あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科31（12）：1885.1888，2014c視神経鞘髄膜腫に対し強度変調放射線療法が著効した1例柏木孝夫三村治兵庫医科大学病院眼科Intensity-ModulatedRadiationTherapyforOpticNerveSheathMeningioma：ACaseReportTakaoKashiwagiandOsamuMimuraDepartmentofOphthalmology,HyogoCollegeofMedicine53歳の女性．緩徐に進行する右眼視力低下で来院した．右眼視力は矯正0.6，Humphrey視野のMD（平均偏差）値で.16dBの低下と右視神経乳頭耳側蒼白を認め，giantcellarteritisGCAでも軽度の菲薄化を認めた．MRI（磁気共鳴画像）で右視神経鞘髄膜腫と診断し，強度変調放射線療法を行ったところ，GCAの菲薄化の進行にもかかわらず視力も視野も正常まで回復した．強度変調放射線療法は視神経鞘髄膜腫の進行停止だけでなく視機能回復にも有効である．Wereportacaseofopticnervesheathmeningiomatreatedbyintensity-modulatedradiationtherapy（IMRT）.A53-year-oldfemalepresentedcomplainingofaslowly-progressingvisualdisturbanceinherrighteye.Ophthalmoscopicexaminationrevealedtemporalpalloroftherightopticdisc,andexaminationbyopticalcoherencetomographyrevealedslightthinningofthegiantcellarteritis（GCA）intherighteye.Magneticresonanceimagingrevealedopticnervesheathmeningioma（ONSM）ofthepatient’srightopticnerve,andshesubsequentlyunderwentIMRT.PostIMRT,thethinningoftheGCAslightlyincreased,butherright-eyevisualacuityandmaculardegenerationvaluerecoveredtonormal.IMRTwasfoundtobeeffectivefornotonlyslowingtheprogressionofONSM,butalsofortherecoveryofvisualfunction.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（12）：1885.1888,2014〕Keywords：視神経鞘髄膜腫，強度変調放射線療法，光干渉断層計．opticnervesheathmeningioma,intensitymodulatedradiationtherapy,OCT.はじめに視神経鞘髄膜腫（opticnervesheathmeningioma：ONSM）は，以前は視力・視野障害が現れてから初めて眼科を受診することが多く，進行性視力障害，視神経乳頭蒼白，乳頭毛様短絡血管（optociliaryshuntvessels）が本症の特徴的な三徴（Hoyt-Spencer徴候）とされていた1）．しかし，最近では画像診断の進歩とともに健診や眼底検査で早期のONSMが発見されるようになり，それとともに放射線治療も進歩し，以前は経過観察だけであった早期患者に対しても放射線治療の道が拓けつつある2）．今回，1年に及ぶ緩徐な片眼の視力低下で受診し，Humphrey視野のMD（平均偏差）値で.16dBの感度低下と光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）のganglioncellcomplex（GCC）の菲薄化が認められたONSM症例に対して，強度変調放射線療法（intensitymodulatedradiationtherapy：IMRT）を行ったところGCC菲薄化の進行にもかかわらず視力・視野の改善がみられた症例を経験したので報告する．I症例患者：53歳，女性．主訴：右眼視力低下．経過：約1年前からの右眼視力低下で近医受診するも原因不明のため，精査目的で2013年12月9日当科を紹介受診した．現症：視力はVD＝0.6（0.6×sph＋0.50D），VS＝1.2（矯〔別刷請求先〕柏木孝夫：〒663-8501兵庫県西宮市武庫川町1番1号兵庫医科大学病院眼科Reprintrequests：TakaoKashiwagiM.D.,DepartmentofOphthalmology,HyogoCollegeofMedicine,1-1Mukogawa-cyou,Nishinomiyacity,Hyogo663-8501,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（147）1885図1初診時眼底写真右眼視神経乳頭の軽度耳側蒼白を認める．図2初診時右眼Humphrey視野耳側を中心に求心性狭窄様の視野変化を認める．図3初診時OCT（GCA）右眼GCC厚は左眼に比べて平均10μm菲薄化している．正不能），右眼相対性求心路瞳孔異常（RAPD）陽性，眼圧は正常，眼球運動制限なく，眼球突出度は右眼21mm，左眼18mmであった．眼底では左眼は正常であったが，右眼の視神経乳頭の境界は鮮明であったが，耳側に軽度の蒼白化を認めた（図1）．Humphrey視野検査30-2プログラムにて右眼に著明な求心性狭窄を認め（図2），MD値は.16.18dBであった．左眼は特に異常を認めずMDも.0.12dBであった．OCTにてGCC厚は右眼で左眼と比し平均10μmの軽度の菲薄化を認めた（図3）．経過：右眼の軽度眼球突出，緩徐進行性の視力・視野障害から，ONSMや眼窩内腫瘍による圧迫性視神経症を疑い，頭部造影MRI（磁気共鳴画像）検査を施行した．MRIの結果では，右眼窩内に右視神経鞘を含む長径9mm大の腫瘍性病変を認め，周囲への浸潤は認めなかった．T1強調像では筋肉と等信号，STIRで高信号を呈し，造影剤で増強効果を認めONSMを疑う所見（図4）であった．視機能が非常に緩徐ではあるが進行性に悪化していることから，放射線治療の適応と考え，近医放射線科に治療を依頼した．2014年1月30日から3月13日まで，同放射線科にて右ONSMに対しIMRT（Novalis6MV）を用い，線量1.80Gy/回を計30回の総線量54Gy照射を行った．IMRT治療中である2月27日，右眼矯正視力は1.0に，右眼Humphrey視野検査にてMD値も.1.90dB（図5）まで回復し，RAPDは陰性化した．また，4月17日IMRT治療効果判定のため頭部造影MRI検査（図6）を行い，右ONSMの大きさに変化がないことを確認できた．6月12日現在，VD＝（1.0×sph＋0.50D），右眼Humphrey視野検査にてMD＋0.04dBの視機能を維持している．一方で，OCT検査におけるGCC厚は右眼平均20μmの菲薄化に至り（図7），視機能とGCC厚の相関は認められなかった．II考按ONSMは，視神経鞘の硬膜から発生し，全眼窩腫瘍の約2％，全髄膜腫の1.2％を占める比較的稀な良性腫瘍で中年女性に多い3）．眼科を受診する契機は視神経を取り巻く視神経鞘への腫瘍の進展のための圧迫性視神経症であり，眼症状1886あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（148）図5終診時右眼Humphrey視野右眼耳側の感度の低下は消失している．図4頭部MRI冠状断のT1強調像（上段）およびSTIR法（中段）で右視神経の拡大，冠状断の造影（下段）MRIで高度の増強効果が認められる．図6IMRT後の頭部MRI冠状断の造影MRIで右ONSMの大きさは変化がない．図7終診時OCT（GCA）右眼のGCC厚は左眼に比し，さらに平均20μmの菲薄化を認める．としては視力・視野障害，ときに眼球突出，眼球運動障害，眼痛4）などを訴える．治療は，1990年以前は“waitandsee”といわれるように経過観察が原則で，患側眼が完全失明するか視交叉（反対眼）に及びそうになって初めて脳外科的な手術が行われた．これは観血的に全摘を行うと，たとえ視神経を温存しても網膜中心動脈閉塞などによる重篤な視力・視野障害をきたし，失明に至ることが多いためであった5）．しかし，現在では放射線治療技術が飛躍的に進歩し，（149）健常組織への照射を最低限にしつつ視神経周囲に限局的な分割照射を行うことで，視機能の維持のみならず改善までが得られることが明らかになってきた．この放射線治療としては，照射野をコンピュータ制御で行う3次元分割放射線治療（hyperfractionatedradiationtherapy：HFRT），あるいは定位放射線治療（stereotacticradiotherapy：SRT）が一般的である．これら放射線治療の侵襲性を示す晩期合併症は，放射線網膜症，硝子体出血，視神経症，放射線白内障などでああたらしい眼科Vol.31，No.12，20141887るが，その頻度は外科手術や経過観察よりもはるかに低く，SRTの有用性を否定するものにはならない5）．最近ではさらなる低侵襲をめざし，画像誘導下分割照射でより複雑な形状の病変に対して行われるIMRT6）が普及しつつある．このIMRTの利点としては，照射野を腫瘍の複雑な形状に合わせることができるために，線量分布が均一となり腫瘍に対して均一にダメージを与えることができ，周囲の正常組織への線量を最小限にとどめ副作用を極力減らすことができる．一方，OCTでは黄斑部網膜内層の神経節複合体をGCC厚として解析することができる．今回のGCC厚の変化は，ONSMによる圧迫性視神経症のため網膜神経節細胞が逆行性変性をきたし，GCC厚の菲薄化として認められたものと思われる．今回経験した症例においては，IMRT後にOCT検査にて健常眼と比べて平均10.20μmとGCC厚のさらに進行性の菲薄化を認めながらも，視機能の維持のみならず視力・視野の正常化にまで至った．このことは，ONSMに対しIMRTが有用であるとする三村らの報告2）と，GCC厚は視機能を直接に反映しているわけではないとする山下らの報告7）と同様であった．また，IMRT後の頭部造影MRI検査で，ONSMの大きさや性状に変化がないにもかかわらず視機能が改善したことは，圧迫性視神経障害をもたらした腫瘍の軟化や浮腫が改善したことにより軸索輸送や循環障害が改善したためと推察される．この結果から，眼科医が患者に対しONSMの診断を下した場合，いたずらに視機能の進行性の悪化を待つのではなく，たとえGCC厚の菲薄化が認められたとしても積極的に放射線治療医に紹介することが求められると考える．文献1）Muci-MendozaR,ArevaloJF,RamellaMetal：Optociliaryveinsinopticnervesheathmeningioma.Ophthalmology106：311-318,19992）三村治，林綾子：視神経髄膜腫．眼科55：685-692,20133）EddlemanCS,LiuJK：Opticnervesheathmeningioma：currentdiagnosisandtreatment.NeurosurgFocus23：E4,20074）LandertM,BaumertBG,BoschMMetal：Thevisualimpactoffractionatedstereotacticconformalradiotherapyonseveneyeswithopticnervesheathmeningiomas.JNeuroopthalmol25：86-91,20055）白根礼造，渡辺孝男，鈴木二郎：視神経髄膜腫5例の検討．日外会誌22：739-743,19826）MacleanJ,FershtN,BremnerFetal：Meningiomacausingvisualimpairment：outcomesandtoxicityafterintensitymodulatedradiationtherapy.IntJRadiatOncolBiolPhys85：e179-186,20137）山下力，三木淳司：半盲．眼科55：933-942,2013＊＊＊1888あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（150）

《原著》あたらしい眼科31（12）：1867.1871，2014c前眼部光干渉断層計を用いたレバミピド懸濁粒子濃度測定坂井譲＊1井上康＊2越智進太郎＊2＊1市立加西病院眼科＊2医療法人眼科康誠会井上眼科MeasurementofRebamipideConcentrationwithAnteriorSegmentOpticalCoherenceTomographyJoeSakai1），YasushiInoue2）andShintaroOchi2）1）KasaiCityHospital,2）InoueEyeClinic目的：涙液クリアランスを評価する目的で，前眼部光干渉断層計CASIAR（SS-1000，TOMEY）を用い，レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％，大塚製薬，以下，レバミピド）の涙液メニスカス中での経時的な濃度変化を測定した．対象および方法：健常ボランティア11名11眼を対象とした．CASIARを用い，レバミピド10μl点眼後の涙液メニスカス高（TMH）および涙液メニスカス内の平均輝度（MGV）を1分ごとに測定限界まで測定した．画像解析にはImageJ（アメリカ国立衛生研究所）を用いた．MGVから算出されたレバミピド濃度の経時変化よりレバミピドクリアランスおよび涙液量を求めた．結果：点眼5分後までの測定が可能であり，涙液量は7.0±8.3μlであった．TMHの有意な上昇が点眼直後から点眼2分後に認められたため（p＜0.05），点眼直後から点眼2分後を点眼および反射分泌による量的負荷状態の急速相，点眼2.5分後を量的負荷のない緩徐相と仮定した．レバミピドクリアランスは急速相では122.4±84.5％/min，緩徐相では35.7±31.3％/min，であった．結論：CASIARを用いて涙液中でのレバミピドのクリアランスを測定することが可能であった．Purpose：Toevaluatetearclearance,concentrationsofrebamipideophthalmicsuspensionsweremeasuredwiththeanteriorsegmentopticalcoherencetomography.MethodsandParticipants：Enrolledinthisstudywere11eyesof11volunteers；theCASIARSS-1000（TOMEY,Japan）wasused.After10μlof2％rebamipideophthalmicsuspensionwasinstilled,tearmeniscusheight（TMH）andmeangrayvalueinthetearmeniscusweremeasuredeachminutetothedetectionlimitandanalyzedbyImageJ（NIH）.Rebamipideclearanceandtearvolumewerecalculatedfromthetimecourseofrebamipideconcentration,obtainedfromthemeangrayvalue.Results：Measurementsatupto5minutesafterinstillationwerepossible.Tearvolumewas7.0±8.3μl.TMHincreasedsignificantlyjustafterandat2minutesafterinstillation（p＜0.05）,sowedefinedrebamipideclearanceat0-2minutesafterinstillationastheacutephaseunderreflectivehypersecretion,andrebamipideclearanceat2-5minutesafterinstillationastheslowphasewithoutquantitativeload.Therebamipideclearanceacuteandslowphaseswere122.4±84.5％/minand35.7±31.3％/min,respectively.Conclusion：WithCASIAR,therebamipideconcentrationcanbemeasuredandrebamipideclearancecanbecalculatedfromthetimecourseofrebamipideconcentration.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（12）：1867.1871,2014〕Keywords：涙液クリアランス，レバミピド懸濁点眼液，前眼部光干渉断層計．tearclearance,2％rebamipideophthalmicsuspension,anteriorsegmentopticalcoherencetomography.はじめに近年，光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）の普及に伴い，OCTを用いた涙液の定量評価が試みられるようになってきた．鈴木は1），OCTにより涙道閉塞の術前後の涙液メニスカスを測定し，手術による涙液量の変化を検討している．Zhengら2）は，生理食塩水点眼直後と30秒後の涙液メニスカスの変化から，量的負荷状態での涙液クリアランスを評価している．また，井上ら3）は，前眼部アダプタを装着した後眼部OCTを用いて，涙液メニスカス中のレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％，大塚〔別刷請求先〕坂井譲：〒675-2393兵庫県加西市北条町横尾1丁目13番地市立加西病院眼科Reprintrequests：JoeSakai,M.D.,DepartmentofOphthalmologyKasaiCityHospital,1-13Yokoo,Houjou-cyou,Kasaicity6752393,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（129）1867製薬，以下，レバミピド）の粒子の平均輝度から粒子濃度を算出し，粒子濃度の変化から涙液クリアランスを測定する試みを行っている．今回，筆者らはより光源波長の長い前眼部OCT，CASIAR（SS-1000，TOMEY）を用いた涙液クリアランス測定を目的として，涙液メニスカス中のレバミピドの濃度変化を測定した．I対象および測定方法1.対象ドライアイ，角膜疾患，涙道通水障害を有さない健常ボランティア11名11眼（男性3名女性8名），年齢40.0±10.6歳（範囲：27.51歳）を対象とした．2.測定方法測定はCASIARのRasterVスキャンを用い，同時に撮影した上下の涙液メニスカスを比較するためスキャン幅を16mmに設定した．レバミピド濃度と平均輝度の相関を確認する目的で，オートレフラクトメータ（KR-8900R，TOPCON）のキャリブレーション用模擬眼に生理食塩水で希釈した2％，1％，0.5％，0.25％，0.125％，0.0625％，0.03125％，0.015625％，0.0078125％のレバミピド希釈液10μlをマイクロピペットにて点眼し，CASIARにて撮影した．健常ボランティアの同意を得た後，点眼前の涙液メニスカスを撮影した．撮影は自然瞬目下にて行い，撮影中は涙を拭うなど眼瞼に触れないよう指示した．その後，左眼にマイクロピペットを用いてレバミピドを10μl点眼し，点眼後は1分間隔で5分後まで撮影した．撮影した画像をJPEGに変換し，パーソナルコンピュータに取り込み，画像処理ソフトウェアImageJ1.47v（アメリカ国立衛生研究所）を用いて平均輝度（meangrayvalue：MGV），涙液メニスカス高（TMH）を算出した．本研究は加西病院倫理審査委員会の承認を得て行われた．II結果1.模擬眼での測定結果各濃度のレバミピドと模擬眼に点眼された各濃度のレバミピドのOCT画像を図1に示す．図2に眼球のX軸，Y軸，Z軸とOCT画像上のY軸，Z軸を示す．CASIARではX軸幅は点光源の直径で規定されている．模擬眼に点眼したレバミピドのMGVは，Y軸方向の測定幅には影響されないが，Z軸方向では液面から離れるに従い減衰していた（図3）．Z軸方向の各解析幅におけるMGVとレバミピド濃度との相関を図4に示す．Z軸解析幅を最も相関の強い10pixelとすると（1pixel＝10μm），レバミピド濃度＝0.00000937041725e0.02860659276375＊MGV（r2＝0.967）の関係式が得られた．2.健常者での測定結果健常者でのレバミピド検出限界時間は平均約5分間であり，レバミピドの濃度曲線から予測されるレバミピドの95％消失時間は8分30秒であった．TMHは点眼直後，1分後および2分後に有意差を認めたため（図5），井上ら3）の報告と同様に点眼直後から点眼2分後までを反射分泌および量的負荷状態における急速相，点眼2分後から5分後までを量的負荷のない緩徐相とし，以下の検討を行った．2％1％0.5％0.125％0.0625％0.03125％0.015625％0.0078125％図1レバミピド原液および生理食塩水で希釈したレバミピド希釈液とCASIARで撮影したOCT像上：レバミピド原液および生理食塩水で希釈した各レバミピド希釈液．下：模擬眼に点眼したレバミピド原液および希釈液のOCT像．1868あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（130）Y軸OCT像Z軸Z軸X軸LowerlidCorneaTearMeniscusOCTの測定部位Y軸図2眼球のX軸，Y軸，Z軸とOCT像上のY軸，Z軸0.000010.00010.0010.010.11050100150200250レバミピド濃度（mg/μl）：10pixel：70pixel：30pixel：90pixel：50pixely＝0.00000937e0.0287×平均輝度r2＝0.967MGV図4各Z軸解析幅におけるレバミピド濃度とmeangrayvalue（MGV：平均輝度）との相関模擬眼で得られた関係式を用いて涙液メニスカス内のMGVからレバミピド濃度を算出した．また，点眼直後のレバミピド濃度から涙液量を，涙液量（μl）＝10μl×（点眼したレバミピド濃度.点眼直後レバミピド濃度）/点眼直後レバミピド濃度の式より算出すると，健常者の涙液量は7.0±8.3μlであった．下方涙液メニスカス内のレバミピド濃度の経時変化を図6に示す．レバミピドのクリアランスはレバミピドクリアランス（％/min）＝Ln（slope）×100を用いて算出した．点眼直後から5分後までのレバミピドクリアランスは66.5±37.8％/min，急速相は122.4±84.5％/min，緩徐相は35.7±31.3％/min，であった（表1）．図7に毎分ごとのレバミピドクリアランスの変化を示す．上下の涙液メニスカスを同時に撮影することができた11眼中2眼では，上下涙液メニスカス内のレバミピド濃度はほぼ同様の変化を示した（図8）．Y軸Z軸①②MGV150100500Y軸MGV150100500Z軸図3模擬眼におけるY軸，Z軸とmeangrayvalue（MGV：平均輝度）の測定結果III考按今回使用した前眼部OCTCASIARは，光源波長が後眼部OCTよりも長いことが特徴である．後眼部OCTは光源波長が870.880nmであり，解像度は高いが組織深達度は低く4），前眼部OCTは光源波長が1,310nmで解像度は劣るものの組織深達度が高い．前眼部OCTを使用することにより，特に高濃度での懸濁粒子による反射の減衰を少なくすることができ，高濃度でのより正確なMGVの測定が可能になると考えられる．点眼直後の下方涙液メニスカス内のレバミピド濃度から算出された涙液量は7.0±8.3μlとMishimaら5）や清水ら6）の報告とほぼ同様であった．また，上下の涙液メニスカスを同時に撮影できたのは2眼のみであったが，上下の涙液メニスカス内のレバミピド濃度に明らかな差はなかった．これらのことから，点眼直後の瞬目により均一に混合されたレバミピド懸濁粒子はその後の測定中でも自然瞬目により涙液中での（131）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141869＊00.20.40.60.81BL0min1min2min3min4min5minTMH（mm）＊＊＊＊点眼後の経過時間Kruskal-Wallistest多重比較：Steel：＊p＜0.05＊＊p＜0.01図5TMHの経時変化表1涙液量とレバミピドクリアランス年齢（歳）40.0±10.6涙液量（μl）7.0±8.3レバミピドクリアランス（％/min）点眼直後.5分後66.5±37.8急速相（点眼直後.2分後）122.4±84.5緩徐相（2分後.5分後）35.7±31.3均一性が保たれていたと考えられる．レバミピド点眼後から測定終了時までの観察では眼瞼皮膚表面にレバミピドの付着は認められなかった．涙液メニスカスに貯留可能な涙液の増加量は最大で25μlとされていることから5），今回点眼した10μlのレバミピドは健常者では眼瞼を越えてこぼれることなく涙道を経由して排出されたと考えられる．ZhengらはOCTを用い，生理食塩水点眼後の涙液メニスカスの高さおよび面積の変化を測定することにより，量的負荷状態での涙液クリアランスを測定しているが2），涙液量が一定の状態における涙液クリアランスを知るためには何らかのトレーサーが必要となる．涙液と同様の動態を示すトレーサーを選択すれば，その濃度変化から涙液クリアランスを算出することが可能になる．水溶性のトレーサーであればその挙動は涙液の動態と一致する可能性は高いが，分子量によっては組織浸透性を考慮する必要がある．実際に，フルオロフォトメータを用いた測定におけるフルオレセインNaの95％消失時間は20分，デキストラン分子と結合させたフルオレセインNaの95％消失時間は11分と報告されており7），分子量の大きなデキストラン分子と結合したフルオレセインNaは組織浸透性が少ないため，より短時間で涙液中から消失した可能性がある．1870あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014－9－8－7－6－5－4－30min1min2min3min4min5minLn（レバミピド濃度）緩徐相急速相点眼後の経過時間図6健常人ボランティアにおけるレバミピド濃度の経時変化図7点眼直後から5分間のレバミピドクリアランスの経時変化y＝－75.99Ln（x）＋142.1r2＝0.884－100－500501001502002503000-1min1-2min2-3min3-4min4-5minレバミピドクリアランス（%/min）点眼後の経過時間－10－9－8－7－6－5－4－30min1min2min3min4min5minLn（レバミピド濃度）：上方メニスカス：下方メニスカス点眼後の経過時間図8上下涙液メニスカスにおけるレバミピド濃度の経時変化一方，レバミピドは懸濁液であり組織浸透性はなく，点眼ボトル内での懸濁粒子は均一に分散しており沈殿は起こらない．涙液中でもこの分散性が維持できれば涙液に近い動態を示すことが予想される．ただし，点眼ボトル内ではpH5.5.6.5に調整されており懸濁粒子の溶解はないが，涙液中ではpHが変化するため溶解を考慮しなければならない．涙液のpHに近いと考えられるBSSPlusR500眼灌流液0.0184％（pH7.2.8.2，日本アルコン）中でのレバミピドの溶解率は7.89±1.77％/minと報告されている3）．この溶解率を除外した涙液中レバミピドの95％消失時間は12分48秒となり，（132）デキストラン分子と結合したフルオレセインNaの95％消失率にほぼ等しく，懸濁製剤でありながら水溶性かつ組織浸透性のないデキストラン分子と結合したフルオレセインNaに近い動態を示していると考えられる．今回，より長時間の測定を可能にするためにレバミピド原液の点眼量は10μlに設定した．点眼量が多いことにより涙道からの涙液の排出が加速され，得られたレバミピドクリアランスはMishimaら5）や清水ら6）の報告した涙液クリアランスよりも高値を示す結果となった．今後，少ない点眼量でも長時間検出可能かつ涙液中で溶解しないトレーサーを選択し，より感度の高い検出機器を用いることにより，本手技を用いた涙液クリアランスの測定が可能になると考えている．文献1）鈴木亨：光干渉断層計を用いた涙小管閉塞症例術前後の涙液メニスカス断面積の測定．臨眼65：641-645,20112）ZhengX,KamaoT,YamaguchiMetal：Newmethodforevaluationofearly-phasetearclearancebyanteriorsegmentopticalcoherencetomography.ActaOphthalmol92：e105-e111,20133）井上康，越智進太郎，山口昌彦ほか：レバミピド懸濁点眼液をトレーサーとした光干渉断層計涙液クリアランステスト．あたらしい眼科31：615-619,20144）佐藤学，渡辺祐輝：光コヒーレンストモグラフィーの基礎と臨床応用．JJSLSM26：229-238,20055）MishimaS,GassetA,KlyceSDetal：Determinationoftearvolumeandtearflow.InvestOphthalmolVisSci5：264-275,19666）清水章代，横井則彦，西田幸二ほか：フルオロフォトメトリーを用いた健常者の涙液量，涙液turnoverrateの測定．日眼会誌97：1048-1052,19967）TomlinsonA,KhanalS：Assessmentoftearfilmdynamics：quantificationapproach.OculSurf3：81-95,2005＊＊＊（133）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141871

《原著》あたらしい眼科31（12）：1857.1866，2014c小児細菌性外眼部感染症に対するトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液0.3％の臨床的評価および原因菌の薬剤感受性大野重昭＊1田中知暁＊2久志本理＊3＊1医療法人社団愛心館愛心メモリアル病院眼科＊2富山化学工業株式会社綜合研究所製品企画部＊3富山化学工業株式会社開発管理部ClinicalEvaluationofTosufloxacinTosilateOphthalmicSolution0.3％fortheTreatmentofExternalBacterialOcularInfectioninChildrenandSusceptibilityofthePathogenicBacteriatoTosufloxacinShigeakiOhno1）,TomoakiTanaka2）andSatoruKushimoto3）1）DepartmentofOphthalmology,AishinMemorialHospital,2）ProductPlanningDepartment,ToyamaChemicalCo.,Ltd.,3）DataScienceandAdministrationDepartment,ToyamaChemicalCo.,Ltd.トスフロキサシン（tosufloxacin：TFLX）トシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より15歳未満の小児の症例を抜粋し，小児の細菌性外眼部感染症に対するTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の有効性と安全性を検証した．また，小児由来の原因菌の薬剤感受性を測定した．TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％は，小児の外眼部感染症を認めた症例に対する有効率は96.4％（449/466例），細菌学的効果は86.7％（202/233例）であった．原因菌477株全株に対するTFLXのMIC50は≦0.06，MIC90は0.25μg/mLであった．主要な原因菌であるHaemophilusinfluenzae，StreptococcuspneumoniaeおよびStaphylococcusaureusに対してTFLXのMIC50はそれぞれ≦0.06，0.12および≦0.06μg/mLであり，moxifloxacin（MFLX）と同程度，levofloxacin（LVFX）より1.4倍，gatifloxacin（GFLX）より1.2倍，cefmenoxime（CMX）より1.32倍以上，gentamicin（GM）より8.32倍，erythromycin（EM）より32.2,048倍以上強い抗菌活性を示した．また，TFLXのMIC90はそれぞれ≦0.06，0.12および32μg/mLであり，LVFXより1.8倍，GFLXの1/4.2倍，MFLXの1/4.1倍，CMXより1.8倍以上，GMより4.64倍，EMより4.1024倍以上強い抗菌活性を示した．副作用発現率は0.2％（1/470）であった．Theefficacyandsafetyoftosufloxacin（TFLX）tosilateophthalmicsolution0.3％forthetreatmentofexternalbacterialocularinfectioninpediatricpatientswereevaluatedinaspecifiedpost-marketingsurveillance.Antibacterialactivitiesagainstpathogenicbacteriaisolatedfrompediatricpatientswerealsomeasured.Theclinicalefficacy（efficacyrate）andbacteriologicalefficacy（bacteriologicaleradicationrate）ofTFLXtosilateophthalmicsolution0.3％were96.4％（449/466patients）and86.7％（202/233patients）,respectively.TheMIC50andMIC90valuesofTFLX,anactiveformofTFLXtosilateophthalmicsolution,againstthetotalpathogenicbacteriawere≦0.06μg/mLand0.25μg/mL,respectively.TheMIC50valueofTFLXwas≦0.06,0.12,and≦0.06μg/mLagainstHaemophilusinfluenzae,Streptococcuspneumoniae,andStaphylococcusaureus,respectively,thepredominantpathogensinthissurveillance.TFLXexhibitedantibacterialactivityidenticaltomoxifloxacin（MFLX）,and1-4,1-2,1-32,8-32,and32-2,048foldmorepotentantibacterialactivitythanlevofloxacin（LVFX）,gatifloxacin（GFLX）,cefmenoxime（CMX）,gentamicin（GM）,anderythromycin（EM）,respectively.TheMIC90valueofTFLXwas≦0.06,0.12,and32μg/mLagainstH.influenzae,S.pneumoniaeandS.aureus,respectively,andTFLXexhibited1-8,1/4-2,1/4-1,1-8,4-64,and4-1024foldmorepotentantibacterialactivitythanLVFX,GFLX,MFLX,CMX,GM,andEM,respectively.Anadversedrugreactionwasobservedin1of470patients（0.2％）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（12）：1857.1866,2014〕〔別刷請求先〕大野重昭：〒065-0027札幌市東区北27条東1丁目1-15医療法人社団愛心館愛心メモリアル病院眼科Reprintrequests：ShigeakiOhno,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,AishinMemorialHospital,1-15North27East1,Higashi-ku,Sapporo065-0027,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（119）1857Keywords：トスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液，トスフロキサシン，小児，製造販売後調査，薬剤感受性，有効性，安全性．tosufloxacintosilateophthalmicsolution,tosufloxacin,pediatricpatient,post-marketingsurveillance,antibacterialactivities,clinicalefficacy,safety.はじめにトスフロキサシン（tosufloxacin：TFLX）トシル酸塩水和物点眼液0.3％（販売名：オゼックスR点眼液0.3％，トスフロR点眼液0.3％）は，2006年に上市されたニューキノロン系抗菌点眼薬であり，新生児を含む小児を対象とした臨床試験を行い，国内で初めて小児に対する用法・用量が認められた抗菌点眼薬である．今回，TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より15歳未満の小児の症例を抜粋し，小児における細菌性外眼部感染症に対するTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の有効性と安全性，ならびに小児における外眼部感染症由来菌の各種抗菌薬に対する薬剤感受性を評価した．I材料および方法1.使用症例「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査─低頻度臨床分離株の集積とオゼックス/トスフロ点眼液の有効性と安全性の確認─」1）1,269例および「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査─新生児の細菌性外眼部感染症に対するオゼックス/トスフロ点眼液の有効性と安全性の検討─」2）57例のうち，15歳未満の小児の症例485例を抜粋した．なお，0歳児において，生後4週未満を新生児，生後4週.1歳未満を乳児に区分した．2.症例の組み入れ，有効性，安全性の基準a.症例の組み入れ基準眼瞼炎，涙.炎，麦粒腫，結膜炎，瞼板腺炎，角膜炎（角膜潰瘍を含む）と診断された以下の患者を対象とした．①細菌性外眼部感染症の症状が明らかに認められ，本剤投薬前に細菌学的検査の実施を予定している患者．②本剤投薬開始時に，他の抗菌薬の併用が必要ないと判断された患者．③再来院でき，経過観察が可能な患者．ただし，以下の患者は安全性解析の対象から除外した．①本剤の成分およびキノロン系抗菌薬に対し過敏症の既往歴のある患者．②本調査に一度組み入れられたことのある患者．③用法・用量を逸脱した患者．④その他，担当医師が対象として不適当と認めた患者．また，以下の患者は有効性解析の対象から除外し，これらの患者から検出された菌株は感受性測定の対象から除外した．1858あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014①本剤投薬前に，他の抗菌薬が使用された患者．②投薬開始直前および投薬7日後までに所定の観察が実施されていない患者．③投薬開始直前および投薬7日後までに所定の検査が実施されていない患者．④投薬開始直前の細菌学的検査において細菌が陰性であった患者．また，対象眼重症度は担当医師判定で行った．b.有効性判定基準担当医師が，投薬開始直前，投薬期間中ならびに投薬終了時に下記の自覚症状，他覚的所見について観察を行い，症状および所見の程度を，3＋：強度または多量，2＋：中等度または中等量，1＋：軽度または少量，±：ごく軽度またはごく少量，.：なし，の5段階で評価した．ただし，1歳未満の乳児は自覚症状の訴えを確認できないため，他覚的所見のみで判定した．自覚症状：流涙，異物感，眼痛，羞明，霧視，そう痒感他覚的所見：眼脂，結膜充血，結膜浮腫，眼瞼発赤，眼瞼腫脹，流涙，角膜浮腫，角膜浸潤，涙.膿汁逆流担当医師が，投薬前後の症状の推移から総合的に判断し，臨床効果を1：有効，2：無効，で判定した．有効率の算出は，有効例数/（有効例数＋無効例数）×100（％）とし，判定不能の症例は有効率の母数から除いた．c.安全性判定基準本剤の投与中に生じたあらゆる好ましくない，あるいは意図しない徴候，症状，または病気のうち，本剤との因果関係が明確に否定できないものを副作用とした．3.使用菌株「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査」1,2）において2006.2009年に分離された菌株のうち，小児からの分離菌株を用いた．試験菌株は試験実施までスキムミルクを用い.70℃以下に凍結保存したものを用いた．4.使用薬剤被験薬剤として，TFLX，levofloxacin（LVFX），gatifloxacin（GFLX），moxifloxacin（MFLX），cefmenoxime（CMX）gentamicin（GM），erythromycin（EM）の7薬剤を用いた．(，)また，Staphylococcusspp.にはoxacillin（MPIPC），Streptococcuspneumoniaeにはbenzylpenicillin（PCG），Haemophilusinfluenzaeにはampicillin（ABPC）を追加した．5.薬剤感受性測定本研究では生育が認められた菌について，病原性などを考（120）慮しグループ分類した採用基準（表1）から上位のグループに属する菌を原因菌とし，本剤の最小発育阻止濃度（MIC）を測定した．MICの測定は，ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute（CLSI）標準法に準じた微量液体希釈法3.6）で行った．測定にはフローズンプレート（栄研化学）を用いた．プレートは.70℃以下に保存した．測定濃度範囲は128.0.06μg/mLの2倍希釈系列，12段階とした．ただし，TFLXは16.0.06μg/mLの9段階とした．感性および耐性株の分類は，CLSIの規定4）を参考とし，StaphylococcusaureusはMPIPCのMIC値が2μg/mL以下のものを感性株（methicillin-susceptibleS.aureus：MSSA），4μg/mL以上のものを耐性株（methicillin-resistantS.aureus：MRSA）とした．S.pneumoniaeはPCGのMIC値が0.06μg/mL以下のものを感性株（penicillin-susceptibleS.pneumoniae：PSSP），0.12.1μg/mLのものを中程度耐性株（penicillin-intermediate-resistantS.pneumoniae：PISP），2μg/mL以上のものを耐性株（penicillin-resistant表1原因菌のGroup分類GroupIStaphylococcusaureusStreptococcuspyogenes（GroupA）StreptococcuspneumoniaeEnterococcussp.Citrobactersp.Enterobactersp.Escherichiasp.Proteussp.Morganellasp.SerratiamarcescensOtherEnterobacteriaceaeNeisseriagonorrhoeaeOtherNeisseriaOtherMoraxellaAcinetobactersp.Achromobactersp.Haemophilussp.PseudomonasaeruginosaOtherPseudomonassp.GroupIIStreptococcusagalactiae（GroupB）Streptococcus（GroupC）OtherStreptococcus（GroupD,G；nongrouped；viridans）Branhamella（Moraxella）catarrhalisGroupIIIStaphylococcusepidermidisOthercoagulasenegativeStaphylococcusMicrococcussp.Bacillussp.Corynebacteriumsp.（diphtheroids）PropionibacteriumacnesS.pneumoniae：PRSP）とした．H.influenzaeはCLSIに基準がないため，b-lactamase産生性が陰性で，ABPCのMIC値が1μg/mL以下のものを感性株（b-lactamase-nonproducingABPC-susceptibleH.influenzae：BLNAS），2μg/mL以上のものを耐性株（b-lactamase-negativeABPC-resistantH.influenzae：BLNAR）とした．b-lactamase定性試験はニトロセフィンスポットプレート法にて実施した．II結果1.症例構成症例構成を図1に示す．各試験から抜粋された小児の総症例数485例のうち470例を安全性解析対象症例および有効性解析対象症例とした．そこから投薬開始時に菌が陰性であったなどの理由で除外された75例を除いた395例を原因菌別臨床効果解析対象症例とした．さらに，これらから投与後の菌検査が実施されていないなどの理由で除外された162例を除いた233例を細菌図1症例構成原因菌別臨床効果集計対象症例395例安全性解析対象症例470例有効性解析対象症例470例調査完了症例485例細菌学的効果解析対象症例233例安全性解析集計対象除外症例目的外使用で1日1回のみ投薬された症例8例1日7回以上投薬された症例3例その他4例計15例有効性解析集計対象除外症例0例原因菌別臨床効果集計対象除外症例投薬開始時に菌陰性化30例臨床効果が判定不能23例その他22例計75例細菌学的効果解析対象除外症例後検査なし160例臨床効果が判定不能2例計162例（121）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141859学的効果解析対象症例とした．2.患者背景安全性解析対象症例および有効性解析対象症例470例における人口統計学的およびその他の基準値の特性を表2に示す．年齢別の患者数は0歳（乳児）が最も多く，全体の29.6％（139/470例）を占めた．ついで3.5歳が24.0％（113/470例），1.2歳が23.4％（110/470例），0歳（新生児）が15.5％（73/470例），6.14歳が7.4％（35/470例）の順であった．対象疾患別では結膜炎が83.8％（394/470例）と最も多く，ついで涙.炎が8.9％（42/470例），麦粒腫が4.7％（22/470例），眼瞼炎が2.3％（11/470例），角膜潰瘍が0.2％（1/470例）の順であった．対象眼重症度は重症が4.0％（19/470例），中等症が57.0％（268/470例），軽症が38.9％（183/470例）であった．3.分離材料原因菌別の分離頻度を図2Aに示す．小児眼感染症患者の有効性解析対象症例470例の原因菌477株のうち，H.influenzaeが196株（41.1％）で最も多く，ついでS.pneumoniaeが79株（16.6％），S.aureusが55株（11.5％），a-hemolyticStreptococcusが34株（7.1％），Corynebacteriumspp.が28株（5.9％），Staphylococcusepidermidisが26株（5.5％），Moraxellacatarrhalisが23株（4.8％）であった．年齢別の原因菌は，0歳（新生児）ではS.aureusが一番多かったが，その他の年齢ではいずれもH.influenzaeが一番多かった．また，原因菌をグラム陽性菌とグラム陰性菌に分けると，0歳（新生児），0歳（乳児）および6.14歳ではグラム陽性菌がそれぞれ89.6％，51.4％および70.0％と過半数を占めており，1.2歳および3.5歳ではグラム陰性菌がそれぞれ75.2％および62.2％と過半数を占めていた（図2B）．4.原因菌の薬剤感受性原因菌477株全株に対する各抗菌薬の抗菌活性（MICrange，MIC50およびMIC90）を表3に示す．TFLXのMIC50は≦0.06，MIC90は0.25μg/mLであった．その他の抗菌薬のMIC90をTFLXと比較すると，TFLXはMFLXと同程度，LVFXの4倍，GFLXの2倍，CMXの16倍，GMの64倍，EMの512倍以上の強い抗菌活性を示した．おもな菌種のMIC50およびMIC90を図3に示す．a.H.infl196株：うちBLNAS104株，BLNAR75株）BLNASに対するMIC50はTFLX，LVFX，GFLX，MFLXおよびCMXが≦0.06μg/mL，ついでGMが1μg/mL，EMが4μg/mLであった．MIC90はTFLX，LVFX，GFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでCMXが0.25μg/mL，表2人口統計学的およびその他の基準値の特性背景因子結膜炎n＝394（83.8）涙.炎n＝42（8.9）麦粒腫n＝22（4.7）眼瞼炎n＝11（2.3）角膜潰瘍n＝1（0.2）合計n＝4700歳（新生児）0歳（乳児）64（16.2）102（25.9）9（21.4）29（69.0）0（0）1（4.5）0（0）7（63.6）0（0）0（0）73（15.5）139（29.6）年齢（歳）1.2歳3.5歳100（25.4）102（25.9）3（7.1）1（2.4）4（18.2）9（40.9）3（27.3）1（9.1）0（0）0（0）110（23.4）113（24.0）6.14歳26（6.6）0（0）8（36.4）0（0）1（100）35（7.4）性別男女224（56.9）170（43.1）20（47.6）22（52.4）7（31.8）15（68.2）5（45.5）6（54.5）0（0）1（100）256（54.5）214（45.5）軽症159（40.4）7（16.7）8（36.4）9（81.8）0（0）183（38.9）対象眼重症度中等症223（56.6）31（73.8）12（54.5）2（18.2）0（0）268（57.0）重症12（3.0）4（9.5）2（9.1）0（0）1（100）19（4.0）眼の基礎疾患・なし368（93.4）30（71.4）21（95.5）10（90.9）1（100）430（91.5）合併症あり26（6.6）12（28.6）1（4.5）1（9.1）0（0）40（8.5）本剤投薬前6日以内の抗菌薬治療なしあり不明379（96.2）10（2.5）5（1.3）24（57.1）15（35.7）3（7.1）22（100）0（0）0（0）10（90.9）0（0）1（9.1）1（100）0（0）0（0）436（92.8）25（5.3）9（1.9）眼科領域のなし328（83.2）35（83.3）19（86.4）10（90.9）1（100）393（83.6）併用薬あり66（16.8）7（16.7）3（13.6）1（9.1）0（0）77（16.4）眼科領域以外の併用薬なしあり不明381（96.7）12（3.0）1（0.3）40（95.2）2（4.8）0（0）16（72.7）6（27.3）0（0）9（81.8）2（18.2）0（0）1（100）0（0）0（0）447（95.1）22（4.7）1（0.2）症例数（％）1860あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（122）AAcinetobacterspp.TheothersB小児原因菌n＝477H.influenzae196,41.1％S.pneumoniae79,16.6％S.aureus55,11.5％a-hemolyticStreptococcus34,7.1％Corynebacteriumspp.28,5.9％M.catarrhalis23,4.8％S.epidermidis26,5.5％25,5.2％11,2.3％0％20％40％60％80％100％6～14歳3～5歳1～2歳0歳（乳児）0歳（新生児）■Streptococcuspneumoniae■Staphylococcusaureus■a-hemolyticStreptococcus■Corynebacteriumspp.■Staphylococcusepidermidis■陽性菌その他■Haemophilusinfluenzae■Moraxellacatarrhalis■陰性菌その他図2原因菌別分離頻度および年齢別のグラム陽性菌とグラム陰性菌の比率表3原因菌に対する各抗菌薬の抗菌活性抗菌薬TFLXLVFXGFLXMFLXCMXGMEMMIC（μg/mL）RangeMIC50≦0.06.＞16≦0.06≦0.06.＞1280.12≦0.06.128≦0.06≦0.06.64≦0.06≦0.06.＞1280.25≦0.06.＞1281≦0.06.＞1284MIC900.2510.50.25416＞1280.010.1MIC501101001,0000.010.1MIC90110（μg/mL）1001,000S.pneumoniae（79）PSSP（47）PISP/PRSP（32）S.aureus（55）MSSA（44）MRSA（11）a-hemolyticStreptococcus（34）Corynebacteriumspp.（28）S.epidermidis（17）H.influenzae（196）BLNAS（104）BLNAR（75）M.catarrhalis（23）TFLXLVFXGFLXMFLXCMXGMEM図3各菌種のMIC50およびMIC90GMが2μg/mL，EMが8μg/mLであった．BLNARに対およびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでCMXが0.5μg/するMIC50はTFLX，LVFX，GFLXおよびMFLXが≦0.06mL，GMが2μg/mL，EMが8μg/mLであった．μg/mL，ついでCMXが0.25μg/mL，GMが1μg/mL，EMが4μg/mLであった．MIC90はTFLX，LVFX，GFLX（123）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141861表4疾患別および重症度別の臨床効果（有効率）臨床効果有効率（％）95％信頼区間（％）有効無効判定不能合計対象疾患結膜炎38110339497.495.3.98.8涙.炎35614285.470.8.94.4麦粒腫22002210084.6.100眼瞼炎11001110071.5.100角膜潰瘍010100.97.5重症度別軽症1802118398.996.1.99.9中等症25312326895.592.2.97.6重症16301984.260.4.96.6合計44917447096.494.2.97.9有効率，95％信頼区間の算出に関しては，分母から判定不能を除く．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．b.S.pneumoniae（79株：うちPSSP47株，PISP/PRSP32株）PSSPに対するMIC50はTFLXが≦0.06μg/mL，ついでMFLXおよびCMXが0.12μg/mL，GFLXが0.25μg/mL，LVFXが0.5μg/mL，EMが2μg/mL，GMが4μg/mLであった．MIC90はTFLXおよびMFLXが0.12μg/mL，ついでGFLXおよびCMXが0.25μg/mL，LVFXが1μg/mL，GMが8μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．PISP/PRSPに対するMIC50はTFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでGFLXが0.12μg/mL，LVFXおよびCMXが0.5μg/mL，GMおよびEMが8μg/mLであった．MIC90はTFLXおよびMFLXが0.12μg/mL，ついでGFLXが0.25μg/mL，LVFXおよびCMXが1μg/mL，GMが16μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．c.S.aureus（55株：うちMSSA44株，MRSA11株）MSSAに対するMIC50はTFLX，GFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでLVFXが0.12μg/mL，GMおよびEMが0.5μg/mL，CMXが2μg/mLであった．MIC90はGFLXおよびMFLXが1μg/mL，ついでTFLX，LVFXおよびCMXが2μg/mL，GMが128μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．MRSAに対するMIC50はGFLXおよびMFLXが8μg/mL，TFLXが＞16μg/mL，LVFXおよびCMXが32μg/mL，GMが64μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．MIC90はMFLXが8μg/mL，ついでGFLXが16μg/mL，TFLXが＞16μg/mL，LVFXが64μg/mL，CMX，GMおよびEMが＞128μg/mLであった．5.臨床効果a.臨床効果有効性解析対象症例470例における疾患別および重症度別の臨床効果（有効率）とその95％信頼区間を表4に示す．有効性解析対象症例において全体の臨床効果は96.4％（449/466例）であった．各対象疾患に対する有効率は，結膜炎が97.4％（381/391例），涙.炎が85.4％（35/41例），麦粒腫が100％（22/22例），眼瞼炎が100％（11/11例）であり，角膜潰瘍（0/1例）を除き，85％を超えていた．また，重症度別の有効率は，軽症で98.9％（180/182例），中等症で95.5％（253/265例），重症で84.2％（16/19例）であった．b.原因菌別臨床効果原因菌別臨床効果解析対象症例395例における原因菌別の臨床効果（有効率）とその95％信頼区間を表5に示す．本試験において検出された原因菌に対する単独菌感染症例は335例（グラム陽性菌：145例，グラム陰性菌：190例）2菌種の複数菌感染症例は56例，3菌種の複数菌感染症例(，)は4例であった．単独菌感染症例でのトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液0.3％による臨床効果は，H.influenzaeで100％（160/160例）｛BLNASが100％（88/88例），BLNARが100％（58/58例）｝，S.pneumoniaeで95.9％（47/49例）｛PSSPが100％（31/31例），PISP/PRSPが88.9％（16/18例）｝，a-hemolyticStreptococcusで100％（29/29例），S.aureusで89.7％（26/29例）｛MSSAが90.0％（18/20例），MRSAが88.9％（8/9例）｝，M.catarrhalisで100％（20/20例）であった．また，複数菌に感染した症例の臨床効果は，2菌種では98.1％（53/54例），3菌種では100％（4/4例）であった．6.細菌学的効果細菌学的効果解析対象症例233例（グラム陽性菌：92例，グラム陰性菌：103例，複数菌感染：38例）における細菌学的効果（消失率）およびその95％信頼区間を表6に示す．全対象症例における細菌学的効果は86.7％（202/233例）1862あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（124）表5原因菌別臨床効果（有効率）原因菌臨床効果合計（例）有効率（％）95％信頼区間（％）有効無効判定不能単独菌感染グラム陽性菌S.pneumoniae47215095.986.0.99.5PSSP31013210088.8.100PISP/PRSP16201888.965.3.98.6a-hemolyticStreptococcus29013010088.1.100S.aureus26302989.772.6.97.8MSSA18202090.068.3.98.8MRSA810988.951.8.99.7S.epidermidis14101593.368.1.99.8S.capitis10011002.5.100CoagulasenegativeStaphylococcus110250.01.3.98.7Corynebacteriumspp.17101894.472.7.99.9小計1358214594.489.3.97.6グラム陰性菌H.influenzae1600016010097.7.100BLNAS88008810095.9.100BLNAR58005810093.8.100M.catarrhalis20002010083.2.100Acinetobacterspp.410580.028.4.99.5P.aeruginosa300310029.2.100K.pneumoniae10011002.5.100Moraxellaspp.010100.97.5小計1882019098.996.2.99.9複数菌感染2菌種53125698.190.1.1003菌種400410039.8.100合計38011439597.295.0.98.6有効率，95％信頼区間の算出に関しては，分母から判定不能を除く．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．であった．また，グラム陽性菌に対しては84.8％（78/92例），グラム陰性菌に対しては89.3％（92/103例）であった．7.安全性および副作用発現症例安全性解析対象症例470例における副作用について表7に示す．全対象症例における副作用発現率は0.2％（1/470例）であり，眼瞼炎を発現した1件で投与日数1日，1日量1滴の結膜炎の6カ月女児であった．III考察今回，筆者らは，TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より，小児の結果を抜粋し，新生児を含む小児に対する有効性および安全性を検証した．同時に，小児より分離された原因菌を用いて各種抗菌薬の薬剤感受性を測定した．本調査におけるTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の臨床効果（有効率）は全体で96.4％（449/466例）であり良好な成績であった．対象疾患別では，最も頻度の高かった結膜（125）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141863表6原因菌別細菌学的効果原因菌細菌学的効果合計（例）消失率（％）95％信頼区間（％）消失推定消失一部消失消失せず単独菌感染グラム陽性菌S.pneumoniae210072875.055.1.89.3PSSP110041573.344.9.92.2PISP/PRSP100031376.946.2.95.0a-hemolyticStreptococcus163012095.075.1.99.9S.aureus122051973.748.8.90.9MSSA91001010069.2.100MRSA3105944.413.7.78.8S.epidermidis111011392.364.0.99.8S.capitis100011002.5.100CoagulasenegativeStaphylococcus010011002.5.100Corynebacteriumspp.100001010069.2.100小計7170149284.875.8.91.4グラム陰性菌H.influenzae6910108087.578.2.93.8BLNAS430064987.875.2.95.4BLNAR181032286.465.1.97.1M.catarrhalis130001310075.3.100Acinetobacterspp.5000510047.8.100P.aeruginosa2001366.79.4.99.2K.pneumoniae100011002.5.100Moraxellaspp.100011002.5.100小計91101110389.381.7.94.5複数菌感染2菌種264513683.367.2.93.63菌種2000210015.8.100合計1901252623386.781.6.90.8消失率の算出に関しては，消失および推定消失を合わせて消失とした．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．表7副作用発現率と内訳副作用発現件数/解析対象例数1/470発現率（％）0.295％信頼区間（％）0.0.1.2内訳眼瞼炎1件信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．炎は97.4％（381/391例）であった．本調査の臨床効果は，申請時の12歳以上の患者を対象としたオープン試験の成績7）（有効率：全体で93.7％，結膜炎に対して93.8％）よりもやや高かった．原因菌別の臨床効果では，単独菌感染症例に対して，97.0％（323/333例）の有効率であった．菌別では，BLNAR，PISP/PRSP，MRSAにそれぞれ100％，88.9％，88.9％と，耐性株を含む主要な菌種に対して高い臨床効果を示した．細菌学的効果（消失率）は全体で86.7％（202/233例）であった．これも申請時の結果〔消失率：79.2％（114/1441864あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（126）例）〕7）と比較してやや高かった．原因菌別の分離頻度では，H.influenzaeが最も高く40％程度を占めていた．ついでS.pneumoniae，S.aureus，a-hemolyticStreptococcusの順に分離頻度が高かった．秋葉らは4歳未満の乳幼児107例の細菌性結膜炎から検出された検出菌82株において，H.influenzaeが52.4％と最も多く，ついでS.pneumoniaeの20.7％，S.aureusの7.3％であったと報告しており8），今回の結果は既報と同じ傾向を示していた．さらに，月齢別でのグラム陽性菌とグラム陰性菌の比率において，生後1.6カ月ではS.pneumoniaeやS.aureusなどのグラム陽性菌が過半数を占めていたが，それ以降グラム陰性菌の比率が増え，生後25.48カ月ではグラム陰性菌が100％になったことを報告している8）．今回も同様の傾向がみられ，新生児ではグラム陽性菌が89.6％と過半数を占めていたが，徐々にその比率が下がり，1.2歳ではグラム陽性菌が24.8％を占めていた．また，3.5歳，6.14歳と年齢が上がるにつれて再びグラム陽性菌の比率が増え，6.14歳ではグラム陽性菌が70.0％を占めていた．松本らは，全症例中73.3％が40歳以上を占める集団の解析において，グラム陽性菌が全体の67.4％を占めていたことを報告しており9），年齢の上昇に伴い再びグラム陽性菌が主要な原因菌となることが示唆された．今回分離された原因菌において，S.pneumoniaeでは，79株のうち40.5％がPISPまたはPRSPであった．PISPまたはPRSPに対するLVFXのMIC90は1μg/mLであったが，その他のキノロン系抗菌薬のMIC90は0.12または0.25μg/mLであり，強い抗菌活性を示した．一方で，EMはMIC90が＞128μg/mLであり，耐性化が認められた．S.aureusでは，20.0％がMRSAであった．2004年から2007年に細菌性結膜炎患者から分離された検出菌において，S.aureus97株中19.6％（19株）がMRSAであったことを松本らが報告している9）が，今回のMRSAの分離頻度と類似していた．MRSAは今回感受性測定を実施したいずれの抗菌薬に対しても感受性の低下が認められた．H.influenzaeでは，196株のうち38.3％の75株がBLNARであった．堀らは市中病院における外眼部感染症から分離されたH.influenzae412株のうち，BLNARは46.6％の192株であったと報告しているが10），今回の結果でも40％近くの分離頻度であった．BLNARに対して，キノロン系抗菌薬のMIC90はいずれも≦0.06μg/mLであり，強い抗菌活性を示した．H.influenzaeは小児の細菌性結膜炎の主要な起炎菌であるが，今回の結果からはキノロン系抗菌薬はBLNARに対して強い抗菌活性を示した．副作用は，安全性解析対象症例470例中，6カ月の結膜炎女児に発現した眼瞼炎1件であった．本結果からは安全であると考えられるが，今後も情報収集に努める必要がある．（127）近年，成人領域ではキノロン耐性のH.influenzaeも分離され11），S.pneumoniaeもキノロン耐性化率の上昇が懸念される．小児では，生後6カ月から5歳くらいまでは自己の免疫能が未熟なため，S.pneumoniaeやH.influenzaeの鼻咽頭の健常保菌率が50.60％程度と非常に高い12,13）．このように普段から病原菌を保菌している小児に対し，広くキノロン系抗菌点眼薬を使用すれば，キノロン耐性H.influenzaeやS.pneumoniaeが生じやすくなることは容易に想像できる．眼科医の小児に対するキノロン系抗菌薬の処方については今後さらに十分検討していくことが重要である．しかしながら，病状の経過を自分で表現できない子供の場合，小児眼感染症が重症化する前に短期間でしっかりと病原菌をたたき，治療を行うことは重要であると考える．また，TFLXトシル酸塩水和物点眼液の「用法用量に関連する使用上の注意」には，「小児においては，成人に比べて短期間で治療効果が認められる場合があることから，経過を十分観察し，漫然と使用しないよう注意すること」と注意喚起もされ，短期治療を念頭に処方されていることから，TFLXトシル酸塩水和物点眼液により耐性菌を生じやすくする恐れは必ずしも高くないと考える．一方，CMXなどのb-ラクタム系薬も治療の選択肢として有効ではあるが，TFLXに比し主要な眼感染症起因菌に対し抗菌活性が劣る．また，近年，眼感染症起因菌においても，バイオフィルム形成が臨床的に問題となっており，バイオフィルム形成菌に対してはb-ラクタム系薬よりもキノロン系薬を，また，キノロン系薬のなかでも目標とする菌に対して，より強い抗菌活性を示す薬剤を選択すべきである14）といわれている．小児の眼感染症は早期に十分治療しなければ，将来のある幼小児の視機能を損ないかねないこともある．キノロン系薬は耐性菌の出現にも十分注意を払う必要があることも念頭におきながら，キノロン系薬での治療が有効であると思われる症例では，短期間で集中的に治療を行うことも重要である．以上，本調査で分離された原因菌の分離頻度ならびに耐性化率は，これまでの報告と同様の傾向が認められた．また，臨床効果ならびに細菌学的効果ともに申請時の試験と比べて低下は認められなかった．耐性菌の動向に注意を払う必要はあるが，小児の細菌性外眼部感染症においてTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％は高い有効性と安全性を有する薬剤であると考えられた．文献1）西田輝夫，宮永嘉隆，大野重昭：トスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液の有効性・安全性および低頻度分離株に対する有効性の確認．臨眼68：1509-1519,20142）宮永嘉隆，東範行，大野重昭：新生児の外眼部細菌感染あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141865症に対するトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液の有効性と安全性の検討．臨眼65：1043-1049,20113）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Methodsfordilutionantimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowaerobically；Approvedstandard-seventhedition.M7-A7.CLSI,Wayne,PA,20064）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting；seventeenthinformationalsupplement.M100-S17.CLSI,Wayne,PA,20075）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Methodsforantimicrobialdilutionanddisksusceptibilitytestingofinfrequentlyisolatedorfastidiousbacteria；Approvedguideline.M45-A.CLSI,Wayne,PA,20066）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Methodsforantimicrobialsusceptibilitytestingofanaerobicbacteria；Approvedstandard-seventhedition.M11-A7.CLSI,Wayne,PA,20077）北野周作，宮永嘉隆，大野重昭ほか：新規ニューキノロン系抗菌点眼薬トシル酸トスフロキサシン点眼液の細菌性外眼部感染症を対象とするオープン試験．あたらしい眼科23：68-80,20068）秋葉真理子，秋葉純：乳幼児細菌性結膜炎の検出菌と薬剤感受性の検討．あたらしい眼科18：929-931,20019）松本治恵，井上幸次，大橋裕一ほか：多施設共同による細菌性結膜炎における検出菌動向調査．あたらしい眼科24：647-654,200710）堀武志，秦野寛：急性細菌性結膜炎の疫学．あたらしい眼科6：81-84,198911）YokotaS,OhkoshiY,SatoKetal：Emergenceoffluoroquinolone-resistantHaemophilusinfluenzaestrainsamongelderlypatientsbutnotamongchildren.JClinMicrobiol46：361-365,200812）HashidaK,ShiomoriT,HohchiNetal：NasopharyngealHaemophilusinfluenzaecarriageinJapanesechildrenattendingday-carecenters.JClinMicrobiol46：876-881,200813）HashidaK,ShiomoriT,HohchiNetal：NasopharyngealStreptococcuspneumoniaecarriageinJapanesechildrenattendingday-carecenters.IntJPediatrOtorhinolaryngol75：664-669,201114）井上幸次，池田欣史，藤原弘光ほか：眼感染症由来Staphylococcusepidermidisが形成したInVitroバイオフィルムに対するトスフロキサシン点眼液の殺菌効果．あたらしい眼科29：91-98,2012＊＊＊1866あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（128）