0910-1810/11/\100/頁/JCOPYーム腺機能が瀰漫性に障害されている．そして，MGDは眼不快感，乾燥感などの自覚症状を伴う．2.MGDの分類MGDの分類を表3に示す．MGDは大きく分泌減少型と分泌増加型に分けられる．臨床における頻度は分泌Iわが国MGDワーキンググループの考え方（担当：天野史郎）はじめにマイボーム腺機能不全（meibomianglanddysfunction：MGD）という言葉はマイボーム腺機能に異常をきたした状態を呼称する際に臨床で使用されている．実際に眼不快感などの症状を主訴に眼科を訪れる患者はかなりの割合でMGDがその原因となっており，多くの患者でqualityoflifeの低下をひき起こしていると考えられる．しかし，これまでにMGDの定義や診断基準といったものが定めらてこなかったために，MGDの頻度，診断，治療などについて論じる共通の土台がなかった．こうした背景をもとにMGDの定義や診断基準を作成しようという動きが国内に生まれ，2008年からドライアイ研究会のもとにMGDワーキンググループが作られた（表1）．MGDワーキンググループはこれまでに数回にわたる全体会議を行い，以下に示すMGDの定義，分類，診断基準を作成した．1.MGDの定義MGDの定義を表2に示す．MGDは原発性のものと，アトピー，Stevens-Johnson症候群，移植片対宿主病，眼感染症などに続発する場合がある．マイボーム腺に発生する疾患としては，霰粒腫，内麦粒腫などがある．これらが局所的な疾患であるのに対して，MGDはマイボ（7）1067＊ShiroAmano：東京大学大学院医学系研究科外科学専攻眼科学＊＊JunShimazaki：東京歯科大学市川総合病院眼科〔別刷請求先〕天野史郎：〒113-8655東京都文京区本郷7-3-1東京大学大学院医学系研究科外科学専攻眼科学特集●マイボーム腺研究，臨床の最前線あたらしい眼科28（8）：1067?1072，2011わが国MGDワーキンググループの考え方ConceptofJapaneseMGDWorkingGroup天野史郎＊島﨑潤＊＊表1マイボーム腺機能不全ワーキンググループメンバー一覧天野史郎・有田玲子（東京大学眼科），木下茂・横井則彦・外園千恵・小室青・鈴木智（京都府立医科大学眼科），島﨑潤，田聖花（東京歯科大学眼科），前田直之・高静花（大阪大学眼科），堀裕一（東邦大学眼科），西田幸二・久保田久世（東北大学眼科），後藤英樹（鶴見大学眼科），山口昌彦（愛媛大学眼科），小幡博人（自治医科大学眼科），山田昌和（東京医療センター眼科），村戸ドール・小川葉子・松本幸裕・坪田一男（慶應義塾大学眼科）表2マイボーム腺機能不全の定義さまざまな原因によってマイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態であり，慢性の眼不快感を伴う．表3マイボーム腺機能不全の分類1．分泌減少型①原発性（閉塞性，萎縮性，先天性）②続発性（アトピー，Stevens-Johnson症候群，移植片対宿主病，トラコーマ，などに続発する）2．分泌増加型①原発性②続発性（眼感染症，脂漏性皮膚炎，などに続発する）1068あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（8）場合，マイボーム腺開口部周囲異常所見陽性とする．マイボーム腺開口部閉塞所見の判定においては，まず細隙灯顕微鏡でマイボーム腺開口部閉塞所見があることを確認し，さらに拇指による眼瞼の中等度圧迫でマイボーム腺から油脂の圧出が低下していることを確認する．この2つの所見が両者ともあるときにマイボーム線開口部閉塞所見が陽性であると判定する．眼瞼を圧迫して出てくるマイボーム腺脂の量や性状に関しては，半定量的な判定法が提案されてきた4～6）．たとえば島﨑分類では，上眼瞼を拇指で圧迫して出るmeibumを，grade0：透明なmeibumが容易に出る，grade1：軽い圧迫で混濁したmeibumが出る，grade2：中等度以上の強さの圧迫で混濁したmeibumが出る，grade3：強い圧迫でもmeibumが出ない，の4段階に評価し，grade2以上を異常と考える．拇指による眼瞼の中等度圧迫でマイボーム腺から油脂の圧出が低下していること，という今回提案している判定を正しく行うためには，普段から正常者やMGD疑い患者などでの，圧迫時のマイボーム腺脂の分泌のされ方を観察し，マイボーム腺脂の分泌の程度を判定する目を養う必要がある．また，正常者や分泌減少型MGDでの眼瞼圧迫時のマイボーム腺脂の分泌のされ方を提示するビデオを，ドライアイ研究会のホームページ内に掲載したので，参考のた減少型のほうが分泌増加型よりもはるかに高い．分泌減少型MGDは閉塞性，萎縮性，先天性などの原発性のものと，アトピー，Stevens-Johnson症候群，移植片対宿主病，トラコーマなどに続発する続発性のものがある．分泌減少型MGDでは，原発性のなかの閉塞性のものが最も頻度が高い．原発性のなかの閉塞性ではマイボーム腺導管内に過剰角化物が蓄積し，マイボーム腺脂の分泌が低下し，マイボーム腺の腺房の萎縮が徐々に進行する1）．原発性のなかの萎縮性というのは導管の閉塞から続発するのではなく，腺房が原発性に萎縮するものを指す．続発性ではさまざまな原因によってマイボーム腺開口部の閉塞が起き，マイボーム腺脂の分泌が減少する．分泌増加型MGDも同様に，原発性のものと，眼感染症や脂漏性皮膚炎などに続発する続発性のものに分けられる．分泌増加型MGDではマイボーム腺からの油脂分泌が過剰になっているが，これを分泌減少型MGDの前段階と捉える考え方と，分泌減少型MGDとは別の疾患と捉える考え方があり，病態の理解に幅がある2）．また臨床の場においては，分泌減少型MGDのほうが，分泌増加型MGDよりも圧倒的に症例数が多い．こうした理由から，今回の提案のなかでは，分泌減少型MGDの診断基準のみを提案する．今後，分泌増加型MGDの病態の理解に関するコンセンサスがある程度固まってきた段階で，分泌増加型MGDの診断基準を提案することを予定している．3.分泌減少型MGDの診断基準分泌減少型MGDの診断基準を表4に示す．一般の眼科外来で施行可能な検査項目のみを診断基準に組み込んだ．分泌減少型MGDの診断に必要な項目は大きく分けて3つあり，1.自覚症状，2.マイボーム腺開口部周囲異常所見，3.マイボーム腺開口部閉塞所見である．これら3項目すべてを満たす場合に，分泌減少型MGDと診断する．分泌減少型MGDの自覚症状としては，眼不快感，異物感，乾燥感，圧迫感などが多い．分泌減少型MGDのマイボーム腺開口部周囲異常所見は血管拡張，粘膜皮膚移行部の前方3）または後方移動4），眼瞼縁不整があり，これら3つの所見のうち少なくとも1つがある表4分泌減少型マイボーム腺機能不全の診断基準以下の3項目（自覚症状，マイボーム腺開口部周囲異常所見，マイボーム腺開口部閉塞所見）が陽性のものを分泌減少性MGDと診断する．1．自覚症状眼不快感，異物感，乾燥感，圧迫感などの自覚症状がある．2．マイボーム腺開口部周囲異常所見①血管拡張②粘膜皮膚移行部の前方または後方移動③眼瞼縁不整①?③のうち1項目以上あるものを陽性とする．3．マイボーム腺開口部閉塞所見①マイボーム腺開口部閉塞所見（plugging，pouting，ridgeなど）②拇指による眼瞼の中等度圧迫でマイボーム腺から油脂の圧出が低下している．①，②の両方を満たすものを陽性とする．（9）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111069えて，この項で述べた各種検査のMGD診断における有効性を検討したこれまでの研究に関して，本ワークショップの参加者が各項目を担当して調査を行った．その結果は，本稿に含めるには量が大部なため，ドライアイ研究会のホームページに掲載した．5.MGDと他疾患概念との関係MGDには，涙液油層減少から生じる蒸発亢進型ドライアイとしての側面19）と，マイボーム腺開口部周囲の炎症や導管内脂質過剰蓄積などの側面がある．ただし，涙液量や病期や重症度によってドライアイあるいは炎症を伴わない場合もある．MGDと後部眼瞼縁炎とはお互いの重なり合う部分が大きい．一方ドライアイは，蒸発亢進型と涙液分泌減少型がありMGDは主として蒸発亢進型の原因となるのでドライアイのうちの半分も重ならないであろう．一方，マイボーム腺炎（meibomitis）という呼称もある．この呼称の指す内容は研究者によって違っており，たとえば海外の一部の研究者はほぼmeibomitis＝MGDと考えているのに対して，国内の研究者の一部は，マイボーム腺炎を，マイボーム腺での細菌増殖を基盤としフリクテンやマイボーム腺炎角膜上皮症に結びつく概念と捉えている20～22）．IIMGDの定義・分類・診断基準：わが国と世界の考えの相違点と今後の課題（担当：島﨑潤）マイボーム腺機能不全（MGD）は，眼表面異常の悪化要因として非常にポピュラーなものであり，その重要性については長年にわたってくり返し強調されている．しかしながらMGDの疾患概念は，眼科医一人ひとりでかなり異なっており，これが研究を進めるうえでの大きな障害となってきた．たとえば，MGDを含むドライアイの疫学調査に関して，アジアではMGDの有病率が高いという報告が多く，これがドライアイの割合がアジアで多いことと関連しているとするものもある．たとえば台湾で行われたLinらの調査では，なんと65歳以上の半数以上がMGDとされているが，その判断基準は，瞼縁の血管拡張とわずか（grade1以上）の分泌物の混濁を有するものとなっている23）．これらの所見は加齢に伴っても頻度が増すことが知られており，診断の根拠としてめにご覧いただきたい．4.分泌減少型MGDの診断に関する他の参考所見分泌減少型MGDの診断に必要な項目として，自覚症状，マイボーム腺開口部周囲異常所見，マイボーム腺開口部閉塞所見の3項目をあげたが，これ以外にも分泌減少型MGDの診断の参考となる検査所見があり，それらを表5に示した．マイボグラフィーは，翻転した瞼の裏から光を透過させたり，赤外線カメラや赤外線フィルターを用いて眼瞼を観察したりして，マイボーム腺の形態を観察する装置である7～11）．分泌減少型MGDではマイボーム腺の脱落や短縮が観察され，分泌減少型MGDの診断に有用な検査である．涙液スペキュラーは涙液油層の分布や伸展動態を評価できる12,13）．マイボメトリーは眼瞼縁にある貯留した脂の量を定量的に評価できる14）．涙液蒸発率測定は眼を密閉されたゴーグルで覆い，涙液の蒸発量を測定する検査で，分泌減少型MGDでは涙液油層の減少から涙液蒸発量の増加がみられる15～17）．コンフォーカルマイクロスコープによる観察では，分泌減少型MGDでマイボーム腺房の拡大，密度減少がみられる18）．以上の5項目の検査は，分泌減少型MGDの診断に有用な検査であるが，通常の眼科外来にはおかれていない特殊な検査機器が必要であるため，今回の診断基準には含めなかった．今後これらの検査機器のうち一般の眼科外来に広まるものが現れれば，診断基準に組み込まれていく可能性がある．分泌減少型MGDは涙液油層の減少から蒸発亢進型ドライアイになる．その結果として現れる角膜中央より下方の上皮障害や涙液層破壊時間の短縮といった蒸発亢進型ドライアイとしての所見も分泌減少型MGDの診断の参考となる．診断基準に含まれる自覚症状，細隙灯顕微鏡検査に加表5分泌低下型MGDの診断に関する他の参考所見1．マイボグラフィーでマイボーム腺が脱落，短縮．2．涙液スペキュラー油層所見が欠損．3．マイボメトリーで貯留油脂量が減少．4．涙液蒸発率測定で蒸発量亢進．5．コンフォーカルマイクロスコープで腺房拡大，腺房密度減少．6．角膜中央より下方の上皮障害．7．涙液層破壊時間が減少．1070あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（10）の分科会に日本のメンバーが加わった．しかしながら，多くのメンバーが双方で活躍したにもかかわらず，わが国の報告とTFOSのそれとはいくつかの違いがあり，そこにはわが国と欧米のMGDに関する概念やアプローチの違いが反映されており興味深い．ここではその違いについて，私見も交えて触れてみたい．1．MGDの定義であるが，TFOSのワークショップでは，表6のように定められた24）．これを日本のものと比べてみると，以下の違いがある．1）日本の定義は，マイボーム腺の機能に異常がある適しているかどうかは疑問の残るところである．さらにMGDの概念の違いは，日本国内においても施設によってかなり違うことは，今回のワーキンググループのミーティングでもしばしば取り上げられ，天野の報告にも示されているところである．その意味で今回，MGDの定義，分類，分泌減少型MGDの診断基準が決定されたことの意義は非常に大きい．MGDに関して，もう一つ最近の大きなトピックスは，国際的なMGDに関するレポートが発表されたことである．TearFilmandOcularSurfaceSociety（TFOS）は，欧米や日本の研究者が中心となって活動している学会であり，2007年にはドライアイの定義や診断に関する詳細なレポートを発表するなどの活動をしてきた．今回TFOSは，MGDWorkshopを立ち上げて，MGDのあらゆる論点を網羅した報告をInvestigativeOphthalmologyandVisualScience誌のSpecialissueとして今年の3月に発表した．詳しくは前項の村戸の報告を参照してほしいが，このワークショップには，ほとんどすべて表6TFOSにて決められたMGDの定義“Meibomianglanddysfunction（MGD）isachronic,diffuseabnormalityofthemeibomianglands,commonlycharacterizedbyterminalductobstructionand/orqualitative/quantitativechangesintheglandularsecretion.Itmayresultinalterationofthetearfilm,symptomsofeyeirritation,clinicallyapparentinflammation,andocularsurfacedisease.”図1TFOSによるマイボーム腺機能不全の分類（NicholsKKetal：InvestOphthalmolVisSci52：1922-1929,2011より許可を得て転載）MeibomianGlandDiseaseObstructiveMeibomianGlandDsfanction（MGD）CongenitalCicatricialNon-CicatricialLowDeliveryHyposecretory（MeibomianSicca）Secondary・Trachoma・OcularPemphigoid・ErythemaMultiforme・AtopySecondary・SeborrheicDermatitis・AcneRosacea・Atopy・PsoriasisSecondary・SeborrheicDermatitis・AcneRosaceaSecondary（e.g.,Medications）PrimaryPrimaryPrimaryPrimaryAlterationofTearFilmEyeIrritationClinicallyApparentInflammationOcularSurfaceDiseaseIncludingDryEyeHypersecretory（MeibomianSeborrhea）HighDeliveryNeoplasticAcuteOther（11）あたらしい眼科Vol.28，No.8，201110713．一般にTFOSのアプローチは，「皆で集まってディスカッションすることに意義がある」という考えに基づいており，日本の「まずは同意を形成して議論を先に進めよう」という考えとかなり異なっている．これは国民性の違いによるのかもしれない．今後の課題ドライアイを例にとるまでもなく，具体的な診断基準があるということは，共通の基盤に立った研究やディスカッションを行ううえで必須である．その意味では，日本の診断基準のほうが一歩先を行っていると言える．しかしながら，わが国の基準にもいくつかの問題点がある．1．診断が定量化できないものが多く，どこからを陽性所見と取るかがあいまいである．たとえば「血管拡張」や「眼瞼縁不整」などを有するかどうかの判断は，観察者に預けられた形となっている．2．診断基準の多くは，スリットランプなどを用いた瞼縁・マイボーム腺開口部の解剖学的所見を用いている．これがMGDの定義で定めた「マイボーム腺の機能的異常」を検出する手段として適しているのかが不明である．3．わが国の基準に限らないが，述べられているマイボーム腺の異常が病的なものであるのか，加齢に伴う現象であるのかの区別ができるか不明である．言うまでもなく，今回発表したわが国のMGDの定義・分類・診断基準は，あくまで「現段階の」という条件付きであり，むしろ今後の研究や議論のたたき台としての側面が強い．多くの研究者が参加することで内容が改善され，さらには世界にその成果を発信して，全体のレベルの向上に寄与することにもつながると期待される．文献1）小幡博人，堀内啓，宮田和典ほか：剖検例72例におけるマイボーム腺の病理組織学的検討．日眼会誌98：765-771,19942）FoulksGN,BronAJ：Meibomianglanddysfunction：Aclinicalschemefordescription,diagnosis,classification,ものをMGDとしたのに対し，TFOSは，腺腔の閉塞や分泌物の量的・質的異常など，より病理学的，生化学的な病態を含む形をとっている．2）日本の定義では，慢性の眼不快感の原因としてMGDを捉えているが，TFOSでは自覚症状のほか，涙液の変化，炎症，眼表面疾患などに異常をきたしうるとして，眼表面全体への影響を重視している．2．分類に関しては，TFOSのもののほうがずっと細かい（図1）．ただし日本のものもTFOSのものも，まずMGDを大きく「分泌減少型（lowdelivery）」と「分泌増加型（highdelivery）」に分けており，大筋では差はない．日本のほうが大ざっぱで，細かく分けることにあまりエネルギーを使っていない印象を受ける．3．最も大きな違いがみられるのは，診断（診断基準を含む）である．TFOSのレポートは，現在行われている検査法をすべて列挙し，その範囲はスリットランプによる瞼縁の解剖学的変化から，meibum圧出，マイボグラフィーなどの画像診断，涙液蒸発率などの機能診断に至るまで多岐にわたっている25）．しかしながら，実際の診断基準を示すところまでは踏み込んでおらず，一般眼科医が行うべき診断の手順（ドライアイ全般）を示しているにすぎない．これに対してわが国の基準は具体的である．このように，日本とTFOSの報告にはいくつかの違いがあるが，これはMGDに対する両者のアプローチの相違に起因するところが大きいように思われる．まとめていえば，以下の3点に集約されると考えてもいいかもしれない．1．TFOSのほうが，エビデンスや病態に沿ったものにしようとしている．これは，MedicalDoctorだけでなく，Ph.D.もグループに多く参加していることも関係しているのかもしれない．2．TFOSのほうが，ドライアイ，特に蒸発亢進型ドライアイの原因としてのMGDを重視している．対してわが国のほうは，MGDはうっ滞や炎症など，涙液を介する以外にも眼表面の状態に関与していると考える傾向がある．また，涙液への影響にしても，蒸発亢進のみかどうかわからない，という考えもあるように思われる．1072あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（12）bomianglandfunctionindryeyebymeibometry.ArchOphthalmol117：723-729,199915）MathersWD：Ocularevaporationinmeibomianglanddysfunctionanddryeye.Ophthalmology100：347-351,199316）TsubotaK,YamadaM：Tearevaporationfromtheocularsurface.InvestOphthalmolVisSci33：2942-2950,199217）GotoE,EndoK,SuzukiAetal：Tearevaporationdynamicsinnormalsubjectsandsubjectswithobstructivemeibomianglanddysfunction.InvestOphthalmolVisSci44：533-539,200318）MatsumotoY,SatoEA,IbrahimOMetal：Theapplicationofinvivolaserconfocalmicroscopytothediagnosisandevaluationofmeibomianglanddysfunction.MolVis14：1263-1271,200819）BronAJ,TiffanyJM：Thecontributionofmeibomiandiseasetodryeye.OculSurf2：149-164,200420）横井則彦：眼瞼縁，マイボーム腺における細菌の増殖と眼疾患─細菌学から─．日本の眼科74：565-568,200321）鈴木智，横井則彦，佐野洋一郎ほか：マイボーム腺炎に関連した角膜上皮障害（マイボーム腺炎角膜上皮症）の検討．あたらしい眼科17：423-427,200022）鈴木智，横井則彦，佐野洋一郎ほか：角膜フリクテンの起因菌に関する検討．あたらしい眼科15：1151-1153,199823）LinPY,TsaiSY,ChengCYetal：PrevalenceofdryeyeamonganelderlyChinesepopulationinTaiwan：theShihpaiEyeStudy.Ophthalmology110：1096-1101,200324）NelsonJD,ShimazakiJ,Benitez-del-CastilloJMetal：Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction：reportofthedefinitionandclassificationsubcommittee.InvestOphthalmolVisSci52：1930-1937,201125）TomlinsonA,BronAJ,KorbDRetal：Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction：reportofthediagnosissubcommittee.InvestOphthalmolVisSci52：2006-2049,2011andgrading.OculSurf1：107-126,20033）YamaguchiM,KutsunaM,UnoTetal：Marxline：fluoresceinstaininglineontheinnerlidasindicatorofmeibomianglandfunction.AmJOphthalmol141：669-675,20064）BronAJ,BenjaminL,SnibsonGR：Meibomianglanddisease.Classificationandgradingoflidchanges.Eye5：395-411,19915）MathersWD,ShieldsWJ,SachdevMSetal：Meibomianglanddysfunctioninchronicblepharitis.Cornea10：277-285,19916）ShimazakiJ,GotoE,OnoMetal：MeibomianglanddysfunctioninpatientswithSjogrensyndrome.Ophthalmology105：1485-1488,19987）TapieR：BiomicroscopialstudyofMeibomianglands［inFrench］.AnnOcul（Paris）210：637-648,19778）RobinJB,JesterJV,NobeJetal：Invivotransilluminationbiomicroscopyandphotographyofmeibomianglanddysfunction：aclinicalstudy.Ophthalmology92：1423-1426,19859）MathersWD,DaleyT,VerdickR：Videoimagingofthemeibomiangland［letter］.ArchOphthalmol112：448-449,199410）YokoiN,KomuroA,YamadaHetal：Anewlydevelopedvideo-meibographysystemfeaturinganewlydesignedprobe.JpnJOphthalmol51：53-56,200711）AritaR,ItohK,InoueKetal：Non-contactinfraredmeibographytodocumentage-relatedchangesofthemeibomianglandsinanormalpopulation.Ophthalmology115：911-915,200812）GotoE,DogruM,KojimaTetal：Computer-synthesisofaninterferencecolorchartofhumantearlipidlayer,byacolorimetricapproach.InvestOphthalmolVisSci44：4693-4697,200313）YokoiN,KomuroA：Non-invasivemethodsofassessingthetearfilm.ExpEyeRes78：399-407,200414）YokoiN,MossaF,TiffanyJMetal：Assessmentofmei
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わが国MGDワーキンググループの考え方
2011年8月31日 水曜日世界におけるマイボーム腺機能不全の考え方：Tear Film Ocular Surface Studyの概略
2011年8月31日 水曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPYDysfunction”という報告書としてInvestigativeOphthalmologyandVisualScience誌に記載された．その報告書より定義，分類，MGDの疫学，診断，治療についていくつかの重要な点を以下に述べる．IIMGDの定義わが国のMGDの新定義では腺組織の慢性的な障害と不快感や乾燥感といった自覚症状の有無が重視されているようで，定義は以下のようになっている．“MGDとはさまざまな原因によってマイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態であり，慢性の眼不快感を伴う”2）一方，国際ワークショップの新定義は以下のとおりである．“Meibomianglanddysfunction（MGD）isachronic,diffuseabnormalityofthemeibomianglands,commonlycharacterizedbyterminalductobstructionand/orqualitative/quantitativechangesintheglandularsecretion.Itmayresultinalterationofthetearfilm,symptomsofeyeirritation,clinicallyapparentinflammation,andocularsurfacedisease.”3）マイボーム腺機能不全について腺組織の慢性でかつ広範囲の異常が存在し，腺分泌物の量的・質的異常も指摘され，これらに伴って自覚症状が生じることが強調されている．I国際マイボーム腺機能不全ワークショップの背景マイボーム腺機能不全（meibomianglanddysfunction：MGD）は日常診療でよく経験される疾患であるにもかかわらずその定義，分類および診断基準はいまだに決まっていなかった．この背景のもとにMGDの定義や診断基準を作成しようという動きが国内・海外に生まれ，2008年11月よりTearFilmOcularSurfaceSociety（TFOS）のもとにMGDワークショップstudygroup（世話人代表：KellyNichols）が構成された．国際MGDワークショップの目的は以下のとおりである1）．・正常人およびMGD症例のマイボーム腺の構造および機能を根拠に基づいた形で評価する．・MGDの新定義ならびに分類を作成する．・MGDの診断におけるさまざまな方法を評価する．・MGDの適切な治療法を推奨する．・MGDにおける適切な臨床治験のやり方について指摘する．・MGDにおいて今後必要とされる研究課題を指摘する．MGDワークショップstudygroupの理事会員ならびにstudygroupの先生方は2010年秋までに数回にわたる国際会議を行い，2011年の3月にその結果が“TheReportoftheTFOSWorkshoponMeibomianGland（3）1063＊DooruMurato：慶應義塾大学医学部眼表面眼光学講座〔別刷請求先〕村戸ドール：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部眼表面眼光学講座特集●マイボーム腺研究，臨床の最前線あたらしい眼科28（8）：1063?1066，2011世界におけるマイボーム腺機能不全の考え方：TearFilmOcularSurfaceStudyの概略CurrentInternationalConceptsinMeibomianGlandDysfunction：SummaryofTearFilmOcularSurfaceSocietyMGDWorkshop村戸ドール＊1064あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（4）のstudyを比較することが困難である．MGD発症頻度が報告されている世界のさまざまなドライアイ疫学調査の結果をみるとMGDの発症頻度が3.5～69.3％であり，その頻度がアジア人種に多いとされている（表1）5）．世界的に応用できるMGD診断基準のもとで施行される疫学調査が各国で行われるのであれば人種による違いの比較も可能となりうる．MGDの発症とさまざまな眼疾患および全身疾患が発症のリスクファクターであることがMGDワークショップstudygroupの報告書で指摘されている（表2，3）5）．そのなかで加齢とMGDの相関が強いと報告されてきているが，いまだに同じpopulationを対象とし長期にわたるMGDの発症過程を経時的に検討する調査がみられない．また，眼瞼中のマイボーム腺はどの程度消失すれば自覚症状や眼表面上皮障害が生じるかについても不明な点が多く，さらなる検討が必要であると思われる5）．IIIMGDの分類MGDワークショップstudygroupの報告書のMGDの分類ではMGDは大きく圧縮物低下型と増加型の2つのグループに分かれる．圧縮物低下型はまた分泌減少性のものと閉塞性のものとしてさらに2つのグループに分かれており，分泌減少性のものは一次性のものと二次性のものがあるとされている．閉塞性MGDは瘢痕に伴う疾患と伴わない疾患の2つのグループにさらに分かれており，それぞれまた一次性のものと二次性のものがあるとされている．分泌増加型のMGDの代表的な疾患として脂漏性皮膚炎とacnerosaceaがあげられている（図1）4）．IVMGDの疫学マイボーム腺機能不全についての大規模の疫学調査は少なく，ドライアイにおける疫学調査のなかで異なるパラメータでMGDの発症率が評価されてきており，各々図1マイボーム腺機能不全の分類マイボーム腺機能不全圧縮物低下型圧縮物増加型分泌減少性閉塞性分泌増加型一次性二次性瘢痕性非瘢痕性例：薬剤性一次性二次性一次性二次性一次性二次性例：トラコーマ眼類天疱瘡アトピー性皮膚炎脂漏性皮膚炎ロザシェア尋常性乾癬脂漏性皮膚炎ロザシェア涙液の質的変化眼不快感臨床症状に伴う眼表面炎症ドライアイを伴う眼表面障害表1MGD発症頻度が報告されているドライアイ疫学調査のサマリー調査名対象者数（名）MGDの指標頻度年齢（歳）著者バンコクstudy550眼瞼縁の新生血管46.2％＞40LekhanontらBeijingstudy1,957眼瞼縁の新生血管69.3％＞40Jieら千葉study113腺房消失，圧縮物61.9％＞60内野らShihpaistudy1,361眼瞼縁の新生血管60.8％＞65LinらMelbournestudy926涙液層破壊時間の短縮8.6～19.9％＞40～97McCarthyらSalisburystudy2,482腺口のプラッギング3.5％＞65Scheinら（5）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111065VMGDの診断わが国のマイボーム腺機能不全ワーキンググループが報告した分泌減少型MGDの診断に必要な項目は大きく分けて3つあり，1.自覚症状，2.マイボーム腺開口部周囲異常所見，3.マイボーム腺開口部閉塞所見である．これら3つの項目が満たされる場合に分泌減少型MGDと診断する．一方，国際ワークショップの報告書ではこのような診断基準が設けられておらず，MGDの診断においてファーストステップとしてドライアイと正常の涙液機能を鑑別することが勧められている．ドライアイと診断できればつぎのステップとして水分不足型ドライアイなのか蒸発更新型ドライアイかはさらに鑑別するよう検査を勧めることが推奨されている．MGDに伴うドライアイの診断において一般施設の眼科外来で施行可能な検査を行うのが望ましく，ドライアイ専門外来においてはいくつかの特殊検査の施行が望ましいとされている（表4）6）．VIMGDの治療国際MGDワークショップの報告書ではMGDの重症度分類（表5）に基づいた段階的な治療ストラテジー（表6）が勧められている．自覚症状を伴わないMGDでは表2MGDと相関があると推測される眼疾患?無虹彩症?慢性眼瞼炎?コンタクトレンズ装用?デモデックスによる眼瞼炎?Tatoo?巨大乳頭型結膜炎?Salzmannの角膜変性症?トラコーマ?魚鱗癬（ichthyosis）表3MGDと相関があると推測される全身疾患?加齢?アンドロゲン欠乏症?アトピー性皮膚炎?前立腺肥大症?眼類天疱瘡?円盤状ルプス?Ectodermaldysplasia症候群?骨髄移植?高血圧?閉経?Parkinson病?尋常性乾癬?Rosacea?Sjogren症候群?Stevens-Johnson症候群?中毒性表皮壊死症?Turner症候群?薬剤性：isotretinoin，抗アンドロゲン薬剤，抗うつ薬，抗ヒスタミン薬，前立腺肥大症に使用されるaブロッカー，閉経後のエストロゲン治療など表4MGDの診断において一般眼科外来およびドライアイ専門外来で行うべき検査検査カテゴリー検査一般眼科外来で行うべき検査ドライアイ専門外来で行うべき検査自覚症状問診票Schein，DEQ，OSDIなどSchein，DEQ，OSDIなど所見マイボーム腺機能不全眼瞼の形態マイボーム腺消失の評価分泌物の評価スリットランプ検査スリットランプ検査スリットランプ検査スリットランプ検査スリットランプ検査/マイボグラフィースリットランプ検査眼瞼脂質貯留の評価─マイボメトリー涙液油層厚インテルフェロメトリーインテルフェロメトリー涙液油層進展時間─ビデオインテルフェロメトリー涙液蒸発の検査浸透圧浸透圧検査浸透圧検査涙液の安定性涙液層破壊時間涙液層破壊時間涙液層破壊時間涙液分泌量Schirmer試験Schirmer試験Schirmer試験/フルオロフォトメトリー貯留量スリイトによるTMHメニスコメトリー涙液排出率涙液排出率検査TFITFI眼表面炎症の評価生体染色/ELISA生体染色ELISAやフローサイトメトリーによる涙液中のサイトカインの定量DEQ：Dryeyequestionnaire,OSDI：Ocularsurfacediseaseindex,TMH：tearmeniscusheight,TFI：tearfunctionindex,ELISA：enzymelinkedimmunosorbentassay.1066あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（6）も指摘されている7）．文献1）NicholsK：Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction：Introduction.InvestOphthalmolVisSci52：1917-1921,20112）天野史郎，マイボーム腺機能不全ワーキンググループ：マイボーム腺機能不全の定義と診断基準．あたらしい眼科27：627-631,20103）NicholsKK,FoulksNG,BronAJetal：Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction：executivesummary.InvestOphthalmolVisSci52：1922-1929,20114）NelsonDJ,ShimazakiJ,Benitez-del-CastilloJMetal：Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction：reportofthedefinitionandclassificationsubcommittee.InvestOphthalmolVisSci52：1930-1937,20115）SchaumbergDA,NicholsJJ,PapasEBetal：Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction：reportofthesubcommitteeontheepidemiologyof,andassociatedriskfactorsfor,MGD.InvestOphthalmolVisSci52：1994-2005,20116）TomlinsonA,BronAJ,KorbDRetal：Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction：reportofthediagnosissubcommittee.InvestOphthalmolVisSci52：2006-2049,20117）GeerlingG,TauberJ,BaudouinCetal：Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction：reportofthesubcommitteeonmanagementandtreatmentofmeibomianglanddysfunction.InvestOphthalmolVisSci52：2050-2064,2011患者教育の重要さが指摘されており，角膜上皮障害を有せずMGD機能不全の臨床所見（腺組織の消失，分泌物の変化など）を認めるものでは最初にlidhygieneおよび温熱療法が望ましいとされている．自覚症状，MGDの臨床所見，角膜上皮障害を認める軽度のものでは上記の対応に加え，人工涙液点眼やテトラサイクリン内服使用の検討も必要であると報告されている．これらより重症のものでは抗炎症剤の内服を治療に加えたほうが良いとされている．重症度のグレードと関係なくどんなグレードでも角結膜の角化，フリクテン，睫毛乱生症，霰粒腫，デモデックスによる眼瞼炎などを認めた場合はプラスdiseaseとして扱い（表7），それぞれの所見にあった治療をその重症度グレードの適切な治療に加えることが推奨されている．ただし，現在MGDの治療法のなかで根拠に基づいたものが少なく，今後さまざまな治療法を大規模の前向きのstudyで比較検討することの必要性表6MGDステージにおける治療方針の提案ステージ治療法1患者教育，lidhygiene，温熱療法2上記＋人工涙液点眼，抗生剤点眼，脂質点眼3上記＋テトラサイクリンの内服，保湿眼軟膏4上記＋抗炎症剤の追加表5MGDの重症度分類ステージMGDグレード自覚症状角膜上皮障害1MG分泌物の圧縮と質に微量の変化なしなし2MG分泌物の圧縮と質に軽度の変化微量～軽度なし3MG分泌物の圧縮と質に中程度の変化中程度軽度～中程度4MG分泌物の圧縮と質に重症度の変化重症重症（おもに角膜中央部）Plusdisease：角結膜の角化，フリクテン，睫毛乱生症，霰粒腫，デモデックスによる眼瞼炎を有する場合そのステージをプラスとする．表7プラスdiseaseにおける治療方針の提案1．眼表面に重症の炎症あり：弱いステロイド剤のパルス療法2．粘膜の角化あり：バンデージコンタクトレンズ装用3．フリクテンあり：ステロイド点眼4．睫毛乱生症：鑷子による脱毛，クライオセラピー5．霰粒腫：ステロイド注射，切除6．眼瞼炎：抗生剤/ステロイド点眼7．デモデックスによる眼瞼炎：Teatreeoilによる眼瞼のスクラブ
特集：マイボーム腺研究，臨床の最前線
2011年8月31日 水曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY診断基準を作成しようという動きが国内に生まれ，2008年からドライアイ研究会のもとにMGDワーキンググループが作られた．MGDワーキンググループはこれまでに数回にわたる全体会議を行い，MGDの定義，分類，診断基準，治療法などに関して報告を行った1）．本特集の第2項でその詳細について述べられているが，そのエッセンスとしては，MGDの定義は「さまざまな原因によってマイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態であり，慢性の眼不快感を伴う．」であり，分類としてはMGDを分泌減少型と分泌増加型に大きく2つに分類し，分泌減少型MGDの診断基準として，自覚症状，マイボーム腺開口部周囲異常所見，マイボーム腺開口部閉塞所見の3項目が陽性であることとした．一方，ときをほぼ同じくして国際的にも，TearFilmandOcularSurface（TFOS）がInternationalWorkshoponMeibomianGlandDysfunctionをスタートさせた．日本の研究者も多数が参加した．多くのdiscussionの後に，MGDの定義，分類，診断，治療などについてのレポートをまとめつつある．TFOSスタディの概略は村戸による第1項に述べられている．その内容は膨大なものであり，詳細をきわめるが，逆に一般臨床で必要とされる簡略な診断基準といった内容は，国内のMGDワーキンググ昨今，マイボーム腺に関する研究や診療で大きな進展がみられる．マイボーム腺は瞼板内にあり上下の眼瞼縁に開口部をもつ脂腺である．マイボーム腺から分泌される脂質（meibum）は，眼瞼縁や涙液最表層に分布して，涙液蒸発の抑制，涙液安定性の促進，涙液の眼表面への伸展の促進，眼瞼縁における涙液の皮膚への流出を抑制，などの働きをしている．このマイボーム腺の機能に異常をきたした状態を呼称する際に臨床で使用されるのがマイボーム腺機能不全（meibomianglanddysfunction：MGD）である．実際に眼不快感などの症状を主訴に眼科を訪れる患者はかなりの割合でMGDがその原因となっており，多くの患者でqualityoflifeの低下をひき起こしていると考えられる．このようにMGDは臨床的に重要な疾患であるにもかかわらず，①炎症や常在細菌の関与を伴う場合と伴わない場合があり臨床像が多様である，②軽症例から重症例まで重症度が広範囲にわたる，③これまで定義や診断基準がなかった，④効果的な治療が少ない，などの理由で，眼科一般臨床においてあまり大きな注意を払われてこなかった．これまでにMGDの定義や診断基準といったものが定められてこなかったために，MGDの頻度，診断，治療などについて論じる共通の土台がなかった．こうした背景をもとにMGDの定義や（1）1061＊1ShiroAmano：東京大学大学院医学系研究科外科学専攻眼科学＊2KazuoTsubota：慶應義塾大学医学部眼科学教室＊3ShigeruKinoshita：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学●序説あたらしい眼科28（8）：1061?1062，2011マイボーム腺研究，臨床の最前線FrontiersofMeibomianGlandResearchandClinicalPractice天野史郎＊1坪田一男＊2木下茂＊31062あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（2）ループの発表のみに含まれており，実用性という観点からは日本のMGDワーキンググループも優れた点を有している．マイボーム腺の臨床，研究両面において，日本の臨床家，研究者たちが世界をリードしている．MGDをはじめとするマイボーム腺疾患の診断面では，さまざまなマイボーム腺機能評価法，非接触型マイボグラフィ，コンフォーカルマイクロスコープなど，多くのテクノロジーの応用が国内の研究者から提唱され，その有用性が示されてきた．第3項（横井らによる「マイボーム腺の臨床的機能評価」），第4項（山口による「フルオレセイン染色によるマイボーム腺機能評価」），第5項（有田による「非侵襲的マイボグラフィの有用性」），第6項（松本による「MGD診断へのコンフォーカルマイクロスコープの応用」）に，こうした診断面での最近の進歩が解説されている．こうしたMGD疾患の診断面での大きな進歩に比較して，治療面では何かブレイクスルーが必要な状況である．MGD治療の新しい試みについて，後藤が第8項で解説している．さらに，マイボーム腺への性ホルモンの影響については鈴木が（第7項），マイボーム腺を場とする腫瘍性疾患については小幡が（第9項），それぞれ解説している．今回の特集で解説されたいずれの項目も最新の内容ではあるが，こうした新しい知見が，現在，一般臨床でのマイボーム腺疾患，特にMGDに対する診療において，十分に生かされているとは言えない．国内のMGDワーキンググループの成果は，すでに総説として発表されている1）が，その内容はドライアイ研究会のホームページ（http://www.dryeye.ne.jp/）においても公開されている．そのサイトにおいては，MGDの診断に有用な，さまざまな異常所見の写真や動画を診ることもできる．MGDワーキンググループの作成した分泌減少型MGDの診断基準では，特殊な機器は不要であり，一般眼科で診断できるものとなっているので，ホームページなどで得た知見をMGDの診断にぜひ生かしていただければと思う．またMGD診療に関する知見が広まっていない原因として，診断できても効果的な治療が少ないことがあると考えられる．今後，MGDの治療面でのブレイクスルーによって，さらにMGD診療が一般に広まることが期待される．文献1）天野史郎，マイボーム腺機能不全ワーキンググループ：マイボーム腺機能不全の定義と診断基準．あたらしい眼科27：627-631,2010
押し圧力と滴下時間が点眼容器の使用性に与える影響
2011年7月31日 日曜日1050（14あ6）たらしい眼科Vol.28，No.7，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《原著》あたらしい眼科28（7）：1050?1054，2011c〔別刷請求先〕兵頭涼子：〒791-0952松山市朝生田町1-3-10南松山病院眼科Reprintrequests：RyokoHyodo,DepartmentofOphthalmology,MinamimatsuyamaHospital,1-3-10Asoda-cho,Matsuyama,Ehime791-0952,JAPAN押し圧力と滴下時間が点眼容器の使用性に与える影響兵頭涼子＊1林康人＊1,2,3溝上志朗＊2,3宮田佳代子＊1鎌尾知行＊1吉川啓司＊4大橋裕一＊2＊1南松山病院眼科＊2愛媛大学大学院医学系研究科医学専攻高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学＊3愛媛大学視機能再生学（南松山病院）寄附講座＊4吉川眼科クリニックEffectofSqueezingPressureandDroppingTimeonEyedropContainerUsabilityRyokoHyodo1）,YasuhitoHayashi1,2,3）,ShiroMizoue2,3）,KayokoMiyata1）,TomoyukiKamao1）,KeijiYoshikawa4）andYuichiOhashi2）1）DepartmentofOphthalmology,MinamimatsuyamaHospital,2）DepartmentofOphthalmology,MedicineofSensoryFunction,3）DivisionofVisualFunctionRegeneration,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,4）YoshikawaEyeClinic目的：点眼容器から1滴を滴下する際の押し圧力と滴下時間を変化させたとき容器の使用性に与える影響を評価することにより，点眼容器の適切な押し圧力と滴下時間を決定する．方法：定圧（10N）で加圧したときの滴下時間が0.5秒未満，0.5?1.0秒，1.5?2.0秒，2.0?5.0秒となる4種類の点眼容器を準備した（容器A，容器B，容器C，容器D）．点眼治療の経験がない健康有志者114名（男性60名，女性54名，平均年齢54.0±16.8歳）が各容器につき5回ずつ模擬点眼動作を行い，その際，拇指が点眼容器を押す押し圧力を触覚圧力センサーで測定した．点眼動作のあと，点眼容器の使用感に対するアンケート調査を行った．結果：圧力センサーにより算出された平均最大押し圧（容器A：1,242±308g/cm2，容器B：1,785±225g/cm2，容器C：967±270g/cm2，容器D：1,659±222g/cm2）と平均滴下時間（容器A：1.9±0.8秒，容器B：3.5±1.1秒，容器C：1.6±0.7秒，容器D：2.8±0.9秒）は各点眼容器により有意に異なった（対応のあるt検定，p＜0.0001）．アンケート調査では容器Cの使用感が最も良く，容器Bが最も評価が劣っていた（Wilcoxonの符号付順位検定，p＜0.0001）．使用性に影響を与える因子の検討では平均最大押し圧力の寄与（寄与率：0.2516）が最も大きかった（重回帰分析）．平均最大押し圧力が500?1,500g/cm2で平均滴下時間が1?2秒の領域では94.8％が「使える」と回答したのに対し，平均最大押し圧力1,500g/cm2以上かつ平均滴下時間2秒以上では「使いたくない」が70.1％であった．結論：平均最大押し圧力と平均滴下時間は点眼容器の使用性に影響を与える．Purpose：Todeterminethesuitablepressureanddurationrequiredtosqueezeasingledropfromvariouseyedropcontainers,usabilitywasevaluatedwhensqueezingpressureandeyedrop-releasetimewerealtered.Methods：Wepreparedfoureyedropcontainersthatrequirelessthan0.5,0.5?1.0,1.5?2.0or2.0?5.0secondstosqueezeoutadropwithaforceof10N.ThesecontainerswererandomlydesignatedContainerA,ContainerB,ContainerCandContainerD.Healthyvolunteers（114individuals；60males,54females；averageage：54.0±16.8yrs）,withnoexperienceofeyedroptherapysqueezed1dropfromeachcontainer5times.Weusedatactilepressuresensorforreal-timemeasurementofthumbpressureagainstaside-wallofthecontainersduringsqueezing.Afterhandlethecontainers,thevolunteersfilledoutaquestionnairerelatingtocontainerusability.Results：Judgingbypressuresensordatafromtheparticipants,theeyedropcontainersdiffersignificantly（pairedt-test,p＜0.05）intermsofaveragemaximumpressure（ContainerC：967g/cm2,ContainerA：1,242g/cm2,ContainerD：1,659g/cm2,ContainerB：1,785g/cm2）andaverageeyedrop-releasetime（ContainerC：1.6sec,ContainerA：1.9sec,ContainerD：2.8sec,ContainerB：3.5sec）.Judgingfromthequestionnairesresults,thebestcontainerwasContainerCandtheworstcontainerwasContainerB（Wilcoxonsigned-ranktest,p＜0.0001）.Onthebasisofthemultipleregressionanalysisresults,themosteffectivefactorinregardstousabilitywasaveragemaximumpressure（contributionratio：0.2516）.Intheareaof500?1,500g/cm2pressurewithin1?2sec,94.8％ofvolunteersanswered“usable,”whereas70.1％answered“notusable”intheareaofover1,500g/cm2pressureand2sec.（147）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111051はじめに点眼容器の性状の違いは点眼の使用性に影響する．筆者らはそのなかでも，点眼容器の硬さやキャップの大きさが使用性に多大な影響を与えることを報告した1,2）．今後とも，点眼薬は眼科治療において重要な地位を占めていくと予想されるが，治療の成否はアドヒアランスに大きく依存している．点眼治療のアドヒアランス向上のためには点眼しやすい容器であることが好ましい．そのためには，点眼容器の使用性の客観的な評価法の開発と数値目標の設定に基づいた優れた点眼容器の開発が必要であると考えられる．以前，筆者らの研究グループは点眼時に感じる容器の硬さを客観的に評価する方法として，点眼操作時の押し圧力変化を触覚センサーによりリアルタイムに測定する手法が有用であることを明らかにしている3）．そこで本研究においては，一定の押し圧力において滴下時間の異なる4種類の標準容器を用い，使用性に影響を与える因子の解析を試みた．I対象および方法1.対象と臨床研究の審査今回の臨床研究を実施するに際し，事前に南松山病院臨床研究審査委員会（IRB）の承認を受けた．当院の職員または眼科通院中の患者のうち，点眼を常用せず，かつ，上肢に不自由を認めない健常人で，書面による説明と同意が得られた成人男女を対象とした．2.点眼容器の準備点眼容器のノズルの内径を変化させることにより，10Nの力で押したときの滴下時間がそれぞれ0.5秒未満，0.5?1.0秒，1.5?2.0秒，2.0?5.0秒になるように調整4）された4種類の点眼容器を参天製薬株式会社（大阪）より入手した（図1A?D）．検者が点眼容器の性状が識別できないように，4種類の点眼容器は今回の研究には直接参加しない者（Y.O.）によりA，B，CおよびDの符号が付けられた．点眼容器の内容は注射用蒸留水（大塚蒸留水，大塚製薬工場，徳島）をノズル部分より吸引し，測定時に液量が容器の1/2?2/3になるように調整した．3.圧力計測システムPressureProfileSystems社（米国ロサンゼルス）製DigiTactsTactilePressureSensor（センシング圧力パッド直径10mm）（以下，触覚センサー）を用い，付属インターフェイスボード経由で，付属の専用解析ソフトをインストールしたデスクトップコンピュータ（Presario5000，Compaq，USA）のUSBポートに接続した3）（図1E，F）．4.点眼容器押し圧力の計測被検者に本調査の趣旨を十分に説明したのち，4種類の点眼容器の検査順が均等になるように直接検査に参加しないK.Y.により作製されたラテン方格で決定した順に従い（無作為化），各点眼容器について以下の検査を行った．まず検者が点眼容器側面のディンプルの中央に触覚センサーを両面テConclusion：Averagemaximumpressureandaverageeyedrop-releasetimeaffecteyedropcontainerusability.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（7）：1050?1054,2011〕Keywords：点眼容器，圧力センサー，使用性．eyedropbottle,pressuresensor,usability.図1点眼容器と押し圧力測定装置A：使用した点眼容器の写真．把持部分の側面にはディンプルが存在する．容器に1/2?2/3の蒸留水を吸引して使用した．B：点眼容器のノズル部分の設計図．ノズル部分の流出孔の直径（矢印）を変化させることで，滴下時間を調整するよう設計されている．C：ノズル部分の先端部の断面．D：滴下時間測定装置（ユニコン，石川県）で滴下時間測定を測定している様子．金属棒（直径10mm）を10Nで押し込み，赤外線センサーによって滴下液が容器から離れる瞬間を感知するようにできている．10N加圧時の滴下時間が0.5秒未満，0.5?1.0秒，1.5?2.0秒，2.0?5.0秒になるよう調節された4種類の点眼容器を準備した．E：押し圧力測定のパッドはディンプルの片方に両面テープで接着した．F：拇指側に押し圧力測定のパッドがくるように2指法で把持し，透明シャーレの上に模擬点眼を行った．1052あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（148）ープ（ナイスタック，ニチバン，東京）で装着し，ノズルが上に向いた状態で被検者の利き手の拇指が触覚センサーにあたるように検者の胸の高さで手渡した．つぎに被検者の利き手側の眼の上に設置した透明シャーレの上まで被検者の点眼容器を把持した手を移動させ，ノズルを真下に向けて，点眼容器の内容液を1滴滴下するように求めた．その後，ノズルを上に向けた後，点眼容器を胸の高さまで戻した．この操作を5回くり返した直後に，その点眼容器の使用感についてのアンケート調査（表1）を行った．5.データの解析点眼容器ごとの加圧開始から滴下までに要した時間の平均値（平均滴下時間）と，拇指にかかった最大押し圧力の平均値（平均最大押し圧力）を被検者ごとに算出した．点眼容器間の比較は対応のあるt検定を，使用感のアンケート調査にはWilcoxonの符号付順位検定を用いた．検定結果はp＜0.05の場合，有意であると判定した．使用性へ影響を与える因子の検討には重回帰分析（ステップワイズ法）を使用した．統計的検討はJMPver.7.0.1（SAS，東京）を用いて行った．II結果1.被検者の年齢分布今回の研究に参加した被検者は26?87歳の114名（男性60名，女性54名，平均年齢54.0±16.8歳）でその年齢分布を図2に示す．2.押し圧力の解析4種類の点眼容器の平均滴下時間と平均最大押し圧力の結果を表2に示す．平均滴下時間は容器C（1.6±0.7秒），容器A（1.9±0.8秒），容器D（2.8±0.9秒），容器B（3.5±1.1秒）の順で延長し，すべての容器間で有意差がみられた（対応の30201020～2930～3940～4950～5960～6970～7980～人数年齢（歳）図2被検者の年齢分布表1点眼容器使用感のアンケート調査用紙期（容器記号）第1期（）第2期（）第3期（）第4期（）容器の使いよさa：使いたくないb：まあ使えるc：問題なく使える「a：使いたくない」場合の理由（重複選択可）滴下が速すぎる滴下が遅すぎる滴下にむらがある柔らかすぎる硬すぎる滴下に要する時間に関する要望a：速い方がよいb：よいc：遅い方がよい押し圧力に関する要望a：柔らかい方がよいb：よいc：硬い方がよい表24種類の点眼容器の平均滴下時間と平均最大押し圧力の結果容器A容器B容器C容器D平均滴下時間（sec）平均1.93.51.62.8最大4.96.54.95.4最小0.61.50.61.2標準偏差0.81.10.70.9平均最大押し圧力（g/cm2）平均1,2421,7859671,659最大2,0182,1901,6192,020最小5511,036336660標準偏差308225270222（149）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111053あるt検定，p＜0.0001）．平均最大押し圧力についても同様に容器C（967±270g/cm2），容器A（1,242±308g/cm2），容器D（1,659±222g/cm2），容器B（1,785±225g/cm2）の順で増加し，すべての容器間で有意差がみられた（対応のあるt検定，p＜0.0001）．3.使用感のアンケート結果4種類の使用感のアンケート調査の結果（表3），容器C，容器A，容器D，容器Bの順で「問題なく使える」が多く，「問題なく使える」，「まあ使える」「使いたくない（3つを纏めたもの）」の3項目でWilcoxonの符号付順位検定を行った結果，すべての容器間で有意差（p＜0.05）を得た．個々の被検者における点眼容器ごとの平均最大押し圧力と平均滴下時間と使用感アンケート調査の結果を合わせたグラフを図3に示す．さらにこれら4種類の容器を合わせた結果を図4に示す．図4図3の4種類の点眼容器の平均最大押し圧力と平均滴下時間と使用感アンケート調査を合わせた結果使用感が「問題なく使える」が青色丸，「まあ使える」を黄色丸，「使いたくない」を赤色丸で表した．2,5002,0001,5001,0005000押し圧力（g/cm2）01234567滴下時間（sec）2,5002,0001,5001,0005000押し圧力（g/cm2）01234567滴下時間（sec）容器A2,5002,0001,5001,0005000押し圧力（g/cm2）01234567滴下時間（sec）容器C2,5002,0001,5001,000500001234567滴下時間（sec）容器D押し圧力（g/cm2）2,5002,0001,5001,0005000押し圧力（g/cm2）01234567滴下時間（sec）容器B図3各点眼容器の平均最大押し圧力と平均滴下時間と使用感アンケート調査の結果使用感が「問題なく使える」が青色丸，「まあ使える」を黄色丸，「使いたくない」を赤色丸で表した．表34種類の点眼容器の使用感アンケート調査の結果容器A容器B容器C容器D問題なく使える4616314まあ使える46163538使いたくない（遅すぎる・硬すぎる）1092259使いたくない（速すぎる・柔らかすぎる）92142使いたくない（むらがある）3101無回答0200合計1141141141141054あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（150）4.使用性へ影響を与える因子の検討目的変数を使用感，従属変数を性別，年齢，平均最大押し圧力，平均滴下時間として重回帰分析（ステップワイズ法）を行った．寄与率は平均最大押し圧力が最も大きく（0.2516），平均滴下時間（0.0487），年齢（0.0073）の順になった．III考按今回の検討を通じて，点眼容器から1滴を滴下するための押し圧力と滴下時間とが点眼容器の使用感を規定することが明らかとなった．眼科治療における点眼薬の重要性については言を待たないが，点眼治療のアドヒアランスを高めるうえで，点眼容器の使用感は，点眼回数や点眼時の刺激性とともに，最も重要な因子の一つと考えられる．今回の研究は二重盲検法を採用したため，検者が，どの点眼容器が10N加圧時に何秒必要であるかを知らない状態でデータ解析まで行った．また，検査順により被検者が先に検査した点眼容器により判断が変化する（たとえば，硬い点眼容器のあとに触った点眼容器は柔らかく感じるなど）バイアスを最小限にするため，検査順が平等になるように作製されたラテン方格を使用して無作為化を施した．キーオープンの結果，容器Cは0.5秒未満，容器Aは0.5?1.0秒，容器Dは1.5?2.0秒，容器Bは2.0?5.0秒であることがわかった．同じ点眼容器であっても平均最大押し圧力と平均滴下時間には被検者間で大きなばらつき（図3）があることがわかったが，平均すると（表2）予想どおり，容器C，容器A，容器D，容器Bの順で平均最大押し圧力は増加し，平均滴下時間が延長していることがわかる．先に，筆者らは，上市された8種類の緑内障点眼薬1滴を滴下するための平均最大押し圧力に，731g/cm2から3,544g/cm2までの大きなばらつきがあることを報告した3）．さらに，アンケート調査1）においても，点眼薬間の使用感には大きなばらつきがあり，特に，押し圧力が3,544g/cm2であった点眼薬において患者が点眼を不快に感じているという結果を得た．一方，点眼薬使用感のアンケート調査によって評価の高かった点眼薬の場合，一人の被検者による測定で，平均最大押し圧力が1,000g/cm2付近，平均滴下時間が2秒付近であり，この付近の数値において最も使用感の良いものとおおむね予測できる．しかしながら，これらの結果は間接的であり，しかも，容器形状による使用感の差も加わるため，誤差が存在する可能性は否定できない．そこで今回の研究では，容器形状を一定にするなかで，ノズル部分の内径を変化させた容器を特別に準備し，多数のボランティアを用いて，平均最大押し圧力と平均滴下時間の計測と使用感のアンケート調査を行った．その結果，同じ容器形状であっても，個人により，平均最大押し圧力と平均滴下時間にばらつきが存在することが判明した．たとえば，平均最大押し圧力500?1,500g/cm2かつ平均滴下時間1?2秒の条件（図4の青枠で示した領域）において，「問題なく使える」60名（62.5％），「まあ使える」31名（32.3％），「使いたくない」5名（5.2％）となったことから，この領域に至適条件が存在すると考えられるが，一方で，平均最大押し圧力1,500g/cm2以上かつ平均滴下時間2秒以上（図4の赤枠で示した領域）では「問題なく使える」11名（6.2％），「まあ使える」42名（23.7％），「使いたくない」124名（70.1％）となり，この領域に入る点眼薬には改善が必要と考えられる．今回の検討に用いた容器は，ノズル開口部の径以外は同じ形状であり，内容液も蒸留水であったが，点眼薬の平均最大押し圧力と平均滴下時間に関係するパラメータは，薬液の粘性や容器本体の立体的形状，素材の硬さ，ノズル部分の形状など数多く存在するため，理想的な点眼容器の設計は決して単純なものではない．以前，緑内障点眼薬を調査したスタディでは，平均最大押し圧力500?1,500g/cm2かつ平均滴下時間1?2秒の範囲に入っている点眼薬は1種類しかなく3），多くの緑内障点眼薬に改善が望まれた．アドヒアランスを向上させ，点眼治療の効果を発揮させるうえで，点眼容器の設計についても十分に配慮する必要があると考える．文献1）兵頭涼子，溝上志朗，川﨑史朗ほか：高齢者が使いやすい緑内障点眼容器の検討．あたらしい眼科24：371-376,20072）兵頭涼子，林康人，鎌尾知行ほか：プロスタグランジン点眼容器の使用性の比較．あたらしい眼科27：1127-1132,20103）兵頭涼子，林康人，溝上志朗ほか：圧力センサーによる緑内障点眼剤の点眼のしやすさの評価．あたらしい眼科27：99-104,20104）YoshikawaK,YamadaH：Influenceofcontainerstructuresandcontentsolutionsondispensingtimeofophthalmicsolutions.ClinOphthalmol25：481-486,2010＊＊＊
潰瘍性大腸炎に合併した半側網膜中心動脈閉塞症の1例
2011年7月31日 日曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（143）1047《原著》あたらしい眼科28（7）：1047?1049，2011cはじめに潰瘍性大腸炎は10～30歳代の若年者に好発する原因不明の非特異的慢性炎症性腸疾患である．おもな炎症の場は腸管粘膜で，頻回の下痢や血便，疝痛様腹痛，発熱などを発作的にくり返す．本症には皮膚症状，口腔粘膜症状，関節症状，血管病変その他，多くの腸管外症状が起こるが，ときに眼症状も呈することがある．潰瘍性大腸炎に最も多い眼症状はぶどう膜炎であり，0.5～15％と報告されている1）．今回筆者らは潰瘍性大腸炎に合併した半側網膜中心動脈閉塞症の1例を経験したので報告する．I症例患者：42歳，女性．主訴：右眼視野異常．現病歴：平成16年3月下血を主訴に内科を受診した．大腸内視鏡検査にて直腸下端から上部直腸まで全周性連続性のびらん，血管透過性の低下を認め，潰瘍性大腸炎と診断された．メサラジンR1,500mgの内服にて症状は改善し，その後症状の増悪は認めなかった．平成20年7月2日より右眼傍中心暗点を自覚し，7月3日近医を受診した．このときの〔別刷請求先〕中矢絵里：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：EriNakaya,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaCollegeofMedicine,2-7Daigaku-cho,Takatsuki-city,Osaka569-8686,JAPAN潰瘍性大腸炎に合併した半側網膜中心動脈閉塞症の1例中矢絵里＊1中泉敦子＊1石崎英介＊1高井七重＊1竹田清子＊2多田玲＊3池田恒彦＊1＊1大阪医科大学眼科学教室＊2竹田眼科＊3多田眼科ACaseofHemi-centralRetinalArteryOcclusionAssociatedwithUlcerativeColitisEriNakaya1）,AtsukoNakaizumi1）,EisukeIshizaki1）,NanaeTakai1）,SayakoTakeda2）,ReiTada3）andTsunehikoIkeda1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaCollegeofMedicine,2）TakedaEyeHospital,3）TadaEyeHospital潰瘍性大腸炎に合併した半側網膜中心動脈閉塞症（hemi-CRAO）の1例を経験した．症例は42歳，女性．平成16年3月，下血を主訴に内科を受診．大腸内視鏡検査にて直腸下端から上部直腸までの全周性連続性のびらん，血管透過性の低下，盲腸にも同様の所見を認め潰瘍性大腸炎と診断された．メサラジンRの内服にて症状は改善．平成20年7月2日より右眼傍中心暗点を認め翌日近医眼科を受診し，7月7日大阪医科大学眼科紹介受診．右眼は中心窩から上方にかけて極軽度の網膜の白濁を認め，蛍光眼底造影検査で右眼耳側下方の網膜動脈に造影剤流入の遅延を認めた．切迫型のhemi-CRAOと診断し，塩酸サルポグレラート・カリジノゲナーゼの内服を開始したところ，視力は右眼0.8pから1.2（7月23日）まで改善した．潰瘍性大腸炎による血管炎を原因としてhemi-CRAOを発症した可能性が考えられた．潰瘍性大腸炎では本疾患の合併も考慮して検査を進める必要がある．Purpose：Toreportacaseofhemi-centralretinalarteryocclusion（hemi-CRAO）associatedwithulcerativecolitis.Casereport：A42-year-oldfemalepresentedatourhospitalsufferingfromulcerativecolitiswithhemi-CRAO.Theulcerativecolitishadexistedfor4yearspriortopresentation,andhadcurrentlyregressed.Shenoticedaparacentralscotomainherrighteye5daysbeforetheinitialophthalmicexamination.Mildretinalwhiteningwithsuperiorfoveawereobservedinherrighteye.Fluoresceinfundusangiographyshoweddelayintemporalinferiorretinalarterialfillinginherrighteye；shewasdiagnosedashemi-CRAOandtreatedwithsarpogrelatehydrochlorideandkallidinogenase,resultinginimprovedvisualacuity.Conclusions：Wesuspectthattheulcerativecolitisplayedacausativeroleinhemi-CRAOdevelopmentinthiscase.Hemi-CRAOisoneoftheocularcomplicationsthatshouldbeconsideredincasesofulcerativecolitis,evenwhentheulcerativecolitisisinremission.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（7）：1047?1049,2011〕Keywords：半側網膜中心動脈閉塞症，潰瘍性大腸炎．hemi-centralretinalarteryocclusion,ulcerativecolitis.1048あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（144）矯正視力はVD＝（0.7），VS＝（1.2）であった．7月7日大阪医科大学眼科（以下，当科）紹介受診した．初診時所見：前眼部，中間透光体に特に異常は認めなかった．眼底検査では右眼中心窩周囲に極軽度の網膜の白濁を認めた（図1）．蛍光眼底造影では右眼の腕網膜時間は上方の網膜動脈は17秒，下方の網膜動脈は23秒で上方に比較して下方に造影剤流入の遅延を認めた（図2）．動的量的視野計では右眼に傍中心暗点を認めた（図3）．血液検査では抗核抗体が640倍，抗好中球細胞質抗体（P-ANCA）が26EUと高値を認めたが，その他は特に異常を認めなかった．経過：切迫型の半側網膜中心動脈閉塞症と診断し，7月7日より塩酸サルポグレラート，カリジノゲナーゼの内服を開始した．視力は近医初診時右眼（0.7）であったが，7月23日には右眼（1.2）まで改善した．眼底検査では初診時に認めた網膜の白濁は消失していた．しかし視野異常は現在も軽度残存している（図4）．図3初診時視野傍中心暗点を認めた．図4初診時より約10カ月後の視野視野異常は現在も軽度残存している．図1初診時眼底写真右眼中心窩周囲に極軽度の網膜の白濁を認めた．図2初診時フルオレセイン蛍光眼底造影写真〔造影剤流入20秒後（左），38秒後（右）〕右眼の腕網膜時間は下方の網膜動脈が上方に比較して延長していた．（145）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111049II考按本症例の鑑別疾患として考えられる動脈閉塞症をきたす原因としては，凝固異常，動脈硬化，心房粘液腫，異常ヘモグロビン症，結節性多発動脈炎，側頭動脈炎，閉塞性血栓性静脈炎，球後視神経炎などがある2）．本症例の場合，潰瘍性大腸炎以外の他の鑑別疾患でみられる全身症状は認めず，血液検査にても血液疾患を疑うような所見も認めなかった．抗核抗体，P-ANCAがやや高値であったが，結節性多発動脈炎にて認められるような全身症状は認められず，眼底検査で血管炎を示す所見も認められなかったため否定的と考えた．球後視神経炎に関しては，多発性硬化症の既往がなく，球後痛や中心暗点などの球後視神経炎に特徴的な所見を認めなかったため否定的と考えた．以上より潰瘍性大腸炎が今回の血管閉塞に影響を及ぼした可能性があると考えられた．潰瘍性大腸炎に合併する眼症状としてはぶどう膜炎が最も多いが，その他にも角膜潰瘍，結膜炎，黄斑浮腫，上強膜炎，強膜炎，漿液性網膜?離，虚血性視神経症，球後視神経炎，視神経乳頭炎，網膜動静脈炎，網膜血管閉塞性疾患などがある1,3）．潰瘍性大腸炎に網膜血管閉塞性疾患を併発したとする症例は比較的まれではあるが過去にいくつかの報告があり，静脈閉塞症のほうが動脈閉塞症よりも多く報告されている3～8）．潰瘍性大腸炎に網膜血管閉塞性疾患を併発する機序には2つのパターンがあると考えられている．一つは，血管炎が視神経乳頭部に生じる，いわゆる乳頭血管炎によって発症するものである．もう一つは腸管外合併症の一つである動静脈血栓症によって発症するものである．腸管病変の炎症亢進が血小板の増加，第V因子や第VIII因子の増加，フィブリノゲン，アンチトロンビン（AT）-IIIの欠乏，プロトロンビン時間の延長などをひき起こし，凝固亢進状態になることや，下血の持続により鉄欠乏性貧血がひき起こされ，その結果，相対的血小板増加となり血栓が形成されやすくなることが考えられている4）．Mayeuxらは潰瘍性大腸炎の寛解期であった17歳，女性に網膜中心動脈閉塞症と脳梗塞が合併した症例を報告している．乳頭は蒼白で周辺に軽度出血を認め，血液検査では特に異常を認めなかった（ただしプロトロンビン時間は15秒と軽度高値）5）．須賀らは潰瘍性大腸炎の寛解期であった20歳，女性が乳頭血管炎に伴う網膜中心静脈閉塞症を合併した症例を報告した．初期にはステロイド増量で視力は改善したが，発症6カ月後より静脈のうっ血が悪化し，ステロイドには反応しなくなった．初期ではおもに乳頭血管炎であったが，凝固系亢進による循環の悪化が関与していたと考察している3）．Doiらは潰瘍性大腸炎に乳頭静脈炎を伴う網膜中心静脈閉塞症を合併した34歳，女性がステロイドの増量にて改善したと報告している6）．石田らも，潰瘍性大腸炎の寛解増悪をくり返し，プレドニゾロン40mgを内服中であった25歳，男性が網膜中心静脈閉塞症を合併し，ステロイドの増量にて改善したと報告している7）．Rouleanらは潰瘍性大腸炎の寛解期に乳頭浮腫と毛様網膜動脈閉塞を合併した症例を報告し，ステロイドパルスと抗血症板療法により軽快したとしている8）．潰瘍性大腸炎に網膜血管閉塞性疾患を合併した場合は乳頭血管炎様の所見が強い場合ステロイドの投与が効果的であると考えられる．また，フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）などで血流障害が強い場合には抗血小板療法が効果的である可能性も考えられる．本症例の場合，乳頭に明らかな浮腫や腫脹といったような所見は認めなかったため，血栓による血流障害が原因の可能性が考えられた．年齢も若く，潰瘍性大腸炎以外に特に基礎疾患がなかったことから，潰瘍性大腸炎が凝固亢進状態をもたらした可能性が高いと考えられた．本症例では，病変部が限局的で症状が比較的軽度と考えられたため，ステロイドを使用せず，カリジノゲナーゼを使用した．治療が奏効した理由としては，本薬剤の末梢血管拡張作用により循環改善が得られたからと考えられる．潰瘍性大腸炎の患者のなかには眼症状がないにもかかわらず，蛍光眼底造影で，視神経や網膜血管からの蛍光漏出がみられ，視神経や網膜の血管炎がsubclinicalに存在している可能性が報告されている3）．潰瘍性大腸炎においては寛解期でさらに眼症状がなかったとしても定期的に眼所見に注意する必要がある．文献1）小暮美津子：炎症性腸疾患─潰瘍性大腸炎，Crohn病─．眼科診療プラクティスNo.8ぶどう膜診療のしかた（臼井正彦，丸尾敏夫，本田孔士ほか編），p82-85，文光堂，19932）JenkinsHS,MarcusDF：Centralretinalarteryocclusion.JACEP8：363-367,19793）須賀裕美子，本間理加，横地みどりほか：若年者の潰瘍性大腸炎に合併した網膜静脈閉塞症の1例．臨眼59：913-916,20054）溝辺裕一郎，上敬宏，末廣龍憲：網膜中心静脈閉塞症を発症後，対側眼に網膜中心静脈閉塞症と網膜動脈分枝閉塞症を発症した潰瘍性大腸炎の1例．眼紀56：373-376,20055）MayeuxR,FahnS：Strokesandulcerativecolitis.Neurology28：571-574,19786）DoiM,NakasekoY,UjiYetal：Centralretinalveinocclusionduringremissionofulcerativecolitis.JpnJOphthalmol43：213-216,19997）石田晋，村木康秀，安藤靖恭ほか：潰瘍性大腸炎に網膜中心静脈閉塞症を合併した1症例．眼紀43：154-160,19928）RouleauJ,LongmuirR,LeeAG：Opticdiscedemawithadjacentcilioretinalarteryocclusioninamalewithulcerativecolitis.SeminOphthalmol22：25-28,2007
正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果と安全性
2011年7月31日 日曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（139）1043《原著》あたらしい眼科28（7）：1043?1046，2011cはじめに2000年?2001年にかけて岐阜県多治見市で行われた緑内障疫学調査（多治見スタディ）では，日本においては正常眼圧緑内障の頻度が高いことが判明した1）．現在緑内障治療として唯一エビデンスが得られているのが眼圧下降で，正常眼圧緑内障に対しても有用性が示されている2）．眼圧下降のために通常は緑内障点眼薬による治療が第一選択であり，近年は眼圧下降作用の強力なプロスタグランジン関連薬が緑内障点眼薬の主流となっている．2008年12月に新たなプロスタグランジン関連点眼薬0.0015％タフルプロスト点眼薬（タプロスR）が発売された．原発開放隅角緑内障や高眼圧症に対してタフルプロスト点眼薬の良好な眼圧下降効果が報告されている3?6）．しかし，日本人に多い正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果については十分な調査が行われていない7,8）．今回，この新しいタフルプロスト点眼薬の正常眼圧緑内障に対する眼圧下降効果と安全性を検討した．〔別刷請求先〕岡田二葉：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：FutabaOkada,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果と安全性岡田二葉＊1井上賢治＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座OcularHypotensiveEffectsandSafetyofTafluprostinNormal-TensionGlaucomaFutabaOkada1）,KenjiInoue1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine目的：正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果と安全性を調べた．対象および方法：2009年1月?11月に井上眼科病院を受診した正常眼圧緑内障患者44例44眼を対象とした．タフルプロスト点眼薬（夜1回点眼）を処方し，点眼前，点眼1カ月後，3カ月後，6カ月後の眼圧を測定し比較した．さらに点眼1カ月後，3カ月後，6カ月後の眼圧下降幅，眼圧下降率を算出し比較した．また，副作用を来院ごとに調査した．結果：眼圧は点眼前15.9±2.2mmHg，点眼1カ月後13.5±2.0mmHg，3カ月後13.2±1.6mmHg，6カ月後13.3±1.5mmHgで，点眼後有意に下降した（p＜0.01）．眼圧下降幅，眼圧下降率は点眼1カ月後，3カ月後，6カ月後で同等であった．充血・乾燥感で1例，掻痒感で1例が点眼中止となった．結論：タフルプロスト点眼薬は正常眼圧緑内障に対して6カ月間にわたり眼圧を有意に下降させ，95％の症例で安全に使用できた．Purpose：Toinvestigatetheocularhypotensiveeffectsandsafetyoftafluprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.Methods：Tafluprostwasadministeredto44patientswithnormal-tensionglaucoma.Intraocularpressure（IOP）,differenceinIOPreduction,IOPreductionrateandadversereactionswereprospectivelycheckedandcomparedmonthlyfor6months.Results：TheaverageIOPwas15.9±2.2mmHgbeforeadministration,13.5±2.0mmHgat1monthofuse,13.2±1.6mmHgat3monthsand13.3±1.5mmHgat6months.TheseresultsshowedsignificantlydecreasedIOPat1,3and6monthsaftertherapy.Twopatients（5％）discontinuedtreatmentbecauseofadverseevents；oneshowedconjunctivalhyperemiaandfeltdryness,andonefeltslightitching.Conclusion：Inpatientswithnormal-tensionglaucoma,tafluprostexhibitsstrongocularhypotensiveeffectsandsafetyfor6months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（7）：1043?1046,2011〕Keywords：タフルプロスト，正常眼圧緑内障，眼圧，副作用．tafluprost,normal-tensionglaucoma,intraocularpressure,adversereaction.1044あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（140）I対象および方法2009年1月?11月に井上眼科病院を受診し，タフルプロスト点眼薬を処方し，6カ月間以上の経過観察が可能であった正常眼圧緑内障患者44例44眼（男性24例，女性20例）を対象とした．年齢は56.7±11.6歳（平均±標準偏差）（32?81歳），等価球面度数は?4.8±4.7D（?19.0?＋1.25D），Humphrey視野プログラム中心30-2SITA-Standardのmeandeviation値は?6.7±6.0dB（?20.4?1.6dB）であった．タフルプロスト点眼薬（1日1回夜点眼）を単剤で処方し，点眼前，点眼1カ月後，3カ月後，6カ月後に眼圧を同一検者がGoldmann圧平眼圧計で症例ごとにほぼ同時刻に測定し，比較した〔ANOVA（analysisofvariance；分散分析法）解析〕．点眼1カ月後，3カ月後，6カ月後の眼圧下降幅と眼圧下降率を算出し，比較した（対応のあるt検定）．片眼のみ点眼例はその片眼を，両眼点眼例は点眼前の眼圧が高い眼を選択した．来院時ごとに副作用を調査した．副作用出現により点眼中止となった症例は眼圧の解析からは除外した．本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会の承認を得て，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得た後に行った．II結果眼圧は点眼前15.9±2.2mmHg（n＝42），点眼1カ月後13.5±2.0mmHg（n＝42），3カ月後13.2±1.6mmHg（n＝42），6カ月後13.3±1.5mmHg（n＝42）であった（図1）．点眼前と比較して点眼6カ月後まで有意に下降した（p＜0.01）．眼圧下降幅は点眼1カ月後2.4±1.6mmHg，3カ月後2.6±1.9mmHg，6カ月後2.6±2.9mmHgで同等であった（図2）．眼圧下降率は点眼1カ月後14.8±9.3％，3カ月後15.7±11.1％，6カ月後13.3±10.6％で同等であった（図3）．さらに点眼6カ月後における眼圧下降率が30％以上の症例は4例（9.0％），20％以上30％未満の症例は6例（13.6％）であった．逆に，点眼開始後に眼圧下降率が10％未満であったノンレスポンダーは1カ月後13例（29.5％），3カ月後9例（20.5％），6カ月後13例（29.5％）であった．副作用により2例（4.5％）が点眼1カ月後に点眼中止となった．その内訳は，充血・乾燥感が1例，掻痒感が1例であった．点眼中止後にこれらの症状は消失した．この2例は眼圧の解析からは除外した．III考按筆者らはタフルプロスト点眼薬，トラボプロスト点眼薬，ラタノプロスト点眼薬を原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者に投与した際の眼圧下降効果をレトロスペクティブに調査した3）．タフルプロスト点眼薬の点眼1カ月後，3カ月後の眼圧下降幅および眼圧下降率はそれぞれ4.2±3.1mmHg，4.3±2.5mmHgと21.4±10.2％，22.8±9.9％で，トラボプロスト点眼薬，ラタノプロスト点眼薬と同等であった．Traversoらは原発開放隅角緑内障，落屑緑内障，高眼圧症にタフルプロスト点眼薬を6週間投与したところ，点眼前眼圧24.79?26.66mmHgに対して眼圧下降幅は7.53?9.69mmHg，眼圧下降率は29.2?35.9％であったと報告した4）．Hommerらは原発開放隅角緑内障，落屑緑内障，高眼圧症などにタフルプロスト点眼薬を12週間投与したところ，点眼前眼圧22.1±4.0mmHgに対して12週間後は15.0±2.9mmHgで，平均眼圧下降率は32.1％であったと報告した5）．Uusitaloらは原発開放隅角緑内障，落屑緑内障，色素緑内障，高眼圧症にタフルプロスト点眼薬を24カ月間投与したところ，眼圧下降幅は7.1mmHg，眼圧下降率は29.1％であ20181614121086420点眼前点眼1カ月後点眼3カ月後点眼6カ月後眼圧（mmHg）＊＊＊図1点眼前後の眼圧（＊p＜0.01,ANOVA）6543210点眼1カ月後点眼3カ月後点眼6カ月後眼圧下降幅（mmHg）図2眼圧下降幅302520151050点眼1カ月後点眼3カ月後点眼6カ月後眼圧下降率（％）図3眼圧下降率（141）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111045ったと報告した6）．これらの報告3?6）の眼圧下降幅および眼圧下降率は今回より強力であったが，その理由として今回は正常眼圧緑内障が対象で点眼前眼圧が低かったためと考えられる．一方，Mochizukiらは点眼前眼圧11.8±2.2mmHgの健常人にタフルプロスト点眼薬を7日間投与したところ，眼圧下降幅は1.9mmHg，眼圧下降率は16.3％であったと報告した9）．タフルプロスト点眼薬の国内での第III相臨床試験では，正常眼圧緑内障に4週間投与したところ，眼圧下降幅は4.0±1.7mmHg，眼圧下降率は22.4±9.9％であった7）．今回より眼圧下降幅および眼圧下降率が強力であったが，その理由として点眼前眼圧が16mmHg以上の症例が対象で，点眼前眼圧（17.7±1.3mmHg）が今回（15.9±2.2mmHg）より高かったためと考えられる．宮川らは正常眼圧緑内障にタフルプロスト点眼薬を12週間投与したところ，点眼前眼圧15.2±1.8mmHgから2.7±1.7mmHg下降し，眼圧下降率は18.6％であったと報告した8）．正常眼圧緑内障に対して眼圧下降率20％以上の症例の割合は50.0％8），62.5％7），30％以上の症例は6.7％8），25.0％7）と報告されており，今回のそれぞれ22.6％と9.0％はやや不良だったが，その原因は不明である．他のプロスタグランジン関連薬の正常眼圧緑内障に対する眼圧下降率はラタノプロスト点眼薬は10.6％10），20％11），ビマトプロスト点眼薬は19.9％12），トラボプロスト点眼薬は15.5?18.4％13），25.1％14）と報告されている．今回のタフルプロスト点眼薬（13.3?15.7％）とラタノプロスト点眼薬10,11）とはほぼ同等だが，ビマトプロスト点眼薬12），トラボプロスト点眼薬13,14）のほうが強力であった．その理由として点眼薬の眼圧下降力の差，点眼前眼圧の差，人種の違い，盲検化されていないこと，対照群がないこと，コンプライアンスが評価できなかったことなどが考えられる．点眼薬に眼圧下降を得られないノンレスポンダーが存在する．正常眼圧緑内障患者を対象としたラタノプロスト点眼薬のノンレスポンダーの頻度は約30％であり16,17），今回のタフルプロスト点眼薬のノンレスポンダーの頻度（20.5?29.5％）とほぼ同等であった．今回，副作用により点眼を中止した症例は4.5％（2例/44例）で，いずれも点眼中止により症状は消失し，後遺症もなかった．国内の第III相臨床試験における副作用による点眼中止例は充血・眼瞼炎による1例/49例（2％）のみで，この1例は点眼を中止し，副腎皮質ステロイド薬を投与したところ症状が消失した7）．副作用により点眼中止となった症例は，ラタノプロスト点眼薬では0％12），12.4％15），ビマトプロスト点眼薬では15％12），25％15），トラボプロスト点眼薬では6.1％13），11.1％14），16.3％15）と報告されている．過去の報告12?15）と比較するとタフルプロスト点眼薬は他のプロスタグランジン関連薬と比べて同等，あるいはそれ以上の安全性を有する可能性がある．タフルプロスト点眼薬は正常眼圧緑内障患者に対して，6カ月間にわたり強力な眼圧下降効果を示し，安全性もほぼ良好であった．しかし今回の調査は6カ月間投与という短期間であり，今後はさらに長期的な調査が必要と考える．文献1）鈴木康之，山本哲也，新家眞ほか：日本緑内障学会多治見疫学調査（多治見スタディ）総括報告．日眼会誌112：1039-1058,20082）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressure.AmJOphthalmol126：487-497,19983）井上賢治，増本美枝子，若倉雅登ほか：ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの眼圧下降効果．あたらしい眼科27：383-386,20104）TraversoCE,RopoA,PapadiaMetal：AphaseIIstudyonthedurationandstabilityoftheintraocularpressureloweringeffectandtolerabilityoftafluprostcomparedwithlatanoprost.JOculPharmacolTher26：97-104,20105）HommerA,RamezOM,BurchertMetal：IOP-loweringefficacyandtolerabilityofpreservative-freetafluprost0.0015％amongpatientswithocularhypertensionorglaucoma.CurrMedResOpin26：1905-1913,20106）UusitaloH,PillunatLE,RopoAetal：Efficacyandsafetyoftafluprost0.0015％versuslatanoprost0.005％eyedropsinopen-angleglaucomaandocularhypertension：24-monthresultsofarandomized,double-maskedphaseIIIstudy.ActaOphthalmol88：12-19,20107）桑山泰明，米虫節夫；タフルプロスト共同試験グループ：正常眼圧緑内障を対象とした0.0015％タフルプロストの眼圧下降効果に関するプラセボを対照とした多施設共同無作為化二重盲検第III相臨床試験．日眼会誌114：436-443,20108）宮川靖博，山崎仁志，中澤満：タフルプロスト片眼トライアルによる短期眼圧下降効果．あたらしい眼科27：967-969,20109）MochizukiH,ItakuraH,YokoyamaTetal：Twentyfour-hourocularhypotensiveeffectsof0.0015％tafluprostand0.005％latanoprostinhealthysubjects.JpnJOphthalmol54：286-290,201010）中元兼二，南野麻美，紀平弥生ほか：正常眼圧緑内障におけるラタノプロスト点眼前後の眼圧および視神経乳頭の変化．あたらしい眼科18：1417-1419,200111）ChengJW,CaiJP,WeiRL：Meta-analysisofmedicalinterventionfornormaltensionglaucoma.Ophthalmology116：1243-1249,200912）DirksMS,NoeckerRJ,EarlMetal：A3-monthclinicaltrialcomparingtheIOP-loweringefficacyofbimatoprostandlatanoprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.AdvTher23：385-394,200613）長島佐知子，井上賢治，塩川美奈子ほか：正常眼圧緑内障1046あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（142）におけるトラボプロスト点眼薬の効果．臨眼64：911-914,201014）SuhMH,ParkKH,KimDM：Effectoftravoprostonintraocularpressureduring12monthsoftreatmentfornormal-tensionglaucoma.JpnJOphthalmol53：18-23,200915）RahmanMQ,MontgomeryDMI,LazaridouMN：SurveillanceofglaucomamedicaltherapyinaGlasgowteachinghospital：26years’experience.BrJOphthalmol93：1572-1575,200916）中元兼二，安田典子：正常眼圧緑内障のラタノプロスト・ノンレスポンダーにおけるカルテオロールの変更治療薬および併用治療薬としての有用性．臨眼64：61-65,201017）中元兼二，安田典子，南野麻美ほか：正常眼圧緑内障の眼圧日内変動におけるラタノプロストとゲル基剤チモロールの効果比較．日眼会誌108：401-407,2004＊＊＊
円錐角膜眼におけるEnhanced Ectasia Displayの有用性
2011年7月31日 日曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（135）1039《原著》あたらしい眼科28（7）：1039?1042，2011cはじめに円錐角膜は，角膜中央部が進行性に菲薄化して前方突出し，不正乱視や近視化により視機能低下をきたす疾患である1）．診断には細隙灯顕微鏡や角膜曲率半径測定などのほかに，角膜形状解析が重要である．現在，円錐角膜診断における角膜形状解析検査は，プラチド式により角膜前面曲率半径を測定し，その結果をもとに算出された指数を用いて行うものが一般的である2,3）．プラチド式による角膜形状解析は，感度・特異度ともに高く優れた診断方法であるが，この方法にはいくつか問題点も存在する．まず円錐角膜の早期変化をとらえるのに重要な角膜後面形状の情報を得ることができない．また曲率マップは測定軸に依存するため，測定軸のずれによって正常眼でも円錐角膜眼と診断されることがある．曲率マップは，角膜屈折度数を評価するうえでわかりやすく多〔別刷請求先〕石井梨絵：〒252-0373相模原市南区北里1-15-1北里大学医学部眼科学教室Reprintrequests：RieIshii,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KitasatoUniversitySchoolofMedicine,1-15-1Kitasato,Minamiku,Sagamihara,Kanagawa252-0373,JAPAN円錐角膜眼におけるEnhancedEctasiaDisplayの有用性石井梨絵＊1,4神谷和孝＊1五十嵐章史＊1清水公也＊1宇津見義一＊2熊埜御堂隆＊3＊1北里大学医学部眼科学教室＊2宇津見眼科＊3クマノミドー眼科＊4北里大学北里研究所メディカルセンター病院EvaluationofCornealElevation：UsefulnessofEnhancedEctasiaDisplayinKeratoconusEyesRieIshii1,4）,KazutakaKamiya1）,AkihitoIgarashi1）,KimiyaShimizu1）,YoshikazuUtsumi2）andTakashiKumanomido3）1）DepartmentofOphthalmology,KitasatoUniversitySchoolofMedicine,2）UtsumiEyeClinic,3）KumanomidoEyeClinic,4）KitasatoUniversityKitasatoInstituteMedicalCenterHospital円錐角膜の診断は角膜形状解析による曲率に基づくものが主体で高さ情報については不明な点が多い．今回二つの異なる参照面を用いて円錐角膜眼の高さ情報を定量的に検討した．円錐角膜眼44例80眼および正常眼42例83眼を対象とし，Scheimpflug型前眼部解析装置（PentacamTM,Oculus社）のEnhancedectasiadisplayを用いて角膜前面・後面頂点における通常のbestfitsphere（BFS）とenhancedBFS（角膜最菲薄部より4mm径を除外）におけるelevation量をそれぞれ算出し，その差をelevation変化量として評価した．正常眼の角膜前面頂点におけるelevation変化量は2.5±2.1μmであったが，円錐角膜眼では14.3±13.8μm，と有意な増加を示した（Mann-WhitneyUtest,p＜0.001）．また，正常眼の角膜後面頂点におけるそれは12.3±6.8μmであったが，円錐角膜眼では60.7±39.1μmと有意な増加を示した（p＜0.001）．角膜高さ情報は円錐角膜のスクリーニングに有用となる可能性が示唆された．Weusedtwodifferentbest-fit-sphere（BFS）tocomparethecornealelevationvalueinnormalandkeratoconuseyes.Wemeasured80eyesof44keratoconuspatiantsand83eyesof42normalswithPentacamTMandevaluatedthemusingEnhancedectasiadisplaythatcalculatedthedifferencebetweenelevationwithnormalBFSandthatwithenhancedBFS（exceptinga4mmdiameterfromcornea’sthinnestpoint）ontheanteriortheposteriorapices.Theelevationchangevaluesofthenormalgroupwere2.5±2.1μmand12.3±6.8μm,andthoseofthekeratoconusgroupwere14.3±13.8μmand60.7±39.1μm,respectively,ontheanteriorapexandtheposteriorapex.Therewerestatisticallysignificantdifferencesbetweenthenormalandkeratoconusgroupsonboththeanteriorapex（Mann-WhitneyUtest,p＜0.001）andtheposteriorapex（p＜0.001）.Keratoconuseyeshavehigheranteriorandposteriorelevationchangevalues.Enhancedectasiadisplaymaybehelpfulindetectingkeratoconus,whenusedwithvideokeratography.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（7）：1039?1042,2011〕Keywords：円錐角膜，高さ情報，角膜形状解析装置．ペンタカム，keratoconus,elevation,cornealtopography,PentacamTM.1040あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（136）くの臨床医にとって見なれたものであるが，測定軸により変化する相対的なものであり，必ずしも角膜の物理的な性質を示すとは限らない．角膜前後面形状解析装置では，従来の曲率マップ測定以外にも角膜の高さ情報を評価することが可能である．実際には，Scheimpflug式前眼部解析装置（PentacamTM，Oculus社）やスリットスキャン式前眼部解析装置（OrbscanTM）といった装置で測定することが可能である4,5）．高さ情報は，形状解析から算出された参照面（bestfitsphere：BFS）を基準として用い，測定された角膜面とBFSとの差異を高さ（elevation）として表示する．曲率マップは円錐角膜に伴う角膜の歪みを顕在化し，高さ情報は円錐角膜に伴う角膜の突出を描出可能である．現在，円錐角膜の診断は曲率マップによるものが主体で，角膜の高さ情報については十分に検討されておらず，不明な点が多い．そこで今回筆者らはPentacamTMを用いて高さ情報を算出し，円錐角膜の特徴的な変化をより鋭敏にとらえるために二つの異なる参照面を用いて，円錐角膜眼と正常眼における角膜頂点でのelevation変化量を定量的に検討したので報告する．I対象および方法細隙灯顕微鏡検査および角膜形状解析により円錐角膜と診断された症例44名80眼（男性34名62眼・女性10名18眼，年齢37.0±11.0歳）および屈折異常以外に眼科的疾患を有さない正常被験者42名83眼（男性25名50眼・女性17名33眼，年齢35.2±10.1歳）を対象とした．それぞれの症例において，Scheimpflug式前眼部解析装置（PentacamTM）を使用し，角膜前面・後面における角膜面と参照面との差をelevation量として求めた．Enhancedectasiadisplay6,7）を用いて，参照面として角膜形状解析で得られた通常のBFSと角膜最菲薄部を中心として直径4mmの部分をBFS算出の際に除外して求めたenhancedBFSを使用した．これらの二つの参照面を用いて得られた同一眼におけるelevation量の差をelevation変化量として求め，角膜前面頂点および角膜後面頂点での値を円錐角膜眼と正常眼で比較した．角膜混濁例や角膜上皮障害が顕著な症例，角膜移植などの手術加療を行っている症例は除外した．正常眼と円錐角膜眼の結果の比較にはMann-WhitneyUtestを用いた．結果は平均値±標準偏差で表し，p＜0.05を有意差ありとした．II結果角膜前面頂点における正常眼の平均elevation変化量は2.5±2.1μmで，円錐角膜眼では14.3±13.8μmであり，円錐角膜眼のほうが有意に高値であった（Mann-WhitneyUtest,p＜0.001）（図1）．角膜後面頂点における正常眼の平均elevation変化量は12.3±6.8μmで，円錐角膜眼では60.7±39.1μmとこちらも円錐角膜眼で有意に高値であった（p＜0.001）（図2）．III考按今回の検討では，円錐角膜眼は正常眼に比べelevation変化量が有意に高値を示した．これまでにも，通常のBFSのみを用いて得られた高さ情報で円錐角膜眼のほうが正常眼に比べ高値を示すことが報告されている．Raoら8）は，OrbscanIITMを用いて角膜前面および後面のelevation量を測定したところ，プラチド式角膜形状解析による円錐角膜の診断基準を満たした症例の前面と後面におけるelevation量は対象群と比較して有意に高値であり，角膜屈折矯正手術前のスクリーニングとして，プラチド式角膜形状解析で円錐角膜疑いとなった症例でOrbscanIITMを測定し，後面elevation量40μm以上の場合は角膜屈折矯正手術を行わないという方法を提案している．Schlegelら9）は円錐角膜疑い眼と正常眼でOrbscanIITMを測定したところ，角膜頂点から1mm径における角膜後面の最大elevation量は，円錐角膜疑い眼で正常眼に比べ有意に高値であったと報告している．今回の筆者らの報告では，elevation変化量を用いているため，これらの報告とは高さ情報の評価方法が少し異なっているが，これらの結果は角膜の高さ情報が円錐角膜眼における早期の角膜変化をとらえるのに有用であることを示唆している．現在，円錐角膜の診断は先述したプラチド式による角膜形状解析が有正常眼円錐角膜眼2.53302520151050Elevation変化量（μm）14.34図1角膜前面のelevation変化量の比較角膜前面では正常眼に比較して円錐角膜眼ではelevation変化量は有意に高値となった（Mann-WhitneyU検定，p＜0.001）．正常眼円錐角膜眼12.3512010080604020060.74Elevation変化量（μm）図2角膜後面のelevation変化量の比較角膜後面において正常眼に比較して円錐角膜眼ではelevation変化量は有意に高値となった（Mann-WhitneyU検定，p＜0.001）．（137）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111041用で，この方法で診断可能な症例がほとんどである．しかし，臨床的に問題とならないようなごく早期の円錐角膜もしくは円錐角膜疑い（formefrustekeratoconus）の一部では角膜の形状変化が軽微なため，屈折矯正術施行前に検査を行っても診断がむずかしい場合がある．実際に屈折矯正術後にkeratectasiaを発症した症例の多くが術前に円錐角膜とは診断されておらず，formefrustekeratoconusを診断することは，医原性の重篤な合併症を防止するために重要である．Elevation変化量の算出に用いているenhancedBFSは，角膜菲薄部を中心に前方に角膜が突出するという円錐角膜の特徴をより顕在化させるために考案されたもので，正常眼の場合には通常のBFSとさほど変わりはない．しかし円錐角膜眼では，突出部分を除いて算出されたenhancedBFSは，通常のBFSに比べてフラットになるため，角膜の突出をより強調することができる（図3）．このため通常のBFSとenhancedBFSとの差であるelevation変化量は，通常のBFSだけを用いた場合より早期の段階で円錐角膜に特徴的な変化を検出しやすく，円錐角膜眼における高さ情報の評価方法として有用な指標となる可能性がある．ここでenhancedBFSを用いたelevation量ではなくelevation変化量を用いるのは，elevation量ではカットオフポイントの設定がむずかしく乱視などの影響により感度および特異度の低下が懸念されるからである．今回の結果では角膜前面に比べて，角膜後面のほうが高値をとる傾向にあった．プラチド式による角膜形状解析では，角膜前面の曲率半径をもとに角膜の歪みをとらえているが，円錐角膜の変化は角膜全体に起こっており，角膜前面だけでなく角膜後面の情報も早期の円錐角膜診断に有用と考えられる．これまでも円錐角膜眼における角膜後面の変化を評価するために角膜後面由来の曲率を測定したり，高次収差を測定したりする方法が考案されてきた10?12）．それらによると，角膜後面でも角膜前面と同様に円錐角膜眼では正常眼に比べ有意に角膜曲率や高次収差が増加すると報告されている．今回用いたPentacamTMは短時間で角膜前面，後面の情報を測定することができ，後面形状変化を検出可能である．Mihaltzら13）はPentacamTMを用いて，円錐角膜眼の角膜前面および後面のelevation量，中心角膜厚，最小角膜厚，乱視度数，平均K（角膜屈折）値，角膜中心と角膜最菲薄部との距離という円錐角膜検出の指標についてROC曲線（receiveroperatingcharacteristiccurve）を用いて比べたところ，後面elevation量が最も感度および特異度に優れていたと報告している．このように角膜高さ情報は円錐角膜評価に有用と考えられるが，現段階ではまだ一般的な指標や基準値が定まっておらず，結果の解釈がむずかしいという側面がある．また機器により測定方法が違うため，異なった測定機器で得られた値を単純に比較することはできない14）．今後は基準値や評価方法を明確にし，さらに疾患の重症度との関連や他の評価法との関連を検討していくことが必要と思われる．PentacamTMでは，高さ情報だけでなく角膜厚の詳細な情報も測定可能である．従来は超音波パキメトリーを用いて中心角膜厚を測定しており，角膜全体の厚みを評価することはむずかしかった．しかし，現在では角膜全体の厚みのプロフィールを短時間で測定することが可能で，角膜最菲薄部の位置を評価することもできる．Ambrosioら15）は，PentacamTMを用いて角膜厚の情報と角膜体積の情報を元に角膜最菲薄部を基準として角膜周辺部へ向かって角膜厚増加率と角膜体積増加率を算出し，正常眼と円錐角膜眼を比較したところ，円錐角膜眼において有意に高値であったと報告している．高さ情報や角膜厚といった新しい角膜評価法は，従来の曲率マップを用いた円錐角膜診断法と併用することで，円錐角膜の早期診断に有用となると考えられる．今回用いたEnhancedectasiadisplayというプログラムはPentacamTMにて使用でき，elevation変化量と角膜厚の情報を同時に評価することが可能である．さらに近年，円錐角膜眼でのORAを用いた角膜生体力学特性の定量的評価も報告されており16），これらの併用によって円錐角膜の診断精度の向上が期待される．今回の検討で，角膜高さ情報の指標の一つであるelevation変化量は円錐角膜眼において正常眼より有意に増加することが明らかとなった．Enhancedectasiadisplayは円錐角膜の診断に有用である可能性が示唆された．文献1）SherwinT,BrookesNH：Morphologicalchangesinkeratoconus：pathologyorpathogenesis.ClinExperimentOphthalmol32：211-217,20042）MaedaN,KlyceSD,SmolekMKetal：Automatedkeratoconusscreeningwithcornealtopographyanalysis.InvestOphthalmolVisSci35：2749-2757,19943）MaedaN,KlyceSD,SmolekMK：Comparisonofmethodsfordetectingkeratoconususingvideokeratography.Arch正常眼円錐角膜眼：BFS：EnhancedBFS図3EnhancedBFSとBFSの違い図のピンクの線がenhancedBFSを示し，黄色の線が通常のBFSを示している．正常眼ではBFSとenhancedBFSであまり違いはないが，円錐角膜眼ではBFSに比べてenhancedBFSはよりフラットになるため，突出した角膜の高さをより描出しやすくなっている．1042あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（138）Ophthalmol113：870-874,19954）LimL,WeiRH,ChenWKetal：EvaluationofkeratoconusinAsians：roleofOrbscanIIandTomeyTMS-2cornealtopography.AmJOphthalmol143：390-400,20075）NilforoushanMR,SpealerM,MarmorMetal：ComparativeevaluationofrefractivesurgerycandidateswithPlacidotopography,OrbscanII,Pentacam,andwavefrontanalysis.JCataractRefractSurg34：623-631,20086）BelinMW,KhachikianSS：Keratoconus：Itishardtodefine,but….AmJOphthalmol143：500-503,20077）BelinMW,KhachikianSS：Highlightsofophthalmology.Elevationbasedtopographyscreeningforrefractivesurgery,JaypeeHighlightsMedicalPublishers,Inc,Panama,20088）RaoSN,RavivT,MajmudarPAetal：RoleofOrbscanIIinscreeningkeratoconussuspectsbeforerefractivecornealsurgery.Ophthalmology109：1642-1646,20029）SchlegelZ,Hoang-XuanT,GatinelD：Comparisonofandcorrelationbetweenanteriorandposteriorcornealelevationmapsinnormaleyesandkeratoconus-suspecteyes.JCataractRefractSurg34：789-795,200810）TomidokoroA,OshikaT,AmanoSetal：Changesinanteriorandposteriorcornealcurvaturesinkeratoconus.Ophthalmology107：1328-1332,200011）ChenM,YoonG：Posteriorcornealaberrationsandtheircompensationeffectsanteriorcornealaberrationsinkeratoconiceyes.InvestOphthalmolVisSci49：5645-5652,200812）NakagawaT,MaedaN,KosakiRetal：Higher-orderaberrationsduetotheposteriorcornealsurfaceinpatientswithkeratoconus.InvestOphthalmolVisSci50：2660-2665,200913）MihaltzK,KovacsI,TakacsAetal：Elevationofkeratometric,andelevationparametersofkeratoconiccorneaswithpentacam.Cornea28：976-980,200914）QuislingS,SjobergS,ZimmermanBetal：ComparisonofPentacamandOrbscanIIzonposteriorcurvaturetopographymeasurementsinkeratoconuseyes.Ophthalmology113：1629-1632,200615）AmbrosioRJr,AlonsoRS,LuzAetal：Corneal-thickinessspatialprofileandcorneal-volumedistribution：Tomographicindicestodetectkeratoconus.JCataractRefractSurg32：1851-1859,200616）大本文子，神谷和孝，清水公也：OcularResponseAnalyzerTMによる円錐角膜の角膜生体力学特性の測定．IOL&RS22：212-215,2008＊＊＊
フェムトセカンドレーザーを用いた全層角膜移植における角膜生体力学特性
2011年7月31日 日曜日1034（13あ0）たらしい眼科Vol.28，No.7，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《原著》あたらしい眼科28（7）：1034?1038，2011c〔別刷請求先〕脇舛耕一：〒606-8287京都市左京区北白川上池田町12バプテスト眼科クリニックReprintrequests：KoichiWakimasu,M.D.,BaptistEyeClinic,12Kamiikeda-cho,Kitashirakawa,Sakyo-ku,Kyoto606-8287,JAPANフェムトセカンドレーザーを用いた全層角膜移植における角膜生体力学特性脇舛耕一＊1稗田牧＊2加藤浩晃＊1中川紘子＊2北澤耕司＊2山村陽＊1山崎俊秀＊1木下茂＊2＊1バプテスト眼科クリニック＊2京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学CornealBiomechanicalCharacteristicsinPenetratingKeratoplastyUsingFemtosecondLaserKoichiWakimasu1）,OsamuHieda2）,HiroakiKato1）,HirokoNakagawa2）,KojiKitazawa2）,KiyoshiYamamura1）,ToshihideYamasaki1）andShigeruKinoshita2）1）BaptistEyeClinic,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的：眼科用femtosecondlaser（FSL）を用いたジグザグ形状の全層角膜移植眼（z-PKP）と，従来のtrephineblade（TB）による全層角膜移植眼（t-PKP）の角膜生体力学特性を定量的に比較検討した．方法：年齢，角膜厚，眼圧をマッチさせたFSLによるz-PKP11眼，TBによるt-PKP23眼，Descemet’sstrippingautomatedendothelialkeratoplasty（DSAEK）6眼，そして正常眼27眼を対象として，OcularResponseAnalyzerTMにより各群でのcornealhysteresis（CH），cornealresistancefactor（CRF）を測定した．結果：FSLによる移植眼（z-PKP）のCHとCRF（9.87±1.71，9.86±2.30mmHg）は，正常眼（10.7±1.43，9.90±1.58mmHg），DSAEK眼（9.95±1.45，9.93±3.62mmHg）と同等の値を示したが，TBによる移植眼（t-PKP）（8.29±1.53，7.73±2.29mmHg）では有意に低下していた（p＜0.05）．考按：FSLによる角膜移植眼は，正常眼やDSAEK眼と同等の角膜弾性強度を維持できる可能性が示唆された．Purpose：Tocomparethebiomechanicalcharacteristicsincorneasfollowingpenetratingkeratoplasty（PKP）usingfemtosecondlaser,atrephineblade,andDescemet’sstrippingautomatedendothelialkeratoplasty（DSAEK）,andthoseofnormaleyes.Methods：In11eyesthatunderwentzig-zagPKPbyfemtosecondlaser（z-PKPgroup）,23eyesthatunderwentPKPbytrephineblade（t-PKPgroup）,6eyesthatunderwentDSAEK（DSAEKgroup）,and27normaleyes（normalgroup）,cornealhysteresis（CH）andcornealresistancefactor（CRF）weremeasuredbyuseoftheOcularResponseAnalyzerTM（Reichert,Inc.,Depew,NY）.Results：MeanCHandCRFwere9.87±1.71and9.86±2.30mmHg,respectively,inthez-PKPgroup,8.29±1.53and7.73±2.29mmHg,respectively,inthet-PKPgroup,9.95±1.45and9.93±3.62mmHg,respectively,intheDSAEKgroup,and10.7±1.43and9.90±1.58mmHg,respectively,inthenormalgroup.BothCHandCRFinthez-PKPgroupwassignificantlyhigherthanthatinthet-PKPgroup.Therewasnostatisticallysignificantdifferencebetweenthez-PKPgroup,DSAEKgroup,andthenormalgroupinrelationtobothCHandCRF.Conclusions：ThebiomechanicalcharacteristicsincorneasfollowingPKPbyfemtosecondlaseraremoresimilartothoseincorneasfollowingDSAEKandnormaleyesthanineyesfollowingPKPbytrephineblade.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（7）：1034?1038,2011〕Keywords：フェムトセカンドレーザー，全層角膜移植術，角膜生体力学特性，OcularResponseAnalyzerTM．femtosecondlaser,penetratingkeratoplasty,cornealbiomechanics,OcularResponseAnalyzerTM.（131）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111035はじめに角膜混濁や水疱性角膜症などの不可逆的に角膜の透見性が失われた疾患に対する外科的治療として，全層角膜移植術（penetratingkeratoplasty：PKP）が従来より施行されてきた．PKPでは角膜の透見性が得られる一方，さまざまな術後合併症も報告されている．代表的な術後合併症として移植後拒絶反応1,2），続発緑内障3），角膜感染症4）などのほか，鈍的外傷による創離開が報告されている5,6）．通常，角膜実質内には血管が存在しないため角膜移植後の創傷部は脆弱であり，軽度の鈍的外傷によっても創離開が起こりうる．ひとたび創離開が起これば閉鎖空間である眼内の恒常性は失われ，眼内圧により離開部から虹彩・水晶体または眼内レンズ・硝子体が脱出し，網膜?離や脈絡膜出血をきたす恐れもある．また，離開部からの細菌・真菌などの侵入による眼内炎の危険性もあり，いずれも失明につながる重篤な合併症となる．さらに創縫合により閉鎖性が得られたとしても周辺虹彩前癒着から閉塞隅角緑内障を発症する場合や，外傷やその後の手術操作による角膜内皮細胞損傷から移植片の内皮機能不全を起こし再移植を要する場合もある．このように，PKP後の鈍的外傷による創離開は不可逆的な視機能喪失へとつながる危険性が高く，この頻度は角膜移植眼の約1％に生じると報告されており7），術後創強度を担保することが，この術式における課題の一つとなっている．近年，フェムトセカンドレーザー（femtosecondlaser：FSL）が臨床応用されており，眼科領域ではlaserinsitukeratomileusis（LASIK）におけるフラップ作製8）や，円錐角膜に対する角膜内リング挿入術の角膜内トンネル作製時での使用9）が代表的であるが，角膜移植時の角膜切開にも応用されるようになってきた10）．FSLによる角膜切開は水平・垂直・傾斜方向の切開を組み合わせることでジグザグ形状の切開面を得られることができ，従来のトレパンブレード（trephineblade：TB）による角膜切開と比べ術後創強度の安定性が期待されている（図1）．しかし，生体の角膜強度を定量的に評価することは必ずしも容易ではなく，筆者らの知る限り，このような報告はなされていない．一方で，角膜生体力学特性という概念が臨床的に用いられるようになってきた．物体には「硬さ」や「しなやかさ」といった粘弾性体としての性質があり，加圧に伴い変形し，減圧により加圧前の形状へ戻ろうとする性質がある．理論上，完全な弾性体であれば加圧時と減圧時に同じ変形過程をたどるが，実際には完全な弾性体は存在しない．一般に粘弾性体では，減圧終了後に元の状態へ戻るとしても途中の変形過程において加圧時と減圧時の軌跡が一致せず，この現象は履歴現象（ヒステレーシス）とよばれている．角膜はこの粘弾性体としての性質（角膜生体力学特性）を有しており，この特性を定量化できる方法が開発されてきた．そこで，今回，筆者らは，この角膜生体力学特性の側面から，FSLによるジグザク形状の切開を行ったPKP（以下，z-PKP）と，従来のTBによるPKP（以下，t-PKP）の術後角膜強度について比較検討を行った．I対象および方法対象は2008年1月?2010年7月までにバプテスト眼科クリニックで施行し術後10カ月以上経過観察が可能であったFSLによるz-PKP群11例11眼，年齢，角膜厚（Oculus社製PentacamTMで測定），眼圧（NIDEK社製RKT-7700TMで測定）をマッチさせたt-PKP群21例23眼，Descemet’sstrippingautomatedendothelialkeratoplasty（DSAEK）群6例6眼および正常群27例27眼である（表1）．術後経過観察期間はz-PKP群で17.6±6.4（10～26）カ月，t-PKP群で77.3±35.0（11?133）カ月，DSAEK群で21.4±6.6（17～33）カ月である．原疾患の内訳は，z-PKP群では角膜混濁4眼，格子状角膜ジストロフィ3眼，円錐角膜，Schnyder角膜ジストロフィ，外傷後角膜混濁，角膜実質炎が各1眼であり，t-PKP群では角膜混濁8眼，水疱性角膜症6眼，格子表1対象の内訳対象眼男性女性年齢（歳）角膜厚（μm）眼圧（mmHg）z-PKp117468±12568±4515±5t-PKP23131073±11586±6312±4DSAEK62467±17635±5015±6正常2762174±7564±2014±3年齢，角膜厚，眼圧において，各群間での有意差を認めなかった．図1前眼部OCT（VisanteTM）によるそれぞれのPKP後画像上：FSLによるジグザグPKP術後9カ月，下：TBによるPKP術後3年の状態．FSLによるジグザグPKPではホスト，ドナーの接合部に連続性があるが，TBによるPKPでは接合面に段差が生じている．1036あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（132）状角膜ジストロフィ4眼，円錐角膜と角膜実質炎が各2眼，Fuchs角膜ジストロフィが1眼であった．DSAEK群では全例が水疱性角膜症であり，正常群は白内障以外の眼科的疾患を認めない症例とした．z-PKP群では，FSLとしてFS-60TM（AMO社製）を使用した症例が7眼，iFSTM（AMO社製）を使用した症例が4眼で，いずれも30°のanteriorおよびposteriorsidecutと，深さ300μm，幅1.0mmのring状lamellarcutを組み合わせてジグザグ形状に角膜切開を行った（図2）．ドナー角膜は人工前房装置TM（モリア社製）用いて前房内からレーザー照射を始め，ホストは球後麻酔下に平均角膜厚の角膜切開を行い，その後全身麻酔下に残りの角膜深層部分を切開し，ドナー角膜を移植して端々および連続縫合を行った．一方，t-PKP群では7.5mm径のバロン氏放射状真空トレパンTM（カティーナ社）でホスト角膜を，7.75mm径のバロン氏真空ドナー角膜パンチTM（カティーナ社）でドナー角膜を切開し，端々および連続縫合を行った．全症例でヒステレーシス測定前に連続抜糸を施行した．また，DSAEK群では径8mmのグラフトを，BusinglideTMを用いた幅6mmの耳側角膜切開創からのpull-through法で挿入し，前房内を空気で置換して接着させた．角膜生体力学特性の定量には，OcularResponseAnalyzerTM（以下，ORA）（Reichert社）11）を用いてcornealhysteresis（CH）およびcornealresistancefactor（CRF）を3回測定し，測定時の信頼度を反映するとされるwaveformscore（WS）が最も高い結果の数値を採用し，各群間で比較検討した．なお，測定は術後経過観察期間の最終日に行った．統計学的検討にはTukey-Kramer法による多重比較検定を行い，有意確率5％未満を有意とした．II結果CHはz-PKP群では9.87±1.71mmHgであったのに対して，t-PKP群では8.29±1.53mmHg，DSAEK群では9.95±1.45mmHg，正常群では10.7±1.43mmHgであり，z-PKP群のCHはt-PKP群より有意に高い数値であった（p＜0.05）．また，DSAEK群や正常群と比べ統計学的な有意差を認めなかった．一方，t-PKP群のCHは正常群と比べ有意に低い数値であった（p＜0.0001）（図3）．CRFでは，z-PKP群9.86±2.30mmHg，t-PKP群7.73±2.29mmHg，DSAEK群9.93±3.62mmHg，正常群9.90±1.58mmHgであり，CHと同様にz-PKP群のCRFはt-PKP群より有意に高く（p＜0.05），また，DSAEK群や正常群と比べ統計学的な有意差を認めなかった．一方，t-PKP群のCRFもCHと同様に，正常群と比べ有意に低値であった（p＜0.01）（図4）．III考察今回の検討では，FSLを用いたジグザグ形状のz-PKP眼では，従来のTBでの垂直切開によるt-PKP眼に比べ角膜生体力学特性の数値が有意に高く，またDSAEK眼や正常眼と有意差を認めないという結果であった．一方で，TBに024681012141618z-PKPt-PKPDSAEK正常CRF（mmHg）図4各群におけるCRFの比較CRFも，z-PKP群ではt-PKP群と比べ有意に高値であり，DSAEK群や正常群と有意差を認めなかった．またt-PKP群では，正常群より有意に低下していた．0246810121416z-PKPt-PKPDSAEK正常CH（mmHg）図3各群におけるCHの比較z-PKP群でのCHは，t-PKP群より有意に高値であった．また，DSAEK群や正常群と有意差を認めなかった．t-PKP群でのCHは，正常群より有意に低下していた．AnteriorsidecutRinglamellarcutPosteriorsidecut7.2mm8.3mm30°30°図2ジグザグ形状のデザインアプラネーションコーンで角膜を圧迫，平坦化させた状態でレーザー照射する．Ringlamellarcutは深さ300μmの位置で幅1.00mmで行う．ドナー角膜は人工前房装置TM（モリア社製）用いて前房内からレーザー照射を始め，ホストは球後麻酔下に平均角膜厚の角膜切開を行い，その後全身麻酔下に残りの角膜深層部分を切開する．（133）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111037よるPKPでは正常眼に比べ角膜生体力学特性の数値が有意に低い結果であった．切開創の形状と創強度については，白内障手術時の自己閉鎖創においてすでに検討されてきた．眼球壁に対して垂直に作られた創口は，眼内圧の上昇によって容易に離開するが，接線方向の弁構造をもつ創口であれば内圧上昇によって接線方向の力が加わっても，弁構造が重なっているかぎりは自己閉鎖が保たれる12～15）．実際の白内障手術時では完全な自己閉鎖を得るためのトンネルの長さは切開創の幅の60％以上が必要とされており12），7?8mm径で角膜を360°切開する全層角膜移植で完全な自己閉鎖創を構築することは容易ではない．しかし単純な垂直方向のみの切開よりは，接線方向の切開を組み合わせたジグザグ形状切開のほうがより強い創強度を得られることは，論理的にも容易に推察される．ORAによる角膜生体力学特性の評価についてはこれまでさまざまな報告がある．正常眼においては，角膜生体力学特性の数値と角膜厚に正の相関を認める16～18）が，年齢については，負の相関を認めるという報告がある一方17,19），年齢との相関を認めないとする報告もある18）．自験データでは，角膜厚と正の相関があり，年齢とは相関を認めなかった（未報告データ）．また，円錐角膜20,21）やLASIK術後22,23），phototherapeutickeratectomy（PTK）術後24）ではCHやCRFが正常眼より有意に低下するとの報告がある．従来のTBによるPKP眼については，術後CH，CRFとも低下する25）が，円錐角膜では術前に比べ術後のCHやCRFのほうがより正常眼に近い値を示したとの報告もある26）．また，片眼性角膜疾患に対するPKP後では僚眼に比べCH，CRFが異なる値を示すとの報告もある27）．これまでの報告をみても，CHやCRFが低値であることが角膜弾性強度低下を直接的に示しているとは言い難いが，今回の検討で，FSLを用いたPKP眼のほうがTBによるPKP眼より有意に高く，正常眼やDSAEK眼に近似した値を示したため，角膜生体力学特性の点ではFSLによるPKP後が本来の生理的な角膜弾性強度の状態に近いことを示唆している．一方，正常眼と比べCHやCRFが有意に低い結果となったTBによるPKPでは，角膜生体力学特性の面から正常眼より脆弱な状態であることが推察される．今回の検討における課題として，FSLとTBでの術後経過観察期間に差を認めていることがあげられる．ただし，z-PKP眼のほうが術後観察期間が短いため，このバイアスは差し引いて考えても差し支えないと思われる．FSLを用いて切開をジグザグ形状にすることで，従来の垂直切開によるPKPよりも正常眼に近い角膜生体力学特性の結果を得られたことから，z-PKPは，術後創強度を向上させ，重篤な合併症の危険性を軽減できる可能性が示唆された．文献1）山田直之，田中敦子，原田大輔ほか：全層角膜移植後の拒絶反応についての検討．臨眼62：1087-1092,20082）PandaA,VanthiM,KumarAetal：Cornealgraftrejection.SurvOphthalmol52：375-396,20073）荒木やよい，森和彦，成瀬繁太ほか：角膜移植後緑内障に対する緑内障手術成績の検討．眼科手術19：229-232,20064）脇舛耕一，外園千恵，清水有紀子ほか：角膜移植後の角膜感染症に関する検討．日眼会誌108：354-358,20045）坂東純子，横井則彦，外園千恵ほか：全層角膜移植後眼の外傷による創離開例．臨眼58：617-622,20046）岸本修一，天野史郎，山上聡ほか：全層角膜移植術後に外傷性創離開を起こす患者背景因子．臨眼58：1495-1497,20047）AgrawalV,WaghM,KrishnamacharyMetal：Traumaticwounddehiscenceafterpenetrationkeratoplasty.Cornea14：601-603,19958）PatelSV,MaguireLJ,McLarenJWetal：FemtosecondlaserversusmechanicalmicrokeratomeforLASIK：arandomizedcontrolstudy.Ophthalmology114：1482-1490,20079）PineroDP,AlioJL,ElKadyBetal：Refractiveandaberrometricoutcomesofintracornealringsegmentsforkeratoconus：mechanicalversusfemtosecond-assistedprocedures.Ophthalmology116：1675-1687,200910）稗田牧：フェムト秒レーザーを用いた角膜移植．眼科手術24：45-48,201111）神谷和孝：新しい予防法OcularResponseAnalyzer.IOL&RS22：164-168,200812）大鹿哲郎：小切開白内障手術．第Ⅲ章手術手技1.切開創作製の戦略，p50-55，医学書院，199413）EisnerG：EyeSurgery.Chap5Operationsonthecorneaandsclera.Springer-Verlag,Berlin,199014）永原國宏：自己閉鎖切開創構築．あたらしい眼科11：329-334,199415）大鹿哲郎，江口甲一郎：自己閉鎖創白内障手術．あたらしい眼科10：1137-1138,199316）KamiyaK,HagishimaM,FujimuraFetal：Factorsaffectingcornealhysteresisinnormaleyes.GraefesArchClinExpOphthalmol246：1491-1494,200817）FontesBM,AmbrosioR,AlonsoRSetal：Cornealbiomechanicalmetricsineyeswithrefractionof?19.00to＋9.00DinhealthyBrazililianpatients.JRefractSurg24：941-945,200818）ShenM,FanF,XueAetal：Biomechanicalpropertiesofthecorneainhighmyopia.VisionRes48：2167-2171,200819）KamiyaK：Effectofagingoncornealbiomechanicalparametersusingtheocularresponseanalyzer.JRefractSurg25：888-893,200920）FontesBM,AmbrosioR,JardimDetal：Cornealbiomechanicalmetricsandanteriorsegmentparametersinmildkeratoconus.Ophthalmology117：673-679,201021）大本文子，神谷和孝，清水公也：OcularResponseAnalyserによる円錐角膜眼の角膜生体力学特性の測定．IOL&RS1038あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（134）22：212-216,200822）KamiyaK,ShimizuK,OhmotoF：Timecourseofcornealbiomechanicalparametersafterlaserinsitukeratomileusis.OphthalmicRes42：167-171,200923）ChenMC,LeeN,BourlaNetal：Cornealbiomechanicalmeasurementsbeforeandafterlaserinsitukeratomileusis.JCataractRefractSurg34：1886-1891,200824）KamiyaK,ShimizuK,OhmotoF：Thechangesincornealbiomechanicalparametersafterphototherapeutickeratectomyineyeswithgranularcornealdystrophy.Eye23：1790-1795,200825）LaiquzzamanM,TambeK,ShahSetal：Comparisonofbiomechanicalparametersinpenetratingkeratoplastyandnormaleyesusingtheocularresponseanalyzer.ClinExperimentOphthalmol38：758-763,201026）YenerelNM,KucumenRB,GorgunEetal：Changesincornealbiomechanicsinpatientswithkeratoconusafterpenetratingkeratoplasty.Cornea29：1247-1251,201027）ShinJY,ChoiJS,OhJYetal：Evaluationofcornealbiomechanicalpropertiesfollowingpenetratingkeratoplastyusingtheocularresponseanalyzer.KoreanJOphthalmol24：139-142,2010＊＊＊
正常ウサギにおけるジクアホソルナトリウムの涙液分泌促進作用
2011年7月31日 日曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（125）1029《原著》あたらしい眼科28（7）：1029?1033，2011cはじめに眼表面の涙液層は，表層から油層，水層およびムチン層の3層で構成され，そのうち水層は種々の蛋白質，電解質および水分から成り，眼表面の環境維持において生理学的役割は大きい1）．ドライアイ患者の眼表面では，涙液の分泌低下あるいは蒸発亢進により，涙液3層構造が崩れ，各涙液層の役割が正常に機能せず，異常をきたしている．したがって，その治療には，眼表面における涙液層を質的および量的に正常化させることが望まれる．現在，国内でドライアイの治療に使用されている薬剤は，人工涙液および角結膜上皮障害治療剤であるヒアルロン酸ナトリウム点眼液のみである．人工涙液は，一時的な水分および電解質の補充効果しか期待できず，ヒアルロン酸ナトリウム点眼液は，角膜上皮伸展促進作用および保水性による涙液層の安定化作用を示すものの，極度に涙液量が減少しているドライアイ患者では，保水効果による治療効果は低いと考え〔別刷請求先〕七條優子：〒630-0101生駒市高山町8916-16参天製薬株式会社研究開発センターReprintrequests：YukoTakaoka-Shichijo,Research&DevelopmentCenter,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,8916-16Takayamacho,Ikoma,Nara630-0101,JAPAN正常ウサギにおけるジクアホソルナトリウムの涙液分泌促進作用七條優子村上忠弘中村雅胤参天製薬株式会社研究開発センターStimulatoryEffectofDiquafosolTetrasodiumonTearFluidSecretioninNormalRabbitsYukoTakaoka-Shichijo,TadahiroMurakamiandMasatsuguNakamuraResearch&DevelopmentCenter,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.P2Y2受容体作動薬であるジクアホソルナトリウムの正常ウサギにおける涙液分泌促進機序について検討した．ジクアホソルナトリウムは，点眼15分後を最大とする用量依存的な涙液分泌促進作用を示した．また，ジクアホソルナトリウムは，涙液中蛋白質濃度には影響を及ぼさなかったが，涙液中の蛋白質量を用量依存的に増加させた．一方，ウサギ摘出涙腺組織に1,000μMまでのジクアホソルナトリウムを作用させたが，蛋白質分泌には影響を与えなかった．さらに，ウサギ結膜組織を用いた実験では，ジクアホソルナトリウムは，結膜組織からの水分分泌速度と正の相関性を示す組織膜に発生する電流値，膜電流を濃度依存的に上昇させ，本上昇作用は，カルシウムキレート剤の前処理により抑制された．以上より，ジクアホソルナトリウムは，おもに結膜細胞に作用し，細胞内カルシウムイオンを介して涙液の分泌促進作用を誘導すると考えられた．ThisstudyinvestigatedthemechanismofthestimulatoryeffectoftheP2Y2receptoragonistdiquafosoltetrasodiumontearfluidsecretioninnormalrabbits.Diquafosoltetrasodiumsolutionsinducedmaximaltearfluidsecretionat15minafterinstillation,increasinginadose-dependentmanner.Moreover,diquafosoltetrasodiumsolutionshadnoeffectonproteinconcentrationinthetearfluid,butexhibiteddose-dependentincreaseinproteincontentinit.Diquafosoltetrasodiumdidnotaffectproteinsecretionfromisolatedrabbitlacrimalglands,evenataconcentrationof1,000μM.Inrabbitconjunctivaltissues,diquafosoltetrasodiumenhancedtheshort-circuitcurrentinaconcentration-dependentmanner,positivelycorrelatedwithwatersecretionfromconjunctivaltissue.Thisenhancementwasinhibitedbypretreatmentwithcalcium-chelatingagent.Theseresultssuggestthatdiquafosoltetrasodiummayactmainlyonconjunctivaandstimulatetearfluidsecretionviatheintracellularcalciumpathway.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（7）：1029?1033,2011〕Keywords：ジクアホソルナトリウム，P2Y2受容体作動薬，涙液分泌，細胞内カルシウム，ウサギ結膜．diquafosoltetrasoidium,P2Y2receptoragonist,tearfluidsecretion,intracellularcalcium,rabbitconjunctiva.1030あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（126）られる2）．このように，ドライアイ治療は，十分に満足されている状況ではなく，ドライアイ患者の涙液層の質と量を改善できる新たな作用機序を有する治療薬の開発が臨床現場では強く求められている．プリン受容体の一つであるP2Y2受容体に対してアゴニスト作用を有するアデノシン3リン酸（ATP）あるいはウリジン3リン酸（UTP）は，涙液の分泌促進，ムチン（高分子糖蛋白質）の分泌促進，あるいはリゾチームの分泌促進作用などを示すことが報告され3），P2Y2受容体作動薬は，涙液層の質的および量的の両面を改善できると期待される．ジクアホソルナトリウムは，UTPと同程度のP2Y2受容体作動活性を有し4），かつATPあるいはUTPに比して水溶液中で安定性に優れている化合物である．Yerxaら5）は，ジクアホソルナトリウムが，正常ウサギにおいて涙液の分泌を誘導することを報告している．今回，筆者らは，ジクアホソルナトリウムの正常ウサギ涙液分泌促進機序について検討した．I実験方法1.ジクアホソルナトリウム点眼液ジクアホソルナトリウム（以下，ジクアホソル）は，ヤマサ醤油にて製造された．ジクアホソル点眼液は，塩化ナトリウム溶液あるいはリン酸緩衝液に溶解し，pH調節剤を用いて7.2?7.4に，等張化剤を用いて浸透圧比を1.0?1.1に調整した．2.涙液量の測定雄性日本白色ウサギ（北山ラベス，長野）の下眼瞼に，シルメル試験紙（昭和薬品化工，東京）の折り目5mm部分を挿入し，濾紙が濡れた長さを指標にして涙液量を測定した．用量依存性の検討では，0.1?8.5％のジクアホソル点眼液をウサギに点眼（50μL）し，涙液量を測定する3分前にベノキシールR点眼液0.4％（参天製薬，大阪）を10μL点眼し，眼表面を局所麻酔した．局所麻酔3分後にウサギを保定し，シルメル試験紙を挿入し，1分間に濡れたシルメル試験紙の長さ（Schirmer試験値）を測定した．また，8.5％ジクアホソル点眼液点眼5，15，30および60分後のSchirmer試験値を測定し，涙液量の経時的変化を検討した．なお，涙液量の測定には，両眼を用いた．雄性日本白色ウサギは1週間馴化飼育した後，試験に使用した．本研究は，「動物実験倫理規程」，「参天製薬の動物実験における倫理の原則」，「動物の苦痛に関する基準」などの参天製薬株式会社社内規程を遵守し実施した．3.涙液中の蛋白質濃度および蛋白質量の測定0.3?3％ジクアホソル点眼液点眼15分後の涙液量を「2.涙液量の測定」と同様の方法にて実施し，Schirmer試験値を得た後のシルメル試験紙を生理食塩液に浸し，試験紙に吸収されている蛋白質を回収した．蛋白質濃度は，Bio-Rad（CA，USA）社のBradford法に従い測定した．試験紙に吸収された蛋白質量は，蛋白質濃度にSchirmer試験値から換算された涙液量を乗じて，試験紙に吸収された蛋白質量を算出した．4.涙腺組織からの蛋白質分泌量の測定Nakamuraらの方法6）に従って，涙腺組織からの蛋白質分泌について検討した．すなわち，雄性日本白色ウサギにネンブタール注射液（大日本住友製薬，大阪）を1mL/kgになるよう静脈注射して全身麻酔し，腹部大動脈からの脱血により安楽殺した．涙腺組織を摘出し，周辺結合組織を切除し，涙腺組織切片を作製した（16片/1眼）．涙線組織切片は，60分間培養液（143.1mMNaCl,4.5mMKCl,2.5mMCaCl2・2H2O,1.2mMMgCl2・6H2O,20mMHEPES,11.0mMd-glucose,pH7.4）で培養し，組織を安定化させた後に涙腺組織からの蛋白質分泌に用いた．サンプリングは，ジクアホソルあるいはカルバコール溶液添加後60分まで20分間隔で行った．各サンプル中の蛋白質濃度値を，各組織の湿重量で除することにより，組織重量当たりの蛋白質濃度を求めた後，同組織の無添加時（20分間）に分泌された蛋白質濃度値に対する百分率で表した値を蛋白質分泌率とした．また，ジクアホソル（1?1,000μM）およびカルバコール（100μM：Sigma,MO,USA）は，培養液に溶解して使用した．5.結膜組織の膜電流値の測定雄性日本白色ウサギにネンブタール注射液を1mL/kgになるよう静脈注射して全身麻酔し，腹部大動脈からの脱血により安楽殺した．Kompellaらの方法7）に従って結膜組織を摘出し，normalbicarbonatedRinger’ssolution（BR：111.5mMNaCl,4.8mMKCl,0.75mMNaH2PO4,29.2mMNaHCO3,1.04mMCaCl2・2H2O,0.74mMMgCl2・6H2O,5.0mMd-glucose）を満たしたUssingチャンバー内に結膜組織（1組織/1眼）を固定し，膜電流を安定させた．チャンバーに固定した組織における膜電流の変動は，短絡電流測定装置（CEZ-9100；日本光電，東京）を用いて実施した．ジクアホソルおよびカルシウムキレート剤である1,2-bis-（o-aminophenoxy）ethane-N,N,N￠,N￠-tetraaceticacidtetra-（acetoxymethyl）ester（BAPTA-AM：Merck，Darmstadt，Germany）は，BRに溶解して使用した．ジクアホソルを，涙液（上皮）側に添加する前後の膜電流を測定し，膜電流の変化値を算出した．なお，BAPTA-AM（最終濃度3，10あるいは30μM）は，ジクアホソル（10μM）の添加前に60分間反応させた．6.統計解析EXSAS（アーム，大阪）を用いて，5％を有意水準として解析した．2群比較の場合は，基剤群に対するStudentのt検定，3群以上の比較には，基剤群に対するDunnettの多重比較検定を実施した．（127）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111031II結果1.正常ウサギにおける涙液分泌促進作用ジクアホソルの正常ウサギにおける涙液分泌促進作用について検討した．経時的検討では，8.5％ジクアホソル点眼液の点眼5分後からSchirmer試験値は増加し，点眼5，15および30分後において，基剤群に比し有意に増加した（5分：p＜0.01，15分：p＜0.01，30分：p＜0.05）．Schirmer試験値は点眼15分後に最大値を示し，その後Schirmer試験値は減少した（図1a）．点眼15分後における用量依存性の検討では，ジクアホソル点眼液は，用量依存的にSchirmer試験値を増加させ，基剤点眼に比し0.3％点眼で約2倍，1?8.5％では約3倍と用量依存的に増加し，1％の用量で効果はプラトーに達した．その効果は基剤群に比し0.3％以上の用量で有意であった（0.3％：p＜0.05，1.0％，3.0％および8.5％：p＜0.01）（図1b）．また，ジクアホソル点眼液点眼後の涙液中蛋白質濃度は，いずれの用量においても約30mg/mLであり，基剤群と有意な差は認められなかった（図2a）．さらに，涙液中蛋白質量は，ジクアホソル点眼液の用量に依存して増加し，その効果は1％および3％において有意であった（1％および3％：p＜0.01）（図2b）．2.涙腺組織からの蛋白質分泌作用に及ぼす影響ジクアホソルの涙腺への反応性の有無を確認する目的で，ウサギ涙腺組織からの蛋白質分泌に及ぼす影響について検討した．図3に示すように，陽性対照薬である100μMカルバコール溶液は，0?20分間の反応において，ウサギ涙腺組織からの蛋白質分泌率を有意に増加させた（p＜0.05）．一方，1?1,000μMのジクアホソル溶液を反応させた場合は，60分間のいずれの測定時間においても，ウサギ涙腺組織からの蛋白質分泌率に何ら影響を及ぼさなかった．3.結膜組織における膜電流の上昇作用およびカルシウムキレート剤の影響結膜組織からの水分輸送（分泌）速度は，結膜組織における膜電流の変化値と相関することが報告されている8）ことより，ジクアホソルによるウサギ結膜組織の膜電流の変化値を測定した．表1に示すように，膜電流の変化値は，10μMジクアホソル溶液の添加により上昇し，100μMジクアホソル溶液でさらに上昇した．また，10μMジクアホソル溶液による膜電流の促進作用は，カルシウムキレート剤であるBAPTA-AM3，10あるいは30μMの前処理により，濃度依存的に抑制された．その抑制作用は，10μM以上のBAPTA-AMにより有意であった（10μM：p＜0.05，30点眼後の時間（分）Schirmer試験値（mm）無処置5無処置＊＊＊♯♯♯＊＊153060ジクアホソル（％）20151050基剤0.10.3138.5■：基剤■：8.5％ジクアホソルaSchirmer試験値（mm）20151050b図1正常ウサギにおけるジクアホソル点眼液の涙液分泌促進作用a：経時的変化，b：用量依存性．各値は6眼の平均値±標準誤差を示す．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01（Studentのt検定）．＃：p＜0.05，＃＃：p＜0.01（Dunnettの多重比較検定）．＊＊＊＊ジクアホソル（％）ジクアホソル（％）50403020100基剤0.313基剤0.313a蛋白質量（μg）蛋白質濃度（mg/mL）4003002001000b図2正常ウサギにおけるジクアホソル点眼液による涙液中蛋白質分泌促進作用a：蛋白質濃度，b：蛋白質量．基剤および1％点眼群は9眼，0.3および3％点眼群は10眼の平均値±標準誤差を示す．＊＊：p＜0.01，基剤群との比較（Dunnettの多重比較検定）．1032あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（128）μM：p＜0.01）（図4）．III考按ジクアホソルは，Yerxaら5）によりドライアイ治療において重要な作用の一つである涙液の分泌を誘導させることが報告されている．今回の試験でも，Yerxaら5）の報告と同様に正常ウサギにジクアホソル点眼液を点眼することで，涙液量を示すSchirmer試験値は用量依存的に上昇した．しかし，その作用機序については十分に解明されていない．そこで，ジクアホソルの涙液分泌促進機序を明らかにする目的で，ジクアホソルの作用部位について検討した．ジクアホソルの点眼により，涙液量は増加するにもかかわらず，涙液中蛋白質濃度には影響なく，蛋白質量は増加することから，ジクアホソルは水分だけでなく蛋白質の分泌も促進していると考えられた．水分および蛋白質の分泌が可能な組織としては，涙腺組織が考えられる．そこで，ジクアホソルの作用部位として，涙腺の可能性を検討する目的で，正常ウサギ涙腺組織におけるジクアホソルの蛋白質分泌について検討した．しかし，ジクアホソルを涙腺組織に1,000μMまで作用させても，対照薬として用いたカルバコールのような蛋白質分泌促進作用を示さなかった．また，ジクアホソルは，これまでに報告されている涙腺摘出ラットドライアイモデル，すなわち涙腺が存在しない動物モデルにおいても涙液分泌促進作用を示すことより9），ジクアホソルは，涙腺以外の部位に作用している可能性が高いと考えられた．P2Y2受容体は，アカゲザルの眼瞼および眼球結膜組織において，杯細胞を含む結膜上皮細胞，マイボーム腺脂肪細胞およびマイボーム腺導管上皮細胞での発現が認められている10）．また，Candiaら11）は，角結膜上皮層から眼表面への水分輸送機能について報告していることから，つぎに作用部位として，結膜組織の可能性について検討した．Liら8）の報告同様，今回の検討でもジクアホソルによりウサギ結膜組織の膜電流の上昇作用が認められ，水分の分泌促進作用が示唆された．また，ジクアホソルは，ウサギ結膜上皮からの糖蛋白質（過ヨウ素酸Schiff染色陽性蛋白質）の分泌を促進することも報告されている12）．したがって，ジクアホソルは，水分および涙液成分の分泌促進作用を示すためのおもな作用部位は，結膜組織，すなわち結膜上皮細胞であると考えられた．P2Y2受容体作動薬は，ヒト線維芽細胞において，G蛋白を介してホスホリパーゼCを活性化し，イノシトール3リン酸を生成した結果，細胞内小胞体からのカルシウムイオンの放出を誘導し，細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させる13）．また，ヒト角膜上皮細胞において，細胞内カルシウムイオンが上皮側に存在するカルシウム依存性Clイオンチャンネルを開口し，細胞内のClイオンを涙液側に輸送した結果生じる浸透圧差により，上皮側への水分分泌を促進する14）．さらに，筆者らは初代培養ウサギ結膜上皮細胞においてジクアホソルが濃度依存的に細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させることを確認している15）．したがって，本試験では，結膜組織におけるジクアホソルの水分分泌促進作用に及ぼすカルシウムイオンの関与を明らかにする目的で，ウサギ結膜組織を用いてジクアホソルにより上昇した膜電流値，すなわち水分分泌促進作用に及ぼすカルシウムキレート剤の影響につい培養時間（分）30020010000～2020～4040～60蛋白質分泌率（％）■：基剤■：1μMジクアホソル■：10μMジクアホソル■：100μMジクアホソル■：1,000μMジクアホソル■：100μMカルバコール＊図3正常ウサギ涙腺組織からの蛋白質分泌率に及ぼすジクアホソルの影響各値は5例の平均値±標準誤差を示す．＊：p＜0.05，基剤群との比較（Studentのt検定）．BAPTA-AM（μM）膜電流の変化（μA/cm2）201510500310＊30＊＊図4正常ウサギ結膜組織におけるジクアホソルによる膜電流上昇作用に及ぼすカルシウムキレート剤の影響各値は5例の平均値±標準誤差を示す．BAPTA-AMは，10μMジクアホソル添加前に60分間反応させた．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01，基剤（0μMBAPTA-AM）群との比較（Dunnettの多重比較検定）．表1正常ウサギ結膜組織におけるジクアホソルの膜電流上昇作用群用量（μM）例数膜電流の変化（μA/cm2）ジクアホソル10811.91±0.64ジクアホソル100518.60±1.62各値は平均±標準誤差を示す．（129）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111033て検討した．その結果，ジクアホソルによる膜電流値の上昇作用は，BAPTA-AMの前処理により濃度依存的に抑制された．したがって，ジクアホソルの水分分泌促進機序にも，結膜細胞の細胞内カルシウムイオンが関与していることが示唆された．以上より，ジクアホソルは，涙腺に対する作用は完全に否定できないものの，おもに結膜上皮細胞膜上のP2Y2受容体に結合し，細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させた結果，細胞膜上のClイオンチャンネルが開口し，Clイオンの輸送に伴い水分の分泌を誘導すると考えられた．本作用機序は，ドライアイの治療に用いられている人工涙液あるいはヒアルロン酸ナトリウム点眼液には認められないものであり，ジクアホソルを主成分とする点眼液は，新規作用機序を有するドライアイ治療薬として，その効果が期待される．文献1）DillyPN：Structureandfunctionofthetearfilm.AdvExpMedBiol350：239-247,19942）高村悦子：ドライアイのオーバービュー．FrontiersinDryEye1：65-68,20063）CrookeA,Guzman-AranguezA,PeralAetal：Nucleotidesinocularsecretions：theirroleinocularphysiology.PharmacolTher119：55-73,20084）PendergastW,YerxaBR,DouglassJG3rdetal：SynthesisandP2Yreceptoractivityofaseriesofuridinedinucleoside5￠-polyphosphates.BioorgMedChemLett22：157-160,20015）YerxaBR,DouglassJG,ElenaPPetal：PotencyanddurationofactionofsyntheticP2Y2receptoragonistsonSchirmerscoresinrabbits.AdvExpMedBiol506：261-265,20026）NakamuraM,TadaY,AkaishiTetal：M3muscarinicreceptormediatesregulationofproteinsecretioninrabbitlacrimalgland.CurrEyeRes16：614-619,19977）KompellaU,KimK,LeeVL：Activechloridetransportinthepigmentedrabbitconjunctiva.CurrEyeRes12：1041-1048,19938）LiY,KuangK,YerxaBetal：Rabbitconjunctivalepitheliumtransportsfluid,andP2Y2receptoragonistsstimulateCl?andfluidsecretion.AmJPhysiolCellPhysiol281：C595-602,20019）FujiharaT,MurakamiT,FujitaHetal：ImprovementofcornealbarrierfunctionbytheP2Y2agonistINS365inaratdryeyemodel.InvestOphthalmolVisSci42：96-100,200110）CowlenMS,ZhangVZ,WarnockLetal：LocalizationofocularP2Y2receptorgeneexpressionbyinsituhybridization.ExpEyeRes77：77-84,200311）CandiaOA,ShiXP,AlvarezLJ：Reductioninwaterpermeabilityoftherabbitconjunctivalepitheliumbyhypotonicity.ExpEyeRes66：615-624,199812）FujiharaT,MurakamiT,NaganoTetal：INS365suppresseslossofcornealepithelialintegritybysecretionofmucin-likeglycoproteininarabbitshort-termdryeyemodel.JOculPharmacolTher18：363-370,200213）FineJ,ColeP,DavidsonJS：Extracellularnucleotidesstimulatereceptor-mediatedcalciummobilizationandinositolphosphateproductioninhumanfibroblasts.BiochemJ263：371-376,198914）ItohR,KawamotoS,MiyamotoYetal：IsolationandcharacterizationofaCa2＋-activatedchloridechannelfromhumancornealepithelium.CurrEyeRes21：918-925,200015）七條優子，篠宮克彦，勝田修ほか：ジクアホソルナトリウムのウサギ結膜組織からのムチン様糖蛋白質分泌促進作用．あたらしい眼科28：543-548,2011＊＊＊
レボフロキサシンの薬剤感受性結果とガチフロキサシン・モキシフロキサシン・セフメノキシムの感受性相関
2011年7月31日 日曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（121）1025《原著》あたらしい眼科28（7）：1025?1028，2011cはじめに眼感染症治療薬として，抗菌スペクトルの広さからキノロン系点眼薬がエンピリック・セラピーとして用いられることが多く1～4），なかでもレボフロキサシン（LVFX）は安全性と組織移行性より第一選択薬として汎用されている．しかし，起因菌が確認されず，薬剤感受性試験の結果も判明していない状態での「とりあえずキノロン」といった安易な抗菌薬濫用は，耐性菌の誘導を招き，治療失敗となる原因の一つである．LVFXなどのキノロン薬耐性化に伴い3,5），より抗菌力の強いキノロン薬としてガチフロキサシンン（GFLX）やモキシフロキサシン（MFLX）が開発され2,5），キノロン系点眼薬の選択肢は増加した．その結果，抗菌力の強さに期待し，LVFXに耐性であった場合の第二選択薬としてGFLXやMFLXが選択されることもあり，最新のサンフォード感染〔別刷請求先〕木村圭吾：〒565-0871吹田市山田丘2-15大阪大学医学部附属病院臨床検査部Reprintrequests：KeigoKimura,LaboratoryforClinicalInvestigation,OsakaUniversityHospital,2-15Yamadaoka,Suita-city,Osaka565-0871,JAPANレボフロキサシンの薬剤感受性結果とガチフロキサシン・モキシフロキサシン・セフメノキシムの感受性相関木村圭吾＊1西功＊1豊川真弘＊1砂田淳子＊1上田安希子＊1坂田友美＊1井上依子＊1浅利誠志＊1,2＊1大阪大学医学部附属病院臨床検査部＊2同感染制御部SusceptibilityTestingofLevofloxacinandItsCorrelationtoGatifloxacin,MoxifloxacinandCefmenoximeKeigoKimura1）,IsaoNishi1）,MasahiroToyokawa1）,AtsukoSunada1）,AkikoUeda1）,TomomiSakata1）,YorikoInoue1）andSeishiAsari1,2）1）DivisionofClinicalMicrobiology,2）InfectionControlTeam,OsakaUniversityMedicalHospital眼科材料由来（61株）および他の臨床材料由来（19株）の計80株に対してレボフロキサシン（LVFX），ガチフロキサシン（GFLX），モキシフロキサシン（MFLX），セフメノキシム（CMX）の薬剤感受性を測定し，特にキノロン系抗菌薬3剤の相関関係を検討した．キノロン3剤の感受性結果は73株（91.3％）が一致し，LVFXが中等度耐性もしくは耐性を示した株（34株）のうちGFLX・MFLXの少なくとも1剤がLVFXに比し良好な感受性を示した株は6株（17.6％）であった．一方CMXに対しては，methicillin-susceptibleStaphylococcusspp.，Streptococcusspp.，Corynebacteriumspp.の90％以上が感受性を示した．したがってLVFX耐性時のGFLX・MFLXの安易な使用は避けるべきであり，上記細菌群に対してはむしろCMXが推奨された．Wecarriedoutsusceptibilitytestingoflevofloxacin（LVFX）,gatifloxacin（GFLX）,moxifloxacin（MFLX）andcefmenoxime（CMX）against61strainsfromocularclinicalisolatesand19strainsfromotherclinicalspecimens.Thecorrelationsbetweenthethreequinoloneantibioticswerealsostudied.Ofthe80strainsintotal,73strains（91.3％）exhibitedcommonresultsregardingthethreequinolones.Sixoutof34strainsshowedthatGFLXand/orMFLXweremorepotentthanLVFX,whichwasinterpretedasintermediatesusceptibilityorresistancetoLVFX.Ontheotherhand,over90％ofthemethicillin-susceptibleStaphylococcusspp.,Streptococcusspp.andCorynebacteriumspp.strainsweresusceptibletoCMX.CMXwasthereforerecommended,ratherthanthethreequinolones,againstthesestrains.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（7）：1025?1028,2011〕Keywords：レボフロキサシン，ガチフロキサシン，モキシフロキサシン，セフメノキシム，キノロン系抗菌薬．levofloxacin,gatifloxacin,moxifloxacin,cefmenoxime,quinolone.1026あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（122）症治療ガイド6）では，急性の細菌性角膜炎に対しては両薬剤が第一・第二選択薬として推奨されているが，はたして，LVFX治療無効後のGFLX・MFLXの使用は真に適切であるといえるであろうか．今回筆者らは，LVFX耐性時のGFLX・MFLXの有効性を検証し，「実際に，GFLX・MFLXの2剤は使用可能なのか」という眼科医の疑問に回答するため，眼科材料由来の検出菌株を中心にLVFX・GFLX・MFLXの3剤およびセフェム系唯一の点眼薬であるセフメノキシム（CMX）の薬剤感受性を比較検討した．特にキノロン系点眼薬の3剤の使用方法に関して一つの提言をしたい．I対象および方法1.検査対象菌株2003年に実施された感染性角膜炎全国サーベイランス7）にて収集された分離菌および当院で検出された眼科材料由来の検出菌より，methicillin-resistantStaphylococcusaureus（MRSA）を8株，methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus（MSSA）を4株，methicillin-resistantStaphylococcusepidermidis（MRSE）を6株，methicillin-susceptibleStaphylococcusepidermidis（MSSE）を7株，Pseudomonasaeruginosa（P.aerugonosa）を7株，Streptococcuspneumoniae（S.pneumoniae）を9株，S.peumoniaeを除くStreptococcusspp.を10株，Corynebacteriumspp.を10株使用した．さらに当検査室保存株より血液由来株15株（MRSA：2株，MSSA：6株，MRSE：4株，MSSE：3株），髄液由来株1株（S.pneumoniae），およびキノロン耐性のP.aeruginosaとしてmultidrugresistantP.aeruginosa（MDRP）を3株加え，合計80株を検査対象菌株とした．また，精度管理株はStaphylococcusaureusATCC25,923株，P.aeruginosaATCC27,853株，EscherichiacoliATCC25,922株を用いた．2.試験薬剤LVFX，GFLX，MFLXおよびCMXの4薬剤を使用した．3.薬剤感受性試験方法センシ・ディスクTM（BD）を用いたKirby-Bauer法にて感受性試験を実施した．試験用培地は，Staphylococcusspp.およびP.aeruginosaに対してはMuellerHintonAgar（BD）を，一方S.pneumoniae，Streptococcusspp.およびCorynebacteriumspp.に対してはMuellerHintonAgarwith5％SheepBlood（BD）を使用した．各薬剤の感受性判定は，センシ・ディスクTMの添付文書（判定表）に従い判定した．判定基準の記載のないP.aeruginosa，Streptococcusspp.に対するMFLXの感受性結果，およびCorynebacteriumspp.に対する4剤の感受性結果は，すべてS.pneumoniaeの判定基準を用いて判定を行った．II結果1.キノロン3剤（LVFX・GFLX・MFLX）の感受性相関（表1）全80株のうち73株（91.3％）がキノロン3剤の感受性結果（感受性：S，中等度耐性：I，耐性：R）が一致した．MRSAは，10株すべてがキノロン3剤にRを示した．MSSAは1株（No.15）のみLVFX：Rであり，その株はMRSA同様3剤ともRであった．残り9株はキノロン3剤がすべてSで一致した．MRSEは，今回検証した菌株のうちキノロン3剤の感受性結果に最も差が生じた細菌群であり，3株（No.22，23，28）においてLVFXに比しGFLXまたはMFLXが有効である結果が得られた．この3株の感受性結果はLVFX/GFLX/MFLXの順にR/I/I，I/S/S，R/R/Iであった．一方，他の3株（No.27，29，30）はキノロン3剤ともRで一致，1株（No.21）はIで一致，残り3株はSで一致した．MSSEは，3剤の感受性結果に差が生じた株は存在せず，3株（No.33，34，38）はRで一致，1株（No.32）はIで一致，残り6株はSで一致した．P.aeruginosaは，LVFXおよびGFLXがI，MFLXがRという他菌種とは異なる結果を示した株（No.46）が1株確認された．MDRP（No.48，49，50）については3株すべてキノロン3剤に耐性を示し，GFLXおよびMFLXの有効性は示されず，残り6株はSで一致した．Streptococcusspp.は3株（No.51，59，60）がキノロン3剤ともRで一致，残り7株はSで一致した．S.pneumoniaeは1株（No.62）のみLVFX：Rであり，この株はGFLX：R，MFLX：Iであった．残り9株はSで一致した．Corynebacteriumspp.は，キノロン3剤の感受性結果に差が生じた株が2株（No.71，72）確認され，この2株の感受性結果はLVFX/GFLX/MFLXの順にI/S/S，R/R/Iであった．一方，他の2株（No.73，79）はRで一致，残り6株はSで一致した．2.CMXの感受性結果（表1）CMXは，MRSA，MRSE，P.aeruginosaを除く細菌群50株のうち49株（98％）において感受性を示した．III考察キノロン系点眼薬は，眼感染症治療や術前後の感染予防に広く使用されている．オフロキサシンなどのolderfluoroquinolonesとよばれるキノロン系抗菌薬の耐性化が問題視された後，LVFX，GFLXそしてMFLXが開発され点眼薬として承認されてきた経緯がある．なかでも特にLVFXは使用頻度が高いが，MRSAに対しては感受性率0％，コアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対しては感受性率10％との報告1,2）も存在し，その使用には注意が必要であり，感受性試験実施の重要性が指摘されている．（123）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111027今回筆者らは，LVFX：Rのとき，GFLXやMFLXをその代替薬として使用できるかを確認するため，各菌種に対する薬剤感受性試験を実施した．LVFXがIもしくはRを示した株（34株）のうち，GFLXおよびMFLXのうち少なくとも1剤がLVFXに比し良好な感受性を示した株は6株（17.6％）であった．今回は最小発育阻止濃度（MIC）を測定していないため，各キノロン薬の詳細なMIC値による優劣比較は困難であるが，少なくともGFLXおよびMFLXはLVFXに比し特にグラム陽性菌に対して有意に抗菌力が強いとの多くの報告1,2,5,8）とは異なる結果であり，LVFX耐性時のGFLXおよびMFLXの使用を推奨できる結果ではなかった．グラム陰性菌に対するGFLX・MFLXの抗菌力は，グラム陽性菌の場合と同様，LVFXと同等であり，特にこの2剤が優れているという結果は得られなかった．グラム陰性菌に対し，キノロン3剤の間に優劣は認められなかったという筆者らの報告は，Matherら1），Kowalskiら2）の報告と一致する．キノロン系抗菌薬は，DNA複製に関与するDNAジャイレースとトポイソメラーゼⅣを阻害することにより作用する．したがって，細菌がキノロン耐性を獲得するためには，細菌DNAのキノロン耐性決定領域に存在するDNAジャイレースのサブユニットA遺伝子（gyrA）およびトポイソメラーゼⅣのサブユニットC遺伝子（parC）に変異が加わる必要があるといわれている．細菌がGFLX・MFLXに耐性となるためには，gyrAおよびparC両者の同時変異が必要であるため，LVFXに比し耐性は獲得しにくく，感受性の低下も少ないと考えられている2,4,8,9）．しかし，今回の検討では，LVFX：Rの株（29株）のうち25株（86.2％）が他2剤のキノロンも同様にRであった．これは，薬剤間の交差耐性機構などによりすでに両遺伝子に変異を有している株が多く存在している可能性が高いことを強く示唆しているため，LVFX：Rの株に対して安易にGFLXやMFLXを使用すべきではないとの結論となる．通常の薬剤感受性検査では，多種類の抗菌薬を同時に測定するため代表薬剤であるLVFX以外のキノロン系薬剤を複数同時に測定することはルーチン検査ではきわめて煩雑である．このため臨床からは，「LVFX：Rのとき，GFLXやMFLXは使用可能なのか．その2剤の感受性試験も追加で実施してほしい」との問い合わせが多く，今回の検討はそのような検査依頼に応えるため実施したものである．GFLXお表1LVFX，GFLX，MFLX，CMXの感受性結果一覧MRSAMSSAMRSEMSSENo.LVFXGFLXMFLXCMXNo.LVFXGFLXMFLXCMXNo.LVFXGFLXMFLXCMXNo.LVFXGFLXMFLXCMX1RRRR11SSSS21IIIR31SSSS2RRRR12SSSS22RIIR32IIIS3RRRR13SSSS23ISSR33RRRS4RRRR14SSSS24SSSR34RRRS5RRRR15RRRS25SSSR35SSSS6RRRR16SSSS26SSSR36SSSS7RRRR17SSSS27RRRR37SSSS8RRRR18SSSS28RRIR38RRRS9RRRR19SSSS29RRRR39SSSS10RRRR20SSSS30RRRR40SSSSP.aeruginosaStreptococcusspp.（S.pneumoniaeを除く）S.pneumoniaeCorynebacteriumspp.No.LVFXGFLXMFLXCMXNo.LVFXGFLXMFLXCMXNo.LVFXGFLXMFLXCMXNo.LVFXGFLXMFLXCMX41SSSI51RRRS61SSSS71ISSS42SSSI52SSSS62RRIS72RRIS43SSSI53SSSS63SSSS73RRRS44SSSI54SSSS64SSSS74SSSS45SSSI55SSSS65SSSS75SSSS46IIRR56SSSS66SSSS76SSSS47SSSI57SSSS67SSSS77SSSS48RRRR58SSSS68SSSS78SSSS49RRRR59RRRS69SSSS79RRRR50RRRR60RRRS70SSSS80SSSS感受性（S），中等度耐性（I），耐性（R）と表記し，各菌に対するLVFX，GFLX，MFLXおよびCMXの感受性結果を示した．キノロン3剤の結果に乖離のみられた菌については■で表現した．1028あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（124）よびMFLXがLVFXに比し有効である場合はむしろ少なく，比較検討した80株中73株（91.3％）がLVFXと同様の感受性結果であったため，GFLXおよびMFLXの感受性結果は，LVFXの結果から十分推定可能であることが示唆された．したがって，微生物検査室の対応として，国内で使用可能なキノロン系点眼薬6種すべての感受性を試験する必要はなく，広く使用されているLVFXを試験することで十分であると思われた．前述の眼科医からの依頼に対する回答としては，「LVFX：Rのとき，GFLXおよびMFLXも80％以上同様にRですので，感受性結果は同一と考えてください．」との回答が適当と考える．一方CMXは，MSSA，MSSE，Streptococcusspp.，S.pneumoniaeおよびCorynebacteriumspp.の各々に対して90％以上の感受性を示した．キノロン3剤がIもしくはR，しかしCMX：Sを示す株も11株存在し，キノロン薬以上の有効性が期待できる場合があることが示唆された．加茂ら9）はCorynebacteriumspp.，MSSA，Streptococcusspp.に対して，CMXはLVFX・GFLXに比し同等以上の感受性を有していたと報告しており，渡邉ら4），宇野ら10）は上記の同様の菌種に対して，CMXがLVFX・GFLX・MFLXに比し同等かそれ以上に低いMIC90を示した，と報告している．菌種によっては，CMXがキノロン薬以上の有効性を示した筆者らの結果と一致する．以上，キノロン3剤の薬剤感受性センシ・ディスクTM（BD）を用いたKirby-Bauer法にて比較検討した結果，90％以上の株で感受性結果が一致しており，GFLXおよびMFLXの2剤が特に有用性が高いとは言い難い結果であった．眼感染症治療に際しては，基本に戻り，塗抹・培養検査を実施し起因菌の特定と薬剤感受性試験の実施が重要である．文献1）MatherR,KarenchakLM,RomanowskiEGetal：Fourthgenerationfluoroquinolones：newweaponsinthearsenalofophthalmicantibiotics.AmJOphthalmol133：463-466,20022）KowalskiRP,DhaliwalDK,KarenchakLMetal：Gatifloxacinandmoxifloxacin：aninvitrosusceptibilitycomparisontolevofloxacin,ciprofloxacin,andofloxacinusingbacterialkeratitisisolates.AmJOphthalmol136：500-505,20033）BlondeauJM：Fluoroquinolones：mechanismofaction,classification,anddevelopmentofresistance.SurvOphthalmol49：S73-S78,20044）渡邉雅一，石塚啓司，池本敏雄：モキシフロキサシン点眼液（ベガモックス点眼液TM0.5％）の薬理学的特性および臨床効果．日本薬理学雑誌129：375-385,20075）DuggiralaA,JosephJ,SharmaSetal：Activityofnewerfluoroquinolonesagainstgram-positiveandgram-negativebacteriaisolatedfromocularinfections：aninvitrocomparison.IndianJOphthalmol55：15-19,20076）戸塚恭一，橋本正良：サンフォード感染症治療ガイド2010，第40版，p26，ライフサイエンス出版，20107）感染性角膜炎全国サーベイランス・スタディグループ：感染性角膜炎全国サーベイランス─分離菌・患者背景・治療の現状─．日眼会誌110：961-972,20068）HwangDG：Fluoroquinoloneresistanceinophthalmologyandthepotentialrolefornewerophthalmicfluoroquinolones.SurvOphthalmol49：S79-S83,20049）加茂純子，山本ひろ子，村松志保：病棟・外来の眼科領域細菌と感受性の動向2001～2005年．あたらしい眼科23：219-224,200610）宇野敏彦，大橋裕一，下村嘉一ほか：外眼部細菌性感染症由来の臨床分離株に対するモキシフロキサシンの抗菌活性．あたらしい眼科23：1359-1367,2006＊＊＊