ダイレクトリプログラミングダイレクトリプログラミングとは受精卵から各細胞への分化は一方向で,いったん分化した細胞は元の細胞に逆戻りできないと考えられてきました.しかし,2006年のiPS細胞の発見で,細胞の特異的な分化の鍵となる転写因子群(コア転写因子)を導入することで逆戻り(リプログラミング)ができることがわかりました.さらに最近では細胞特異的な“コア転写因子”を用いることで,心筋,神経,肝細胞などのさまざまな分化細胞を直接誘導できることがわかってきました.このように体細胞から多能性幹細胞を経ずに特異的な分化細胞に直接誘導することを“ダイレクトリプログラミング”といいます(図1).ES/iPS細胞を利用した再生医療は,多能性幹細胞を分化にそって少しずつ誘導させていくため,培養期間が長期になり,医療コストも膨大になります.一方,ダイレクトリプログラミングでは直接誘導することができるため,短期間に誘導できることが期待されます.また,ダイレクトリプログラミングは培養皿の中だけでなく,生体内で直接分化転換することも可能です.たとえば,心臓の中の非心筋細胞(線維芽細胞)を直接生体内で心筋に転換することで心臓再生をめざす研究が国内外で進められています.最近では,遺伝子を導入するだけでなく,さまざまな低分子化合物を利用したリプログラミグの報告も数多くされていて,将来的には薬でのダイレクトリプログラミングが期待されます.眼の領域ではどうでしょうか網膜の領域では転写因子の研究が進んでおり,転写因子を用いたリプログラミングの研究が行われています1).しかし,角膜ではどのような転写因子がコア転写因子であるかはわかっていませんでした.そこで筆者のグループでは,独自に開発したiPS干渉法2)を用いて,転写因子のスクリーニングを行いました.その結果,6つの転写因子(PAX6,OVOL2,KLF4,SOX9,TP63,MYC)を用いると,わずか11日でヒト皮膚線維芽細胞から角膜上皮様細胞を誘導できました(図2)3).このことは6つの転写因子が角膜上皮のコア転写因子ネットワークを形成していることを示唆します.今後の展望一つはダイレクトリプログラミングを用いた再生医療が考えられます.これには培養皿でのリプログラミングだけでなく,生体内でのリプログラミングも含まれます.もう一つは,このようなコア転写因子ネットワークは細胞の健常状態(89)0910-1810/17/\100/頁/JCOPY北澤耕司京都府立医科大学感覚器未来医療学バプテスト眼科クリニック図1Epigeneticlandscapeコア転写因子を用いて,多能性幹細胞を経ずに特異的な細胞分化に直接誘導できることをダイレクトリプログラミングという.(6因子)図2角膜上皮のダイレクトリプログラミング6つの転写因子を用いると,11日で角膜上皮様細胞が誘導される.の維持に大きく関与していて,そのことは,病気の発症とコア転写因子ネットワーク崩壊との関連を示唆します.今回示したような転写因子群がどのようにして細胞の分化状態を維持しているかがわかれば,病気発症や予防のメカニズム解明にもつながり,薬での逆戻り(リプログラミング)も可能になるかもしれません.文献1)ZhangK,LiuGH,YiFetal:Directconversionofhuman.broblastsintoretinalpigmentepithelium-likecellsbyde.nedfactors.ProteinCell4:48-58,20132)HikichiT,MatobaR,IkedaTetal:Transcriptionfactorsinterferingwithdi.erentiationinducecelltype-speci.ctranscriptionalpro.les.ProcNatlAcadSci110:6412-6417,20133)KitazawaK,HikichiT,NakamuraTetal:OVOL2main-tainsthetranscriptionalprogramofhumancornealepi-theliumbysuppressingepithelial-to-mesenchymaltransi-tion.CellRep15:1359-1368,2016あたらしい眼科Vol.34,No.6,2017847