困難で，より安全なTAE法を選択し，結果として投与回数が増えてしまう．筆者らの施設で滲出型AMD87例に対するアフリベルセプト硝子体投与3年の治療成績を検討した．3年後，AMD，ポリープ状脈絡膜血管症（polypoidalchoroidal＊SatomiShiose：九州大学大学院医学研究院眼科学分野〔別刷請求先〕塩瀬聡美：〒812-8582福岡市東区馬出3-1-1九州大学大学院医学研究院眼科学分野0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（9）1165①当施設でのTreat＆Extend（TAE）法経過観察DryDryDryDry（モニタリング）へ判定4週4週4週FA4週10週12週14週16週16週間隔で投与を維持（最大投与間隔）ICGAWetDryDryDryDryDryDry4週6週8週10週12週14週16週16週間隔でWetDryDryWetDryDryDry投与を維持4週6週8週6週6週8週Dryが維持できれば2週間隔で投与を延長WetDryDryWetDryWet4週間隔を維持4週6週8週6週6週（最短投与間隔）投与なし②実臨床でのTAE法を用いたAMDの視力変化と治療回数（自験例）BCVA変化（logMAR）視力変化n＝87n＝60－0.4tAMDPCV＊－0.3－0.21logMAR－0.2＊－0.1－0.11logMAR00.10369121518212427303336Time（month）（＊p＜0.05pairedt-test）1086420治療回数7.543.831stYear2ndYear2.33rdYear図1当施設でのTAE法とそれを用いたAMDの治療結果①：導入期3回の投与後，滲出が消失していれば投与間隔を2週間延長し，滲出が再燃すれば2週間短縮している．最大延長を16週までにし，16週を3回達成できれば経過観察（モニタリング）とする．②：AMDに対しアフリベルセプト投与（IVA）を①のTAE法を用いて行ったところ，導入期3回投与で改善した視力を3年間維持できた．このTAE法で順調に治療が進めば，1年目に6回，2年目に2回，3年目に1回の投与ですむはずだが，実際には1年目に平均7.5回，2年目に3.8回，3年目に2.3回の投与を必要とした．II頻回投与をしている場合頻回の投与になっているのはどのような場合があるのか．下記に解説する．1.何度投与しても反応がない場合（ノンレスポンダー）Iaconoらは，治療開始6カ月後にfunctionalなノンレスポンダー（自覚の改善がみられない）は3％，ana-tomicalなノンレスポンダー（OCT上で滲出の改善がみられない）は20％存在すると報告している2）．筆者の施設では導入期3回投与でノンレスポンダーの患者は3％程度で，わずかでもfunctionalもしくはana-tomicalな反応がある患者がほとんどであり，また6カ月程度まで徐々に効果が表れることがあるので，導入期後にすぐに他の治療への変更を行うことはさけている．しかし，図2は1カ月ごとの投与を4回続けたにもかかわらず初診時よりむしろ滲出が増悪してしまったノンレスポンダーの患者については，症例は複数回の投与でも滲出の改善は期待できないと考えられ，投与中止や他剤に変更を試みる．図3のような大きな網膜色素上皮.離（retinalpigmentepithelialdetachment：PED）や.胞様黄斑浮腫も治療抵抗性であることが多い．永井らによると，ノンレスポンダーは1年で治療群の13.17％を占め，ラニビズマブ投与群では線維血管性PEDと網膜色素上皮下の脈絡膜新生血管（occultcho-roidalneovascularization：occultCNV）が，アフリベルセプト投与群では漿液性PEDがノンレスポンダーの予測因子であると述べている3）．2.治療経過とともに効果が減弱する場合（タキフィラキシー）導入期の3回投与後にドライマクラを得られ，TAE法に移行することができたのに，その後再発した場合が多い．ノンレスポンダー同様，網膜下液のあるoccultCNVとPEDがタキフィラキシー（耐性獲得）を起こしやすいといわれている．タキフィラキシーに至った場合は，その薬剤に耐性ができているので，いったん投与を中止してみるか他剤に変更する．Eghojらは，タキフィラキシーはラニビズマブ投与群で2％程度みられると報告している4）が，筆者らはもう少し多いと考えており，5年間でラニビズマブ投与患者中タキフィラキシーによってアフリベルセプトへ変更した患者は36％を占めていた．タキフィラキシーでもラニビズマブからアフリベルセプトに変更してドライマクラが得られる場合と，図4のように「変更後の薬剤」にもすぐ抵抗性を生じてしまう場合がある．3.TAE法の終了後しばらくして滲出が再発してしまう場合筆者らの施設では，前述した（図1）ように，TAE法は最大延長を16週（4カ月）までにし，4カ月間隔で連続3回のドライマクラを得られた場合はモニタリング（経過観察）に移行している．しかし，モニタリングになってから20％で再発がみられ，再発までの期間は平均で11カ月であった．Munkらも同様のTAE法で17％がモニタリングへ移行できたが，15％が再発したと報告している5）．どのような症例が再発するか，いまだはっきりした見解が得られていない．モニタリングに移行する段階で本当に投与を中止してよいのかは悩ましい問題である．モニタリングに移行する際，OCTangiography（OCTA）で残存新生血管を確認しているが，通常のOCTでは滲出性変化がないようにみえても，OCTAでは血管構造を残していることが多い（図5）．この残存したCNVの一部は活動性がなく，網膜外層の機能を保つために存在し，必ずしも視機能の悪化につながるものではないことがわかってきている．今後さらにOCTAのデータが蓄積すれば，OCTAの残存する血管構造の違いで再発を予見できるようになるかもしれない．IIIこれらの患者にどうアプローチすべきか1.抗VEGF薬を中止する近年，頻回になりがちな投与に対して，「治療により改善した病状が安定している」場合はいったん「治療を中止しよう」という試みがなされている．いたずらに投与を続け，タキフィラキシーに陥ることを防ぐ意味がある．（11）あたらしい眼科Vol.35，No.9，20181167症例1治療前（0.5）ラニビズマブ毎月投与５回アフリベルセプトにスイッチ後１カ月スイッチ後４カ月図2ノンレスポンダーの症例（症例1）脈絡膜新生血管（occultCNV，）に対し，ラニビズマブを月1回，5回投与したが，滲出の改善がみられず，むしろ増悪したため，ノンレスポンダーと判断し，アフリベルセプトに変更（スイッチ）したところ，1カ月で滲出の改善がみられた．症例2症例325回投与後症例4（0.7）治療前ラニビズマブ投与開始1回目18カ月再発（0.5）15回目1カ月（0.7）2回目19カ月16回目2カ月3回目21カ月再発（0.5）17回目4カ月再発（0.7）5回目22カ月18回目6カ月（0.6）6回目24カ月アフリベルセプトに変更19回目7カ月（0.8）7回目26カ月（0.5）21回目9カ月9回目30カ月再発（0.5）23回目図4タキフィラキシーでスイッチした症例（症例4）ポリープ状病変とネットワーク血管，網膜下，網膜色素上皮下の出血を認める．ラニビズマブ投与（IVR）を開始し，導入期3回投与で網膜.離は消退したが4カ月目に再発．投与を続けたところ，滲出は消退したのでTAE法に変更して投与を続けていたところ，18カ月で再発．そのままドライマクラにならなかった．頻回投与によるタキフィラキシーと考え，24カ月でアフリベルセプトにスイッチしたが，やはり6カ月で再発してしまった．症例5①②アフリベルセプト14回終了モニタリングへ③モニタリング2年再発なし図5モニタリングに移行し，その後も再発がない症例のOCTAの所見①occultCNVを認める（）．②IVAのTAE法で順調にドライマクラが得られ，モニタリングに移行した．その際のOCTAで血管構造がみられる．③モニタリング2年の間，OCTAで血管構造は残ったままであるが，再発は一度もない．非活動性の血管と考えられる．（0.5）OCTangiographyが困難であったり，金銭的に困難な場合である．C2.抗VEGF薬のスイッチ（ノンレスポンダーやタキフィラキシーに対し）ノンレスポンダーや，長期経過に伴い治療効果の減弱がみられるタキフィラキシーの場合は薬剤の種類を変える（スイッチ）のが一つの対策である．筆者らの施設では，5年間で他剤へスイッチした患者はC36％であった．ラニビズマブをアフリベルセプトに変更する場合が多い．変更後の投与法は患者にもよるが，再度導入期C3回投与を行ってからCTAE法に移行するようにしている．再発後の治療の場合，初期治療に比べ網膜色素上皮や視細胞の変性がより進行していることを考えると，早期の改善が望ましいからである．高齢者や脳心血管合併症のある患者ではアフリベルセプトにスイッチすることはためらわれるが，抗凝固薬をすでに内服中の患者であれば全身合併症のリスクもやや低くなると考え，積極的にスイッチするようにしている．また，アフリベルセプトは効果持続期間がラニビズマブ（1カ月）に比べ長く，投与回数を減らせると考えられるからである．逆にアフリベルセプト抵抗性の患者に対してはラニビズマブにスイッチすることもある．すでにアフリベルセプトに薬剤抵抗性を獲得している患者には他剤に変更するということ自体に意義があるからである．C3.TAE法の途中でPDTを導入（ノンレスポンダーやタキフィラキシーに対し）2004年にCAMD治療に対して認可された光線力学療法（photodynamicCtherapy：PDT）は，選択的に脈絡膜新生血管を閉塞させる治療として当時は唯一の画期的な治療であった．しかし，照射部位の脈絡膜循環障害を起こす，治療後視力が改善しない，などの問題があり，次第に抗CVEGF治療にとってかわられた．ところが抗VEGF治療に抵抗性の患者，再発する患者が増えてくると，再度CPDTが見直されるようになってきている．筆者らの施設でも，TAE法の途中で再発した場合，まず投与期間を短縮（treat&adjust）する．それでも①投与期間を短縮していっているにもかかわらず滲出の改善がみられない場合，②C1カ月ごとの投与では滲出改善がみられるが，期間を延長しようとするとすぐ再発してしまう患者にはCPDTを治療の間で入れることを勧めている．この場合，通常の抗CVEGF薬投与のために再来した際にCPDTについて説明し，1週間後にCPDTを施行することにしている．PDTを単独で行うと，レーザー照射により脈絡膜毛細血管板が閉塞し，炎症性サイトカインが産生され，それに伴う出血や血管外漏出，視力低下などが起こるが，抗CVEGF薬を事前に投与しておくと，PDT後のこれらの変化を予防することができる．実際にタキフィラキシーの患者にCTAE法の途中でPDTを併用した例を示す（図6）．ただし頻回の抗VEGF薬の投与によって脈絡膜厚がすでに薄くなっている患者にCPDTを行うと，さらに脈絡膜にダメージを与える可能性があるため，PDTを半量で行ったりしている．C4.TAE法の終了後しばらくして滲出が再発してしまう患者への対応いったんモニタリングに移行していたにもかかわらず，再発をしてしまうと，その時点からどのような形で治療を再開していくかが問題となる．再発を発見した当日はもちろん抗CVEGF薬投与をするが，そこから導入期C3回を再び開始するか，投与間隔をC4カ月まで伸ばしたことで再発をしたのだから，3カ月半やC3カ月にやや短縮（adjust）してCTAE法とするかである．患者はせっかくC4カ月ごとの再来ですんでいたものが導入期のC1カ月ごと投与に戻ることに抵抗を示す場合が多いが，病変の重症度でどちらかを選択している（図7）．C5.初診の段階で病型を診断し早期の治療開始（病型分類の重要性）近年，黄斑疾患の診断機器はめざましい発展をしており，sweptsourceOCT，OCTangiography，蛍光眼底造影，を用いれば，新生血管がCPCVなのか，網膜色素上皮下のCoccultCNVなのか，網膜下の新生血管（clas-sicCNV）なのか，網膜内血管腫状増殖（retinalangio-matousproliferation：RAP）なのか，細かい診断ができ1172あたらしい眼科Vol.35，No.9，2018（16）症例6治療前（0.4）アフリベルセプト4回投与時TAEへ（0.9）（0.6）2カ月半→3カ月に延長して再発（0.9）PDT施行後1カ月2カ月半→3カ月に延長して再発（0.7）（0.7）2カ月半投与間隔でも再発半年間投与なし（0.4）（0.8）図6Treat&extend（TAE）法施行中の再発に対しPDTを施行した（症例6）治療前，出血性CPEDの中にポリープ状病変を認める（）．IVAを開始し，導入期C4回投与後CTAE法へ移行．2.5カ月間隔で投与していると滲出は改善するがC3カ月にのばすと悪化する．間隔を延長したり短縮したりしているうちに，2.5カ月間隔でも再発するようになり視力も低下したため，PDT併用CIVAを施行した．投与後，滲出は改善し，その後CIVAを行っていないが再発もみられない．症例7症例8治療前（アフリベルセプト投与開始）治療前（アフリベルセプト投与開始）TAE終了→モニタリング（経過観察）となるTAE終了→モニタリング（経過観察）となるモニタリングになって6カ月で再発モニタリングになって7カ月で再発3カ月から再度滲出性変化が強いので投与間隔を延長した導入期3回投与から再開3カ月，3カ月半，4カ月と投与を延長滲出性変化は再度モニタリングに改善してきている移行することができた図7モニタリングに移行したにもかかわらず再発した症例（症例7，8）IVAのCTAE法で順調に間隔をのばし，モニタリングに移行したものの，症例C7はC6カ月，症例C8はC7カ月で再発した．症例C7は小さな黄斑浮腫であったので，導入期C3回に戻さず，3カ月間隔で投与し再度CTAE法とした．症例C8は再発病変が大きかったので導入期C3回から治療を再開した．症例9アフリベルセプト＋PDT施行図8初回からPDTを併用した症例（症例9）治療前，ポリープ状病変と網膜下出血，網膜色素上皮下出血，を認める（）．病変が大きく，抗CVEGF薬投与が複数回になると思われたため，初回からCPDT併用CIVAとした．IVAはC3回の導入期投与のみで経過観察しているが，滲出性変化は著明に改善し，黄斑の形態は保たれている．IVAの回数は明らかに少なくてすんでいる．OCT/OCTA/蛍光眼底造影PDT併用抗VEGF療法抗VEGF療法（TAE法）抗VEGF療法（TAE法）図9当施設での治療方針初診時病型を診断した後，PCVであればできるだけCPDT併用抗CVEGF療法とする．AMDや網膜内血管腫状増殖（RAP）は抗CVEGF薬の治療を開始するが，導入期でドライマクラが得られないノンレスポンダーであれば，早めに治療を中止したり，薬剤をスイッチしたりする．タキフィラキシーでは薬剤のスイッチやCPDT併用抗CVEGF療法を間で試みる．TAE法終了後の再発では，treat&adjustを試みる．-

抗VEGF療法の治療指針AGuidetoAnti-VEGFTherapiesinOphthalmology大中誠之＊髙橋寛二＊はじめに血管内皮増殖因子（vascularCendothelialCgrowthCfacC-tor：VEGF）は血管新生や血管透過性亢進などを誘導する分子であり，哺乳類ではCVEGF-A～Dおよび胎盤成長因子（placentalCgrowthCfactor：PlGF）から構成されている1）．VEGFが病態に関与している眼疾患は多く，現在，中心窩下脈絡膜新生血管（choroidalCneovascular-ization：CNV）を伴う加齢黄斑変性（age-relatedmacu-larCdegeneration：AMD），網膜静脈閉塞症（retinalveinocclusion：RVO）に伴う黄斑浮腫，病的近視におけるCNV，糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）に対して抗CVEGF薬が保険適用薬として使用可能である．また，未熟児網膜症，血管新生緑内障，増殖糖尿病網膜症，Coats病，網膜色素線条に伴うCCNVなどもCVEGFが病態に深く関与していることがわかっており，眼科領域においてはオフラベル使用ではあるが，ベバシズマブ（アバスチンCR）の有効性が確認されている．CI抗VEGF薬の種類と特性現在，保険診療として認可されている抗CVEGF薬はペガプタニブナトリウム（マクジェンCR），ラニビズマブ（ルセンティスCR），アフリベルセプト（アイリーアCR）の3剤である．ベバシズマブを含めて，すべての抗CVEGF薬はCVEGF-Aの作用を阻害するが，アフリベルセプトはCVEGF-Aに加えてCVEGF-BとCPlGFに対する阻害作用も有している（表1）．ペガプタニブは病的血管新生に関与するCVEGF-AC165に対して選択的に結合し，その活性を阻害するC1本鎖RNAアプタマーであり，2008年に中心窩下CCNVを伴うCAMDに対して承認された．継続治療により視力維持効果は期待できる2）が，他剤と比較して視力の改善を認める症例が少ない3）ことから，導入期治療に使用されることは少ない．しかし，薬剤の特性上，全身に与える影響は少なく，全身状態の悪いCAMD患者に対しても安全に使用できるというメリットがある．とくに脳卒中発症後早期の患者に対しては現在でも第一選択となりうる．ラニビズマブはCVEGFに対するヒト化モノクローナル抗体のCFab断片であり，2009年に中心窩下CCNVを伴うCAMDに対して承認され，その後の適応疾患の拡大により，現在はCRVOに伴う黄斑浮腫，病的近視におけるCCNV，DMEに対しても承認されている．大規模臨床試験によりすべての疾患に対してその有効性が示されている4～9）が，添付文書上，脳卒中または一過性脳虚血発作の既往歴などの脳卒中の危険因子のある患者に対する慎重投与の記載があり，治療に際しては既往歴を正確に把握し，患者への説明を十分に行う必要がある．アフリベルセプトはヒトCVEGF受容体C1およびC2の細胞外ドメインをヒトCIgG1のCFcドメインに結合した遺伝子組換え融合糖蛋白質であり，2012年に中心窩下CNVを伴うCAMDに対して承認され，ラニビズマブと同様，現在はCRVOに伴う黄斑浮腫，病的近視における＊MasayukiOhnaka&＊KanjiTakahashi：関西医科大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕大中誠之：〒573-1010大阪府枚方市新町C2-5-1関西医科大学医学部眼科学教室0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（3）C1159表1抗VEGF薬の特性と適用疾患一般名（商品名）ペガプタニブナトリウム（マクジェン）ラニビズマブ（ルセンティス）アフリベルセプト（アイリーア）日本での発売薬価2008年C10月10,9648円2009年C3月15,7776円2012年C11月13,8653円創薬デザイン抗CVEGFアプタマーヒト化抗CVEGF抗体断片VEGF受容体融合糖蛋白分子量C50,000C48,000C115,000阻害分子CVEGF-A165CVEGF-ACVEGF-A,VEGF-B,PlGFCVEGF-A165に対する平衡解離定数C46-192CpMC0.5CpM硝子体内投与後の血清中半減期5.8日11.4日適用疾患①中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性①中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性②網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫③病的近視における脈絡膜新生血管④糖尿病黄斑浮腫①中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性②網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫③病的近視における脈絡膜新生血管④糖尿病黄斑浮腫表2抗VEGF薬の投与レジメン（添付文書）一般名ペガプタニブナトリウムラニビズマブアフリベルセプト用量C0.3Cmg/0.09CmlC0.5Cmg/0.05CmlC2Cmg/0.05Cml中心窩下脈絡膜新生血管導入期6週ごとにC1回，連続C2回4週ごとにC1回，連続C3回4週ごとにC1回，連続C3回を伴う加齢黄斑変性維持期必要時必要時8週ごとにC1回網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫導入期維持期4週ごとにC1回視力が安定するまで必要時4週ごとにC1回視力が安定するまで必要時病的近視における脈絡膜新生血管導入期維持期1回必要時1回必要時糖尿病黄斑浮腫導入期維持期4週ごとにC1回視力が安定するまで必要時4週ごとにC1回，連続C5回8週ごとにC1回毎月投与固定投与8週ごと投与病態の悪化の有無に関わらず計画的に投与PRN投与必要時投与病態の悪化時に投与TAE法受診ごと投与病態の悪化がなければ投与間隔を延長病態の悪化があれば投与間隔を短縮Modi.edTAE法初回のみ必要時投与TAE法病態の悪化時に投与し，その後は病態に合わせた投与間隔で計画的に投与図1維持期の投与パターン化の有無にかかわらずある一定の投与間隔で計画的に治療を行う固定投与，病態の悪化を認めた場合に治療を行う必要時（prorenata：PRN）投与，病態の悪化の有無によって投与間隔を調整しながら計画的に治療を行うtreatCandCextend（TAE）法がある（図1）．抗CVEGF薬に対する反応は個々の病態によって異なるため，一律に同じというわけにはいかないが，現状は滲出型CAMDに対してはCPRN投与あるいはCTAE法を選択し，それ以外の疾患に対してはCPRN投与を用いて治療を行う施設が多いようである．滲出型CAMDは多くの症例において継続した治療が必要であり，他の疾患と比較して抗CVEGF薬への依存度が高い．前述のように抗CVEGF薬の硝子体内投与は脳卒中など全身への副作用に加え，眼内炎などの注射関連の眼合併症のリスクを伴う治療である．また，抗VEGF薬は高額であるため，患者の経済的負担も大きく，医療経済的にも問題となっていることから，維持期の治療においては，可能な限り少ない治療回数で視力を維持することが求められている．毎月診察により病態の悪化時にはすぐに治療を行う厳格なCPRN投与は，比較的少ない治療回数で視力を維持することが可能と考えるが，長期にわたる毎月診察は患者側・医療者側双方にとって負担が大きく，継続はきわめて困難であり現実的ではない．TAE法は個々の病態に合わせて計画的に治療を行うことにより，来院回数を減らしつつ，長期間にわたって良好な視力を維持できることから，滲出型CAMDに対して用いられることが多くなっている．しかし，これまで報告のある標準的なCTAE法は，導入期後に引き続いて受診ごとの計画的投与が始まるため，導入期後，長期間にわたり病態の悪化を認めない症例に対しては過剰投与となることが考えられる．そこで当院では滲出型CAMDに対しては，導入期治療により病態の鎮静化を得たあと，経過観察を行い，再度病態の悪化を認めた時点からTAE法を開始するというCmodi.edTAE法を用いて治療を行っており，標準的なCTAE法と比較して少ない治療回数で同等の視力改善・維持効果を得ている16）．III抗VEGF療法の中断と他治療への変更抗CVEGF療法は，適応疾患の大多数において従来の治療法より優れた視機能改善効果を示すが，一定の割合で抵抗例が存在することもわかっている．また，病態によっては，抗CVEGF療法により形態上の改善が得られても視機能の改善につながらない場合もある．抗VEGF療法の適応となっている疾患はいずれも加齢とともに有病率が増加するため，今後さらに高齢化が進むことを考えると，抗CVEGF療法を行う症例の増加は避けては通れない．つまり，有効性が認められない場合には漫然と投与しないことと添付文書にも記載されているように，個々の病態を的確に把握し，抗CVEGF療法が視機能改善に有効ではないと判断した場合は，中断を含めた治療方針の変更を速やかに行う必要がある．抗CVEGF療法の中断に関しては，以前に滲出型AMDについて報告しているが，他の適応疾患においても当てはまるところが多いので参照されたい17）．そこでは抗CVEGF療法の中断を考慮するタイミングとして以下の三つに分けて報告している．①抗CVEGF薬により改善した病状が安定しているとき，②抗CVEGF薬を継続しても視機能と病状の安定化が得られないとき，③患者の事情により治療の継続が困難となったときである．①に関しては滲出型CAMD以外の適応疾患においては継続した治療を必要とする症例が少ないためにあまり関係はないが，TAE法など計画的に治療を行っている場合は，ある一定の基準を設けて治療の中断を考慮する．当院では，滲出型CAMDに対してC16週間隔でC3回（1年間）連続して病状が安定していた場合に一度中断を行っている．②に関しては滲出型CAMD以外の適応疾患にも当てはまる理由となる．網膜色素上皮の不可逆的な機能障害によって生じている黄斑浮腫は，治療を継続しても完全寛解は得られないため，僚眼に問題がなければ治療の中断を考慮すべきであり，また治療後に中心窩を含む網膜色素上皮萎縮が生じたり，強い線維性瘢痕の形成や硬性白斑が沈着することにより視機能の改善が望めない場合にも治療の中断を考慮する必要がある．③に関しては脳卒中などの発症により治療の継続がで1162あたらしい眼科Vol.35，No.9，2018（6）C–

メディカルレティナ最前線TheForefrontofMedicalRetina安川力＊小椋祐一郎＊＊21世紀に入り，三つの大きな進歩，すなわち，①画像機器：光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）の登場②硝子体手術：手技の洗練と機器の進歩③遺伝子工学：分子標的薬の登場が重なり，網脈絡膜疾患に対する薬物治療に大きな転換期が訪れました．まず，適用外ではあるものの黄斑浮腫に対するトリアムシノロン・アセトニド（ケナコルトR，のちにマキュエイドRが一部疾患に承認）の眼局所投与の有効性がOCTで明確に示され，瞬く間に全世界中に普及しました．さらに，硝子体手術の進歩により硝子体内注射のハードルが下がり，血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）に対する眼科領域初の分子標的薬として欧米でペガプタニブ（マクジェンR），続いて，ラニビズマブ（ルセンティスR）の滲出型加齢黄斑変性に対する有効性をみる臨床試験が開始され，有効性が取りざたされると同時に，すでに直腸癌の治療薬として認可されていたベバシズマブ（アバスチンR）の適用外使用が世界中に広まり，眼科領域の分子標的治療の幕が開きました．ラニビズマブとアフリベルセプトがそれぞれ2009年と2012年に国内でも滲出型加齢黄斑変性に対して承認され，硝子体内注射の有効性や安全性情報が蓄積されるにつれ，治療を行う一般眼科医や開業医施設が徐々に増えてきました．さらに，近視性脈絡膜新生血管，糖尿病黄斑浮腫，網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫などに認可され，これまでの光線力学的療法，網膜光凝固，硝子体手術など「サージカル（レティナ）（網膜外科的治療）」を中心とした治療方針から，薬物療法主体の治療方針へのパラダイムシフトが起こりました．さらに，増殖糖尿病網膜症や血管新生緑内障の手術の補助手段や網膜症の進行予防としての使用方法も摸索されています．また，ぶどう膜炎治療においても，これまでのステロイドと免疫抑制薬に加え，分子標的治療が可能となってきています．腫瘍壊死因子（tumornecrosisfactor：TNF）-aに対する分子標的薬インフリキシマブ（レミケードR）がBehcet病による難治性網膜ぶどう膜炎に2007年に認可され，2016年に非感染性ぶどう膜炎にアダリムマブ（ヒュミラR）が認可されました．未熟児網膜症においても網膜光凝固や冷凍凝固を中心としたマネージメントに抗VEGF療法の介入が大きな成果を発揮しています．「メディカルレティナ（網膜内科的治療）」という分野の登場です．ただ，各疾患の視力予後は大幅に改善し，今や標準的治療法となりましたが，多くの症例で複数回の＊TsutomuYasukawa&＊YuichiroOgura：名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（1）1157