特集●神経眼科MinimumRequirementsあたらしい眼科30(6):783.790,2013特集●神経眼科MinimumRequirementsあたらしい眼科30(6):783.790,2013悪性腫瘍と神経眼科Neuro-OphthalmologyAssociatedwithMalignantTumors柏木広哉*はじめに悪性腫瘍による神経眼科的徴候は多く,視神経障害(視力障害,視野障害),眼球突出,眼球運動障害,眼瞼下垂,瞳孔障害,網膜障害などがあげられる.一般的な眼科検査のほかに,redglasstest,赤外線電子瞳孔計(イリスコーダ),眼球電図(electro-oculogram:EOG),眼筋機能検査(Hessチャート),視覚誘発電位(visualevokedpotential:VEP),光干渉断層撮影(opticalcoherencetomography:OCT),網膜電図(electroretinogram:ERG)などを行う.またmagneticresonanceimaging(MRI),computedtomograpy(CT)などの画像診断が必要となる.ガドリニウム(Gd)造影像や眼窩では腫瘍像をより鮮明にするために脂肪抑制法の使用も重要である.なお,全身状態が不良の場合では,器械に頼らない簡易式検査1)が必要となることもある.今回,悪性腫瘍(一部良性腫瘍を含む)の発生部位ごとに,ポイントとなる重要な徴候にしぼって述べる.I眼窩1.眼窩悪性腫瘍眼窩腫瘍の1/3を悪性腫瘍が占めると報告されている2).腫瘍の外眼筋圧迫や転移により眼球運動障害,眼球の圧迫偏移により複視症状が生じる.また,腫瘍による圧迫性視神経障害で,視力低下や視野障害が生じる.眼窩深部の障害ではさまざまな症状が生じるため,解剖学的特徴(図1)と,神経や血管系の走行を十分把握し視神経管上眼窩裂下眼窩裂図1眼窩骨の構造眼窩骨は7つの骨から構成されている.野田3)が述べているように,語呂合わせで覚えると有効である.ておくことが重要である.上眼窩裂は,筋円錐内,筋円錐外に分けられる3).上眼窩裂症候群では動眼神経,外転神経,鼻毛様体神経,上眼静脈(筋円錐内),滑車神経,涙腺神経,三叉神経第1枝:前頭神経(筋円錐外)が侵されるが,眼窩先端部症候群では上眼窩裂症候群に加え視神経も障害される.a.原発性悪性腫瘍眼窩腫瘍は,涙腺由来とそれ以外のものに分類される.悪性リンパ腫が最も多く,その他,腺様.胞癌,多形腺癌,腺癌,悪性黒色腫,骨肉腫などが発生する.悪性リンパ腫は,非HodgkinB細胞リンパ腫であるMALT(mucosa-associatedlymphoidtissue)リンパ腫,びま*HiroyaKashiwagi:静岡県立静岡がんセンター眼科〔別刷請求先〕柏木広哉:〒411-8777静岡県駿東郡長泉町下長窪1007静岡県立静岡がんセンター眼科0910-1810/13/\100/頁/JCOPY(61)783右眼a右左右眼a右左ab図2眼窩MALTリンパ腫による眼球突出画像(a)と放射線治療後に高度に縮小した画像(b)ん性大細胞型B細胞リンパ腫(diffuselargeBcelllymphoma:DLBCL)がおもに発生する.MALTリンパ腫は腫瘍自体が軟らかいため,眼球突出や眼球運動障害を起こしても,高度な視神経障害を起こすことはまれである.放射線療法が著効する(図2a,b).DLBCLはMALTリンパ腫と比べ悪性度が高く,急激に増大したり,全身病変(頸部,腋窩,腹部などのリンパ節病変)を伴うこともある.放射線療法に加え化学療法を行う.その他の腫瘍では,腫瘍全摘出,眼窩内容除去術を行うが,重粒子線治療(粒子線治療)を行う場合もある.小児に発生する横紋筋肉腫はまれな疾患であるが,病状進行が速く,早急に治療を行わなければ巨大化し,視神経を圧迫する4).化学療法が有効であるが,陽子線治療(粒子線治療)5)を併用施行する場合もある.b.続発性悪性腫瘍浸潤性と転移性がある.1)浸潤性:副鼻腔(上顎洞,篩骨洞,蝶形骨洞,前頭洞),鼻腔の悪性腫瘍が眼窩壁を破壊し浸潤する.また,眼瞼悪性腫瘍や良性の頭蓋内髄膜腫の浸潤もある.この浸潤により眼球突出,眼球運動障害や圧迫性視神経障害を起こす.副鼻腔悪性腫瘍として,扁平上皮癌,嗅神経芽細胞腫,悪性黒色腫などがある.拡大手術により術後整容的機能的障害が生じることもあり,このため粒子線治療も行われることもある.両側の眼窩先端部に浸潤した場合,両側性の視神経障害を起こし,厳しい状況に陥る.Mucocele6)などの良性疾患でも眼窩骨破壊し,視784あたらしい眼科Vol.30,No.6,2013左眼b図3乳癌の外直筋への転移像造影T1強調画像で右外直筋の腫大が認められる(a).眼筋機能検査(Hessチャート)で右眼の内転障害が認められる(b).神経障害を起こすので注意が必要である.2)転移性:女性では乳癌,男性では肺癌が最も多いが,さまざまな部位の癌からの報告や肉腫からの転移もある7).また,全身の悪性リンパ腫が,眼窩内に腫瘤をつくることがある.外眼筋へ転移(図3a)することが多く,眼球運動障害(図3b)や圧迫性視神経症が生じる.さらに,前立腺癌は骨に転移する傾向がある.転移例で(62)は生命予後が良くないといわれているが,全身状態,組織型,発生部位,他への転移の状態を考慮し,放射線療法が施行されている.2.視神経障害視神経障害では,視力障害,視野障害や患側の瞳孔異常(相対的瞳孔求心路障害)が認められる.a.原発性視神経腫瘍視神経膠腫(opticnerveglioma)は視神経束を覆う星細胞と乏突起膠細胞が腫瘍化したもので,小児眼窩腫瘍の7.6%8)を占める.視神経萎縮や乳頭浮腫などの所見をきたす場合や斜視を起こすことがある.3.7歳の幼少時に好発し,神経線維腫Ⅰ型との関連が深い.成人発生例では悪性度が高いものが多く,注意を要する.MRIT1強調画像では低信号から高信号を,T2強調画像では等信号から高信号を示す.視神経の腫大と腫瘍存在部より眼球側の視神経の眼窩下方への屈曲(kinking)像や蛇行像を呈することが特徴である9).後方に進展することが典型的で,視交叉まで伸展すれば反対側の視機能に影響を及ぼす.視機能を考慮しながら,治療方法(手術,放射線,化学療法)や治療時期を決定する.鑑別診断としては,良性の視神経鞘髄膜腫があげられる.髄膜腫では,定位放射線治療10)や陽子線治療を行うこともある.ab陽子線治療は照射のエネルギー量の問題や治療費が高額であるため,施行例がきわめて少ない.そのため長期予後が不明である.視神経乳頭に発生する腫瘍として,黒色細胞腫(図4a)と血管腫があり,腫瘍の増大により視野障害(図4b)をきたすが,悪性化する頻度はきわめて低い.b.癌の視神経浸潤視神経への癌の浸潤はまれである.原因疾患として悪性リンパ腫や白血病がある.c.放射線視神経障害眼窩内,副鼻腔,鼻腔,大脳,視神経などの腫瘍に対してのX線治療や陽子線治療(図5)により発症する.一般的には1回の照射が2Gy以下,総線量が50Gy以下であれば比較的安全であると考えられている11)が,50Gyを超えると発症率が高くなる.また,糖尿病や化学療法なども危険因子と考えられている.この視神経症は網膜症と随伴することも多い.ステロイドパルス療法で一時的に軽快はすることもあるが,視力の予後は良くない.d.抗癌剤による視神経障害抗癌剤のパクリタキセル,5-fluorouracil(5-FU),タモキシフェンで生じるが,まれである.タモキシフェンは視神経網膜炎12)として発症することがある.図4右眼視神経黒色細胞腫(a)と下方視野の狭窄(b)(63)あたらしい眼科Vol.30,No.6,2013785acbII海綿静脈洞海綿静脈洞原発腫瘍(悪性リンパ腫が多い),下垂体近傍腫瘍,副鼻腔癌からの進展および転移性ものがある.転移性では肺癌が多い.悪性リンパ腫の場合,画像的に判別できることが可能な場合13)もあるが,画像上判別できない場合,診断が遅れることがあり注意を要する.よって,迅速に骨髄検査などを行うことも診断的に重要である.海綿静脈洞内を走行するのは,動眼神経,滑車神経,外転神経,三叉神経の第1枝(眼神経)と第2枝(上顎神経)および交感神経であり,その障害により諸症状が生じる.海綿静脈洞後部では,交感神経と外転神経が合流して走行している部位が約数mmあるので,外転神経麻痺とHorner症候群(患側の軽度眼瞼下垂,瞼裂狭小,軽度縮瞳,発汗減少)が生じることがまれにある.III脳腫瘍成人と小児期に発生する脳腫瘍の種類には大きな差がある14).小児期(15歳未満)に多い腫瘍は,星細胞腫(astrocytoma),胚細胞腫瘍(germcelltumor),髄芽腫(medulloblastoma),頭蓋咽頭腫(craniopharyngioma),脳室上衣腫(ependymoma)の5種類である.成人の場合,膠芽腫(glioblastoma),髄膜腫(meningio786あたらしい眼科Vol.30,No.6,2013図5陽子線視神経症(篩骨洞癌治療後)MRIT2強調画像にて両側の視神経障害(a)を示唆する所見.また,両眼の視神経耳側蒼白傾向(b,c)が認められた.ma),神経膠腫(glioma),下垂体腺腫(pituitaryadenoma),神経鞘腫(neurinoma)や転移性癌(肺癌が最も多く,乳癌,悪性リンパ腫が続く)が多い.脳腫瘍では,頭痛,吐き気などを頭蓋圧亢進症状に伴う,うっ血乳頭が重要なサインである.小児の脳腫瘍患者では,初発症状としてうっ血乳頭以外にも,斜視,上方注視麻痺などの眼症状が早期診断に役立つことがある15).1.視交叉近傍良性の下垂体腺腫が圧倒的に多く,頭蓋咽頭腫,胚細胞腫や視神経膠腫の頻度は低い.視交叉での障害は両耳側半盲が一般的であるが,視交叉の前方で障害された場合に生じるjunctionscotomaなどがある.この部位での圧迫性視神経症では,パターンERGの振幅低下,PhNR(photopicnegativeresonse)振幅の低下が生じ,術後に振幅が回復する16).今後,視神経と網膜の機能を関連づけて考えることも重要である.まれに腫瘍が側方進展して海綿静脈洞症候群を呈する場合がある.2.大脳大脳半球(前頭葉,側頭葉,頭頂葉,後頭葉)には膠芽腫,星細胞腫,退形成星細胞腫,髄膜腫,転移性癌が発生する.病巣の反対側の同名半盲を生じる(図6a,b).(64)ab右左図6Goldmann視野での同名半盲(a)と大脳側頭葉癌のCT像(b)ab右左図6Goldmann視野での同名半盲(a)と大脳側頭葉癌のCT像(b)3.脳幹部:中脳から延髄脳幹は中脳,橋,延髄から構成される(図7).脳神経系障害,眼球運動障害,瞳孔運動障害など特有な症状を示す.松果体腫瘍(良性,悪性)からの圧迫,原発性脳幹腫瘍(膠腫,上衣腫),転移性,第三脳室腫瘍などで障害が生じる.中脳には後交連,カハール(Cajal)間質核,内側縦束吻側間質核があり,いくつかの眼球運動障害が起こる.a.垂直性眼球運動障害両眼の上方運動,下方運動のいずれか,あるいは両方の選択的な運動障害を特徴とする.上方注視麻痺は,後交連の病変で出現することが多く,松果体腫瘍で生じることが多い.輻湊障害が起こる.また,中脳に特徴的なmidbraincorrectionと対光反射がなく輻湊反射が保たれるlightneardissociation(図8)が生じる.b.水平性眼球運動障害頭蓋内圧亢進による間接的な外転神経麻痺や橋腫瘍による外転神経やその核,傍正中橋網様体(paramedianpontinereticularformation:PPRF),内側縦側(mediallongitudinalfasciculus:MLF)などが障害される場合がある.PPRFでは,病巣と同側の側方視時に両眼が動かなくなる.MLF症候群(核間麻痺)では,病側の内転ができなくなるが,輻湊は可能である.One-and-ahalfsyndromeでは一側がまったく動かず,他眼も半分しか動かない状態で,一側の外転神経核と両側のMLFの障害で起こる.4.小脳小脳は両側の半球とそれらを連結する虫部からなる.この部位の障害では,眼球運動障害が生じる.虫部の障害によりサッケード障害,前庭小脳(小脳片葉,傍片葉,結節)の障害により眼位の保持異常,滑動性追従運動の障害,前庭-眼反射の異常をきたす.髄芽腫,血管芽腫,星膠腫,転移性癌が発生する.また,眼球振動などが生じることもある.(65)あたらしい眼科Vol.30,No.6,2013787INCSC内直筋副核へ同側外直筋へ後交連左水平断右矢状断riMLFⅢ核Ⅳ核MLFPPRFⅥ核Ⅷ核松果体腫瘍からの圧迫中脳橋延髄INCSC内直筋副核へ同側外直筋へ後交連左水平断右矢状断riMLFⅢ核Ⅳ核MLFPPRFⅥ核Ⅷ核松果体腫瘍からの圧迫中脳橋延髄図7脳幹部の模式図(臨床神経眼科学,p108,金原出版,2008,図1より転載.吉田寛先生のご厚意による)acb図8松果体腫瘍同症例の両眼瞳孔の散大(a,矢印),輻湊障害はあるも縮瞳している(light-heardissociation)(b),MRIT1強調画像で腫瘍による脳幹部の圧迫所見が認められる(c,矢印).(cの写真提供:富士脳障害研究所附属病院のご厚意による)5.シャント機能不全と視機能不全IVその他脳腫瘍などによる頭蓋内圧亢進対策にシャントを設ける.しかしながら,シャント機能不全による視力障害や1.悪性腫瘍随伴症候群視野障害の報告がある17).小児では成人に比べシャント悪性腫瘍のなかで,自己免疫機序(癌の遠隔操作)に機能不全による再建率が高い.脳圧亢進による視路へのより中枢神経系に異常を呈するものは悪性腫瘍随伴症候直接の圧迫や循環障害から生じる虚血,後頭葉の脳梗塞群とよばれている.そのなかでも,悪性腫瘍関連性網膜が生じて視機能障害が生じると考えられている17).症18):癌関連性網膜症(cancerassociatedretinopaty:CAR)19.21),悪性黒色腫関連網膜症(malignantmelano788あたらしい眼科Vol.30,No.6,2013(66)ab図9後腹壁悪性腫瘍による癌関連性網膜症(右眼)血管の狭細化と網膜の萎縮(a),Goldmann視野で輪状暗点(b)が認められた.左眼も同様な所見を呈した.網膜電図の波形は,完全に平坦であり,血清で抗リカバリン抗体が認められた.maassociatedretinopaty:MAR)21.24)や悪性腫瘍関連視神経障害25)は頻度は少ないが注意すべき疾患である.視野狭窄,夜盲,視力低下などの症状がある.CARは視細胞,MARは双極細胞が障害され,進行性に網膜が変性(図9a)する.網膜色素変性症との鑑別が重要である.CARでは輪状暗点(図9b)や網膜電図a,b波の減弱や消失,MARでは中心暗点とb波の減弱や消失が認められる.CARの関連抗体は,抗リカバリン抗体,抗エノラーゼ抗体,抗神経フィラメント抗体など数種類ある.MARの関連抗体は,網膜のON型双極細胞抗体21,22)と判明している.CARの原因疾患は肺小細胞癌が多いが,消化器系や婦人科系癌,血液疾患でも起こりうる.わが国での悪性黒色腫は極少であるため,MARの報告はまれとされていたが,近年報告例が増えてきている21.24).これらの疾患は,原発巣への治療効果があれば,進行の抑制や回復が得られる19,24).悪性腫瘍関連脳幹脊髄炎による眼球運動障害26)の報告もある.2.上胸部腫瘍による交感神経圧迫上胸部の腫瘍により交感神経が圧迫されHorner症候群が生じる.Pancoat症候群ともよばれる.(67)■用語解説■粒子線治療:水素イオン(陽子線)や炭素イオン(重粒子線)を高速化して高エネルギーで病巣に照射する.X線,電子線と異なり,病巣にピンポイントに照射できる利点がある.国内では約10施設ある.ただし,保険適用ではなく,陽子線では280万円,重粒子線313万円の費用がかかる.先進医療保険加入者では,保険を活用できるケースがある.Junctionscotoma:接合暗点.一側の視神経と視交叉の接合部の圧迫により患側の中心暗点と,反対側の上耳側視野欠損をきたす.膠芽腫(glioblastoma):未分化で最も悪性度が高い腫瘍.おわりにわが国における癌患者数は増加している.死亡原因の1位で,2.3人に1人の発生率である.神経眼科的所見を診た場合,悪性腫瘍の存在を意識することが必要であると考える.稿を終えるにあたり,ご校閲をいただきました神奈川歯科大学附属横浜クリニックの原直人先生にお礼申し上げます.あたらしい眼科Vol.30,No.6,2013789文献1)江本博文,清澤源弘,藤野貞:ポケットに入る神経眼科用検査器具とその使用法.神経眼科臨床のために第3版.p383-393,医学書院,20112)後藤浩:眼窩悪性腫瘍の診断.日本の眼科80:12831288,20093)野田実香:眼窩の解剖.眼科診療クオリファイ10,眼付属器疾患とその病理.p186-192,中山書店,20124)柏木広哉:眼窩悪性腫瘍には,どのような臨床像がありますか?眼科診療クオリファイ10,眼付属器疾患とその病理.p287-289,中山書店,20125)土坂麻子,臼井嘉彦,後藤浩ほか:染色体異常を認めた眼窩胎児型横紋筋肉腫の2症例.日眼会誌114:374-380,20106)三矢幸一,中洲庸子,堀口聡士ほか:急激な視力低下で発症したOnodicellMucoceleの1例.脳神経ジャーナル15:715-719,20067)辻英貴,鈴木茂伸,柏木広哉:眼腫瘍の展望─2005年.2006年度─.眼科53:3-48,20118)ShieldsJA,ShieldsCL,ScartozziR:Surveyof1264patientswithorbitaltumorsandsimulatinglesions:The2002MontgomeryLecture,Part1.Ophthalmology111:997-1008,20049)笠井健一郎,嘉鳥信忠,後藤浩:最先端画像診断による手術の評価眼窩腫瘍.眼科手術23:35-45,201010)大熊加恵,山下英臣:眼窩腫瘍・炎症性腫瘍の診断と治療視神経鞘髄膜腫の放射線治療.神経眼科25:475-482,200811)KunLE:Thebrainandspinalcord.Moss’sRadiationOncology:Rationale,Technique,Results.p737-781,Mosby,199412)神崎雅子,井上治郎,若倉雅登:抗エストロゲン剤タモキシフェンによる中毒性視神経網膜症.神経眼科17:327332,200113)中島裕美,加島陽二,中野直樹ほか:両側海綿静脈洞への浸潤が認められた悪性リンパ腫の4症例.眼紀42:23962400,199114)太田富雄,松谷雅生:脳神経外科学Ⅰ,改訂10版.金芳堂,200815)鈴木利根:小児の脳腫瘍を知らせる神経眼科症状.神経眼科27:159-166,201016)町田繁樹:網膜神経節細胞に由来するERGの成分.眼科54:1701-1715,201217)黒田紀子,磯辺真理子,渡辺悌ほか:乳幼児期に施行されたシャンと機能不全による視力機能障害.神経眼科20:60-65,200318)大黒浩,吉田香織:悪性腫瘍関連網膜症.眼科53:93-101,201119)高橋政代,平見恭彦,佐久間桂一朗ほか:早急な治療により視力改善が得られた癌関連性網膜症(CAR)の1例.日眼会誌112:806-811,200820)尾辻太,棈松徳子,中尾久美子ほか:急速に失明に至り,特異な対光反射を示した悪性腫瘍随伴網膜症.日眼会誌115:924-929,201121)近藤峰生:腫瘍随伴網膜症の新しい自己抗体の発見.あたらしい眼科29(臨増):95-100,201222)花谷淳子,中島ヤス子,島良平ほか:抗網膜双極細胞抗体陽性の悪性黒色腫関連網膜症の1例.日眼会誌115:541-546,201123)MachidaS:Melanoma-associatedretinopathyassociatedwithintranasalmelanoma.DocOphthalmol122:191-197,201124)YamamotoS,HanayaJ,MeraKetal:Recoveryofvisualfunctioninpatientwithmelanoma-associatedretinopathytreatedwithsurgicalresectionandinterferon-beta.DocOphthalmol124:143-147,201325)SlamovitsTL,PosnerJB,ReidyDLetal:Pancreaticneuroendocrineparaneoplasticopticneuropathy:confirmationwithantibodytoopticnerveandhepaticmetastasis.Neuroophthalmol33:21-25,201326)CrinoPB,GalettaSL,SaterRAetal:Clinicopathologicstudyofparaneoplasticbrainstemencephalitisandophthalmoparesis.JNeuroophthalmol16:44-48,1996790あたらしい眼科Vol.30,No.6,2013(68)