あたらしい眼科

●連載175緑内障セミナー監修＝岩田和雄山本哲也175.OCTの見方三木篤也大阪大学大学院医学系研究科眼科学教室光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）は緑内障診断にとても有用な機器である．しかし最近，OCTの検査結果を鵜呑みにしたために誤診を招く症例をみることが多くなった．本項では，OCTの信頼度チェックの手順を紹介する．OCTを正しく使用する一助となれば幸いである．OCTによる網膜神経線維層（retinalnervefiberlayer：RNFL），黄斑部神経節細胞複合体厚（ganglioncellcomplex：GCC），および視神経乳頭トポグラフィーの測定は，緑内障に伴う構造的異常の評価法として非常に有用である．その一方で，最近では「OCT緑内障」（OCT所見のみで緑内障と診断されるが，実際には緑内障ではない症例のこと）なる診断名（？）が広がっているように，OCTに依存した診断により，過剰診断や誤診を招くケースもときおりみられる．しかし，日常臨床でみられるこういった誤診のかなりの部分は，OCT画像そのものが適切に撮影できていない信頼度不良例に基づいていることに最近筆者は気がついた．とくに，（過去の筆者のように）OCTのプリントアウトに表示される数値やカラーコードを頭から信用し，元の画像をチェックしないで診断を行う臨床家には，この間違いが起こりやすい．本項では，OCTの信頼度をチェックする基本的な手順を紹介する．●信頼度チェックの手順静的視野検査を読影する際には，固視不良，偽陽性，偽陰性といった信頼度の指標をチェックし，これらが一定の基準を満たしていない場合には信頼度不良として慎重に結果を解釈することが求められる．OCTでもまったく同じことがいえるのであり，信頼度のチェックは不可欠である．OCTの信頼度を確認する方法はいくつかあるが，筆者は，①シグナル強度，②センターリング，③セグメンテーション，④画像の高さ，の4項目をとくに重視している．シグナル強度：すべてのOCT機器で数値化されて示されている．数値の基準は機器により異なるので，販売（101）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY図1シグナル強度が弱い例右眼のSSI（画像左上方．白囲み）が5と低い．画像のシグナルが弱く，鼻側の一部ではRNFL層の検出が困難となっている．者に確認されたい．図1はシグナル強度が低い画像の1例である．この症例に使用したRS-3000の場合は，シグナル強度はSSI（signalstrengthindex）という数値で示される．SSIは数値が大きいほどシグナル強度が強く，10が最大であるが，一般的には6以上が信頼度のある画像とされる．図1の右眼ではSSIが5しかなく，シグナル強度が弱い．このため，シグナル（網膜などの組織からの反射）とノイズ（アーチファクト）との差が小さいために，網膜の層構造を正しく検出することができない．センターリング：乳頭周囲サークルが正しい位置にあるかどうかである．理想的には，乳頭の中心にサークルの中心が合致すべきであるが，乳頭変形があるような症例では，図2の左眼のように，OCTが自動で設定するサークルの位置が，明らかに乳頭の中心からずれることがある．この場合，サークルの位置が正しい位置にあるあたらしい眼科Vol.32，No.1，2015101図2センターリング不良の例左眼のサークルの中心は視神経乳頭中心から大きくはずれている．図3セグメンテーション不良の例網膜厚が薄く，右眼はシグナルも弱いため，RNFL層が正しく検出されていない．場合と比べて乳頭縁からサークルまでの距離が異なるため，RNFL厚の測定値も変化する．とくに部位（セクター）別のRNFL厚はセンターリングずれの影響を受けやすい．セグメンテーション：RNFLやGCCなど対象の網膜層を正しく検出しているかどうかである．上記のSSIが低い場合や乳頭の変形が強い場合，大きな傍乳頭網脈絡図4画像がはみ出している例高度近視で視神経乳頭周囲も前後に長く伸びているため，画像の範囲をはみ出してしまっている．はみ出している部分の網膜厚は当然正確に測定できない．膜萎縮（parapapillaryatrophy：PPA）がある場合などはセグメンテーション不良が起こりやすい（図3）．画像の高さ：網膜のZ軸方向の位置が正しい位置にあるかどうかである．撮像するうえでは，OCT機器と眼球との距離が適切であるかどうかと言い換えられる．とくに図4のような高度近視眼においては，RNFLスキャンがZ軸方向に大きく伸びているので，一部が画像外にはみ出てしまうようなことが起こり得る（図2も実は少しはみ出している）．●おわりにどんな検査でも，得られた数値なり画像なりが正確なものでなければ診断価値はない．OCTにおいても信頼度のチェックは不可欠なことをもう一度強調したい．ここでは傍乳頭RNFLを例にとったが，黄斑部GCCにおいてもまったく同じことがいえる．OCTで緑内障を診断する際には，まず上記のような信頼度の指標をチェックし，信頼度が一定の基準を満たさない画像については慎重に解釈することが必要である．☆☆☆102あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（102）

屈折矯正手術セミナー─スキルアップ講座─屈折矯正手術セミナー─スキルアップ講座─監修＝木下茂●連載176大橋裕一坪田一男176.屈折矯正手術患者の薬剤耐性菌保菌北澤耕司京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学屈折矯正手術後のMRSA角膜炎患者をレトロスペクティブに解析すると，医療従事者が多いことが報告されている．今回，屈折矯正手術前患者に対してプロスペクティブに保菌調査を行ったところ，120例中2例で鼻腔粘膜からMRSAを検出し，その2例は医療従事者であった．●はじめにLaserinsitukeratomileusis（LASIK）に代表される屈折矯正手術は，フェムトセカンドレーザー，虹彩紋理認識システムIR（irisregistration），eyetrackingsystemなど手術機器の発展に伴い，術後予測屈折精度はきわめて高いレベルに到達している．しかし，たとえ機械の進歩が進んでも術後感染症が完全に消失することはない．屈折矯正手術を受ける患者の多くは矯正視力が1.0以上であるケースが多く，患者側も高い術後結果を要求する．他科で耐性菌が問題となっているように，眼科でもキノロン系耐性黄色ブドウ球菌（キノロン耐性MSSA），メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA），ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP）などの薬剤耐性菌による感染症が近年問題となっている．これらの耐性菌による術後感染症はときに予後不良となり，著明な視力障害を残すことも少なくない．●屈折矯正術後の薬剤耐性菌による角膜感染症図1の症例は，Epi-LASIK手術後にキノロン耐性MSSAによる両眼の角膜感染症を発症した患者である．患者は51歳の女性で，職業は看護師．Epi-LASIKを施行後，経過は良好であったが，再近視化（regression）による裸眼視力低下のため再手術を受けた．再手術後2日目に強い眼痛を自覚したため近医眼科を受診し，結膜.培養検査でキノロン耐性MSSAを検出した．図2の症例は，27歳女性，職業は看護師．Epi-LASIK術後2日目より眼痛，視力低下を自覚し受診．角膜病巣部よりMRSAを検出した．これらの2症例に共通する背景因子は医療従事者であるということである．Solomonらは，文献的検索を行い，屈折矯正術後にMRSA角膜炎を発症した患者12例のうち，9例が医療従事者であったと報告している1）．また，Nomiらは屈折矯正手術後MRSA患者を2症例報告しており，両者とも医療従事者であったことを報告している2）．●医療従事者におけるMRSA保菌以前より，医療従事者ではMRSAの保菌率が高いことが報告されている．筆者らは以前に，眼科専門病院と大学病院で従事する医師，看護師，視能訓練士，医療介図1症例1（51歳，女性）Epi-LASIK術後2日目から両眼の眼痛，視力低下を自覚．キノロン耐性MSSAを検出．職業は看護師．（99）あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015990910-1810/15/\100/頁/JCOPY図2症例2（27歳，女性）術後2日目に右眼の眼痛，視力低下を自覚．MRSAを検出．職業は看護師．助に対して鼻腔粘膜の保菌を調査したところ，医師3名，看護師1名にMRSAを検出し，視能訓練士，医療介助では検出されなかったことを報告した3）．職種別のMRSA保菌率は医師3名／44名（6.8％），看護師1名／19名（5.3％），その他のコメディカル0名／15名（0％）であり，医師，看護師はその他の職種よりもMRSA保菌率が高い傾向であった．一般健常人の鼻前提培養でのMRSA検出率が約1％であることから，医療従事者では著明に保菌率が高いことがわかる．また木村らは，眼表面感染症は鼻腔粘膜の保菌と関連があると報告しており，たとえ結膜での保菌が認められなくても，鼻腔粘膜に存在する菌が眼表面感染症を引き起こす可能性があることを報告している4）．このことは屈折矯正手術後のMRSA感染症に医療従事者が多いことを示唆している．さらに，筆者らは屈折矯正手術前患者120例の鼻腔粘膜についてプロスペクティブに検討したところ，120例中2例でMRSAを検出した（表1）．その2例の患者の職業を調べてみると医師と看護師であった．120例のうち医療従事者は20例で，医療従事者のMRSA保菌率は2/20（10.0％）と著明に高く，医療従事者は非医療従事者と比較すると，有意にその保菌率は高かった．そのほか，年齢，性別，アトピー性皮膚炎の既往，喘息の既往，コンタクトレンズの使用歴についても検討したところ，アトピー性皮膚炎の既往があると有意にMRSA表1屈折矯正手術前患者の鼻粘膜におけるMRSA陽性／陰性の患者背景MRSA（＋）MRSA（.）p-value＊患者数2118年齢（歳）NS.30176＜30142性別NS男性156女性162職業p＝0.03医療従事者218非医療従事者0100アトピー性皮膚炎p＝0.02あり015なし2103喘息NSあり010なし2108コンタクトレンズ使用歴NSあり1104なし114＊Fisher検定保菌率が高く，その他の背景因子ではMRSA保菌に有意な差を認めなかった．●まとめ以上のことから，医療従事者に対する屈折矯正手術をするときは，術後MRSAを含む耐性菌による角膜感染症に対して注意を払う必要があると考える．文献1）SolomonR,DonnenfeldED,PerryHDetal：MethicillinresistantStaphylococcusaureusinfectiouskeratitisfollowingrefractivesurgery.AmJOphthalmol143：629-634,20072）NomiN,MorishigeN,YamadaNetal：Twocasesofmethicillin-resistantStaphylococcusaureuskeratitisafterEpi-LASIK.JpnJOphthalmol52：440-443,20083）木村直子，外園千恵，東原尚子：前眼部におけるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌の検出と鼻前庭保菌との関連．日眼会誌111：504-508,20074）北澤耕司，外園千恵，稗田牧ほか：眼科医療従事者におけるMRSA保菌の検討．あたらしい眼科28：689-692,2011100あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（100）

眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎・佐々木洋339.電動インジェクターと創口負荷大内雅之大内眼科電動眼内レンズ（IOL）インジェクターは，モーターの動力により，一定の速度かつ強いトルクでIOLを押し出す，まったく新しいコンセプトのデバイスである．電動インジェクターは，カートリッジ内圧や創口での抵抗の変化に影響を受けず，そのためロケット発射することなく，より小さな創口から安全なIOL挿入が可能となる．●はじめに極小切開手術では，水晶体摘出，IOL挿入，両方の極小化が必要であり，これまでその進化の方向性は，レンズ素材，折りたたみ形状，カートリッジ構造などに向けられてきた．しかし，近年登場した電動IOLインジェクター（図1）は，まったく異なった角度からこれらに挑戦した新しいコンセプトのデバイスである．IOLを電動で挿入することに含まれる意義は，恐らくまだ十分に周知されていないと思われる．ここでは，電動インジェクターの簡単な仕様紹介とともに，電動インジェクターの意義を解説する．●基本仕様と操作本装置は，超音波白内障手術装置に装着し，フットスイッチでコントロールする．まず，通常のインジェク図1電動インジェクター，ハンドピースの外観ab図2電動インジェクターによる挿入（a）と画面表示（b）b：左下に設定，左上に挿入速度がリアルタイム表示される．ター同様，IOLをカートリッジに装.し，このカートリッジをハンドピースに装着する．プリロードスイッチで，IOLがカートリッジ先端より少し手前（プリロード位置）まで進んでくるので，ここで挿入準備完了である．カートリッジを創口に入れ（あるいは，あてがい），フットスイッチを踏むと，プランジャーがIOLを眼内に挿入してくれる（図2）．挿入速度は，フットスイッチおよびパネル設定で任意に変えられる．●IOL挿入と創口ストレス小さな創口からインジェクターを用いてIOLを挿入する際の創口ストレスは，高速短時間で挿入したほうが小さい1）．これは，IOL通過中，カートリッジが膨張し，とくに縦径が増すからである．通常，創口は水平に作製されるため，これが上下方向に伸展されると，受けるストレスがとくに強くなることは自明である（図3）．メーカーによっては，カートリッジ断面が横長楕円形状に作られているものもあり，正円のものより小さな創口に適して.いるが，それでも，光学部中心が通過するときには必ず縦方向への伸展が起こっているため，IOLの創口通過時間はできるだけ短くすることが望ましい．切開創は横長中空のカートリッジ断面光学部通過中の断面創口ストレス大図3IOL挿入時の，創口断面のシェーマカートリッジ挿入で創口は上下に伸展されるが，IOLが光学部通過中は，カートリッジがさらに上下に伸展するため，創口ストレスもさらに増加する．（97）あたらしい眼科Vol.31，No.1，2015970910-1810/15/\100/頁/JCOPYプランジャー抵抗（N）2520眼内レンズ光学部のカートリッジ先端通過15赤：woundassisted法10黄：カートリッジ埋没挿入505101520プランジャー進行距離（cm）図4IOL挿入中にカートリッジにかかる圧光学部がカートリッジ先端に近づくにつれて圧は上昇し，光学部を通過すると圧は急激に消失へ向かう．この短時間の圧落差に術者が反応できないと，IOLのロケット発射が起こる．挿入時の圧抵抗が強いwoundassisted法では，それが顕著である．●インジェクターによるマニュアル挿入の問題と，電動インジェクターIOLがカートリッジ先端を通過して眼内に放出された後は，プランジャー抵抗（プッシュ式インジェクターであれば，親指にかかる力）が一気に下がるため，術者がこの変化に対応できないと，IOLのロケット発射（暴発）につながってしまう（図4）．したがって，とくに極小切開，woundassisted法を採っている術者は，できるだけ素早く，かつロケット発射しないプランジャーの押し加減を，経験と勘で現状は行っていることになる．しかし，IOLはパワーによって厚みが異なり，レンズの保管条件，粘弾性物質の種類や温度によってもカートリッジ内腔と光学部の摩擦が異なるため，この状況は，常にロケット発射と背中合わせの微妙なバランスの上に成り立ったいわば職人技であり，初級術者には勧められなかった．しかし，この電動インジェクターは，プランジャーを「押す」のではなく，ネジ式インジェクターをベースに，モーターでプランジャーを「回す」構造で，かつモーター動力が強力なため，カートリッジ内，創口内でのあらゆる圧抵抗の変化にかかわらず，プランジャーは一定速度で前進していく．そのため，ロケット発射せず，高速挿入が可能になっている．表1眼内レンズ挿入による創口負荷高速電動挿入＊1マニュアル挿入創口拡大幅（mm）前眼部OCTスコア＊20.05±0.066/40眼0.12±0.05＊316/40眼＊4＊1：挿入速度4.4mm/secでの電動挿入＊2：前眼部OCTによる段差・列隙・隆起のダメージ所見が確認された眼数＊3：p＜0.01（Mann-Whitney検定）＊4：p＝0.01（Fisherの直接確率計算法）術者はカートリッジ挿入角度，挿入中のIOL進行方向，対側.赤道部のみに注意を払っておけばよい．●より小切開の可能性これまでに筆者は，2.2mm切開からの同一ソフトシングルピースIOL挿入において，眼内挿入速度4.4mm/secで電動インジェクターを用いた高速挿入を行うと，従来のマニュアル挿入と比べて，IOL挿入前後の創口拡大幅が有意に小さく，創口挫滅所見も少ないことを確認している（表1）．また，この電動インジェクターの使用で，メーカー推奨切開幅角膜2.4mmのIOLを，2.0mmの角膜切開創から無理なく眼内へ挿入できることを，豚眼および臨床でも確認している．これらはすべて，電動インジェクターによってIOLの安全な高速挿入が可能になったことによる福音である．●おわりにこれまでにも白内障IOL手術の進化は，さまざまな視点から進められてきたが，新たに国内導入された電動インジェクターは，創口ストレスと挿入の安全性について，まったく新しいコンセプトから切り込んだデバイスであり，副効果として，さらなる小切開手術への可能性も広げる器具として期待される．文献1）OuchiM：Effectofintraocularlensinsertionspeedonsurgicalwoundstructure.JCataractRefractSurg38：1771-1776,2012

提供コンタクトレンズセミナーコンタクトレンズ処方はじめの一歩監修／下村嘉一8.フィッティング理論（ソフトコンタクトレンズ編）●はじめに日本で承認を得ているハードコンタクトレンズ（HCL）は角膜レンズといって角膜径より小さいサイズであるが，ソフトコンタクトレンズ（SCL）は角膜径よりも大きいサイズで，角膜だけでなく球結膜（強膜）にも触れるので，強角膜レンズと称する．ある経線方向でみると，SCLは角膜頂点と結膜（強膜）の3点で接触している．HCLではレンズ下の涙液をフルオレセインで染色することによって，角膜前面とレンズ後面との関係を評価できるが，含水性のSCLはレンズ自体が染色されるため，上記の評価がむずかしい．したがって，SCLは患者の眼に装着し，センタリングと動きなどからフィッティングを判定しなければならない．SCLは素材，サイズ，ベースカーブ（BC），厚み，硬さ，度数などによってフィッティングが異なる．本稿では，これらがフィッティングに及ぼす影響について概説する．●センタリング正面視でレンズがほぼ中央に位置し，角膜全体を覆っているかをみる．レンズと角膜がほぼ同心円状にあることがベストであるが，レンズが上眼瞼でわずかにもち上げられる程度は許容範囲である．レンズが下方にずれる場合や，レンズのエッジがたわんだり，浮き上がる場合はフラットフィットである．一方，レンズ下の周辺部に空胞が生じて，それが瞬目で外に抜けない場合はスティープフィットである．上方視や下方視，側方視をしたときのレンズの位置を観察して，レンズが過度にずれる場合もフラットフィットである．●動きレンズの動きについては，ルーズフィットやタイトフィットでないことを確認する．上方視や側方視をしてもレンズがほとんど動かない，あるいは瞬目をしてもレ（95）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY植田喜一ウエダ眼科ンズがほとんど動かない状態をタイトフィットといい，逆にレンズが大きく動く状態をルーズフィットという．●サイズとBC角膜径の小さい症例や瞼裂幅の狭い症例ではサイズの小さいレンズを，角膜径の大きい症例ではサイズの大きいレンズを選択する．角膜曲率半径が小さい症例ではBCの小さいレンズを，角膜曲率半径が大きい症例ではBCの大きいレンズを選択するが，サイズとBCの決定はレンズのセンタリングと動きによることが多い．サイズを大きくしたり，BCを小さくするとsagittaldepth（弧の深さ）が深くなり，スティープなフィッティングになる（図1）．レンズが下方に偏位する症例では，サイズを大きくしたり，BCを小さくするとセンタリングが良くなることが多い．●厚みと硬度薄くてやわらかいレンズは角結膜表面にフィットしやすいため，センタリングが良く動きが少ないが，厚くて硬いレンズは動きが大きくなる．●度数強度遠視を矯正するハイプラスのレンズは周辺部に比して中心部が厚くなるので，レンズ全体の重心は前方に位置するため，下方に偏位しやすい．一方，強度近視を矯正するハイマイナスのレンズはその逆で，角膜上に安定しやすいが，タイトフィットになりやすい．●素材SCLにはヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）を主体としたハイドロゲルレンズとHEMAにシリコーンを共重合させたシリコーンハイドロゲルレンズがある．ハイドロゲルレンズは含水率が50％以上の高含水率素材のものと，50％未満の低含水率のものに分けられる．透明な視力補正用のハイドロゲルレンズの多くあたらしい眼科Vol.31，No.1，20159596あたらしい眼科Vol.31，No.1，2015（00）は，高含水率，薄型なので動きは少ないが，瞬目による上下の動きは必要である．動きが少ない場合は，タイトフィットでないことをチェックするために，プッシュアップテスト（下眼瞼を指で押えて，レンズを上方にずらしたときにレンズがスムーズに動き，指を離したときに元の位置に戻るかどうかを観察するテスト）を行ってレンズがスムーズに動くことを観察する．一方，低含水率のハイドロゲルレンズは酸素不足を生じやすいので，瞬目に伴うレンズ下の涙液交換が必要であり，固着しないためにも，瞬目によってレンズが上下に0.50～1.00mm程度動くようにフィットさせることが大切である．近年，問題になっているカラーSCLの多くは低含水率のハイドロゲル素材でサイズが大きいので，瞬目によって十分な上下運動があるかを確認する必要がある．☆☆☆ZS938サイズの変化に伴うSAGの変化BCの変化に伴うSAGの変化サイズ（13.5mm）サイズ（13.5mm）サイズ（13.0mm）SAG大SAG大SAG小SAG小BC（8.4mm）BC小（8.1mm）BC大（8.4mm）（BC：同じ）（サイズ：同じ）図1Sagittaldepth（SAG）の変化同じBC（例として8.4mm）であればサイズが大きい（13.0mmと13.5mmであれば13.5mm）ほど，同じサイズ（例として13.5mm）であればBCが小さい（8.4mmと8.1mmであれば8.1mm）ほどSAGは深くなり，角結膜上で安定する．

写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦368.DSAEK後の空気瞳孔ブロック上松聖典長崎大学眼科図1nDSAEK（non.Descemet＇sstrippingautomatedendothelialkeratoplasty：Descemet膜非.離角膜内皮移植）施行3時間後の空気瞳孔ブロックの写真前房がすべて空気で満たされ，瞳孔縁や下方虹彩切除部から房水が前房内に移行できない．眼圧は45mmHgと上昇している．図2図1のシェーマと断面図①グラフト，②瞳孔，③虹彩切除部，④空気（断面図の黄色部分），⑤眼内レンズ．図5図4のシェーマと断面図①グラフト，②瞳孔，③虹彩切除部，④空気（断面図の黄色部分），⑤房水，⑥眼内レンズ．図3前房空気除去直後の写真空気除去すると下方の虹彩切除部から房水が前房内に移行し，空気瞳孔ブロックが解除される．眼圧は9mmHgに低下した．図4nDSAEK施行1日後の写真前房の約6割が空気であり，グラフトの接着は良好である．下方の虹彩切除部から房水が前房内に移行でき，眼圧は16mmHg．（93）あたらしい眼科Vol.31，No.1，2015930910-1810/15/\100/頁/JCOPY空気による高眼圧は，内皮グラフトを接着させるため空気を前房に入れるDescemet膜.離角膜内皮移植（Descemet’sstrippingautomatedendothelialkeratoplasty：DSAEK）特有の合併症であり，いくつかのタイプがある．一つは，前房内の空気が虹彩を後方に圧迫し，房水が瞳孔領から前房にまわらなくなる「空気瞳孔ブロック」である（図1）．この場合は，散瞳薬で瞳孔を広げた後に，空気を除去することでブロックを解除することができる．提示した症例ではあらかじめ下方に虹彩切除をしておいたので，散瞳せずに空気を少量抜くだけでブロックが解除できた（図2，3）．空気瞳孔ブロックの予防には，DSAEKの術終了時に散瞳薬を点眼することや，空気の量をブロックが起きない程度に減らしておくことが有効である．しかし，放射状角膜後面切開術後の水疱性角膜症など，空気によるタンポナーデをしっかりしておきたい症例もある．このような症例では，下方に虹彩切除を行っておけば，空気を前房いっぱいに満たして手術を終了することができる．グラフト接着不良の際も，空気をいっぱいに再注入しタンポナーデ効果を高めることもできる．空気瞳孔ブロックを起こしても，術後診察の際，少量の空気を除去することで，房水が下方虹彩切除部から前房に移行し，すぐにブロックを解除することが可能である1）．空気による高眼圧のもう一つのタイプは，空気が後房にまわるものである．とくにZinn小帯が弱い眼では，空気が虹彩下からゆるいZinn小帯を通過して，後房に移行する場合がある．虹彩の後方に空気があると，仰臥位では虹彩が前方に圧迫され隅角が閉塞する．全周性に隅角が閉塞すると高眼圧を生じる．さらに重度になると，前房が消失し，悪性緑内障（aqueousmisdirectionsyndrome）となる可能性もある2）．頭位の変換で空気の圧迫を解除したり，前眼部の処置で前房を形成したりすることで解除できるが，悪性緑内障になれば硝子体手術が必要になる場合がある．このような合併症の可能性があるので，DSAEKでは手術の数時間後に診察する必要がある．文献1）小林顕：角膜内皮移植（DSAEK）．新ESNOW10角膜手術（島崎潤，ビッセン宮島弘子編），p58-68，メジカルビュー社，20122）PriceJr.FW,PriceMO：Descemet’sstrippingwithendothelialkeratoplastyin200eyes.Earlychallengesandtechniquestoenhancedonoradherence.JCataractRefractSurg32：411-418,200694

特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：83～90，2015特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：83～90，2015角膜疾患関連続発緑内障への対処法TherapeuticStrategyfortheSecondaryGlaucomaRelatedtoCornealDiseases森和彦＊はじめに角膜疾患関連続発緑内障は難治緑内障の一つとされる．とくに角膜移植後に合併する緑内障は移植後の失明原因として常に上位に位置しており，角膜が透明になっても視神経障害のために失明に至る例も少なくない．術後の一過性高眼圧を除いた角膜移植後続発緑内障の発症頻度は全体では30％程度とされているが，角膜移植の原因疾患によってその頻度が大きく異なっている．たとえば無水晶体性水疱性角膜症では続発緑内障発症頻度が20～70％ともっとも高く，円錐角膜や先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィ（congenitalhereditarycornealendothelialdystrophy：CHED）などでは低いとされている1）．一般に角膜移植後の続発緑内障発症・増悪のリスクとしては，角膜移植前から存在している緑内障の既往，無水晶体無硝子体眼，眼内レンズ（intraocularlens：IOL）摘出術併用例などがあげられている．角膜疾患に関連した緑内障の眼圧上昇メカニズム（表1）は，角膜の病態や移植の有無，経過期間によって異なっており，異常な増殖組織や炎症に続発した隅角閉塞，移植後早期の前房内残留粘弾性物質，出血，炎症，角膜浮腫や浅前房による周辺虹彩前癒着（peripheralanteriorsynechia：PAS），瞳孔ブロック，ステロイド緑内障，拒絶反応に伴う炎症・虹彩前癒着の進行，悪性緑内障など，さまざまな原因があげられる．近年はシクロスポリンに代表されるステロイド以外の免疫抑制療法が広く用いられるようになり，ステロイド長期使用例の減少に伴いステロイド緑内障の頻度は減少傾向にある．いずれの病態においても角膜疾患続発緑内障では，高眼圧のみならず治療としての緑内障手術によっても惹起された炎症が角膜の透明性維持に悪影響を及ぼすため，十分な管理上の注意が必要である．I重要ポイント1.眼圧測定角膜疾患関連続発緑内障の診断においてもっとも重要なポイントは眼圧上昇の判定である．眼圧測定のゴールデンスタンダードであるGoldmann圧平眼圧計（Goldmannapplanationtonometer：GAT）は角膜厚や角膜表面性状の影響を受け，不整な眼表面状態や角膜厚が厚い水疱性角膜症では正確な眼圧が測定困難である．しかし，DSAEK（Descemet’sstrippingautomatedendothelialkeratoplasty）やDMEK（Descemet’smembraneendothelialkeratoplasty）では角膜厚は大きくは変化しないため眼圧値に対する影響は少ない．眼表面に非接触で測定可能という利点から頻用されるノンコンタクトトノメーター（non-contacttonometer：NCT）は，角膜疾患例において安定した測定値を得ることは困難であり，あくまでも参考程度にしかならない．トノペンR（Reichert社）は接触面積が小さいことから眼表面疾患でも正確に測定できる可能性が高いが，実際にはばらつきが大きく，やはり参考程度の値しか得られない．リバウンドトノメーターであるアイケアR（ICAREFINLAND＊KazuhikoMori：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学〔別刷請求先〕森和彦：〒602-0841京都市上京区河原町広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（83）8384あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（84）度判定すら困難な場合が多いし，移植片拒絶反応や移植した上皮細胞の脱落の恐れから基本的に接触型検査自体が不可な場合もある．このような場合でも緑内障手術の適応や術式を決定するためには隅角検査が必須であることから，接触面積の少ないZeiss型やSussman型の隅角鏡を用い，スコピゾルを大量に使用したり治療用ソフトコンタクトレンズ上から行ったりすることで何とか隅角検査を試みることが大切である．そのためにも常日頃から角膜上皮に負担をかけない隅角検査手技をマスターしておくことが必要である．非接触式検査である前眼部光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）による画像解析は，隅角検査が不可能な症例の隅角形状を判断する際の次善の策として有用である．現在利用できる前眼部OCTの中では，タイムドメイン型のVisanteTM（CarlZeiss社）と比較して，スペクトラルドメイン型のCasiaR（トーメーコーポレーション）のほうが短時間かつ高解像度で全周の隅角をスキャンできるため有用性に勝る．ただ非接触式であるがゆえに機能的閉塞と器質的閉塞の差のような動的変化を捉えることは困難である．また，あくまでもカラー情報をもたず隅角形状を捉えるのみであることから，隅角の異常所見を捕捉する能力としては隅角検査に劣ることを認識すべきである．また，さらに後方の虹彩裏面や毛様体突起部などの所見を得るためには，超音波生体顕微鏡（ultrasoundbiomicroscope：UBM）が有用であるが，接触式検査であるために隅角検査と同様の制限がある．4.眼表面性状と炎症点状表層角膜症や遷延性角膜上皮欠損の有無，涙液動態などの眼表面性状は，緑内障点眼治療における薬剤選択に影響する因子として重要であるため，フルオレセイン染色を用いてしっかりと確認する必要がある．また，通常は見落とされがちな上方もしくは下方結膜の状態に関しても，緑内障の術式選択に当たって濾過手術やチューブシャント手術を成功させるために非常に重要な所見であり，瘢痕性変化や瞼球癒着，結膜.短縮の有無などについて十分な診察が必要である．社）は接触面積がさらに小さいことからかなり正確な眼圧値が得られるが，GATと同様に角膜厚の影響を受けるので当てる場所によって値が大きく異なることがある．さらには培養角膜上皮移植や羊膜移植などの眼表面再建術の術後早期には角膜に触れることすら差し控えざるを得ない．最終的にはGATとNCT，その他の眼圧計の値を参考にしながら，眼瞼上から強膜越しに眼球に触れて判断するタクタイル法で眼圧上昇を確認するのがもっとも確実である．そのためにも常日頃から眼球を触診し，眼瞼上から眼圧を推測する感性を養っておく必要がある．2.眼圧上昇は一過性か持続性か次に重要なポイントは原疾患の治療経過と眼圧上昇との関係である．たとえば角膜移植後早期には，前房内の残存粘弾性物質や炎症により眼圧が高値を示すことが多いが，これらは経過をみているうちに下降してくる一過性のものである．一方，移植後を含めた角膜疾患の経過中には点眼・内服を含めてステロイド薬を使用することが多く，眼圧上昇例の中には高頻度にステロイド緑内障が含まれている．したがって治療経過，とくにステロイド使用歴と眼圧上昇との時間的関係について知っておくことはきわめて重要である．通常，ステロイドレスポンダーはステロイド使用開始後，2週間程度経過してから眼圧が上昇してくることが多いが，線維柱帯からの房水流出に余裕のない場合にはステロイド開始後，短期間で眼圧上昇をきたすこともある．また，眼内炎症遷延時には炎症に伴って眼圧が上昇している場合もあり，炎症程度との関連性も眼圧上昇機序を理解するうえで重要となる．さらに症例によっては基礎疾患として原発緑内障や外傷性緑内障などを有している場合もあり，問診による既往歴の聴取も重要となる．3.隅角所見PASの有無は緑内障の治療法や予後に影響を与えるもっとも重要な因子であり，vanHerick法によって隅角開大度を判定するのはもちろんのこと，眼表面状態が許されるなら隅角検査を実施すべきである．ただ角膜疾患の中には混濁のためにvanHerick法による隅角開大あたらしい眼科Vol.32，No.1，201585（85）し，小さな光源を用いるOCTでは乱反射が少なく網膜や視神経の画像が撮れることもある．また，V-4の視標を用いた大まかな視野検査だけでも緑内障性視野障害の程度を知るためには重要な手がかりとなる．ゆえに，たとえ混濁によって眼底がみえそうもない症例でも，何とかしてみようとする努力，視野を取ろうとする努力を怠ってはならない．5.視神経乳頭と視野所見眼表面疾患を有する場合には眼底透見困難で視野検査も施行できないことが多いため，えてしてこれらの検査がなおざりにされてしまう危険性がある．しかしながら，倒像鏡もしくは細隙灯顕微鏡の光量を可能な限り少なくし，光軸も絞り込むことで混濁角膜からの乱反射を防止すれば，視神経乳頭を何とか透見できることも多い表2角膜原疾患と眼圧上昇機序原疾患眼圧上昇機序ICE/PPD/眼内上皮増殖直接的隅角閉塞円錐角膜ステロイドLI後水疱性角膜症炎症/基礎疾患としてのPACG化学外傷炎症/ステロイド/直接障害感染症炎症眼表面再建炎症/ステロイドICE：虹彩角膜内皮症候群，PPD：後部多形性角膜変性症LI：レーザー虹彩切開術，PACG：原発閉塞隅角緑内障表1角膜疾患関連続発緑内障眼圧上昇隅角形状炎症との関連ステロイド使用診断持続性開放なしありステロイド緑内障なしなしPOAG合併/線維柱帯障害などあり炎症反応性眼圧上昇閉塞あり炎症性続発閉塞隅角緑内障/瞳孔ブロック/悪性緑内障/異常増殖組織による閉塞一過性術後炎症/残存粘弾性物質POAG：原発開放隅角緑内障cleftofTMIOP＝13mmHgIOP＝39mmHgABCDE図1化学外傷後続発緑内障酸による化学外傷後．右眼瘢痕性角膜混濁（A）に対し，全層角膜移植術＋眼表面再建術を施行したところ眼圧が著明に上昇（39mmHg，B）．鼻下側にて線維柱帯切開術を施行（C，D）し，13mmHgに下降．前眼部OCTにて線維柱帯切開部が確認できる（E）表2角膜原疾患と眼圧上昇機序原疾患眼圧上昇機序ICE/PPD/眼内上皮増殖直接的隅角閉塞円錐角膜ステロイドLI後水疱性角膜症炎症/基礎疾患としてのPACG化学外傷炎症/ステロイド/直接障害感染症炎症眼表面再建炎症/ステロイドICE：虹彩角膜内皮症候群，PPD：後部多形性角膜変性症LI：レーザー虹彩切開術，PACG：原発閉塞隅角緑内障表1角膜疾患関連続発緑内障眼圧上昇隅角形状炎症との関連ステロイド使用診断持続性開放なしありステロイド緑内障なしなしPOAG合併/線維柱帯障害などあり炎症反応性眼圧上昇閉塞あり炎症性続発閉塞隅角緑内障/瞳孔ブロック/悪性緑内障/異常増殖組織による閉塞一過性術後炎症/残存粘弾性物質POAG：原発開放隅角緑内障cleftofTMIOP＝13mmHgIOP＝39mmHgABCDE図1化学外傷後続発緑内障酸による化学外傷後．右眼瘢痕性角膜混濁（A）に対し，全層角膜移植術＋眼表面再建術を施行したところ眼圧が著明に上昇（39mmHg，B）．鼻下側にて線維柱帯切開術を施行（C，D）し，13mmHgに下降．前眼部OCTにて線維柱帯切開部が確認できる（E）86あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（86）前房であるうえに前房内炎症が高度に生じることから，続発閉塞隅角緑内障をきたしやすい．さらに化学外傷後（図1）には，化学物質による直接的な房水流出路障害，化学物質による炎症の影響，消炎のためのステロイドの影響の3要因が相互に絡み合って眼圧上昇が発症するため，隅角形状や眼表面状態をしっかりと判断する必要がある．III角膜疾患関連続発緑内障の治療方針治療の基本は他の続発緑内障ととくに変わるところはない．視神経の障害程度を見きわめたうえで，必要最小限の薬物で最大限の効果を狙いつつ眼圧上昇の原因に応じた治療を行う．しかしながら，角膜疾患眼の特殊性として眼底透見性が不良なことが多いため，つい原疾患の対象である前眼部ばかりに目が行きがちとなり，経過観察中に気づいた頃には視野検査や視神経乳頭検査がまったくなされていなかったということのないように留意すべきである．緑内障治療の面からはかなり制限を課された状況下で診断・治療を進めてゆかねばならない点で，II診断へのアプローチ前述のポイントをもとに緑内障の重症度や病型を診断することになる（表1）が，角膜疾患の種類によって，ある程度は眼圧上昇機序の類推が可能である（表2）．虹彩角膜内皮症候群（図3～5）や後部多形性角膜変性症（posteriorpolymorphouscornealdystrophy：PPD），眼内上皮増殖（epithelialingrowth）などでは増殖細胞により隅角が閉塞されPASを生じる続発閉塞隅角機序により眼圧上昇をきたす．一方，角膜移植後緑内障（図1～4）においては一般的にステロイドを使用していることから，眼圧上昇には多かれ少なかれステロイドの影響が加味されている．中でも円錐角膜に対する全層角膜移植術後症例では，若年者の割合が多いことからもステロイド緑内障の頻度が非常に高い．また，それ以外の角膜疾患であっても，基礎疾患として緑内障を有さず，明らかに開放隅角かつ眼内炎症が軽微であればステロイド緑内障を強く疑う根拠となる．レーザー虹彩切開術後の水疱性角膜症に対する全層角膜移植術後症例では，元来浅IOP＝17mmHgIOP＝27mmHgABCD図2DSAEK眼への線維柱帯切開術原発閉塞隅角緑内障発作後の水疱性角膜症（A）．DSAEK施行後に眼圧上昇（27mmHg，B）．隅角癒着解離術＋線維柱帯切開術を施行し（C，D），眼圧はよく下降（17mmHg）．IOP＝17mmHgIOP＝27mmHgABCD図2DSAEK眼への線維柱帯切開術原発閉塞隅角緑内障発作後の水疱性角膜症（A）．DSAEK施行後に眼圧上昇（27mmHg，B）．隅角癒着解離術＋線維柱帯切開術を施行し（C，D），眼圧はよく下降（17mmHg）．あたらしい眼科Vol.32，No.1，201587（87）ロスタグランジン製剤などの点眼や炭酸脱水酵素阻害薬の点眼・内服治療から開始する．ステロイドは可能であるならば，より力価の弱いものに変更するか完全に中止するかして，シクロスポリンなどのステロイド以外の免疫抑制療法に切り替える．炭酸脱水酵素は角膜内皮にも角膜疾患関連続発緑内障は他の続発緑内障と比べてきわめて特殊であるといえる．IV薬物療法の基本通常，早期の眼圧上昇に対しては，bブロッカーやプIOP＝22mmHgABCDIOP＝19mmHgIOP＝29mmHgEFGHIOP＝8mmHgIJ図3虹彩角膜内皮症候群（Chandler症候群）に対するDSAEK後緑内障隅角変化の少ない虹彩角膜内皮症候群（A，B）．DSAEK施行時に虹彩縫合を試み，PASの進行を予防（D～F）．眼圧上昇に対し，エクスプレスRフィルトレーションデバイスを用いた濾過手術施行．異常角膜内皮の増殖はチューブ先端にまでは及びにくく，濾過胞形成良好（H，I）．IOP＝22mmHgABCDIOP＝19mmHgIOP＝29mmHgEFGHIOP＝8mmHgIJ図3虹彩角膜内皮症候群（Chandler症候群）に対するDSAEK後緑内障隅角変化の少ない虹彩角膜内皮症候群（A，B）．DSAEK施行時に虹彩縫合を試み，PASの進行を予防（D～F）．眼圧上昇に対し，エクスプレスRフィルトレーションデバイスを用いた濾過手術施行．異常角膜内皮の増殖はチューブ先端にまでは及びにくく，濾過胞形成良好（H，I）．ABCDEF図4本態性虹彩萎縮に対する全層角膜移植後緑内障周辺部虹彩萎縮を伴う水疱性角膜症（A，B）．全層角膜移植後に眼圧上昇（C）．広範なPASを認め上方結膜の瘢痕も高度であったため，経毛様体扁平部硝子体手術と後眼部型バルベルトR緑内障インプラント挿入術を施行し，術後の眼圧は安定化（D～F）．ABCEFDIOP＝15mmHg図5虹彩角膜内皮症候群（Cogan.Reese症候群）に合併した緑内障虹彩表面を膜状組織が被覆（A，B）．PASのない部位でエクスプレスRフィルトレーションデバイスを用いた濾過手術施行．術後3年の時点では濾過良好（D～F）．存在し，角膜の透明性維持に関与していることから，内な限り添加されていないか濃度が少ないほうが望まし皮細胞が減少しているような状況下では可能な限り使用い．しかしながら，抗緑内障薬は眼圧下降を主目的としを制限したほうが望ましい．塩化ベンザルコニウムなどていることから，その決定に当たっては主剤の効果を基の防腐剤は眼表面に対して障害的に作用するため，可能準にすべきであり，副作用を恐れて眼圧下降効果の劣る88あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（88）あたらしい眼科Vol.32，No.1，201589（89）薬剤を投与することは本末転倒である．抗緑内障点眼薬はいずれも角膜上皮障害ならびに結膜充血などの副作用を引き起こす可能性があるので，基本的には多剤併用は可能な限り3剤までにとどめるべきであり，点眼薬使用中には眼表面状態の十分な管理・注意が必要である．なお，新しい抗緑内障薬として上市されたROCK阻害薬については，角膜内皮や眼表面に対する影響など未知のことが多く，今後の検討が必要である．V角膜疾患関連続発緑内障に対する手術療法先に述べた内科的療法によっても眼圧がコントロールできない場合には，観血的療法を選択せざるを得ない．角膜移植後緑内障に対する緑内障術式としては，移植した角膜内皮に対する影響や免疫抑制に伴う易感染性を考慮すれば，少しでも適応があるならまずは線維柱帯切除術よりも線維柱帯切開術を選択したほうが良い（図1）．すなわち，角膜の透明性が良好で隅角の状態が確認できPASが少ない症例では，眼圧上昇の機序としてステロイド緑内障の関与が強く疑われるため，線維柱帯切開術が良い適応となる．部分的なPASが存在していても癒着期間が短い場合，もしくは面状ではなく線状に癒着をきたしている場合であれば，隅角癒着解離術と線維柱帯切開術の併用が可能である（図2）．しかしながら，前述の条件を満たさないときには他の難治続発緑内障の場合と同様にマイトマイシンC（MitomycinC：MMC）併用線維柱帯切除術が必要となる症例が多い．MMC併用線維柱帯切除術の成功率は30～70％（経過観察期間1～5年）と報告によりさまざまであるが，角膜再移植例，無水晶体眼，PASによる閉塞隅角を認める症例では眼圧コントロール成績が低下する1）．一方，虹彩角膜内皮症候群や眼内上皮増殖などの眼内増殖性疾患に続発する緑内障に対しては，線維柱帯切開術では切開部の増殖組織による閉鎖のため，線維柱帯切除術でも強膜弁癒着が生じやすいため，いずれも手術成績が不良となる．このような場合にはショートチューブタイプを含めたチューブシャント手術の適応と考えられる（図3,5）．ただし，エクスプレスシャント（日本アルコン社）は閉塞隅角緑内障では適応外であり，挿入部位の隅角が開大していることが必要条件となる．さらに眼表面も同時に障害されている化学外傷やSte-vens-Johnson症候群，眼類天疱瘡など眼表面疾患を有する症例では，濾過胞作製部位の結膜も障害されていることから線維柱帯切除術自体が施行困難となるため，ロングチューブタイプのチューブシャント手術の適応と考えられる（図4）．しかしながら，バルベルト（エイエムオー・ジャパン社）やアーメド（NewWorldMedical社）などのドレナージデバイス移植は，デバイス先端の角膜内皮への慢性的接触が発生するために，内皮脱落や移植片の拒絶反応などの合併症が多いのが難点である．毛様溝から虹彩裏面後房へ挿入する方法や毛様体扁平部から硝子体腔に挿入する方法は，角膜内皮への影響を最小化できるが，後者では必ず硝子体手術を併用する必要があるため，角膜混濁による眼底透見性の程度が硝子体手術の可否を決める条件となる．眼内内視鏡を用いた硝子体手術も盛んに行われるようになっており，角膜混濁があっても硝子体手術の制限にはならなくなってきている．以上のような観血的手術療法によっても眼圧コントロールが得られない症例には，最終手段としての毛様体破壊術を考慮せざるを得ない．半導体レーザーを用いた経強膜毛様体レーザー光凝固術がもっとも一般的であるが，眼内炎症が遷延したような症例では毛様体突起の位置自体が大幅にずれている場合もあるために術後の眼圧予測がむずかしいだけでなく，惹起された炎症による移植片拒絶反応，低眼圧，視力低下，眼球癆などの合併症がある．近年，これらの合併症を予防し過剰凝固を抑制するために，眼内内視鏡を用いて直視下に毛様体突起部のみを選択的に光凝固する手法など種々の新しい手法が開発されているが，移植角膜などに対する影響に関しては報告されていない．まとめ角膜疾患関連続発緑内障では，通常の緑内障検査を正確に行うことができないために診断が困難であり，発見や治療が遅れることが多い．しかしながら，緑内障の眼圧コントロールが角膜疾患の治療成績にも影響することから，眼圧上昇時の抗緑内障点眼薬による角膜上皮障害には十分に注意して診察する必要がある．また，眼表面炎症の抑制や角膜移植片の拒絶予防の目的で長期にわた90あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（90）りステロイドや免疫抑制薬を使用する例も多いため，ステロイド緑内障の発症のみならず線維柱帯切除術後の濾過胞感染にも十分な注意が必要である．文献1）SteinJD,McDonnellPJ,LeePP：Penetratingkeratoplastyandglaucoma.PrinciplesandPracticeofOphthalmology,2ndEd.（edsAlbertDM,JakobiecFA,eds）,p2860-2873,Saunders,Philadelphia,20002）荒木やよい，森和彦，成瀬繁太ほか：角膜移植後緑内障に対する緑内障手術成績の検討．眼科手術19：229-232,20063）AndreMetal：Glaucomaassociatedwithtrauma.Chemi-calburns,TheGlaucomas.ClinicalScience,2ndEd.（RitchR,ShieldsMB,KrupinT,eds）,Chapter59,p1271-1275,Mosby,St.Louis,19964）森和彦：角膜移植と緑内障．眼科プラクティス11緑内障診療の進めかた（根木昭編），p70-71，文光堂，2006

特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：77.81，2015特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：77.81，2015角膜内皮移植の成績ClinicalOutcomesofDescemetsStrippingAutomatedEndothelialKeratoplasty（DSAEK）中川紘子＊宮本佳菜絵＊＊はじめに水疱性角膜症に対しては，従来は全層角膜移植術（penetratingkeratoplasty：PKP）が行われていたが，近年は角膜内皮移植術であるdescemetstrippingautomatedendotherialkeratoplasty（DSAEK）が主流となっている．筆者らの施設では2007年よりDSAEKを施行しているが，角膜移植に占めるDSAEKの割合は年々増加し約半数を占めるほどになっている（図1）．角膜内皮移植術は，1990年代頃よりPLK（posteriorlamellakeratoplasty），DLEK（deeplamellarendotherialkeratoplasty），DSEK（descemetstrippingendotherialkearatoplasty），DSAEKと手術手技が改良され，現在はDSAEKおよびDMEK（descemetmembreneendothelialkeratoplasty）が行われることが多い．IDSAEKの基本術式DSAEKの基本術式は，ホスト角膜のDescemet膜および角膜内皮層を除去し，マイクロケラトームで作製した角膜内皮ドナーグラフトを前房内に挿入し，空気によってグラフトをホスト角膜裏面に接着させるものである．PKPと比較したDSAEKのメリットは，①術中のオープンスカイがないため駆逐性出血のリスクが低い，②外傷に強い，③術後の視力改善が早い，④術後の不正乱視が少ない，⑤縫合糸がないため感染などの縫合糸関連の合併症のリスクがない，⑥拒絶反応が少ない，などが移植件数図1角膜移植に占める内皮移植の割合（京都府立医科大学，バプテスト眼科クリニック）あげられる（図2）．II術後視力DSAEKではPKPと比較して術後の視力改善が早期よりみられ不正乱視も少ない．筆者らの施設で施行したレーザ虹彩切開術後水疱性角膜症（laseriridotomyinduced-bullouskeratopathy：LIBK）に対するPKPとDSAEKの視力経過を比較した検討では，術後1カ月での平均最高矯正視力は，DSAEKで0.35，PKPで0.15と術後早期から改善がみられ，術後2年での平均最高矯正視力は，DSAEKで0.66，PKPで0.46であった（図3）．既報1）によると，術後1年で最高矯正視力が0.5以上の症例が94％，0.8以上の症例が40％，1.0以上の症例が14％であり，術後2年で0.5以上の症例が98％，0.8以上の症例が60％，1.0以上の症例が34％であり，術＊HirokoNakagawa：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学＊＊KanaeMiyamoto：バプテスト眼科クリニック〔別刷請求先〕中川紘子：〒602-0841京都市上京区河原町広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（77）7778あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（78）2年目で32.5％，術後3年目で46.5％であった．Chenらの報告4）によると術後平均内皮細胞密度減少率は1年目で30％，2年目で36％，3年目で47％であり，Priceらの報告5）によると1年目で37％，3年目で44％であった．筆者らの施設において海外プレカットドナー角膜を使用した成績と国内ドナー角膜を使用した成績，および海外での国内ドナーを使用した成績はほぼ同等であり，海外プレカットドナー角膜でも安全に手術を施行することができた．IV全層角膜移植術後眼に対するDSAEK全層角膜移植術後の水疱性角膜症に対しては，従来から全層角膜移植による再移植が適応とされてきたが，近年はDSAEKが選択されることが増えている6）．DSAEKを選択するメリットは，オープンスカイを回避後3年で0.5以上の症例が98％，0.8以上の症例が70％，1.0以上の症例が47％であった．術後1年目以降も緩徐に視力改善がみられ，最終的には70％の症例で0.8以上の良好な視力が得られていた．III内皮細胞密度減少率DSAEKではPKPと比較して術後早期には，手術手技の違いにより内皮細胞密度減少率はDSAEKのほうが大きくなっているが，長期的にみるとPKPと同等もしくは内皮細胞密度減少率はやや少ないとされている．筆者らの施設の報告2）では，術後平均内皮細胞密度減少率は，術後6カ月目で30％，1年目で34％，2年目で44％，3年目で51％であった（図4）．筆者らの施設では海外プレカットドナーを全例で使用している．国内ドナーを使用した報告3）では，LIBKに対するDSAEKでは，術後6カ月目で20％，術後1年目で18.4％，術後術前VA＝0.02術後６カ月VA＝0.7図2レーザー虹彩切開術後水疱性角膜症に対するDSAEK術後経過期間（月）DSAEKPKPlogMAR＊＊＊p＜0.01＊＊p＜0.05＊小数視力0.03＊0.15＊0.46＊0.66＊0.35＊0.02＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊n=52n=52preope136912151821242.521.510.50－0.5図3LIBKに対するDSAEKとPKPの視力経過（Wilcoxonsigned-ranktest）2,9382,0381,9331,6701,43105001,0001,5002,0002,5003,0003,500preope6122436術後経過期間（月）（cells/mm2）角膜内皮細胞密度図4DSAEK術後角膜内皮細胞密度の経過術前VA＝0.02術後６カ月VA＝0.7図2レーザー虹彩切開術後水疱性角膜症に対するDSAEK術後経過期間（月）DSAEKPKPlogMAR＊＊＊p＜0.01＊＊p＜0.05＊小数視力0.03＊0.15＊0.46＊0.66＊0.35＊0.02＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊n=52n=52preope136912151821242.521.510.50－0.5図3LIBKに対するDSAEKとPKPの視力経過（Wilcoxonsigned-ranktest）2,9382,0381,9331,6701,43105001,0001,5002,0002,5003,0003,500preope6122436術後経過期間（月）（cells/mm2）角膜内皮細胞密度図4DSAEK術後角膜内皮細胞密度の経過1）後面不整なし2）後面不整あり3）DSAEK適応外PKPグラフト8.25DSAEKグラフト8.0PKPグラフト8.0DSAEKグラフト7.5図5全層角膜移植術後眼における，前眼部OCTを用いた角膜後面形状の評価1）術前の角膜後面形状はグラフト全周で平滑であり，良好な接着を得ている．2）グラフト接合部の片側に不整を認めるが，グラフトの位置を偏位させることにより，良好な接着を得ている．3）グラフト接合部の両側に強い不整を認め，DSAEKでは良好な接着が得られないと判断し，全層角膜移植術を施行した．図6全層角膜移植術後眼に対するグラフト縫合本症例では，術当日夕方にグラフト接着不良を認めたため，グラフト縫合を3針施行した．図7無水晶体眼に対するDSAEKとIOL縫着同時手術いずれの症例も，移植片接着は良好であり，角膜は透明性を回復している．＝＝＝’–’-

特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：69～76，2015特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：69～76，2015培養上皮移植の臨床成績ClinicalResultsofCultivatedEpithelialTransplantation中村隆宏＊はじめに近年，ES細胞やiPS細胞など幹細胞を用いた再生医療が注目を集めている．角膜領域は，この分野でもっとも臨床・研究が進んでいる分野の一つである．現在の角膜移植は，障害を受けた部位のみを再建する角膜パーツ移植（上皮移植，内皮移植など）が主流であり，再生医療の技術を用いて作製した培養上皮移植による角膜再建術が行われている1）．本稿では，筆者らの長年の臨床経験をもとに得られた培養上皮移植の臨床を紹介する．I適応疾患Stevens-Johnson症候群，眼類天疱瘡，熱化学外傷などの重症の角結膜疾患では，角膜上皮幹細胞が存在する角膜輪部領域が広範囲に傷害され，正常な角膜上皮は供給できなくなる．その結果，周辺の結膜が炎症や血管新生などを伴って角膜を覆い，難治性の視力障害や上皮障害が発生する（難治性眼表面疾患）（図1）．このような疾患に対して，従来は炎症を抑えて慢性期まで待ち，外科的再建を行うのが一般的であった．しかし，再生医療の技術を用いて正常な上皮（幹）細胞を速やかに移植し，角膜を再建しようとする培養上皮移植の登場により，発症早期の段階から外科的再建が可能となった．現在では，羊膜やフィブリン，温度応答性培養皿上で上皮細胞（角膜，結膜，口腔粘膜）を用いて培養上皮シートを作製し，移植する術式の臨床成績が日本から報告されている．その中でも羊膜を基質に用いた本術式は術後眼表面の速やかな上皮化，消炎が得られるため，筆者らの施設で臨床応用を積み重ねてきた．II培養角膜上皮移植の臨床成績1.自己培養角膜上皮移植片眼性の疾患に対しては，健眼から約1×4mmの角膜輪部組織を採取し，自己培養角膜上皮シートを作製する（図2）2）．2002年7月～2007年1月の期間で自己培養角膜上皮移植術を施行した6例6眼（化学外傷3眼，特発性3眼）の臨床成績を検討した．その結果，全症例で移植後早期（2日～1週間）に自己培養角膜上皮シートが角膜表面に生着したことが確認され，その後長期にわたって透明性を保つことがわかった（図3）．6眼中5眼で2段階以上の視力改善を認め，悪化した症例はなかった．5年を超える長期観察例では，周辺からの軽度の結膜侵入は認められるものの，侵入した結膜上皮とは明瞭に区別される自己培養角膜上皮シートの長期生着が観察できた．術後遷延性角膜上皮欠損，眼圧上昇，瞼球癒着など重篤な合併症はなく，その他の眼合併症などもきわめて少なかった．以上のことから，自己培養角膜上皮移植は，拒絶反応などのリスクもなく，安全で有効な術式であると考えられた．2.同種培養角膜上皮移植両眼性の疾患に対しては，自己の角膜を利用できないため，海外ドナー角膜を用いた同種培養角膜上皮移植術＊TakahiroNakamura：同志社大学生命医科学部炎症再生医療研究センター〔別刷請求先〕中村隆宏：〒602-8580京都市上京区今出川通烏丸東入同志社大学生命医科学部炎症再生医療研究センター0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（69）6970あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（70）原発性・Stevens-Johnson症候群・眼類天疱瘡続発性・熱・化学外傷・長期緑内障点眼先天性・無虹彩症特発性広範囲の角膜上皮幹細胞の喪失難治性眼表面疾患図1難治性眼表面疾患の分類さまざまな原因で，角膜上皮幹細胞が広範囲に傷害され，難治性の眼表面疾患の様相を呈する．片眼性両眼性同種角膜ドナー自己角膜①角膜上皮細胞を採取②培養角膜上皮シート作製③眼表面へ移植細胞浮遊液図2培養角膜上皮移植の概念図まず，①自己あるいはドナーの角膜上皮細胞を採取し，②基質（足場）上で適切な増殖因子を加えて培養する，③最終的にinvitroで培養角膜上皮シートを作製し，難治性の眼表面疾患に対して移植を行う．原発性・Stevens-Johnson症候群・眼類天疱瘡続発性・熱・化学外傷・長期緑内障点眼先天性・無虹彩症特発性広範囲の角膜上皮幹細胞の喪失難治性眼表面疾患図1難治性眼表面疾患の分類さまざまな原因で，角膜上皮幹細胞が広範囲に傷害され，難治性の眼表面疾患の様相を呈する．片眼性両眼性同種角膜ドナー自己角膜①角膜上皮細胞を採取②培養角膜上皮シート作製③眼表面へ移植細胞浮遊液図2培養角膜上皮移植の概念図まず，①自己あるいはドナーの角膜上皮細胞を採取し，②基質（足場）上で適切な増殖因子を加えて培養する，③最終的にinvitroで培養角膜上皮シートを作製し，難治性の眼表面疾患に対して移植を行う．A術前術後7年B術前術後6年図3培養角膜上皮移植術の臨床応用例A：化学外傷の症例．術前，角膜上皮幹細胞が広範囲に傷害され結膜侵入により著しい視力障害を呈する．自己培養角膜上皮移植後7年，周辺からの軽度の結膜侵入は認めるが，角膜表面は再建され，透明性を保つ．B：化学外傷の症例．術前，角膜上皮幹細胞が広範囲に傷害され結膜侵入，角膜混濁により著しい視力障害を呈する．同種培養角膜上皮移植後6年，適切な免疫抑制薬の使用により，角膜表面は安定しており，透明性を保っている．両眼性①口腔粘膜上皮細胞を採取②培養口腔粘膜上皮シート作製自己の口腔粘膜細胞浮遊液③眼表面へ移植図4培養口腔粘膜上皮移植の概念図まず，①自己の口腔粘膜上皮細胞を採取し（6mm径），②基質（足場）上で適切な増殖因子を加えて培養する，③最終的にinvitroで培養口腔粘膜上皮シートを作製し，難治性の眼表面疾患に対して移植を行う．A術前術後50カ月B術前術後6カ月図5培養口腔粘膜上皮移植術の臨床応用例1A：Stevens-Johnson症候群の症例．術前，角膜上皮幹細胞が広範囲に傷害され，高度の結膜侵入，ドライアイ，病的角化により著しい視力障害を呈する．培養口腔粘膜上皮移植後50カ月，周辺からの血管侵入は認めるが，角膜表面は上皮欠損なく安定し，透明性を保つ．B：特発性（原因不明）の結膜.短縮，瞼球癒着の症例．癒着組織を切除後，培養口腔粘膜上皮移植を施行．術後6カ月，結膜.は癒着を認めず，再建されている．A術前COMET後2カ月PKP後3カ月B術前術後50カ月図6培養口腔粘膜上皮移植術の臨床応用例2A：Stevens-Johnson症候群の症例．術前，角膜上皮幹細胞が広範囲に傷害され，高度の結膜侵入，瞼球癒着，角膜実質瘢痕により著しい視力障害を呈する．眼表面上皮の安定化を目的に培養口腔粘膜上皮移植を施行．移植後2カ月，角膜実質の瘢痕は認められるものの，眼表面は上皮欠損なく安定している．さらに視力改善を目的に，全層角膜移植を施行．術後3カ月，眼表面は安定しており，角膜の透明性も回復し，視力改善した．B：熱外傷の症例．術前，遷延性の角膜上皮欠損，眼瞼熱傷による瘢痕化，睫毛乱生を認めた．培養口腔粘膜上皮移植および眼瞼内反症の手術を施行．術後50カ月，眼瞼の睫毛および眼表面は安定している．AB図7培養口腔粘膜上皮移植術後の合併症A：Stevens-Johnson症候群の症例．培養口腔粘膜上皮移植後3カ月の前眼部写真．フルオレセインで染色される遷延性の角膜上皮欠損を認めた．B：Stevens-Johnson症候群の症例．培養口腔粘膜上皮移植後6カ月の前眼部写真．MRSAに起因する感染所見を角膜中央部に認めた．表1培養上皮移植の特徴のまとめ拒絶反応感染症リスク血管進入角膜の透明性適応培養角膜上皮移植自己.低い.Good片眼性疾患同種＋＋免疫抑制により注意を要する＋.Good両眼性疾患急性期高齢者培養口腔粘膜上皮移植.低い＋＋Moderate両眼性疾患角膜・結膜.再建若年者待される．文献1）TanDT,DartJK,HollandEJetal：Cornealtransplantation.Lancet79：1749-1761,2012（75）2）NakamuraT,InatomiT,SotozonoCetal：Successfulprimarycultureandautologoustransplantationofcorneallimbalepithelialcellsfromminimalbiopsyforunilateralsevereocularsurfacedisease.ActaOphthalmolScand82：468-471,20043）KoizumiN,InatomiT,SuzukiTetal：Cultivatedcornealepithelialstemcelltransplantationinocularsurfacedisorあたらしい眼科Vol.32，No.1，20157576あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（76）ders.Ophthalmology108：1569-1574,20014）NakamuraT,InatomiT,SotozonoCetal：Transplanta-tionofcultivatedautologousoralmucosalepithelialcellsinpatientswithsevereocularsurfacedisorders.BrJOph-thalmol88：1280-1284,20045）NakamuraT,TakedaK,InatomiTetal：Long-termresultsofautologouscultivatedoralmucosalepithelialtransplantationinthescarphaseofsevereocularsurfacedisorders.BrJOphthalmol95：942-946,20116）InatomiT,NakamuraT,KojyoMetal：Ocularsurfacereconstructionwithcombinationofcultivatedautologousoralmucosalepithelialtransplantationandpeneratingker-atoplasty.AmJOphthalmol142：757-764,20067）TakedaK,NakamuraT,InatomiTetal：Ocularsurfacereconstructionusingthecombinationofautologousculti-vatedoralmucosalepithelialtransplantationandeyelidsurgeryforsevereocularsurfacedisease.AmJOphthal-mol152：195-201,2011

特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：59.67，2015特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：59.67，2015眼科におけるStevens-Johnson症候群の病型ならびに遺伝素因PhenotypeandGeneticPredispositionofOcularStevens-JohnsonSyndrome上田真由美＊はじめに本項では，難治性眼表面疾患の一つであるStevensJohnson症候群について，以下の4項目，①重篤な眼合併症を伴うStevens-Johnson症候群（SJS），②皮膚科で診断されるStevens-Johnson症候群/中毒性表皮融解症（SJS/TEN）における眼科のStevens-Johnson症候群の位置づけ，③諸外国におけるSJS/TENのHLA解析の報告からわかってきたこと，④重篤な眼合併症を伴うStevens-Johnson症候群の遺伝子素因について記述する．I重篤な眼合併症を伴うStevens-Johnson症候群Stevens-Johnson症候群（Stevens-Johnsonsyndrome：SJS）は，突然の高熱，結膜炎，皮膚の発疹につづいて，皮膚・粘膜にびらんと水疱を生じる全身性の皮膚粘膜疾患である．発疹は，最初小さな数個の発疹で始まるが，急速に全身に拡大する．中毒性表皮壊死症（toxicepidermalnecrolysis：TEN）は，SJSの重症型を含んだ病型と考えられ，日本では皮疹の面積が10％未満のものをSJS，それ以上のものをTENと呼ぶ1）．発症率は，1年あたり百万人に数人で，大変まれな疾患であるが，性差なく小児を含めあらゆる年齢に発症する．眼合併症を生じているSJSとTENの眼所見は類似し，急性期ならびに慢性期をとおして，眼所見より両者を鑑別することは困難である．SJS/TEN全体における重篤な眼合併症（偽膜ならびに角結膜上皮欠損の両方を認める）発生率は約40％であるが2），眼科では，瘢痕性角結膜上皮症に至った慢性期の患者を診ることが多く，SJSとTENを併せて広義のStevens-Johnson症候群（SJS）と呼称している3）．SJS/TENは，薬物の投与が誘因となって発症することが多く，重篤な眼合併症を伴うSJS/TEN患者を対象に行った調査では，約8割の患者が感冒様症状を最初に自覚し，感冒様症状に対する薬物投与が誘因となって発症していた4）．1.重篤な眼合併症を伴うSJS.TEN（SJS）の急性期の眼所見眼後遺症を残す重篤な眼合併症を伴うSJS/TEN（SJS）の急性期の眼所見の特徴は，皮疹，粘膜疹とほぼ同時に両眼性の重度の結膜充血，角結膜上皮欠損，偽膜形成を生じることである（図1）．皮疹に気づく前に眼科を受診して，ウイルス性結膜炎と診断される患者も少なくない．SJSの結膜炎では結膜全体の充血，眼脂に加えて，眼瞼の発赤腫脹，広範囲な角結膜上皮障害，偽膜の形成，睫毛の脱落がみられる．広範囲な角結膜上皮欠損を生じる急性期の治療は，もっとも重要であり，患者の視力予後を決定すると考えらえる5）．急性期に十分に眼表面の消炎がされないと急性期に角膜上皮幹細胞（輪部上皮の基底部に存在）が消失し，慢性期に角膜は結膜組織で被覆され混濁する（図2a）．一方，急性期に十分に消炎ができて角膜上皮幹細胞が残存した場合には，角膜＊MayumiUeta：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学〔別刷請求先〕上田真由美：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（59）5960あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（60）*#abc図1眼後遺症を残す重篤な眼合併症を伴うSJS.TEN（SJS）の急性期の眼所見皮疹，粘膜疹とほぼ同時に両眼性の重度の結膜充血（a），角結膜上皮欠損（b），偽膜形成（c）を生じる．#：結膜上皮欠損，＊：角膜上皮欠損．b．眼表面の上皮欠損が少なく角膜上皮幹細胞が残存した場合a．眼表面に広範囲の上皮欠損が生じ角膜上皮幹細胞が消失した場合図2急性期の角結膜上皮欠損と視力予後a：十分に眼表面の消炎がされないと急性期に角膜上皮幹細胞（輪部上皮の基底部に存在）が消失し，慢性期に角膜は結膜組織で被覆され混濁する．b：十分に消炎ができて角膜上皮幹細胞が残存した場合には，角膜はほぼ透明化する．*#abc図1眼後遺症を残す重篤な眼合併症を伴うSJS.TEN（SJS）の急性期の眼所見皮疹，粘膜疹とほぼ同時に両眼性の重度の結膜充血（a），角結膜上皮欠損（b），偽膜形成（c）を生じる．#：結膜上皮欠損，＊：角膜上皮欠損．b．眼表面の上皮欠損が少なく角膜上皮幹細胞が残存した場合a．眼表面に広範囲の上皮欠損が生じ角膜上皮幹細胞が消失した場合図2急性期の角結膜上皮欠損と視力予後a：十分に眼表面の消炎がされないと急性期に角膜上皮幹細胞（輪部上皮の基底部に存在）が消失し，慢性期に角膜は結膜組織で被覆され混濁する．b：十分に消炎ができて角膜上皮幹細胞が残存した場合には，角膜はほぼ透明化する．aabcdef図3重篤な眼合併症を伴うSJS.TEN（SJS）の眼後遺症重篤な眼合併症（重度の結膜炎，角結膜上皮欠損，偽膜）を生じたSJS/TEN患者ほぼ全例に重篤なドライアイ（a）ならびに睫毛乱生（b）が生じる．瞼球癒着（c,d）や眼瞼の瘢痕化（e）を認めることも多い．重症例では，眼表面が皮膚のように角化する（f）．～62あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（62）症例のすべてが，重篤な結膜炎を発症するわけではない．外園らが，皮膚科医と共同で調べたところ，急性期に偽膜形成ならびに角結膜上皮欠損を伴う重篤な眼合併症（図1）を伴う症例は，SJS/TEN全体の約40％であった．このように，眼科で診療されるSJSには，皮膚科で診断されるSJSとTENの両方を含み，かつ，重篤な眼粘膜障害を伴った症例だけが含まれる（図4）．III諸外国におけるSJS.TENのHLA解析の報告からわかってきたこと諸外国のSJS/TENのHLA解析の結果報告から，原因薬物によりその遺伝子素因が異なることがわかってきた．たとえば，抗てんかん薬であるカルマバゼピンによるSJS/TEN発症には，漢民族ではHLA-B＊15：02とSJSと診断することが多い．もう1一つのポイントは，慢性期に眼科を受診するような重篤な眼後遺症を生じるSJS患者は，皮膚科でSJSあるいはTENと診断される患者のうちの一部であるということである．SJSとTENの厚生労働省研究班の診断基準を表1,2に示す．SJSの診断には粘膜病変は必須であるが，TENの診断には粘膜病変は必須ではない．さらに粘膜病変を生じる表1Stevens-Johnson症候群の診断基準1．概念38℃以上の発熱を伴う口唇，眼結膜，外陰部などの皮膚粘膜移行部における重症の粘膜疹および皮膚の紅斑で，しばしば水疱，表皮.離などの表皮の壊死性障害を認める．原因の多くは，医薬品である．2．主要所見（必須）1）皮膚粘膜移行部の重篤な粘膜病変（出血性あるいは充血性）がみられる．2）しばしば認められるびらん若しくは水疱は，体表面積の10％未満である．3）38℃以上の発熱がある．3．副所見1）皮疹は非典型的ターゲット状多形紅斑である．2）角膜上皮障害と偽膜形成のどちらかあるいは両方を伴う両眼性の非特異的結膜炎を認める．3）病理組織学的に，表皮の壊死性変化を認める．ただし，ライエル症候群（toxicepidermalnecrolysis：TEN）への移行があり得るため，初期に評価を行った場合には，極期に再評価を行う．主要項目の3項目をすべてみたす場合SJSと診断する．Stevens-Johnson症候群診断基準2005（厚生労働科学研究費補助金難治性．疾患克服研究事業重症多形滲出性紅斑に関する調査研究班）から引用表2中毒性表皮壊死融解症（TEN）の診断基準1．概念広範囲な紅斑と，全身の10％以上の水疱，表皮.離・びらんなどの顕著な表皮の壊死性障害を認め，高熱と粘膜疹を伴う．原因の大部分は医薬品である．2．主要所見（必須）1）体表面積の10％を超える水疱，表皮.離，びらん．2）ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群（SSSS）を除外できる．3）38℃以上の発熱がある．3．副所見1）皮疹は広範囲のびまん性紅斑および斑状紅斑である．2）粘膜疹を伴う．眼表面上皮（角膜と結膜）では，びらんと偽膜のどちらかあるいは両方を伴う．3）病理組織学的に，顕著な表皮の壊死を認める．主要3項目のすべてを満たすものをTENとする．○サブタイプの分類1型：SJS進展型（TENwithspots）＊12型：びまん性紅斑進展型（TENwithoutspots）＊23型：特殊型＊1：SJS進展型TEN（TENwithspotsあるいはTENwithmacules）：顔面のむくみ，発熱，結膜充血，口唇びらん，咽頭痛を伴う多形紅斑様皮疹．＊2：びまん性紅斑型TEN（TENwithoutspotsあるいはTENonlargeerythema）：発熱を伴って急激に発症する広汎な潮紅とびらん．○参考所見治療などの修飾により，主要項目1の体表面積10％に達しなかったものを不全型とする．Toxicepidermalnecrolysis（TEN）診断基準2005（厚生労働科学研究費補助金難治性．疾患克服研究事業重症多形滲出性紅斑に関する調査研究班）から引用びまん性紅斑進展型SJS進展型特殊型SJS眼粘膜病変合併型皮膚表皮.離の面積10％未満10％以上粘膜病変あり粘膜病変なし眼科で診療する広義のSJSSJSTEN図4皮膚科で診断されるStevens-Johnson症候群.中毒性表皮融解症（SJS.TEN）における重篤な眼合併症を伴うSJS.TEN（SJS）の位置づけ表1Stevens-Johnson症候群の診断基準1．概念38℃以上の発熱を伴う口唇，眼結膜，外陰部などの皮膚粘膜移行部における重症の粘膜疹および皮膚の紅斑で，しばしば水疱，表皮.離などの表皮の壊死性障害を認める．原因の多くは，医薬品である．2．主要所見（必須）1）皮膚粘膜移行部の重篤な粘膜病変（出血性あるいは充血性）がみられる．2）しばしば認められるびらん若しくは水疱は，体表面積の10％未満である．3）38℃以上の発熱がある．3．副所見1）皮疹は非典型的ターゲット状多形紅斑である．2）角膜上皮障害と偽膜形成のどちらかあるいは両方を伴う両眼性の非特異的結膜炎を認める．3）病理組織学的に，表皮の壊死性変化を認める．ただし，ライエル症候群（toxicepidermalnecrolysis：TEN）への移行があり得るため，初期に評価を行った場合には，極期に再評価を行う．主要項目の3項目をすべてみたす場合SJSと診断する．Stevens-Johnson症候群診断基準2005（厚生労働科学研究費補助金難治性．疾患克服研究事業重症多形滲出性紅斑に関する調査研究班）から引用表2中毒性表皮壊死融解症（TEN）の診断基準1．概念広範囲な紅斑と，全身の10％以上の水疱，表皮.離・びらんなどの顕著な表皮の壊死性障害を認め，高熱と粘膜疹を伴う．原因の大部分は医薬品である．2．主要所見（必須）1）体表面積の10％を超える水疱，表皮.離，びらん．2）ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群（SSSS）を除外できる．3）38℃以上の発熱がある．3．副所見1）皮疹は広範囲のびまん性紅斑および斑状紅斑である．2）粘膜疹を伴う．眼表面上皮（角膜と結膜）では，びらんと偽膜のどちらかあるいは両方を伴う．3）病理組織学的に，顕著な表皮の壊死を認める．主要3項目のすべてを満たすものをTENとする．○サブタイプの分類1型：SJS進展型（TENwithspots）＊12型：びまん性紅斑進展型（TENwithoutspots）＊23型：特殊型＊1：SJS進展型TEN（TENwithspotsあるいはTENwithmacules）：顔面のむくみ，発熱，結膜充血，口唇びらん，咽頭痛を伴う多形紅斑様皮疹．＊2：びまん性紅斑型TEN（TENwithoutspotsあるいはTENonlargeerythema）：発熱を伴って急激に発症する広汎な潮紅とびらん．○参考所見治療などの修飾により，主要項目1の体表面積10％に達しなかったものを不全型とする．Toxicepidermalnecrolysis（TEN）診断基準2005（厚生労働科学研究費補助金難治性．疾患克服研究事業重症多形滲出性紅斑に関する調査研究班）から引用びまん性紅斑進展型SJS進展型特殊型SJS眼粘膜病変合併型皮膚表皮.離の面積10％未満10％以上粘膜病変あり粘膜病変なし眼科で診療する広義のSJSSJSTEN図4皮膚科で診断されるStevens-Johnson症候群.中毒性表皮融解症（SJS.TEN）における重篤な眼合併症を伴うSJS.TEN（SJS）の位置づけあたらしい眼科Vol.32，No.1，201563（63）うSJSに特異的な遺伝素因であることを示唆している15,16）．これに続いて，韓国人，インド人，ブラジル人SJSサンプルを用いてHLA-A＊02：06またはHLA-B＊44：03との関連についての検証を行ったところ，韓国人SJSでは，HLA-A＊02：06と関連があり，インド人ならびにブラジル人（とくに欧米系ブラジル人）SJSでは，HLA-B＊44：03と強い関連が示された（表3）17）．インド人は，民族的には欧米人と同じCaucasianに属することより，HLA-B＊44：03との関連は欧米人でも認められる可能性が高く今後の解析が急がれる．筆者らが行った感冒薬関連SJSのHLA解析の結果からも，原因薬物によりSJS/TENの遺伝素因が異なることは明らかである（図5）18）．さらに，筆者らは，HLAに加えて，重篤な眼後遺症を伴うSJSを対象に遺伝子多型解析を行った．重篤な眼後遺症を伴うSJS患者では，薬物投与の前にウイルス感染症やマイコプラズマ感染症を思わせる感冒様症状を呈することが多く，また，急性期・慢性期ともにMRSA・MRSEを高率に保菌し，眼表面炎症と感染症を生じやすい3,16）．そのため，筆者らは，重篤な眼後遺症を伴うSJS発症の素因として自然免疫応答異常が関与している可能性を考え，自然免疫関連遺伝子を候補遺伝子とした解析を行った．その結果，ウイルス感染に対する生体防御に関係するTolllikereceptor3（ウイルス由来の二本鎖RNAの受容体）の遺伝子多型との有意な関連が確認できた19）．驚くことに，HLA-A＊02：06とTLR3rs3775296T/Tの両方をもつとオッヅ比は，47.7にまで上昇することから（図6），複数の遺伝子多型の組み合わせがこの疾患の発症に大きく貢献している可能性が示唆されている20）．また，全ゲノム関連解析では，プロスタグランジン（PG）E2の受容体の一つであるEP3の遺伝子PTGER3の遺伝子多型との関連が確認できた4）．ヒト眼表面結膜組織のEP3の免疫染色を行ったところ，正常結膜ならびに結膜弛緩症，翼状片，化学外傷患者の結膜組織において，このEP3は結膜上皮に蛋白発現が強く認められるのとは対照的に，SJS患者の結膜では著しくその蛋白発現は減弱していた（図7）21）．また，マウスモデルを用いた解析により眼表面上皮細胞や表皮細胞に発現しているEP3が皮膚粘膜炎症を抑制しの関連8），日本人，欧米人ではHLA-A＊31：01と関連することが報告されている9,10）．また，抗痛風薬であるアロプリノールによるSJS/TEN発症には，漢民族11），欧米人12），日本人13）でHLA-B＊58：01と強い関連があることが報告されている．興味深いことに，アロプリノールによるSJS/TENでは，重篤な眼後遺症を認めることは大変珍しい14）．また，京都府立医科大学で診療するSJS/TEN患者のうち抗てんかん薬による発症は，わずか5％であった14）．一方，慢性期に重篤な眼後遺症のために京都府立医科大学で診療されているSJS/TEN患者の約8割は，感冒様症状に対する投薬に関連して発症していることが，約200名の患者を対象とした問診から明らかとなっている2,4）．つまり，眼科で診療することが多い，感冒薬に関連して発症したSJS/TENは，皮膚科から多く報告されているアロプリノールやカルマバゼピンによって発症したSJS/TENとは，その発症に関与する遺伝子素因は異なることが推測された．また，諸外国のSJS/TENのHLA解析の報告は，皮膚科医が中心となって行っており，重篤な眼合併症に着目した報告はない．筆者の所属する京都府立医科大学眼科では，世界で初めて重篤な眼合併症を有する広義のSJSを対象にHLA解析ならびに遺伝子多型解析を行い，有意に関連する疾患関連遺伝子を多数同定している．IV重篤な眼合併症を伴うStevens-Johnson症候群（SJS）の遺伝素因について筆者らは，重篤な眼後遺症を伴う感冒薬に関連して発症した日本人SJS患者151名ならびに健康コントロール639名を対象に，HLA解析を行った．その結果，HLA-A＊02：06とHLA-B＊44：03が有意に関連することが明らかとなった．とくにHLA-A＊02：06では，p値2.7×10.20，オッズ比5.6と強い関連が確認された15,16）．大変興味深いことに，HLA-A＊02：06とHLA-B＊44：03のSJSとの有意な関連は，同じ感冒薬に関連して発症していても，重篤な眼合併症を伴わない症例では関連を認めず，また，感冒薬以外の薬物による発症症例でも関連を認めなかった．このことは，HLA-A＊02：06とHLA-B＊44：03のSJSとの有意な関連は，感冒薬に関連して発症した重篤な眼合併症を伴表3重篤な眼合併症を伴う感冒薬関連SJSとHLAとの関連（文献15，16を改変して転載）a．日本人の重篤な眼合併症を伴う感冒薬関連SJSと健常コントロールとの比較保持者頻度（％）HLAgenotype重篤な眼合併症を伴うOddsratio感冒薬関連SJS健常コントロールp（95％CI）A＊02：0671/151（47.0％）87/639（13.6％）2.72E-205.63（3.81-8.33）B＊44：0339/151（25.8％）95/639（14.9％）0.001251.99（1.30-3.05）b．国際サンプル（インド，ブラジル，韓国）を用いた検証HLA-A＊02：06EthnicgroupCarrierfrequency（％）DominantmodelanalysisCM-SJS/TENwithSOCControlpOddsratio（95％CI）Indian1/20（5.0％）3/55（5.5％）0.9380.91（0.09-9.31）Brazilian0/39（0.00％）0/134（0.00％）──Korean11/31（35.5％）14/90（15.6％）0.01813.00（1.18-7.57）HLA-B＊44：03EthnicgroupCarrierfrequency（％）DominantmodelanalysisCM-SJS/TENwithSOCControlpOddsratio（95％CI）Indian12/20（60.0％）6/55（10.9％）1.07.E-0512.25（3.57-42.01）Brazilian10/39（25.6％）15/134（11.2％）0.02362.74（1.12-6.71）Korean6/31（19.4％）18/90（20.0％）0.9380.96（0.34-2.69）BrazilianCaucasian.6.15（40.0％）.6.62（9.6％）.p＝0.0037,OR＝6.22SJS/TEN眼・粘膜障害無型では関連なし眼・粘膜障害無眼・粘膜障害有（眼科のSJS）カルバマゼピン漢民族でHLA-B＊1502欧米人・日本人でHLA-A＊31：01カルバマゼピンと強い関連アロプリノール漢民族，欧米人，日本人でHLA-B＊58：01と強い関連感冒薬HLA-A＊02：06日本人で強い関連，韓国人で関連HLA-B44：03欧米系ブラジル人，インド人で強い関連日本人でも関連（抗てんかん薬）アロプリノール（抗痛風薬）感冒薬（NSAIDsなど）被疑薬No.1図5原因薬物によりSJS.TENの遺伝素因が異なる64あたらしい眼科Vol.32，No.1，2015（64）オッズ比01020304050HLA-A＊02：06＋－＋－＋－＋－＋－＋－TLR3SNPs図6SJS発症にかかわる遺伝子間相互作用HLA-A＊02：06とTLR3rs3775296T/Tの両方をもつとオッズ比は，47.7にまで上昇する．結膜弛緩症患者の結膜慢性期化学外傷患者の結膜EP3isotypeEP3isotype慢性期SJS患者の結膜亜急性期SJS患者の結膜図7SJS患者の眼表面組織におけるEP3蛋白発現の減弱結膜弛緩症，化学外傷患者の結膜組織においてEP3蛋白は結膜上皮に強く認められるのとは対照的に，SJS患者の結膜では著しくその蛋白発現は減弱している．（65）あたらしい眼科Vol.32，No.1，201565図8SJSの発症機序についての仮説発症の遺伝素因がない人では，何らかの微生物感染が生じても，正常の自然免疫応答が生じ，薬物服用後に解熱・消炎が促進され，感冒は治癒する．しかし，発症の遺伝素因がある人に，何らかの微生物感染が生じると異常な自然免疫応答が生じ，さらに薬物服用が加わって，異常な免疫応答が助長され，SJSを発症する．–

特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：53～57，2015特集●役に立つ角膜疾患診療の知識あたらしい眼科32（1）：53～57，2015Fuchs角膜内皮ジストロフィの遺伝背景GeneticsBackgroundofFuchsEndothelialCornealDystrophy奥村直毅＊はじめにFuchs角膜内皮ジストロフィは，ErnstFuchsにより1910年に報告された，guttaeの形成を伴い角膜内皮が障害される，両眼性かつ進行性の疾患である．50歳代で発症し，20～30年かけてゆっくりと進行する．欧米では40歳以上の5％が罹患しているとされる．早期では，guttaeの形成や角膜内皮密度の低下が認められる．進行してくると，角膜内皮機能障害による角膜実質浮腫，角膜上皮浮腫を呈し，視力障害を生じる（図1）．GuttaeはDescemet膜と角膜内皮の間に，Descemet膜から前房側に疣状に突出して形成される．細隙灯顕微鏡により観察される臨床的に特徴的な所見である（図2）．スペキュラーマイクロスコープにより，角膜内皮密度の減少と，黒く抜けた像として認められるguttaeの形成が観察される（図3）．進行し視力障害を生じると，角膜移植による治療が必要になるが，米国においては角膜内図1Fuchs角膜内皮ジストロフィの前眼部写真図2細隙灯顕微鏡により観察されるguttae軽度の角膜実質浮腫と角膜上皮浮腫を認める．Descemet膜が疣状に凸凹する．Descemet膜と角膜内皮（あたらしい眼科Vol.31.No.3,2014,p349より転載）の間に位置し，Descemet膜が前房側に疣状に突出したものであり，細胞外マトリックスにより構成される．（あたらしい眼科Vol.31.No.3,2014,p349より転載）＊NaokiOkumura：同志社大学生命医科学部・京都府立医科大学眼科学〔別刷請求先〕奥村直毅：〒610-0321京都府京田辺市多々羅都谷1-3同志社大学生命医科学部0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（53）53図3非接触スペキュラーマイクロスコープ像角膜内皮細胞密度の低下とguttae（写真で黒く抜けてみえる）が観察される．あたらしい眼科Vol.32，No.1，201555（55）る．2.ZEB1（zincfingerE.boxbindinghomeobox1gene）SLC4A11がFuchs角膜内皮ジストロフィに関連することが報告されたことにより，他の角膜内皮疾患の原因遺伝子がFuchs角膜内皮ジストロフィの原因となりうる可能性が持ち上がった．そこで，ZEB1遺伝子のフレームシフトが後部多形性角膜ジストロフィ（posteriorpolymorphouscornealdystrophy：PPCD）を生じることが明らかにされたことを受けて，Fuchs角膜内皮ジストロフィ患者を対象にZEB1の変異が調べられた9）．結果は74名中2名においてZEB1遺伝子上のバリアントを認めたのみであったために，MehtaらはZEB1はFuchs角膜内皮ジストロフィの原因であるとはいえないと報告した9）．しかし一方で，Riazuddinらは5種類のZEB1のミスセンス突然変異（p.N78T，p.Q810P，p.Q840P，p.A905G，p.P649A）を384名中7名の患者に認めたことを報告した10）．7名中6名が散発性であった．p.Q840Pの変異を有する1名は家族性発症であり，家族を調査することで実に12名がFuchs角膜内皮ジストロフィであることが判明した．しかし，Fuchs角膜内皮ジストロフィであることが判明した12名のうち5名はp.Q840Pの変異を有してなかったために，さらなるGWASによる解析が行われ9番染色体短腕がp.Q840P変異とは独立して関係する可能性が示された．9番染色体短腕はFuchs角膜内皮ジストロフィに関与する4番目の遺伝子座としてFCD4と提唱された10）．3.TCF4（transcriptionfactor4gene）LateonsetのFuchs角膜内皮ジストロフィにおいて，前述のようにごく一部の患者ではSLC4A11やZEB1の遺伝子変異が発症の原因となりうることが明らかとなった一方で，大多数の患者では原因となる遺伝子については依然不明であった．しかし2010年，BaratzらはGWASによる解析により，TCF4遺伝子におけるイントロン領域の一塩基多型（singlenucleotidepolymor-phism：SNP）（rs613872）がFuchs角膜内皮ジストロフィと関連することを報告した11）．さらに，複数の研究onsetのFuchs角膜内皮ジストロフィの2家系から発見された4,5）．Gottschらはp.Leu450Trpの家系のなかで，男女比が1：1であり，臨床的，組織的なguttaeの特徴がlateonsetのFuchs角膜内皮ジストロフィとはまったく異なることを指摘している4）．さらにGWASによる解析によってもlateonsetのFuchs角膜内皮ジストロフィにおいてCOL8A2の関与は認められないことが報告された．これらのことから，現在はCOL8A2の複数のミスセンス突然変異がearlyonsetのFuchs角膜内皮ジストロフィの原因である一方，lateonsetの発症には関係がないと考えられている．IILateonsetのFuchs角膜内皮ジストロフィ1.SLC4A11（solutecarrierfamily4,sodiumboratetransporter,member11gene）SLC4A11遺伝子が先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィ（congenitalhereditaryendothelialdystrophy：CHED）の常染色体劣性遺伝型（CHED2）の原因遺伝子であることが特定されたことを受けて，VithanaらはFuchs角膜内皮ジストロフィにおいてもSLC4A11について検討を行った6）．結果は89名中4名の患者においてSLC4A11のバリアント（ミスセンス3名，フレームシフト1名）が認められた．一方で，SLC4A11の遺伝という点からは，これら4患者すべてが散発性であり遺伝性を示す家族の発症は認められなかった．また，Riazuddinらは192名のFuchs角膜内皮ジストロフィ患者で検討を行い，7名がSLC4A11におけるミスセンス突然変異をヘテロ接合型（用語解説参照）として有することを続いて報告した7）．7名に認められた7種類のミスセンス突然変異のなかで1種類では家族性の発症が認められた．これらのSLC4A11のバリアントがFuchs角膜内皮ジストロフィを生じるという報告がある一方で，SLC4A11がコードされる20番染色体は連鎖解析によりFuchs角膜内皮ジストロフィへの関連を認めておらず原因遺伝子としては懐疑的な意見もある2,8）．また，SLC4A11の変異がどのように発症に関与しているかについては不明点も多く，今後の研究の進展が期待され図4正常者の血液ゲノムのシークエンス解析結果第2イントロンにTGCの反復配列を認める．本例は正常者であり12回の繰り返しを認めるが，Fuchs角膜内皮ジストロフィ患者の多くでは繰り返し回数が50回以上と過伸展する．■用語解説■ミスセンス突然変異：コドン内の塩基の変化または置換により，本来入るべきものとは別のアミノ酸が合成されたポリペプチド中に入り，異常蛋白質が作られる突然変異．ヘテロ接合型：二倍体生物のある遺伝子座がAa，Bbのように異なった対立遺伝子からなる状態．このような遺伝子型をヘテロ接合型といい，同じ対立遺伝子をもつ遺伝子型をホモ接合型という．’’