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角膜感染症治療の基本方針

2015年1月30日金曜日

特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：25.29，2015特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：25.29，2015角膜感染症治療の基本方針BasicTreatmentStrategyforInfectiousKeratitis外園千恵＊はじめに角膜感染症の発症背景はさまざまであり，起炎菌によって眼所見も異なる．使える薬剤も多岐にわたることから，感染症の診断と治療は専門的でむずかしいと思われがちである．しかし，基本となる考え方を知っておくと，診断と治療を論理立てて進めることができる．感染の成立と進行にはホストの免疫反応が関係しており，ホストと病原体の関係をよく考えることが診断に役立つ．角膜は透明な組織であり，感染巣を直視下に観察できる．病原体によって感染巣の形態はさまざまであり，いくつかの特徴を知っておくと起炎菌をおよそ推測できる．病巣から検体を採取して起炎菌を同定できれば，迷いなく治療を進められる．考える，見る，確認するという，3つの作業が角膜感染症の的確な診断と治療につながる．Iホストと病原体の関係角膜感染症の診断は，もともと健康なホストに発症した感染か，日和見感染かを考えたい．図1Aは，結膜充血が高度，実質内膿瘍があり，前房蓄膿を伴う．病原体に対するホストの生体反応が強い．このような感染症は，外傷あるいはコンタクトレンズの不適切なケアにより発症し，起炎菌として緑膿菌や糸状型真菌が疑われる1）．防御力の強いホストに，病原性の強い菌が感染した状態といえる（図2A）図1Bは，移植後の角膜感染症である．充血は軽度，前房の炎症所見も少なく，視力低下を伴っていない．全身あるいは眼表面が免疫不全状況にある患者に，病原性AB図1角膜感染症の2つのパターンA：コンタクトレンズ関連角膜感染症，B：移植後角膜感染症．＊ChieSotozono：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学〔別刷請求先〕外園千恵：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（25）25AB防御力大病原性強防御力小病原性弱防御力大病原性弱C図2ホストと病原体の関係の弱い菌で感染が成立した日和見感染である（図2B）．具体的にはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillinresistantStaphylococcusaureus：MRSA）などの耐性菌あるいは酵母型真菌が起炎菌となりやすい．日和見感染を生じる全身的な背景としては，高齢，糖尿病，アトピー，入院，免疫抑制などであり，長期のステロイド点眼，長期の抗菌薬点眼，瘢痕性角結膜上皮症もリスク因子となる2）．防御力の強いホストに，病原性の弱い菌で感染が成立することがある（図2C）．外傷や角膜手術などにより角膜実質内に病原体が持ち込まれた場合である．強い生体反応を伴うが，病原体が角膜実質層間に存在するため抗菌薬が作用しにくく治りにくい．II発症の速さ・治り方発症の速さは病原体によって異なり，一般的に細菌，真菌，アカントアメーバの順に進行が速い．進行の速い病原体は，治療への反応も早い（図3）．細菌性角膜炎は，たとえば「朝痛い，と思ったら夜には我慢できなくなった」というように急速に悪化する．後述するように抗菌薬の頻回点眼を要することも多いが，適切な抗菌薬により数日単位で速やかに改善する．一方，真菌，アカントアメーバによる感染は比較的ゆっくりと発症する．細菌のなかで非定型抗酸菌はきわめて緩徐に増殖し，非感染性の炎症所見と鑑別困難な場合26あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015進行速度速い遅い細菌＜真菌＜アカントアメーバ淋菌緑膿菌MRSA非定型抗酸菌糸状型真菌酵母型真菌治療効果の発現早い遅い図3病原体と進行速度がある．日和見感染の原因となる酵母型真菌は，外傷性感染の原因となる糸状型真菌よりも増殖が遅い．進行の遅い病原体ほど，感染かどうかがわかりにくく，ステロイドの局所投与がなされがちである．しかし，ステロイドにより感染所見がマスクされ，重篤化することに注意を要する．進行の遅い病原体は，治るのもゆっくりである．2.3日で改善しないからと焦ることはなく，少しずつでも改善すれば必ず治る．III治療の立ち位置初診時，起炎菌がわからない時点の治療（初期治療）では，あらゆる病原体に対処できるよう広域スペクトルの抗菌薬ないし異なる2系統の抗菌薬を用いることが多い．擦過検鏡や培養検査により起炎菌を同定できれば，感受性のある（その菌に有効な）抗菌薬による適正治療を行うことができる（図4）．自分がどの段階の治療を行っているのか，その立ち位置がわからないときは，森の中で道に迷っているようなものである．そのような場合には，治療経験の豊富な医師に相談するなど，指針を仰ぐことが望ましい．IV手堅く調べておこう初期治療で治ればラッキーである．しかし，MRSAなどの薬剤耐性菌，真菌，アカントアメーバは一般的な初期治療では治らない．効かないときでも適正治療へ切（26）り替えられるように，病巣部を擦過して塗抹検鏡と分離培養を行うことが大切である3）．いったん抗菌薬投与を開始したのちに培養検査を行うと陰性となりやすく，抗菌薬投与前に検体を採取することが望ましい．塗抹検鏡と分離培養には長所と短所があり，できれば両方を行う治療開始前の検査（擦過検鏡・培養）を実施病歴・臨床所見から原因微生物を推理初期治療通常，3～4日を要する適正治療（検出した病原体に対する治療）図4初期治療と適正治療とよい．薬剤感受性がわかれば，自信をもって適正治療を進めることができる．1.塗抹検鏡直接検鏡により病原体を認めれば，迅速診断につながる．菌量や好中球浸潤の程度も把握できる（図5）．しかし，検鏡では菌種の確定ができず，薬剤感受性はわからない．2.培養検査分離培養で細菌が検出されれば菌種が確定し，薬剤感受性検査を実施できる．ただし，眼瞼や結膜の常在細菌を検出する可能性がある．また，培養条件によって増えやすい菌，増えにくい菌がある．検鏡の結果や角膜所見とあわせて起炎菌かどうかを判断する．図5は，いずれもリウマチ患者に生じた日和見感染であり，よく似た小さい感染巣を呈している．図5Aの症AB図5角膜感染症と検鏡所見いずれもリウマチ患者に生じた日和見感染であり，よく似た小さい白色感染巣がある（矢印）．A：多数のグラム陽性球菌，好中球浸潤を認め，培養検査でMSSAを検出．B：検鏡で多数の酵母型真菌を認め，培養検査でCandidaparapsilosisを検出．（27）あたらしい眼科Vol.32，No.1，20152728あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（28）a.細菌と真菌の違い細菌感染は好中球浸潤を伴い，感染巣の辺縁は「丸い」ことが多い．一方，真菌感染は菌糸が発育して「羽毛状」の辺縁を呈しやすい．b.細菌による違いブドウ球菌感染は円形ないし楕円形の形状を呈しやすく，周辺の角膜は比較的透明である．緑膿菌は典型的には輪状膿瘍を呈し，周辺の角膜実質はすりガラス状に混濁する．c.アカントアメーバの特徴初期には偽樹枝状病変あるいは放射状角膜神経炎を呈し，いずれかを認めることが診断に役立つ4）．進行すると角膜ヘルペスに似た円板状の実質混濁となるが，角膜ヘルペスでは円形混濁を呈するのに対して，アカントアメーバ角膜炎では眼瞼の形状に添った楕円形を呈しやすい．VI薬剤の選択と投与法ブドウ球菌は，セフェム系およびキノロン系抗菌薬に感受性が良好である．b-ラクタム系抗菌薬はレンサ球菌によく効くが緑膿菌にはほぼ無効である．逆にアミノグリコシド系抗菌薬は，緑膿菌に有効だが連鎖球菌には効かない（表1）．起炎菌の推測をもとにこれらの薬剤を使用し，検査結果から感受性を示す薬剤がわかれば，それを選択する5）．投薬は局所投与が基本であり，重症な場合に前房内移行を考慮して点滴を併用することがある．若年者では反射性流涙による薬剤希釈を考慮し，重症度に応じて1日6回.1時間ごとの頻度で点眼する．VII効かないとき，どう考えるか治療への反応が乏しいときは，治療方針のチェックが原則である．そのほかの要因として以下を考慮する．1.コンプライアンス薬剤を処方したから治るとは限らない．点眼は患者任せであり，コンプライアンスをチェックする．症状が改善すると点眼をやめる若者もいれば，点眼が下手で治療できていない高齢者もいる．例では検鏡で多数のグラム陽性球菌，好中球浸潤を認め，培養検査でメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus：MSSA）を検出した．MSSAによる角膜感染症と診断した．図5Bの症例は，検鏡で多数の酵母型真菌を認め，培養検査でCandidaparapsilosisを検出，Candidaparapsilosisによる角膜感染症と診断した．MSSA，Candidaparapsilosisともに，感染所見のない眼表面から検出されることもあり，培養検査だけでは起炎菌と言えない．検鏡での検出菌と培養結果が一致したことで，起炎菌と考えられる．図5Bの症例は検鏡で好中球浸潤がない．生体が反応していないことがわかり，高度の日和見感染といえる．V所見の取り方―病原体ごとに個性がある―肉眼的に眼瞼浮腫や発赤の程度を把握する．弱拡大で充血，感染病巣の形状を確認，強拡大で前房炎症，感染巣辺縁の形，細胞浸潤の程度などを検討する．1.感染巣の部位細菌性角膜炎は，角膜中央ないし中央付近に病巣を形成しやすい．角膜周辺とくに輪部に沿った潰瘍は，免疫反応の関与する病態（周辺部角膜潰瘍など）であることが多い．ただし外傷や角膜手術後の感染症では，この限りではない．2.感染巣の形2）病原体によって感染巣の形状が異なる．いずれの病原体であっても重症化すると実質内膿瘍を形成し，それぞれの特徴はわかりにくくなる．表1薬剤の選択グラム陽性グラム陰性ブドウ球菌レンサ球菌緑膿菌b-ラクタム系◎◎△キノロン系◎○.◎◎.○アミノグリコシド系○×◎◎感受性良好○感受性やや良好△感受性やや乏しい×感受性乏しい表1薬剤の選択グラム陽性グラム陰性ブドウ球菌レンサ球菌緑膿菌b-ラクタム系◎◎△キノロン系◎○.◎◎.○アミノグリコシド系○×◎◎感受性良好○感受性やや良好△感受性やや乏しい×感受性乏しい表2薬剤毒性による角膜障害・角膜真菌症，アカントアメーバ角膜炎における薬剤毒性はわかりにくい患者背景，発症誘因，角膜所見などから起炎菌を推測．塗抹検鏡は迅速診断に有用．培養検査も併せて行う．・点眼回数，濃度が適切か・自家調整薬ではEBMがあるかどうか自問・細胞浸潤の増減・前房炎症の有無軽症では1剤，重症では作用機序の異なる2剤の抗菌点眼薬を使用．重症例では点滴併用．〈初期治療薬の例〉・グラム陰性桿菌疑い→キノロン系＋アミノグリコシド系・グラム陽性球菌疑い→キノロン系＋セフェム系・眼瞼縁の発赤，浮腫はどうか・薬をいったん止めてみるのも一つの方法有効無効菌の同定菌の同定不能菌の同定菌の同定不能初期治療を継続するか，感受性のある薬剤に変更感受性のある薬剤に変更起炎菌推定と治療方針の見直し図6細菌性角膜炎の治療手順（感染性角膜炎診療ガイドライン，第2版）

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MGD，マイボーム腺炎の診療エッセンス

2015年1月30日金曜日

特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：17～23，2015特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：17～23，2015MGD，マイボーム腺炎の診療エッセンスPracticeofMGDandMeibomitis鈴木智＊はじめにマイボーム腺は皮脂腺の一種で，上下眼瞼の瞼板内に存在し，その開口部は粘膜皮膚移行部（muco-cutaneousjunction：MCJ）のすぐ皮膚側に存在していることから，眼表面に近接している．また，マイボーム腺からの分泌脂（meibum）は涙液の最表層である油層を形成し，1）涙液の蒸発抑制，2）涙液の表面張力の低下，3）瞬目における潤滑作用，4）光学的に平滑な眼表面の形成，などの重要な作用を有している．そのため，マイボーム腺に異常を生じると，眼表面に異常が生じうるのである．逆に，眼表面に異常をみたら，必ず眼瞼縁，とくにマイボーム腺に異常がないかを確認することで，疾患の本態を把握し効果的な治療が可能になる．すなわち，マイボーム腺と眼表面を一つのユニットとして考えることが重要である．Iマイボーム腺観察のポイント1.スリットランプによる観察が基本前眼部をスリットランプで観察する際には，いきなり強拡大で眼表面の観察に入るのではなく，最初に拡散光を用いて弱拡大で眼瞼～眼瞼縁を含めて前眼部をひとまとめに観察する（図1a,b）．マイボーム腺異常と眼表面の病変との関連がないかどうかを常に念頭に置きながら観察することが重要である．眼瞼縁の観察では，睫毛根部とともにマイボーム腺開口部の変化に注目する．睫毛根部に特徴的なcollaretteを認めればブドウ球菌性眼瞼炎が考えられるが，慢性的な炎症が持続すると二次的にマイボーム腺機能不全（meibomianglanddysfunction：MGD）を生じていることがある（図2）．マイボーム腺開口部周囲の観察では，血管拡張（vascularity），MCJの異常，眼瞼縁の不整（irregularity），meibumの分泌の有無や性状などがポイントとなる．近年，マイボーム腺の導管や腺房の構造を眼瞼結膜側から赤外光を用いて観察するマイボグラフィー法が普及してきている1）が，まずはスリットランプでの観察が基本である．2.マイボーム腺の分泌低下／分泌増加マイボーム腺の分泌異常は，分泌の「低下」（図3a）と「増加」（図3b）に大別できる．分泌「低下」には，腺房細胞におけるmeibumの産生そのものが低下している場合と，マイボーム腺開口部が閉塞することによる分泌障害による場合とがある．前者は，加齢に伴いアンドロゲン濃度が低下し腺房細胞が萎縮した状態であるが，後者はマイボーム腺開口部の過角化（hyperkeratinization）が先行し，産生されたmeibumが分泌されない状態である．逆に，分泌「過剰」とは，眼瞼縁を指で圧迫した際にmeibumが多量に分泌される状態で，脂漏性皮膚炎に合併することが多い．meibumの組成に変化が生じると涙液メニスカスに泡を形成する（foaming）ことがある．＊TomoSuzuki：京都市立病院眼科〔別刷請求先〕鈴木智：〒604-8845京都市中京区壬生町東高田町1-2京都市立病院眼科0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（17）1718あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（18）4.眼瞼および眼瞼縁の隆起マイボーム腺内で急性化膿性炎症が生じたものが内麦粒種であり，慢性の肉芽腫性炎症が生じたものが霰粒腫，マイボーム腺内でmeibumが固化したものがマイボーム腺梗塞，そして腫瘍などで隆起や腫瘤が認められる．IIマイボーム腺機能不全マイボーム腺機能不全（meibomianglanddysfunction：MGD）は，日本では2010年にMGDワーキンググループによって，「さまざまな原因によってマイボーム腺の機能がびまん性に異常をきたした状態であり，慢性の眼不快症状を伴う」疾患と定義された2）．日本人に多い，分泌減少型MGDの診断には，自覚症状とともにスリットランプによる以下の所見1のa～cのうち少なくとも1つ，また所見2の陽性が必要である．1.マイボーム腺開口部周囲の異常所見a.血管拡張加齢とともにマイボーム腺開口部周囲の血管拡張は増加する傾向にあるが，MGDではさらに顕著な例が多い．b.MCJの前方あるいは後方移動MCJの位置は，フルオレセイン染色で涙液を染色す3.マイボーム腺の炎症／非炎症（図4a～d）マイボーム腺開口部の閉塞が認められる場合，開口部付近のみならず，マイボーム腺そのものに炎症がないかを注意して観察する必要がある．眼瞼を翻転してみると，開口部付近の瞼結膜に炎症所見が認められることがある（図5）．マイボーム腺そのものに炎症があるかないかは，眼表面の所見に影響を及ぼし，治療方針も異なる可能性がある．ab図1マイボーム腺異常と角膜の異常の関係a：角膜浸潤部を強拡大・スリット光で観察した所見．b：aと同じ眼を弱拡大・拡散光で観察した所見．bでは，角膜の浸潤部の延長線上にマイボーム腺開口部の異常が認められる．図2前部眼瞼炎とMGD睫毛根部にフィブリンの膜様物質が認められる（collarette）．二次性MGDによって下眼瞼縁の不正も認められる．ab図1マイボーム腺異常と角膜の異常の関係a：角膜浸潤部を強拡大・スリット光で観察した所見．b：aと同じ眼を弱拡大・拡散光で観察した所見．bでは，角膜の浸潤部の延長線上にマイボーム腺開口部の異常が認められる．図2前部眼瞼炎とMGD睫毛根部にフィブリンの膜様物質が認められる（collarette）．二次性MGDによって下眼瞼縁の不正も認められる．あたらしい眼科Vol.32，No.1，201519（19）み，眼瞼縁が不整になる．2.マイボーム腺開口部の閉塞所見a.開口部の閉塞meibumの性状の変化による融点上昇によって，開口部付近の導管内でのmeibumの粘度上昇・固形化や，導管開口部上皮の過剰な角化を反映した所見が診られる際に容易に確認することができ，”MarxLine”と呼ばれている3）．正常では，開口部より後方にまっすぐな染色ラインとして観察できるが，MGDでは染色ラインが前方（皮膚側）あるいは後方（粘膜側）にシフトしている場合がある．c.眼瞼縁の不整MGDが進行し腺組織が萎縮すると，開口部付近が凹ab図3マイボーム腺からの分泌の低下（a）と増加（b）abcd図4a,b：非炎症性・閉塞性MGD，c,d：炎症性・閉塞性MGD（マイボーム腺炎）ab図3マイボーム腺からの分泌の低下（a）と増加（b）abcd図4a,b：非炎症性・閉塞性MGD，c,d：炎症性・閉塞性MGD（マイボーム腺炎）図5マイボーム腺炎眼瞼を翻転して眼瞼結膜側から観察することで，マイボーム腺開口部周囲の炎症が明らかとなる．あたらしい眼科Vol.32，No.1，201521（21）ある．角膜フリクテンの原因は，かつては，結核菌やブドウ球菌に対するアレルギーなどと考えられていたが，実際には患者からこられの病原体を検出することはまれである．患者のmeibumの培養結果7,8）および動物モデルの実験9）から，フリクテン型の原因はP.acnesの示す抗原に対する遅延型アレルギー反応（delayedtypehypersensitivity：DTH）の可能性が高く，開口部が閉塞したマイボーム腺内で嫌気性菌であるP.acnesが増殖してマイボーム腺炎を生じていると想像される．治療は，マイボーム腺内で増殖していると考えられる細菌の薬剤感受性に合わせた抗菌薬の内服治療が奏効する．とくに，若年者ではP.acnesに感受性の良い抗菌重症度と角膜障害の重症度は相関する．1.MRKC（フリクテン型）若年女性に圧倒的に多くみられる病態で，マイボーム腺開口部は閉塞しており，かつ開口部周囲の発赤・腫脹などの炎症所見が明らかである（図4a,b,7a）．眼瞼を翻転して眼瞼結膜側から観察することで，マイボーム腺に沿った（とくに開口部周辺の）炎症所見を認める（図5）．患者は，幼少時より霰粒腫を繰り返している場合が多く，特徴的なHLA（humanleukocyteantigen，ヒト白血球抗原）を認めることから，もともとマイボーム腺に異常をきたしやすい遺伝的素因があると考えられる7）．フリクテン型が高齢者に認められることはまれでab図6非炎症性・閉塞性MGD（図4a）と同症例フルオレセイン染色で，角膜下方を中心としたSPKを認める．図7MRKC（フリクテン型）抗菌薬内服治療前（a）と治療後（b）a：角膜フリクテンの延長線上の眼瞼縁にマイボーム腺炎を認める．b：眼表面炎症とともにマイボーム腺炎も消退している．abab図6非炎症性・閉塞性MGD（図4a）と同症例フルオレセイン染色で，角膜下方を中心としたSPKを認める．図7MRKC（フリクテン型）抗菌薬内服治療前（a）と治療後（b）a：角膜フリクテンの延長線上の眼瞼縁にマイボーム腺炎を認める．b：眼表面炎症とともにマイボーム腺炎も消退している．ab22あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（22）2.MRKC（非フリクテン型）マイボーム腺炎を認めるものの，角膜には結節性細胞浸潤は伴わず，SPKが主体となっている病態が存在する（図8a,b）5）．この場合も，マイボーム腺炎の重症度と，眼表面炎症の重症度は相関しており，炎症が高度になると血管新生も伴うようになる．フリクテン型と同様に若年女性に多い印象ではあるが，性別や年齢に一定の傾向があることは未だ報告されていない．meibumの細菌培養では，主な検出菌が20～40歳代ではP.acnesであるのに対して，70歳代ではブドウ球菌であることから，非フリクテン型の起因菌も年齢によって変化している可能性が推測される．細胞浸潤が結節状になるかどうかについては宿主の免疫状態が関与している可能性が推測される，細菌増殖によるマイボーム腺炎が角膜障害の原因であると考えられるため，その治療が基本となる．若年者はP.acnesを，高齢者ではブドウ球菌を念頭に置いて，抗菌薬の内服治療を行う．文献1）AritaR,ItohK,InoueKetal：Noncontactinfraredmeibographytodocumentage-relatedchangesofthemeibomianglandsinanormalpopulation.Ophthalmology115：911-915,20082）天野史郎（マイボーム腺機能不全ワーキンググループ）：マイボーム腺機能不全の定義と診断基準．あたらしい眼科27：627-631,20103）YamaguchiM,KutsunaM,UnoTetal：Marxline：薬，すなわち初期はセフェム系抗菌薬で殺菌的に菌量を減らし，その後クラリスロマイシンなどで静菌的に常在細菌をコントロールするという使用法が有効である（図7b）．点眼もセフェム系抗菌薬が有用である，ステロイド薬については，初期に眼表面の炎症が強い場合には短期的な投与が必要になる場合があるが，眼表面の炎症が改善した時点で治療を終了すると再発しやすい．これは，マイボーム腺炎に関連していると考えられる細菌が十分に減菌・除菌されていないためと考えられる．再発を繰り返すと病態が非常に複雑になり，重度の視力低下を生じることもある．マイボーム腺炎の改善は，眼表面の炎症の鎮静化よりも少し遅れることに注意しなければならない．重症例および難治例にはマイボーム腺内の抗菌薬の濃度を高める目的で感受性のある抗菌薬の点滴を行うことも効果的である10）．角膜周辺部での穿孔例や瘢痕の強い症例については角膜移植を行うが，原則として周辺部表層角膜移植を選択するべきである．フリクテン型の重症例とヘルペスウイルスによる壊死性角膜炎は，ともに角膜実質内に細胞浸潤や血管侵入が認められるが，壊死性角膜炎では通常マイボーム腺炎は認められず中高齢者に多いことなどが鑑別のポイントとなる．なお，亜熱帯地方では，類似の所見がDemodexでも生じるという報告があるが11），Demodexそのものが角膜炎の原因となりうるかどうかは現時点では不明である．図8MRKC（非フリクテン型）a：上眼瞼縁の中央部にマイボーム腺炎を認める．b：角膜上方にSPKとともに表層血管侵入を認める．ab図8MRKC（非フリクテン型）a：上眼瞼縁の中央部にマイボーム腺炎を認める．b：角膜上方にSPKとともに表層血管侵入を認める．ab

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ドライアイの治療方針：TFOT

2015年1月30日金曜日

特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：9～16，2015特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：9～16，2015ドライアイの治療方針：TFOTTherapeuticGuidelineforDryEye：TearFilmOrientedTherapy（TFOT）横井則彦＊はじめにわが国において，ドライアイは「さまざまな要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり，眼不快感や視機能異常を伴う」と定義される1）が，ここには3つのドライアイの骨子が含まれ，それらは階層構造をなす．すなわち，ドライアイとは，背景にあるさまざまな要因（ドライアイのリスクファクター）が，眼表面の涙液と上皮の関係に悪循環（コア・メカニズム）を引き起こし，結果として，眼不快感と視機能異常に総称される自覚症状を引き起こす疾患といえる．これまで，わが国においては，ドライアイのコア・メカニズムとして「涙液層の安定性の低下」が重視されてきた2）が，近年，眼表面に対する成分補充でこのメカニズムを改善しうる点眼液が登場し「涙液層の安定性の低下」を治療のターゲットする新しい眼局所治療の考え方，TFOT（tearfilmorientedtherapy，眼表面の層別治療，用語解説参照）（図1）が誕生した3～6）．本稿では，日本のドライアイの最新の考え方を紹介しながら，TFOTの現状を解説する．Iドライアイのコア・メカニズム涙液をフルオレセインで染色してスリットランプで観察すれば，その違いは明確であるが，「涙液層の安定性の低下」は可視化しうるドライアイのもっとも重要な他覚所見である（図2）．また，涙液層の安定性の低下は涙液層の破壊を引き起こし，涙液層の破壊はサブクリニカ【眼表面の層別治療】治療対象眼局所治療油層液層水分分泌型ムチン膜型ムチン上皮細胞（杯細胞）自己血清（レパミピド）ステロイドレパミピド＊＊人口涙液，涙点プラグヒアルロン酸ナトリウムジクアホソルナトリウム温罨法，眼瞼清拭少量眼軟膏，ある種のOTCジクアホソルナトリウム＊ジクアホソルナトリウムレパミピドジクアホソルナトリウムレパミピド上皮眼表面炎症（監修：ドライアイ研究会）＊ジクアホソルナトリウムは，脂質分泌や水分分泌を介した油層伸展促進により涙液油層機能を高める可能性がある＊＊レパミピドは抗炎症作用によりドライアイの眼表面炎症を抑える可能性がある図1TFOTの概念図ドライアイ研究会のホームページhttp://www.dryeye.ne.jp/tfot/index.htmlからダウンロードできる．ルにせよ上皮の障害を引き起こす．そして，上皮の障害は，上皮の水濡れ性（用語解説参照）の低下を介して，涙液層の破壊を引き起こす．すなわち「涙液層の安定性の低下」は，ドライアイの眼表面における悪循環（コア・メカニズム）そのものを意味する．そのため，涙液層の液層（用語解説参照）の菲薄化（図2右図）を意味するフルオレセイン破壊時間（いわゆるBUT：breakuptimeoftearfilm，用語解説参照）は，ドライアイを評価するうえで有用な指標となる．また，「涙液層の安定性の低下」は，頻度の高いドライアイの症状をうまく説明する．すなわち，角膜表面における涙液層の破壊は，涙液の被覆を欠く上皮表面を生じるため，ドライアイの＊NorihikoYokoi：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学〔別刷請求先〕横井則彦：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（9）9図2健常眼（左図）とドライアイ（右図）の眼表面の違い涙液のフルオレセイン染色により，開瞼維持時の涙液層の安定性の低下（△：darkspot）がドライアイのもっとも重要な他覚所見であることがわかる．リスクファクターが関与し，これらが結果として涙液の異常を生み，ドライアイのコア・メカニズムを眼表面に生じせしめる（図3）．「涙液層の安定性の低下」に関係する内因性のリスクファクターとしては，性，加齢，全身疾患，眼疾患，治療（薬）の影響などがあり，たとえば女性であること，糖尿病，兎眼，抗コリン作用薬の服用，b遮断薬の点眼，VDT（visualdisplayterminals）作業，コンタクトレンズ装用，低温・低湿度環境での作業などが関係しうる．一方，「瞬目時の摩擦亢進」に関係する内因性，外因性のリスクファクターとしては，加齢，涙液減少，眼瞼疾患，結膜疾患，眼瞼手術などがある．いずれにしてもドライアイの上流のリスクファクターは，対策の講じにくいものがほとんどであるため，ドライアイの治療は，おのずと眼表面に向けられるのが現状である．内因性・外因性のさまざまなリスクファクター角膜表層上皮障害油層涙液層の安定性の低下悪循環涙液層破壊ドライアイの眼表面の表現型眼瞼結膜(Thelidwiper)角結膜表面涙液悪循環瞬目時の摩擦亢進自覚症状（眼不快感・視機能異常）図32つのコア・メカニズムを導入したドライアイの階層構造ドライアイでは，さまざまな上流（背景）のリスクファクターによって，開瞼維持時は，「涙液層の安定性の低下」によって，瞬目時には，「瞬目時の摩擦亢進」によって悪循環を生じ，眼不快感・視機能異常に総括されるさまざまな自覚症状が引き起こされると考えられる．（文献6より引用改変）図4瞬目時の摩擦亢進を背景にもちうる眼表面疾患Lid-wiperepitheliopathy（左上），上輪部角結膜炎（右上），糸状角膜炎（左下），結膜弛緩症（右下）（上図は，リサミングリーン染色像，下図は，ブルーフリーフィルターを用いたフルオレセイン染色像）．（11）あたらしい眼科Vol.32，No.1，20151112あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（12）TFOTを活用するためには，眼表面に不足する成分を看破しうるドライアイの診断法，すなわち，TFOD（tearfilmorienteddiagnosis：眼表面の層別診断）が必要であり，現在，その方法が模索されている．そのような中で，筆者らは涙液層のブレイクパターンに基づくTFODを開発した2～6,13）．以下には，筆者らのTFODとそれを用いたTFOTを紹介する．V涙液層のブレイクパターンに基づくTFOD涙液層の安定性にかかわる眼表面の構造として，涙液層〔表面から油層およびムチンゲル（水分＋分泌型ムチン）〕と角膜最表層上皮が重要である．そして，最表層上皮は，その表面に膜型ムチンを発現して上皮の水濡れ性を維持している．涙液層の安定性を保つため，これらの眼表面の成分の不足を看破するTFODの1つとして，筆者らが考案した，開瞼に伴う涙液層の形成過程を考慮した涙液層のブレイクパターン分類は非常に有用と思われる．VIフルオレセインを用いた効果的なTFODのやり方フルオレセインを用いて効果的にTFODを行うためには，フルオレセインによる涙液の染色方法，瞬目の指示，所見の捉え方について以下の方法に従うと良い．まず，フルオレセイン試験紙に生理食塩水などを2滴落として，強く振り切り，余分な水分を除いた後，涙液貯留量を変えないように，下方メニスカスの水際を想定しながら，下眼瞼縁中央にフルオレセイン試験紙の中央を軽くあてるだけの操作で涙液染色を行う．次に，3回程度の軽い瞬目の後，いったん軽い閉瞼を指示した後パッと眼を開けてもらい（一種の負荷試験であり，ブレイクアップを引き起こしやすくする），角膜上でのフルオレセインの上方への動きを観察しながら，ブレイクパターンを分類する．なお，ブレイクパターンの分類においては，再現性の高いパターン（通常，フルオレセインBUTの3回測定における2回以上）をもって，病態の本質にかかわるブレイクパターンとしてとらえるのが良いと思われる．IIIドライアイの自覚症状とコア・メカニズムとの関係ドライアイの自覚症状としては，眼乾燥感以外に，霧視，羞明，眼精疲労といった視機能に関係する症状，異物感，眼痛といった眼刺激症状が聴取され，これらは，ドライアイの定義にある眼不快感，視機能異常に包括されうる．また，眼乾燥感，視機能異常は「涙液層の安定性の低下」により，異物感，眼痛（とくに眼表面の瞬目時の痛み）は「瞬目時の摩擦亢進」により説明できる場合が多いと考えられる．近年，涙液量に異常を認めず，上皮障害がほとんどないにもかかわらず，BUTの異常と強い自覚症状を呈する「BUT短縮型ドライアイ8～10）」が治療を要するドライアイのサブタイプとして注目されてきている．本疾患では，視機能に関係し，知覚の鋭い角膜中央寄りで涙液層の破壊が生じやすいことが強い症状に関係しているのではないかと考えられるが，近年，本疾患とムチンの異常との関連が示唆11）されるとともに，ムチンの分泌・産生を促進する新しい点眼液が日本に誕生12）したこともあり，本疾患への関心がますます高まっている．本疾患のコア・メカニズムは，まさしく「涙液層の安定性の低下」にあり，米国を中心とするドライアイの炎症説では，病態の説明はむずかしいと考えられるため，今後，本疾患の深い理解が，コア・メカニズムとしての「涙液層の安定性の低下」の理解の発展に大いに役立つと思われる．IVTFOT（tearfilmorientedtherapy：眼表面の層別治療）先に述べたように「瞬目時の摩擦亢進」のメカニズムの理解は，まだ十分ではない．しかし，わが国においては，2010年12月，2012年1月にそれぞれ，ムチン／水分分泌促進剤，ムチン産生促進剤がドライアイ治療薬として誕生したことを受けて，日本発，世界初の画期的なドライアイ治療の考え方─眼表面の層別治療（tearfilmorientedtherapy：TFOT）─が誕生した2～6）．これは，涙液と上皮からなる眼表面にその不足成分を補充して，涙液層の安定性を最大限に高め，ドライアイを治療しようとする眼局所治療のコンセプトである．しかし，あたらしい眼科Vol.32，No.1，201513（13）IXSpotbreak（図5b,6b,7）開瞼直後から観察される類円形のブレイクパターンである．早すぎて観察できないはずの第1ステップで，角膜表面に水がはじかれるかのごとくにブレイクが観察される．しかし，直径が比較的小さい場合や深度の浅いブレイクでは，第2ステップで油層が水分を上方に運んでくると消失する（フルオレセインの上方移動中にブレイクを乗り越える形で消失する）．開瞼に伴う角膜表面への水分の塗りつけ過程で生じるため，角膜最表面上皮の水濡れ性低下（膜型ムチンの発現低下）が病態として推定され，その補充が治療となり，ジクアホソルやレバミピドといったムチン関連薬点眼12）の適応となる．ドライアイのタイプとしては，水濡れ性低下型ドライアイという新しい病型を提案することができ，BUTは0秒となるため，BUT短縮型ドライアイの最重症例に相当し，一般に角結膜上皮障害はないか，あっても軽微である．XLinebreak（図5c,6c,7）第1ステップは良好に行われるが，第2ステップにおいて，フルオレセインの上方移動中に，角膜下方で線状のブレイクパターンとして認められる（油層の上方伸展に伴う水分の上方移動と下方の涙液メニスカスの陰圧による液層の菲薄化の相互作用で生じる）．中等度までのVII開瞼とその維持におけるブレイクパターンの出現様式（図5）開瞼後，涙液層が角膜表面に形成されるまでのステップは，大きく2つに分けられる．まず第1ステップは，開瞼に伴う角膜表面への涙液の水分の塗り付け過程（図5a,b）であり，第2ステップは，開瞼後の油層の上方伸展によってもたらされる角膜上での水分の上方移動（図5d）であり，この2つのステップを経て，角膜上に完全な涙液層が形成される（図5e）．フルオレセインで涙液を染色し，3回程度の軽い瞬目と閉瞼の後，パッと眼を開てもらうと，第1ステップは速度が速いために観察できないが，第2ステップは開瞼後の角膜上でのフルオレセインの上方移動として観察することができる．そして，この2つのステップを考慮しながら，ブレイクパターンを観察することによって，ドライアイの病型分類，病態把握，TFOTに基づく眼局所治療の選択のすべてを行うことができる．以下には，TFODにおける5つのブレイクパターン（図5，6）とその病態に基づくTFOD（図7）を開瞼に伴う経時的な出現順に紹介する．VIIIAreabreak（図5a,6a,7）開瞼直後から観察される角膜上の広い範囲（典型例では全面）のブレイクパターンである．涙液の水分減少が高度であるために，第1ステップが不完全で，水分を足場とする油層の上方伸展も得られず，第2ステップも完遂されない．したがって，開瞼後のフルオレセインの上方移動がみられない（みられても角膜下方に限局する）．高度の水分減少が病態の中心をなし，水分の確保が治療となる．涙液減少型ドライアイの最重症例に相当し，角結膜上皮障害は，非常に高度で，しばしば上皮障害とともに角膜上には，mucusの付着（patchySPK,cornealmucusplaque，用語解説参照）や角膜糸状物を伴う．SLK様の上方球結膜の上皮障害やlid-wiperepitheliop-athyも伴いうる．TFOTとしては，上・下の涙点プラグ挿入と塩化ベンザルコニウムフリーの人工涙液点入の適応となる．開瞼直後開瞼後開瞼中LinebreakRandombreakDimplebreakAreabreakacdeSpotbreakｂ図5開瞼とその維持におけるブレイクパターンの出現様式赤領域：涙液層破壊，黄色矢印：開瞼後の油層の上方伸展，上向き緑矢印：油層の上方伸展に伴う水分の上方移動，下向き緑矢印：下方メニスカスの陰圧による液層の菲薄化．開瞼直後開瞼後開瞼中LinebreakRandombreakDimplebreakAreabreakacdeSpotbreakｂ図5開瞼とその維持におけるブレイクパターンの出現様式赤領域：涙液層破壊，黄色矢印：開瞼後の油層の上方伸展，上向き緑矢印：油層の上方伸展に伴う水分の上方移動，下向き緑矢印：下方メニスカスの陰圧による液層の菲薄化．abcde図6フルオレセイン染色で認められるブレイクパターンAreabreakでは瞼裂部の角膜全面に，Linebreakではブレイク部に一致して上皮障害がみられるのに対して，Spotbreak，Dimplebreakでは，上皮障害はみられにくいことに注意したい．また，Linebreakがフルオレセインの薄い角膜下方で，Dimplebreakがフルオレセインの厚い角膜中央寄りで涙液層の破壊が生じることにも注目したい．BreakBreak開瞼後のフルオレセインのBreakのみられる上皮障害病態TFOTに基づく治療方針分類の形上方移動タイミング/部位角膜結膜Area面状×～△開瞼直後/典型例では全面＋＋＋＋＋＋重症涙液減少水分確保Spot（類）円形◎開瞼直後/中央～上方.～＋.～＋角膜最表層上皮表面の水濡れ性低下膜型ムチン補充Line線状○フルオレセインの上方移動中/下方＋～＋＋＋～＋＋涙液減少（軽症～中等症）水分補充Dimple（類）線状◎フルオレセインの上方移動中/中央.～＋.～＋角膜最表層上皮表面の水濡れ性低下膜型ムチン補充Random不定形◎フルオレセインの上方移動が終了したのち/不定.～＋.～＋蒸発亢進油分/水分/分泌型ムチンのいずれかを補充フルオレセインの上方移動（◎：良好，○：あり，△：角膜下方に限局，×：なし）上皮障害（.：なし，＋：軽症，＋＋：中等症，＋＋＋：重症）図7フルオレセインとスリットランプによる観察に基づくTFODとTFOTのポイント（文献13より引用改変）14あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（14）あたらしい眼科Vol.32，No.1，201515（15）水分減少が病態の中心をなし，水分補充が治療となり，涙腺に依存せず結膜からの水分分泌を促進するジクアホソルナトリウム点眼は良い適応である．中等症までの涙液減少型ドライアイに相当し，一般に角膜上皮障害は，linebreakのみられる角膜下方領域に限局しやすく，水分減少が比較的高度であると，上皮障害はpatchySPKやcornealmucusplaqueの形をとりやすい．両側の球結膜に上皮障害を伴うことが多い．涙液クリアランスが悪く，炎症を伴いうるため，低力価ステロイド（0.1％フルオロメトロンなど）の点眼の併用が効果的である．XIDimplebreak9）（図5d,6d,7）第1ステップは良好に行われるが，第2ステップにおいて，フルオレセインの上方移動中に角膜下方ではなく，角膜中央で（類）線状のブレイクパターンとして認められる．これは，上方伸展中の油層の先進縁が窪み（dimple）を形成して，あたかも角膜表面の水濡れ性を走査するかのごとく上行してゆくためと考えられ，水濡れ性の悪い表層上皮表面に出合うと上方に移動中の厚いフルオレセインの領域でブレイクを生じる．現在までのところ，角膜表面上皮の水濡れ性低下（膜型ムチンの発現低下）が病態として疑われるため，その補充が治療になると考えられる．ドライアイのタイプとしては，spotbreakと同様，水濡れ性低下型ドライアイに相当し，BUT短縮型ドライアイの1型9）と考えられる．一般に，角結膜上皮障害はないか，あっても軽微である．治療はジクアホソルナトリウムやレバミピドといったムチン関連薬点眼12）が効果的と考えられる．XIIRandombreak（図4）第1ステップも第2ステップも良好に行われ，角膜上に完全な涙液層が形成されるが，開瞼維持に伴って涙液層の蒸発によって生じると考えられるブレイクパターンである．したがって，健常眼でもみられうる．ブレイクの形や部位は一定ではなく（形成される涙液層が瞬目ごとに異なるため，ブレイクが起こりやすくなる部位が違ってくることが原因と考えられる），涙液層の液層の水分蒸発が病態の中心をなすため，TFOTとしては蒸発によるブレイクを阻止しうる成分，すなわち，油分，水分，分泌型ムチンの補充が有効と考えられる．ヒアルロン酸ナトリウムは水分保持にすぐれ，このタイプのブレイクに効果的である．蒸発亢進型ドライアイに関係するブレイクではあるが，BUTが短い例は，BUT短縮型ドライアイにも分類されうる．一般に，角結膜上皮障害は軽微である．おわりにTFOTは，今のところ，水分分泌，ムチンの分泌・産生を促進し得る点眼液を有する，世界最先端を歩むわが国において最大活用しうるコンセプトであり，Ver1.と断り書きされているように，今後さらにバージョンアップされる可能性が十分にある．また，他国に行けば当然，ここに位置付けられる局所治療薬は変わりうる．現在のところ，TFODがあってこそのTFOTであり，筆者は，角膜表面の涙液層の動態と関係づけたブレイクパターンの観察，加えて，角結膜上皮障害の観察がその鍵を握っていると考えている．今後TFOT，TFOD，摩擦亢進のメカニズムの解明がさらなる発展を遂げ，日本のドライアイ診療がさらにグレードアップすることを期待している．■用語解説■TFOT：tearfilmorientedtherapy．日本語では眼表面の層別治療と訳す．涙液層の安定性の低下をドライアイのコア・メカニズムと考え，眼表面に対する成分補充で涙液層の安定性を最大限に高めてドライアイを治療しようとする日本発，世界初のドライアイの治療の新しい考え方．水濡れ性：眼表面上皮表面は，その表面に上皮由来の糖衣と呼ばれる親水性構造を有するが，糖衣の中には，膜型ムチンと呼ばれる糖蛋白質が含まれ，眼表面の親水性（水濡れ性）を維持していると考えられる．液層：涙液層は，油層，水層，ムチン層の3層構造とされてきたが，膜型ムチンの発見や水層がゲル構造をしている可能性が提唱されるに及んで，油層，液層（ムチンゲル）の2層構造のモデルがより適切と考えられるようになってきている．BUT：涙液層破壊時間．フルオレセインで評価しうるフルオレセイン破壊時間およびインターフェロメーターやトポグラファーを用いて評価しうる非侵襲的涙液層破壊時間がある．フルオレセインは，涙液の液層（水分を主体とする層）に広がるため，その層の菲薄■用語解説■TFOT：tearfilmorientedtherapy．日本語では眼表面の層別治療と訳す．涙液層の安定性の低下をドライアイのコア・メカニズムと考え，眼表面に対する成分補充で涙液層の安定性を最大限に高めてドライアイを治療しようとする日本発，世界初のドライアイの治療の新しい考え方．水濡れ性：眼表面上皮表面は，その表面に上皮由来の糖衣と呼ばれる親水性構造を有するが，糖衣の中には，膜型ムチンと呼ばれる糖蛋白質が含まれ，眼表面の親水性（水濡れ性）を維持していると考えられる．液層：涙液層は，油層，水層，ムチン層の3層構造とされてきたが，膜型ムチンの発見や水層がゲル構造をしている可能性が提唱されるに及んで，油層，液層（ムチンゲル）の2層構造のモデルがより適切と考えられるようになってきている．BUT：涙液層破壊時間．フルオレセインで評価しうるフルオレセイン破壊時間およびインターフェロメーターやトポグラファーを用いて評価しうる非侵襲的涙液層破壊時間がある．フルオレセインは，涙液の液層（水分を主体とする層）に広がるため，その層の菲薄化を感度よく検出し，通常，開瞼維持開始から液層の菲薄化を意味するdarkspot（図2右図）出現までの時間を測定する．非侵襲的涙液層破壊時間には，油層と液層を含む涙液層の全層破壊が反映される．瞬目時の摩擦亢進：瞬目は涙液層形成に重要な契機となるばかりでなく，上皮のターンオーバの契機にもなっている．つまり，生理的な状況でも瞬目時の摩擦は存在し，重要である．しかし，これが増強すると異物感などの眼症状，上皮障害の原因となる．瞬目の主座は，眼瞼縁の結膜（異物溝前方から皮膚粘膜接合部にかけて）に存在し，Korbらによって，2002年に，その部は，thelidwiper，その部の上皮障害は，lidwiperepitheliopathyと名付けられている．PatchySPK,cornealmucusplaque：涙液減少型ドライアイでは，涙液クリアランスが低下し，ムチンの滞留を認める．その滞留したムチンがムチンゲルから析出し，上皮の障害部に付着すると，ムチンのからんだ上皮障害となり，程度の軽いものはpatchySPK（ドライアイ専門家の間の俗称）と，高度のものはcornealmucusplaqueと呼ばれる．

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ドライアイの診断のポイント

2015年1月30日金曜日

特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：3.8，2015特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：3.8，2015ドライアイの診断のポイントIndicationsfortheDiagnosisofDryEye小室青＊はじめにわが国におけるドライアイ診断基準は，1995年にドライアイ研究会によって提唱されたものが，2006年に改訂された1）（表1,2）．改訂よって自覚症状の有無が盛り込まれ，ドライアイの定義に，乾燥感や異物感といった眼不快感以外に，視機能異常も含まれるようになった．近年注目されているBUT短縮型ドライアイは，BUT（breakuptime）が短縮しており，非常に強い自覚症状を訴えるにもかかわらず，角結膜上皮障害を認めないことが多く，従来の診断基準では，ドライアイと診断されなかったが，2006年版の診断基準では，ドライアイ疑いとして診断されるようになった（表3）．わが国のドライアイのコア・メカニズムは，涙液層の安定性の低下であり，すなわち，BUTの異常として評価しうる2）．よってBUTを正確に評価する必要があるが，そのためには，適切に染色し，反射性流涙を生じないように，不要な侵襲を与えないことが重要である．このため検査は，侵襲が少ないものから行う必要がある．本稿では，ドライアイ検査の順にしたがって，検査のポイントについて述べる．I問診と視診1.自覚症状ドライアイの自覚症状は，目が乾燥するといったものだけではなく，目が疲れる，見えにくい，ごろごろする，目が赤い，涙がでるなどさまざまなものがある．複表1ドライアイの定義と診断基準（2006年，ドライアイ研究会）ドライアイとは，さまざまな要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり，眼不快感や視機能異常を疑う表2ドライアイ診断における確定例と疑い例（2006年，ドライアイ研究会）1．涙液の異常①Schirmer試験I法にて5mm以下②涙液破壊時間（BUT）5秒以下①②のいずれかを満たすものを陽性とする2．角結膜上皮障害＊①フルオレセイン染色スコア3点以上（9点満点）②ローズべンガル染色スコア3点以上（9点満点）③リザミングリーン染色スコア3点以上（9点満点）①②③のいずれかを満たすものを陽性とする＊生体染色スコアリングを臨床研究に用いる場合は，用いる治療法や薬剤の特性を考慮して，適宜改変して用いることが望ましい．表3角結膜上皮障害の2006年の診断基準①自覚症状○○×○②涙液異常○○○×③角結膜上皮障害○×○○ドライアイの診断確定疑い疑い疑い＊AoiKomuro：四条烏丸眼科小室クリニック〔別刷請求先〕小室青：〒604-8152京都市中京区烏丸通蛸薬師下る手洗水町652四条烏丸眼科小室クリニック0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（3）34あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（4）紙を下眼瞼のメニスカスのエッジに軽く触れて染色する（図1）．フルオレセイン溶液が入りすぎ濃くなりすぎると，クエンチング（蛍光強度の減少）といった現象が生じ，涙液のbreakupおよび微細な上皮障害の観察や，涙液量の目安である涙液メニスカスの高さの正確な評価が困難となる3）（図2）．フルオレセイン入り点眼による染色も外来で用いられている方法であるが，余剰な水分が入ってしまうため，正確な涙液のbreakupの把握には滴下量を最小限に留めるべきである（図3）．また，フルオレセイン試験紙を用いる方法でも，試験紙が結膜に強く接触すると，刺激による反射性流涙を生じ，涙液の状態の正確な情報を得ることができないので，注意が必要である．b.観察のポイント染色後数回瞬目させ，フルオレセインを眼表面にまんべんなく拡散させるとともに，瞬目毎の涙液の上方への動きの速度を観察する．涙液量が十分にあると，移動速度は早く，涙液量が少ないと，移動速度が遅くなり，移動も上方まで十分に達しなくなる）．次にbreakupを観察するが，breakupの部位と形に注目して観察する．Breakuppatternを観察するポイントは，患者に「まず目を軽く閉じてください．ぱっと目を開けて，そのまま目を開けたままにしてください」と指示し，完全閉瞼と素早い開瞼を促すことである．このことにより再現性よくbreakuppatternを観察することができる．Breakuppatternの観察とともに，BUTも測定する．BUTは，breakupが角膜全体のどこかに起きたときを電子メトロノームやストップウォッチを用いて正確に測定し，3回測定して平均をとる．観察時には，反射性流涙をさけるために，観察光や開瞼維持による刺激が起こらないように注意する．c.評価のポイントBreakuppatternの分類については，横井によって詳細な報告がなされており，少なくともspotbreak，linebreak，areabreak，randombreakに分類される4）（詳細は他項参照）．Breakuppatternを観察することによって，表層上皮の水濡れ性が低下している，狭義のBUT短縮型ドライアイ（spotbreak），涙液減少型ドライアイ（linebreak,areabreak），蒸発亢進型ドライア数の自覚症状がある場合には，どの症状が一番気になっているか確認しておくと，治療開始後の効果の判定に役立つ．そしてその症状がどれくらい前からあるかも必ず聞くようにする．2.背景コンタクトレンズ（CL）装用の有無，VDT作業の時間，エアコンの使用，抗コリン作用のある内服薬（向精神薬，睡眠導入剤など）服用の有無，膠原病や糖尿病などの全身疾患の有無，眼科手術の既往（LASIK，白内障手術など）について確認する．また，現在使用している点眼の種類と，点眼回数についても確認する．3.眼瞼異常の有無の観察眼瞼下垂，眼瞼痙攣，眼瞼炎，眼瞼の変形などの眼瞼異常の有無や，兎眼，瞬目不全，瞬目過多などの瞬目異常がないか瞬目の状態についても，細隙灯顕微鏡での検査の前に観察しておく．II細隙灯顕微鏡検査1.フルオレセイン染色前の検査染色前に，涙液メニスカスの高さや，涙液中に分泌物や汚れがないか確認する．結膜弛緩症，瞼裂斑，翼状片などの隆起性病変や眼瞼内反や外反の有無についても確認しておく．眼瞼縁に触れると，マイボーム腺からの油の分泌や反射性分泌が生じることがあるので，眼瞼には触れないように診察する．2.フルオレセイン染色a.染色法フルオレセイン染色は，眼表面および涙液の観察において非常に重要であり，フルオレセイン染色するだけで，ドライアイの診断がほとんどできるといっても過言ではない．染色法には，フルオレセイン試験紙を用いる方法，フルオレセイン溶液の点眼，硝子棒を用いる方法など，さまざまな方法があるが，侵襲が少なく（反射性流涙を起こさない），簡便に外来で行える方法は，以下のとおりである．フルオレセイン試験紙に点眼液を2滴，滴下し試験紙をよく振って水分を十分に切り，試験あたらしい眼科Vol.32，No.1，20155（5）イ（randombreak）に大きく分類することができる．Spotbreakは，開瞼直後に特徴的な類円形のbreakupがみられ，BUTは0秒であるが，上皮障害を認めないことが多く，適切なフルオレセイン染色や開瞼指示が行われていないと，spotbreakが観察されないことがあり注意が必要である（図3）．d.角結膜上皮障害のスコアリングドライアイ診断基準では，生体染色色素のスフルオレセイン，ローズベンガル，リサミングリーンのいずれかを用いて，角膜，耳側および鼻側結膜に分け程度に応じて，0.3点でスコアリングし，合計が3点以上のものを陽性とする（図4）．日常診療においては，フルオレセイン染色を用いることになるが，結膜上皮障害はわかり図1フルオレセイン試験紙を用いた染色法水分をよく切った試験紙を，メニスカスのエッジに軽く触れて染色する．ab図3フルオレセイン染色法による違いa：フルオレセイン試験紙による染色．b：フルレセフルオレセイン点眼による染色では，涙液量が増え，メニスカスが高くなるとともに，涙液の安定性も変化しspotbreakが観察できない．ab図2クエンチングa：通常投与．b：過剰投与．フルオレセインの過剰投与のために，フルオセインの蛍光が減弱しており，涙液のbreakupや微細な角膜上皮障害が，正確に観察できない．図1フルオレセイン試験紙を用いた染色法水分をよく切った試験紙を，メニスカスのエッジに軽く触れて染色する．ab図3フルオレセイン染色法による違いa：フルオレセイン試験紙による染色．b：フルレセフルオレセイン点眼による染色では，涙液量が増え，メニスカスが高くなるとともに，涙液の安定性も変化しspotbreakが観察できない．ab図2クエンチングa：通常投与．b：過剰投与．フルオレセインの過剰投与のために，フルオセインの蛍光が減弱しており，涙液のbreakupや微細な角膜上皮障害が，正確に観察できない．6あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（6）3.眼瞼接触を伴う細隙灯顕微鏡検査マイボーム腺機能不全，lid-wiperepitheliopathy，上方の結膜弛緩，上輪部角結膜炎，眼類天疱瘡の有無について確認する．上眼瞼を翻転して，眼瞼結膜に結石や巨大乳頭などの異常所見がないかも確認する．IIISchirmerI法ドライアイの診断基準において，涙液減少を評価する際に行う．Reflexloop-涙腺システムが機能しているかどうかを調べる検査である．涙腺機能の低下もしくは，眼表面の知覚低下によって低値をとり，通常10mm以上が正常で，5mm以下を異常と判定する．点眼麻酔をせず，自然瞬目下で行うが，検査中に痛みから閉瞼したままの場合もあるので，検査中は，「目を開けておいてください．瞬きは普通にしてください」などと声かけをするのがポイントである．にくいため，結膜→角膜の順に上皮障害を観察する．ブルーフリーフィルター（BFF）を用いることのよって，結膜上皮障害をさらに詳細に観察することが可能である3,5）（図5）．また，BFFは涙液層の厚みや動きを3次元的，経時的に観察することができるようになるため，breakupの観察や，BUTの測定にも有用である．図4角結膜上皮障害スコアリング（フルオレセイン，ローズベンガル，リサミングリーンによる染色）0～3点0～3点0～3点耳側結膜角膜鼻側結膜LGFLFL＋BFFabc図5ブルーフリーフィルター（BFF）の有用性フルオレセイン（FL）染色では，リサミングリーン（LG）染色の所見と比較して結膜上皮障害の程度が少なくみえるが，BFFを用いることによって，より正確に上皮障害の程度を把握できる．a：リサミングリーン（LG）染色．b：フルオレセイン（FL）染色．c：FL＋BFF．図4角結膜上皮障害スコアリング（フルオレセイン，ローズベンガル，リサミングリーンによる染色）0～3点0～3点0～3点耳側結膜角膜鼻側結膜LGFLFL＋BFFabc図5ブルーフリーフィルター（BFF）の有用性フルオレセイン（FL）染色では，リサミングリーン（LG）染色の所見と比較して結膜上皮障害の程度が少なくみえるが，BFFを用いることによって，より正確に上皮障害の程度を把握できる．a：リサミングリーン（LG）染色．b：フルオレセイン（FL）染色．c：FL＋BFF．薬剤性角膜上皮障害角膜上皮障害＞結膜上皮障害メニスカス高いドライアイ角膜上皮障害＜結膜上皮障害メニスカス低い図6薬剤性角膜上皮障害の鑑別法ab図7薬剤性角膜上皮障害a：高度のSPKとepithelialcrackline（ひびわれ状の所見）を認める．結膜上皮障害は認めない．b：染色10分後の所見．Delayedstainingを認める．ab図8マイボーム腺角結膜上皮障害（13歳，女性）a：角膜全体に高度の点状表層角膜症を認める．b：瞼縁の充血とマイボーム腺の閉塞所見．

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序説：役に立つ角膜疾患診療の知識

2015年1月30日金曜日

●序説あたらしい眼科32（1）：1.2，2015●序説あたらしい眼科32（1）：1.2，2015役に立つ角膜疾患診療の知識TheUsefulKnowledgeofCornealandOcularSurfaceDiseases木下茂＊この特集は「役に立つ角膜疾患診療の知識」と題して，京都府立医科大学眼科学教室における角膜診療のエッセンスを，それぞれの筆者にまとめていただいた．私が22年間在籍してきた眼科における角膜診療の見方と考え方を要約していただいたものであり，私の退職前の知識の整理ということでお願いした．本特集では，日常の角膜診療で，commonな疾患とrareながら知っておかねばならない重要な疾患について整理し，どのように診断・治療するかを簡潔に記載していただいた．したがって，新しい内容を満載するというよりは，日常の臨床に役立つ知識が満載されているはずである．さて，実際の内容を見てみよう．まずドライアイの診断のポイントを小室青氏にお願いした．小室氏は20年以上にわたり横井則彦氏の右腕となってドライアイ外来で診療を行ってきたドライアイスペシャリストであり，MayoClinicへの海外留学の経験者である．横井則彦氏にはドライアイの治療方針をお願いした．横井氏はOxford大学への留学でTonyBron氏に師事し，以後，ドライアイへの生理学的側面からの研究アプローチを精力的に行っており，とくに涙液層の動態について著名な業績を示してきたドライアイ研究家である．マイボーム腺に関する診療エッセンスは鈴木智氏にお願いした．鈴木氏はマイボーム腺炎角結膜上皮症という疾患概念を世界で初めて提唱し，Harvard大学への長期留学後もマイボーム腺と眼表面の炎症の病態関連について精力的に研究を行っている臨床医である．角膜感染症治療の基本方針については外園千恵氏にお願いした．外園氏はぶどう球菌感染症，とくにMRSAへの対処法に造詣が深く，バンコマイシン眼軟膏の発想は氏から発せられたものである．豊富な臨床経験に基づき的確な診療で難治例を治癒させている．稲富勉氏には眼表面疾患のマネージメントをお願いした．稲富氏はHarvard大学IleneGipson博士との眼表面のムチン研究に始まり，さまざまな角膜手術，とくに眼表面再建術のエキスパートである．円錐角膜，屈折矯正手術などの不正乱視への対処法については東原尚代氏と稗田牧氏にお願いした．コンタクトレンズフィッティング，エキシマレーザー屈折矯正手術，有水晶体眼内レンズなどについての豊富な臨床経験をもつお二人である．角膜内皮炎の治療は小泉範子氏にお願いした．小泉氏はケルン大学留学時から角膜再生医療に造詣が深く，現在は角膜内皮細胞にかかわるトランスレー＊ShigeruKinoshita：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（1）12あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（2）ショナル研究を行っているが，今回は氏が世界で最初に報告したサイトメガロウイルス角膜内皮炎について要約していただいた．奥村直毅氏にはFuchs角膜内皮ジストロフィの遺伝背景についてお願いした．日本では，それほど多くないと考えられている疾患であるが，欧米では緑内障とほぼ同頻度で生じている中途失明を生じる疾患であり，最近になって，病態について多くの事柄がわかってきた．奥村氏は海外との共同研究も精力的に行っているclinicianscientistである．上田真由美氏にはStevens-Johnson症候群の遺伝素因についての概要をお願いした．上田氏はSte-vens-Johnson症候群の発症機序について独自の仮説を展開し，今や世界全体でコンソーシアム研究を行うまでになった世界を飛び回る臨床研究者である．われわれが長年行ってきた培養粘膜上皮移植の研究開発は小泉範子氏から始まり，中村隆宏氏が大きく発展させた．とくに培養口腔粘膜上皮移植は中村氏のオリジナリティ溢れるトランスレーショナル研究であり，上皮研究の世界的権威であるYanBar-randon氏のもとでの留学経験がその内容をグレードアップさせた．角膜内皮移植，とくにDSAEKについては，われわれは2007年から開始したが，その臨床成績を中川紘子氏と宮本佳菜絵氏にわかりやすくまとめてもらった．最後に緑内障とのかかわりである．重症角膜疾患を治療する場合，ステロイド緑内障あるいは角膜疾患に基づく続発緑内障への対処法は必須である．そこで，緑内障スペシャリストの森和彦氏に豊富な経験を要約していただいた．森氏はNIHへの留学経験を生かし，緑内障遺伝子多型研究に取り組む臨床医でもある．今回の特集は，すべて一大学の筆者にお願いするという稀な企画であり，内容には若干のバイアスが含まれているかもしれない．しかしながら，豊富な臨床経験からできあがった実の世界の話であり，机上の空論は含まれておらず，かならずや読者のみなさまのお役に立つものであると信じている．なお，私は4月から感覚器未来医療学講座を開設し，当分のあいだ眼科トランスレーショナル研究と臨床を継続する予定であることを付け加えておく．

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