あたらしい眼科

核酸医薬核酸医薬とは核酸医薬とは天然型ヌクレオチドまたは化学修飾型ヌクレオチドを基本骨格とする薬物であり，遺伝子発現を介さずに直接生体に作用し，化学合成により製造されることを特徴とする．代表的な核酸医薬にアンチセンスオリゴヌクレオチド，RNA干渉（si/sh/miRNA），アプタマー，デコイ，GcPオリゴなどがある．アンチセンスとCRNA干渉は，外から細胞内に導入されたCRNAによって配列特異的に標的CRNAが分解，もしくはスプライシングパターンが修飾され，標的遺伝子の発現が抑制されることで，治療効果を生み出す手法である．その他の三つは蛋白質を標的とする．これまで米国食品医薬品局に認可された核酸医薬に，Duchenne型筋ジストロフィに対するCeteplirsen1）や，家族性高コレステロール血症に対するCmipomersen2）（どちらもアンチセンス），遺伝性アミロイドーシスに対するCpatisiran（siRNA）3）などがある．治療効果はあるものの，副作用もよくみられるため，まだ長期の評価を要する．眼科領域での応用眼科領域で認可されている核酸医療は，サイトメガロウイルス性網膜炎に対するホミビルセンと，滲出性加齢黄斑変性症に対するペガプタニブがある．どちらも硝子体内投与であり，前眼部領域ではまだ核酸医薬が開発されていない．筆者らはそれらを角膜血管新生に応用する取り組みをしており，竹渓友佳子SchepensEyeResearchInstituteofMassEyeandEarCangiopoietin-likeCprotein2という炎症および血管新生に関与する分子をターゲットにしたCRNAiを脂質ナノ粒子に取り込み，点眼によりアルカリ外傷マウスモデルで血管新生抑制機能があることを示した4）．今後の展望概念が提唱されて以来，さまざまなタイプの核酸医薬が承認されてきたが，免疫反応やドラッグデリバリーなど克服しなければならない課題は多い．しかしながら，標的特異性と化学合成可能という利便性があり，さらにCCRISPRといった新たなツールやこれまで機能が不明だったCnoncodingRNAなどをターゲットにすることで，将来さらなる発展をとげるのではないかと期待される．文献1）EteplirsenCbrie.ngCdocument.CNDAC206488.CSareptaCTherapeuticsInc,January22,20162）FogacciCF,CFerriCN,CTothCPCetal：E.cacyCandCsafetyCofmipomersen：ACsystematicCreviewCandCmeta-analysisCofCrandomizedclinicaltrials.DrugsC79：751-766,C20193）AdamsD,Gonzalez-DuerteA,O’RiodranWetal：Patisir-an,CanCRNAiCtherapeutic,CforChereditaryCtransthyretinCamyloidosis.NEnglJMedC379：11-21,C20184）TaketaniCY,CUsuiCT,CToyonoCTCetal：TopicalCuseCofCangiopoietin-likeCproteinC2CRNAi-loadedClipidCnanoparti-clesCsuppressesCcornealCneovascularization.CMolCTherCNucleicAcidsC5：e292,C2016図1RNA干渉のメカニズムと脂質ナノ粒子包埋shRNA脂質ナノ粒子を用いることで，強固な角膜上皮バリアを通過しやすくなり，角膜実質への効果がより期待できる．MechanismofsiRNAsilencingdsRNAorshRNADicersiRNAduplexAgoFormationofRISCRISCRISCsiRNA/mRNA-complexslicedmRNA“SILENCING”http://www.uni-konstanz.de/FuF/chemie/jhartig/LipidnanoparticlewithshRNAepitheliumCornea（81）あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020C4570910-1810/20/\100/頁/JCOPY

硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載203203硝子体手術後の液状後発白内障（初級編）池田恒彦大阪医科大学眼科●液状後発白内障とは液状後発白内障は.内固定された眼内レンズと後.の間隙に乳白色の液状物質が貯留するもので，通常白内障術後3カ月以上経過してから生じてくることが多い．本疾患は，.内に残留した水晶体上皮細胞が増殖，偽化生を繰り返すことにより，コラーゲンなどの細胞外基質やクリスタリンなどの水晶体蛋白を産生し，それが貯留することで発症すると考えられている1,2）．●液状後発白内障による視力障害通常，液状後発白内障は見かけほど視力低下をきたさないので，自覚症状が軽度の場合には経過観察でよい．しかし，液状物の混濁が高度となったり，後.が後方に膨れ上がり，この中に貯留した液状物により凸レンズ効果を呈して視力が低下する場合には治療の対象となる．糖尿病網膜症を合併している患者では液状後発白内障が生じる頻度が高いとされているが，筆者の経験では硝子体と白内障の同時手術例も発生頻度が高い印象がある．これは通常の白内障手術よりも硝子体手術を併用することで術後炎症が遷延しやすいことが誘因と考えられる．また，硝子体手術後は硝子体ゲルがないため，後.が後方に膨隆するケースも多く，本疾患の発症に関係している可能性がある．●硝子体手術後の液状後発白内障の治療ヤグレーザーで後.を切開すれば，液状成分は硝子体腔に容易に拡散して良好な視力改善が得られる．しかし，乳白色の混濁が強い場合には後.の位置が確認しづらいので，通常のヤグレーザー後.切開術よりも手技的にむずかしい（図1）．コツは比較的眼内レンズと後.の距離が短いと思われる周辺部から照射を開始し，後.の（79）0910-1810/20/\100/頁/JCOPY図1ヤグレーザー後.切開術施行前のスリット写真眼内レンズの後方に乳白色の液状物質の貯留を認めた．図2ヤグレーザー後.切開術施行後のスリット写真後.の亀裂から乳白色の液状物質が硝子体腔側に一気に拡散し，瞬時に混濁は消失した．視認性が不良の場合には前方から後方に照射部位を移動させていく．後.が一部でも穿孔すると，乳白色の液状物質が硝子体腔に拡散し，その後は後.の確認が容易となる（図2）ので，通常の十字切開を行う．液状成分が多いと術後の炎症が通常の症例より強くなることがあるので，照射後にステロイドの点眼を処方しておく．また，照射後に眼圧上昇をきたしたとする報告3）もあるので，注意深く経過観察する．ヤグレーザーでどうしても後.切開ができない症例や白色塊が多量に認められる症例に対しては，硝子体カッターで観血的に混濁を除去することもある4,5）．文献1）永田万由美，松島博之，泉雅子ほか：液状後発白内障の成分分析．眼紀52：1020-1023,20012）宮本武，三宅謙作，谷藤泰寛ほか：液状後発白内障の免疫組織化学的検討細胞外マトリックスと成長因子．IOL&RS14：293-297,20003）高原真理子，矢野啓子，栗原久美子ほか：液状後発白内障に対し，レーザー後発切開術を施行し，高眼圧をきたした1症例．眼科臨床医報99：42-44,20054）大熊康弘，林敏信，小川智一郎ほか：液状後発白内障に対し25G経結膜無縫合硝子体手術を施行した2症例．IOL&RS21：86-90,20075）三上尚子，桜庭知己，原信哉ほか：外科的除去を要した特異な後発白内障の2例．IOL&RS17：42-46,2003あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020455

眼瞼・結膜セミナー監修／稲富勉・小幡博人61.淋菌性角結膜炎の診断と治療岡田尚樹国家公務員共済組合連合会吉島病院眼科，広島大学大学院医系科学研究科視覚病態学近間泰一郎広島大学大学院医系科学研究科視覚病態学淋菌性角結膜炎は性感染症のひとつである．成人では性行為による感染が多いが，保菌している母親から新生児に垂直感染を起こすこともある．多量の黄白色膿性眼脂，眼瞼腫脹，著明な結膜充血などを呈し，重症例では角膜穿孔をきたすこともある．そのため早期の診断と適切な治療が必要である．膿漏眼とも表現され，著明な結膜充血，多量の黄白色a膿性眼脂，眼瞼腫脹，眼痛，流涙を呈する（図1）．適切な治療がされないと，短期間のうちに角膜潰瘍から急速に穿孔に至ることも多い．Cb図1淋菌性結膜炎（27歳，男性）左眼淋菌性結膜炎の発症から約C3日後に耳下側の角膜潰瘍を生じた．Ca：眼瞼腫脹ならびに多量の黄白色膿性眼脂を認める．Cb：治療が奏効し，角膜穿孔は免れたが，実質は菲薄化し結膜侵入を認める．図2眼脂のグラム染色像好中球に貪食された淋菌がみられる．淋菌はグラム陰性双球菌である．●はじめに淋菌感染症は，感染症法にて定点報告対象（5類感染症）となる性感染症である．原因となるのは淋菌（Neis-seriagonorrhoeae）であり，1879年にCNeisserによって発見された直径C0.6～1Cμm程度のグラム陰性双球菌のひとつである．淋菌は粘膜で生存できるが，高温や乾燥に弱いため，成人での感染経路はおおむね性的接触である1）．また，保菌妊婦から産道感染をすると新生児結膜炎を引き起こす．男性では尿道炎，女性では子宮頸管炎，腟炎，尿道炎を引き起こす．口腔性交により口腔咽頭に感染していることもある．感染した女性のC1/3が無症状であり，保菌者となりやすく2），性感染症の原因のひとつであるクラミジアとの混合感染例も少なくない．感染経路は明確ではないが小児の家庭内感染と思われる事例も報告がある3）．C●淋菌性角結膜炎の臨床像（77）あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020C4530910-1810/20/\100/頁/JCOPY●淋菌性角結膜炎の診断特徴的な臨床像とともに，確定診断にはグラム染色による眼脂の塗抹検鏡が有用である．グラム染色では淋菌は好中球内に貪食されたソラマメ型のグラム陰性双球菌として認められる（図2）．眼脂のCPCR法も有用である2）．鑑別診断としては，眼窩蜂窩織炎やクラミジア結膜炎，ウイルス性結膜炎がある．治療する際はパートナーの治療も必要なため，性交渉歴などを慎重に問診することが重要である．C●淋菌性角結膜炎の治療治療は眼局所投与では不十分とされ，全身投与の併用が必要となる．淋菌の薬剤耐性化は顕著であり，多くの報告例があるペニシリン以外に，キノロンおよびテトラサイクリンにおいても約C7割が耐性化している4）．治療ガイドラインでは，セフトリアキソンとスペクチノマイシンのC2剤が推奨される5）．しかし，セフトリアキソン抵抗株出現の報告6）があり，感受性の確認と今後の動向に注意が必要である．眼局所においてはセフメノキシム点眼は有用である．また，同時に菌体や結膜壊死物質の除去のための生食による頻回の洗眼も有用とされる1）．C●おわりに淋菌性結膜炎は特徴的な臨床像を呈するが，角膜炎に移行すると急速に角膜穿孔を起こし，治療的角膜移植を要することもある．角膜炎に進行させないために，結膜炎の段階での早期診断と適切な治療が必要となる．文献1）森重直行，西田輝夫：淋菌感染症．臨床眼科C58：1628-1630,C20042）井上昌幸，塩田洋：淋菌性結膜炎．眼感染症の謎を解く（大橋裕編），眼科プラクティスC28，文光堂，p98-99,C20093）中川尚，中川裕子：フルオロキノロン耐性株による淋菌性結膜炎の小児例．あたらしい眼科27：235-238,C20104）安田満：淋菌の薬剤耐性化．医学のあゆみC267：197-203,C20185）日本性感染症学会：性感染症診断・治療ガイドライン2016．日本性感染症学会誌C27：Suppl.53-58,20166）OhnishiM,SaikaT,HoshinaSetal：CeftriaxoneresistantNeisseriaCgonorrhoeae,CJapan.CEmergCInfectCDisC17：148-149,C2011C☆☆☆454あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020（78）

●連載監修＝安川力髙橋寛二75.加齢黄斑変性の薬理遺伝学研究秋山雅人九州大学大学院医学研究院眼病態イメージング講座加齢黄斑変性（AMD）は，病気のなりやすさに遺伝的影響が強い．このことから，治療反応性にかかわる遺伝要因についても数多くの報告がこれまでになされているが，その結果は一貫性がなく，臨床で使えるマーカーは見つかっていない．AMD患者に最適な治療をもたらすために，さらなる薬理遺伝学研究が必要である．はじめに最近，precisionmedicineという言葉が医学研究において盛んに用いられるようになってきた．これは，オバマ前米国大統領がC2015年に提案した“Precisionmedi-cineinitiative”に由来しており，個人の違いを考慮した医療のことである．DNA二重らせん模型の横で演説したため，遺伝情報を活用する印象が強いが，環境やライフスタイルの違いについても述べられており，遺伝情報だけに注目しているわけではない．個人にあった疾患予防や治療法を開発し提供することをめざしているが，近年ではプロテオミクスやメタボロミクスのようにさまざまな情報を得ることができるため，個々の違いをさまざまな角度から特徴づけることが可能となってきており，個別化医療に役立つことが期待され，DNAはそのなかでも実際に癌の分野やいくつかの薬剤の選択の際に，臨床で用いられるようになってきている．本稿では，加齢黄斑変性（age-relatedCmacularCdegen-eration：AMD）の抗CVEGF薬治療に関して行われたこれまでの遺伝子研究の結果について概説する．薬理遺伝学研究個人の薬物への治療反応性は，病気の状態だけではなく，遺伝的要因も影響するものが知られている．薬物治療反応性や副作用に影響する遺伝要因を研究する分野は薬理遺伝学とよばれ，薬物反応性の個人差についてさまざまな知見が得られている．AMDではこれまでに，光線力学療法や抗CVEGF治療に対して薬理遺伝学研究が報告されている．薬理遺伝学研究を解釈するうえで重要なのは研究デザインを理解することであり，候補遺伝子アプローチと網羅的なゲノムスクリーニングであるゲノムワイド関連解析（genome-wideCassociationstudy：（75）GWAS）に大別される．候補遺伝子アプローチは，病態や薬物の作用機序を考慮し治療反応性に影響しそうな遺伝子を選出し，関連すると思われる遺伝的変異について測定し検証を行う．一方，GWASでは，ゲノム上の遺伝的変異を対象に網羅的に治療反応性との関連を検討する．GWASは仮説を置かないため，過去に想定されていないような知見が得られる可能性を秘めているが，網羅的なスクリーニングであることから，多重検定という問題が存在し，p＜5.0C×10－8と厳格な統計学的有意水準が定められている．また，同定された結果について再現性の検証（replicationstudy）が必要であることから，得られた結果の再現性は高いと考えられている．CAMDにおける抗VEGF薬治療反応性の薬理遺伝学研究2007年頃からC50を超えるCAMDの薬理遺伝学研究の結果が報告されているが，これらのほとんどは候補遺伝子アプローチで行われたもので，GWASの報告はC4報に限られている．各研究の結果についてはよくまとまった総説1）があり，本稿では個々の説明は省略する．過去の研究の特色として，多くがC100人規模の検討であり，500人を超える規模での検討はC7報程度である．また，CATTstudyやCIVANstudyのような臨床研究のグループもゲノム解析を実施している．過去の候補遺伝子を対象とした研究では，AMDの発症にかかわる一塩基多型と治療反応性の関係を調べているものが多く，とくにAMD発症への影響が大きいCCFHとCARMS2/HTRA1に存在する一塩基多型の影響を評価したものが多い．しかし，過去の報告は一貫性がなく，現時点では臨床に用いるほどのエビデンスは得られていない．これまでに報告されたC4報のCGWASについて表1にまとめた．これまでのCGWASは，すべてが異なるアウあたらしい眼科Vol.37，No.4，2020C4510910-1810/20/\100/頁/JCOPY表1これまでに報告された抗VEGF治療反応性のGWASFrancisPJC2225348544/（─）治療開始からC6カ月後の視力変化量CRiazMetalC27892514C297/376治療開始からC6カ月後のCETDRS5文字以上の悪化C1）導入期後の滲出性変化の消失YamashiroKetalC28835685C256/2052）導入期後の治療開始からC1年以内の追加治療3）治療開始からC1年後の視力変化量CAkiyamaMetalC30054556C434/485治療開始からC3カ月後の視力の維持PMID：PubMedの論文CID抗CVEGF治療の反応性にかかわる遺伝要因を検索するために実施されたCGWASの対象サンプル数とアウトカムについてまとめた．トカムについて検討が行われている．また，2報は日本人を対象に行われ，1報は京都大学を中心とした多施設共同研究であり，もうC1報は筆者らの共同研究グループが報告したものである2,3）．本稿執筆時点では，筆者らが行ったC919人を対象とした研究が最大規模であるが，それでもゲノムワイド有意水準を満たす領域は同定できなかった．筆者らの研究では，治療開始後C3カ月で視力が維持もしくは改善した群と悪化した群について検討を行っているが，統計学的な検出力について検討したところ，頻度がC15％以上ある一塩基多型について，オッズ比でC2.5以上の影響があればC92％以上の検出力があると推定している．このことから，治療反応性に強く影響するマーカーは存在する可能性が低いと予測される．これからの薬理遺伝学研究現時点では，臨床で利用可能な抗CVEGF治療反応性の遺伝マーカーは存在しない．しかし，1回の治療が高額であることを考えると，必要のない治療を避けることを可能にするマーカーが存在するのであれば，ゲノムを調べる有用性はあると思われる．最後に，分子標的薬の反応性を理解するうえで重要な報告があるので紹介する．発作性夜間ヘモグロビン尿症の治療で用いられるエクリズマブ（商品名ソリリス）は日本人患者の約C3％において治療反応が不良であることが知られていた．Nishimuraらはエクリズマブの標的であるCC5の遺伝子翻訳領域について検討を行い，反応不良の患者では，薬剤が認識するエピトープの近傍にある885番目のアルギニンをヒスチジンに変化させる遺伝的変異を有することを報告している4）．また，重要なことC452あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020に，この変異は人種特異的であると報告されている．萎縮型CAMDに対して補体をターゲットにした薬剤の開発が進められているが1），今後もさまざまな分子標的薬が臨床で用いられることを考えると，治療反応に個体差がある場合にはその原因が遺伝的な違いによるものである可能性を念頭におき，分子標的薬の認識部位に着目することで，薬剤反応性に影響する遺伝要因が効率的に同定されることが期待される．おわりに個人間の薬物に対する反応性を理解するために，患者負担の削減や最適な治療方法の選択に貢献する可能性があることから，今後も薬理遺伝学研究を推進していくことが望まれる．文献1）Lores-MottaL,deJongEK,denHollanderAI：Exploringtheuseofmolecularbiomarkersforprecisionmedicineinage-relatedCmacularCdegeneration.CMolCDiagnosisCTherC22：315.343,C20182）YamashiroK,MoriK,HondaSetal：Aprospectivemul-ticenterstudyongenomewideassociationstoranibizum-abCtreatmentCoutcomeCforCage-relatedCmacularCdegenera-tion.SciRepC7：9196,C20173）AkiyamaCM,CTakahashiCA,CMomozawaCYCetal：Genome-wideCassociationCstudyCsuggestsCfourCvariantsCin.uencingCoutcomesCwithCranibizumabCtherapyCinCexudativeCage-relatedCmacularCdegeneration.CJCHumCGenetC63：1083.C1091,C20184）NishimuraJ,YamamotoM,HayashiSetal：Geneticvari-antsCinCC5CandCpoorCresponseCtoCeculizumab.CNEnglJMedC370：632.639,C2014（76）

●連載238監修＝山本哲也福地健郎238.緑内障診療における前眼部OCTの活用中倉俊祐ツカザキ病院眼科緑内障診療における前眼部光干渉断層計（OCT）の利用は，閉塞隅角の診断のみならず，さまざまな緑内障手術前後の診断，経過観察に有用である．また，結膜からぶどう膜，強膜まで，今後新たな病態解明に利用できるツールである．●はじめに前眼部三次元画像解析装置（以下，前眼部COCT）は，後眼部COCTほど普及していないが，角膜疾患や緑内障診療においては非常に重要なツールである．「急性緑内障発作を疑う狭隅角眼又は角膜移植術後の患者」に対し保険点数が算定されているが（2020年C1月現在），それ以外にも円錐角膜などの患者に対する角膜形状解析や角膜曲率半径測定でも算定できる．そのため前眼部COCTを施設に導入しやすくなったが，実はそれ以外の目的での利用が実臨床では増えている．本稿では測定理論やメカニズムはさておき，緑内障診療での利用方法について述べる．C●閉塞隅角症の説明ツール前眼部COCTは閉塞隅角症のメカニズムを非常にわかりやすく患者に説明できるツールである．患者に「なぜ閉塞隅角（緑内障）に白内障手術が有効か」を言葉で理解させるのは意外とむずかしいが，前眼部COCTの画像を見せることで容易となった．水晶体が膨隆することにより虹彩は前方に移動し，隅角が閉塞する．白内障手術をすれば水晶体の厚み（約C4～5Cmm）が眼内レンズの厚み（約C1Cmm）となり，自動的に虹彩は下がり隅角は開大される（図1）．ちなみに前眼部COCTで隅角閉塞に見えても実際に隅角検査で閉塞している確率は約C50％であり1），圧迫隅角検査は必要である．C●チューブシャント術後管理への活用とくにロングチューブを前房内に挿入した場合，その向きや位置の確認に有効である（図2a）．角膜内皮に近いほど内皮障害は当然強い2）．また，眼外のチューブ閉塞も見ることができる（図2b）3）．今後日本でも導入さ（73）C0910-1810/20/\100/頁/JCOPY図1白内障手術による閉塞隅角眼の構造的変化眼内レンズを挿入すると，水晶体の厚みがなくなり，虹彩の位置は下がり，隅角は開大する．れそうな結膜下濾過系の低侵襲緑内障手術（minimallyCinvasiveCglaucomasurgery：MIGS）に用いられるデバイス（XEN，Preser.oなど）でも内腔閉塞は危惧すべきである4）．C●角膜移植後の続発緑内障全層角膜移植後の眼圧上昇の場合，原因がステロイドかを見きわめる必要があるが，それ以外にも虹彩の位置を確認することで術式選択がしやすくなる（図3）．C●新たなる病態の解明へ前眼部COCTのCCASIA（トーメーコーポレーション）にはキャリパーが内蔵されており，これを用いてさまざまな前眼部構造を測定できる．以前筆者らは，血管新生緑内障の虹彩厚が病期の進行につれて有意に薄くなることを報告した5）．また，結膜や強膜の厚みも測定できることから，今後もさまざまな病態の解明や術後評価のツールとして発展していくことが期待できそうである．あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020C449図2チューブシャント手術への前眼部OCTの利用a：無水晶体眼の続発緑内障に対しアーメド緑内障バルブを前房内挿入した症例．チューブは虹彩と平行だが接触している（）．b：硝子体腔に挿入したバルベルト緑内障インプラントの内腔閉塞（）．眼圧上昇をきたし，外科的な除去を要した．図3続発緑内障（全層角膜移植後）の2例どちらも正面からみると（Ca,c），ホスト角膜の混濁により虹彩の位置は不明である．左の症例（Ca,b）は瞳孔縁に落屑物がみられ，前眼部COCTで隅角は開放である．右の症例（Cc,d）は前眼部COCTで隅角はC360°完全閉塞であり（d），流出路再建術や濾過手術は困難と考えられ，虹彩下の空いたスペースにロングチューブを挿入した．文献1）SakataCLM,CLavanyaCR,CFriedmanCDSCetal：ComparisonCofCgonioscopyCandCanteriorCsegmentCocularCcoherenceCtomographyCinCdetectingCangleCclosureCinCdi.erentCquad-rantsoftheanteriorchamberangle.OphthalmologyC115：C769-774,C20082）KooCEB,CHouCJ,CHanCYCetal：E.ectCofCglaucomaCtubeCshuntCparametersConCcorneaCendothelialCcellsCinCpatientsCwithAhmedvalveimplants.Cornea34：37-41,C20153）NakakuraCS,CNoguchiCA,CNoguchiCSCetal：GlaucomaC450あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020implantCtubeClumenCobstructionCvisualizedCusingCanteriorCsegmentCopticalCcoherenceCtomography.CJCGlaucomaC27：Ce64-e67,C20184）RigoJ,CastanyM,BanderasSetal：PossibleintraluminalobstructionoftheXEN45GelStentobservedwithanteri-orCsegmentCopticalCcoherenceCtomography.CJGlaucomaC28：1095-1101,C20195）NakakuraS,KobayashiY,MatsuyaKetal：IristhicknessandCseverityCofCneovascularCglaucomaCdeterminedCusingCswept-sourceCanterior-segmentCopticalCcoherenceCtomog-raphy.CJGlaucomaC27：415-420,C2018（74）

監修＝木下茂●連載239大橋裕一坪田一男239.Epi.o.vsEpi.on角膜クロスリンキング小橋英長慶應義塾大学医学部眼科学教室角膜クロスリンキング（CXL）が円錐角膜の進行抑制のための治療法として安全で有効であることは，多くの臨床研究で証明されている．ただし，わが国においては未承認の治療である．近年，標準的なドレスデン法（Epi-o.CXL）を改良した経上皮法（Epi-onCXL）が登場し，より低侵襲になったため，CXLの適応拡大が期待される．本稿では両術式を比較したメタアナリシスを解説し，今後の展望を考える．●はじめに角膜クロスリンキング（cornealcross-linking：CXL）は円錐角膜の進行を停止させる治療である．Wollensak,Seilerら1）によってヒト円錐角膜眼にCCXLが施されて，すでにC15年以上経つ．米国ではC2016年にCAvedro社製のリボフラビン点眼液CPhotrexaと長波長紫外線（UVA）照射器CKXLSystemが，CXLで用いられる医薬品と医療機器として米国食品医薬品局の承認を得ている．Avedro社の報告によるとCCXLはすでにC40万件以上施行されたとされているが，わが国では残念ながら厚生労働省の承認が得られていない．CXLの普及に伴って，角膜移植の原因疾患に占める円錐角膜の割合が半減しているとも報告されており，CXLが医療費の費用対効果を改善することも証明されている．しかしながら，従来のドレスデン法（Epi-o.CXL）は術後合併症として角膜上皮再生遅延，角膜感染症，角膜実質瘢痕などが報告されており，そのおもな原因は角膜上皮.離を伴うことによる．これらを解決するためにCLeccisottiらが2010年にCtransepithelialCXL（Epi-onCXL）を開発しCEpi-onCXLEpi-o.CXLStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightた2）．リボフラビンは分子量が大きいため，そのままの状態では角膜上皮細胞間のバリアを破壊できないため，CEpi-onCXLではCBAC（benzalkoniumchloride），HPMC（hydroxypropylCmethylcellulose），EDTA（eth-ylenediaminetetraaceticacid）などの防腐剤を添加したリボフラビンを使用する．今回は，筆者が行ったCEpi-o.CXLとCEpi-onCXLの無作為化比較試験に基づくメタアナリシスを解説する3）．C●Epi.o.vsEpi.on：メタアナリシス筆者はCCXLに関する文献を網羅的に検索して，Epi-o.CXLとCEpi-onCXLの無作為化比較試験から得られた有効性と安全性を解析した．図1は，両術後C1年における角膜最大屈折力（Kmax）の変化量を比較したフォレスト分布である．Epi-o.CXLのほうがCEpi-onCXLに比べて平均C1.10D程有意に平坦化していた．図2は，CXLの本体である角膜実質内のコラーゲン線維間の架橋を，光干渉断層像によるデマルケーションライン深度を用いて比較した．Epi-o.CXLのほうが有意に深い位置でデマルケーションラインを認めた．一般的に，デマCMeanDi.erenceMeanDi.erenceIV,Fixed,95%ClIV,Fixed,95%ClBikbova2016－0.743.049476－1.893.023731.7％1.15［0.17,2.13］Lombardo2017－0.521.322－0.821.2122.2％0.30［－0.57,1.17］Rossi2015－1.06110－1.082.08100.8％0.02［－1.41,1.45］Rush2017－0.250.3975－1.370.385692.7％1.12［0.99,1.25］Soeters20150.31.833－1.52241.6％1.80［0.79,2.81］Stojanovic2014－0.11.1820－0.312.7201.0％0.21［－1.08,1.50］Total（95%CL）236195100.0%1.10［0.97,1.22］Heterogeneity：Chi2＝9.21，df＝5（p＝0.10）；l2＝46％－2－1012Testforoveralle.ect：Z＝16.77（p＜0.00001）Favorsepi-onCXLFavorsepi-o.CXL図1Epi.o.CXLとEpi.onCXL後1年の角膜最大屈折力（Kmax）の変化量の比較Epi-o.CXLのほうがCKmaxの増大を有意に抑制できるため，有効性の点で優れている．（文献C3より引用）（71）あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020C4470910-1810/20/\100/頁/JCOPYEpi-onCXLEpi-o.CXLOddsRatioOddsRatioStudyorSubgroupEventsTotalEventsTotalWeightM-H,Random,95%ClM-H,Random,95%ClBikbova20163676707363.7%0.04［0.01,0.13］Soeters2015035222636.3%0.00［0.00,0.05］Total（95%Cl）11199100.0％0.01［0.00,0.18］Totalevents3692Heterogeneity：Tau2＝2.10；Ch2＝2.56，df＝1（p＝0.11）；l2＝61％Testforoveralle.ect：Z＝3.33（p＝0.0009）0.0010.1111,000Favorsepi-o.CXLFavorsepi-onCXL図2Epi.o.CXLとEpi.onCXL後1カ月のデマルケーションライン深度の比較Epi-o.CXLのほうが角膜実質に認めるデマルケーションラインは有意に深い位置で確認された．（文献C3より引用）CEpi-onCXLEpi-o.CXLMeanDi.erenceMeanDi.erenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%ClIV,Random,95%ClBikbova2016－0.070.452576－0.020.2793735.7％－0.05［－0.17,0.07］Lombardo2017－0.10.1222－0.030.061215.6％－0.07［－0.13,－0.01］Rossi2015－0.160.0510－0.090.031025.0％－0.07［－0.01,－0.03］Rush2017－0.140.0275－0.120.025636.8％－0.02［－0.03,－0.01］Soeters2015－0.140.2133－0.070.21246.6％－0.07［－0.18,0.04］Stojanovic2014－0.180.1620－0.110.12010.3％－0.07［－0.15,0.01］Total（95%CL）236195100.0%－0.05［－0.08,－0.02］Heterogeneity：Tau2＝0.00；Chi2＝11.66，df＝5（p＝0.04）；l2＝57％－0.2－0.100.1Testforoveralle.ect：Z＝3.17（p＝0.002）Favorsepi-onCXLFavorsepi-o.CXL図3Epi.o.CXLとEpi.onCXL後1年の眼鏡矯正視力の変化量の比較Epi-onCXLのほうが眼鏡矯正視力は有意に改善する．（文献C3より引用）ルケーションラインが深いほうが病期進行に有効とされており，形態学的にはCEpi-o.CXLのほうが有効であったことを示唆している．一方で，両術後C1年における眼鏡矯正視力の変化量を比較したところ，Epi-onCCXLのほうが有意に矯正視力が改善した（図3）．しかし，その差はC1段階以内であり，臨床的に意味のある差異ではない．安全性項目として，術後C1年以内の合併症を比較したところ，Epi-o.CXLでは，角膜感染症や角膜上皮再生遅延が散見された．C●新しいEpi.onCXL角膜実質内のリボフラビン濃度を上昇させるために，イオン導入法を用いたCCXLがある．イオン導入法は，生体組織に薬剤を効果的に移行させるためのドラッグデリバリーシステムの一つであり，歯科や皮膚科領域で臨床応用されている．近年トポガイドによるCUVA照射によって，屈折矯正を行うCphotorefractiveCintrastromalCcross-linking（PiXL）が登場した．Avedro社のCPiXLは，Epi-onでリボフラビン点眼液を投与したのち，酸素ゴーグルを装用して高酸素化でCUVA照射をすることで，効果的に角C448あたらしい眼科Vol.37，No.4，20200.2膜が平坦化する．円錐角膜以外にも，軽度近視を対象とした臨床試験が行われている．今後のCPiXLの長期成績と他術式との比較に注目したい．C●おわりにEpi-onCXLではCEpi-o.CXLと比較して角膜に対する効果が弱いが，術後合併症が少なく疼痛がないので，小児例や眼表面の状態が不良なアトピー性皮膚炎合併例に対して有用であると考えられる．Epi-onCXLはまだ歴史が浅く，長期的な検証が必要であるが，イオン導入法やCPiXLなど新しい技術によって，より低侵襲かつ効果的に治療ができる潮流になっている．文献1）WollensakG,SpoerlE,SeilerT：Ribo.avin/ultraviolet-a-inducedcollagencrosslinkingforthetreatmentofkerato-conus.AmCJOphthalmolC135：620-627,C20032）LeccisottiCA,CIslamT：TransepithelialCcornealCcollagenCcross-linkinginkeratoconus.JRefractSurg26：942-948,C20103）KobashiCH,CRongCSS,CCiolinoJB：TransepithelialCversusCepithelium-o.CcornealCcrosslinkingCforCcornealCectasia.CJCataractRefractSurg44：1507-1516,C2018（72）

眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎・佐々木洋401.術中虹彩緊張低下症候群に対する粘弾性物質鈴木久晴善行すずき眼科の使い方―SlitSlideViewによる評価超音波白内障手術において，術中虹彩緊張低下症候群は，前房内の灌流により虹彩の動揺を引き起こし，合併症を生じうる．したがって，灌流動態の把握と前房内に注入する粘弾性物質（OVD）の使用法が大切である．今回，SlitSlideView（SSV）により前房内のCOVDの動態と虹彩の動きを観察し，OVDの動態と使用法を検討することができた．●はじめに術中虹彩緊張低下症候群（intraoperativeC.oppyCirissyndrome：IFIS）とは，Ca1遮断薬（前立腺肥大治療，高血圧治療）を服用中もしくは過去に服用していた患者で，超音波白内障手術（phacoemulsi.cationandaspira-tion：PEA）において虹彩の縮瞳，動揺を示す病態をいう1）．白内障手術中のCPEA機器の灌流により虹彩が動揺し，誤吸引，また切開創やサイドポートに嵌頓することにより，虹彩損傷を引き起こすことがあり，注意が必要である．そこで，術中の灌流動態の把握と，前房内に注入する粘弾性物質（ophthalmicCviscosurgicaldevice：OVD）の使用法が非常に大切になる．以前，筆者らは豚眼を用いてCPEA中の前房内動態を細隙灯顕微鏡を用いて観察するシステムCSlitCSideView（SSV）を発表した2）．今回，SSVを用いてCIFISモデルを作製し，OVDの使い方を検討した．●IFISモデルの作製とOVDSSVの眼球固定台に豚眼を固定し，細隙灯顕微鏡を用いてC2.4mm角膜切開創を作製し，透明な凝集型OVDを注入し，連続円形切.（continuousCcurvilinearcapsulorrhexis：CCC）を作製した．その後，前.鑷子にて虹彩を全周，中心に向かって牽引し，虹彩の筋肉を断裂させることにより，虹彩の緊張を低下させたモデルを作製した．透明なCOVDを吸引除去したのちに，フルオレセインで染色した各種COVDを注入し，その後PEAを施行することにより，OVDの動態と虹彩の動きを定性的に観察した．C●凝集型OVD（図1）PEA開始直後から前房内，とくに瞳孔周囲のCOVDは吸引除去されてしまった．その後，虹彩と水晶体前.との間に灌流液が流れ込み，虹彩が前房側へ押し上げら図1凝集型OVD瞳孔周囲のCOVDが吸引されてなくなっている（）．図2分散型OVD瞳孔周囲のCOVDが残存している（）．（69）あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020C4450910-1810/20/\100/頁/JCOPY図3Viscoadaptive型OVD瞳孔周囲のCOVDが残存している（）．れ，虹彩の動揺を認めた．C●分散型OVD（図2）虹彩上，瞳孔周囲にCOVDが滞留していた．この所見から，虹彩が下に引き延ばされて水晶体前.にCOVDで接着されていることによって，灌流液が虹彩の下に流れ込みにくいと考えられ，虹彩の動揺が抑えられていた．C●Viscoadaptive型OVD（図3）虹彩の上に粘弾性物質が固まりとなって滞留しており，おもりのように虹彩を上から押しつけており，虹彩と水晶体前.の間に灌流液が入り込みにくく，虹彩の動揺が起きにくいと考えられた．また，瞳孔周囲にもOVDは残存しており，散瞳維持効果が持続する可能性が示唆された．C●まとめIFIS症例の虹彩動揺は，灌流液が虹彩の下に流れ込むことによって生じていると考えられた．よって，滞留性のよいCOVDを使用し，瞳孔周囲と虹彩上にCOVDを滞留させることによって，虹彩の下に灌流液が入り込まないようにすることで，虹彩動揺を防ぐことができると考えられた．SSVを用いることによって，前房内のOVDの動態と虹彩の動きを観察することができ，IFIS症例におけるCOVDの使用法を把握することができた．文献1）ChangCDF,CCampbellJR：IntraoperativeC.oppyCirisCsyn-dromeassociatedwithtamsulosin.CJCataractRefractSurgC31：664-673,C20052）SuzukiCH,CIgarashiCT,CShiwaCTCetal：ACnovel“SlitCSideCView”methodCtoCevaluateC.uidCdynamicsCduringCphacoe-mulsi.cation.JOphthalmolC2018：5027238,C2018

写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦431.画像鮮明化装置LISr-101の青木崇倫横井則彦京都府立医科大学大学院医学研究科眼科手術動画への応用視覚機能再生外科学図1白内障手術の連続円形切.（CCC）左：元画像，右：鮮明化処理後．画像処理後のほうがCCCCの境界線が鮮明である．図2図1のシェーマ図3白内障手術の溝掘り分割左：元画像，右：鮮明化処理後．画像処理後のほうが核がより鮮明である．図4硝子体手術の硝子体切除図5硝子体手術の内境界膜.離左：元画像，右：鮮明化処理後．画像処理後のほうが硝子体の左：元画像，右：鮮明化処理後．画像処理後のほうが内境界膜存在，網膜血管がより鮮明である．と網膜の境界面がより鮮明である．（67）あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020C4430910-1810/20/\100/頁/JCOPY画像鮮明化とは，独自性を保持した状態で元の画像に処理を行い，目的の所見を強調する技術である．具体的には，低照度，逆光，霧，水蒸気，煙などカメラ性能を十分に発揮できない状況のなかでも，独自の画像鮮明化処理（コントラストの増強やノイズ除去など）を行うことにより，画像品質を損なうことなく，人の眼でよく見える画像へと改善するものである．この技術は車載カメラや監視カメラなどさまざまな領域で応用されており，医療分野においても応用された報告がある1）．また，眼科領域においては，福岡らが前眼部写真や眼底写真などに画像鮮明化処理を応用し，その有用性を報告している2）．今回筆者らは，画像の低コントラスト部位を調整・処理し，鮮明化する画像鮮明化装置LISr-101（ロジック・アンド・デザイン製）を用いた．不鮮明な画像とは，コントラストの低い領域に観察対象が存在する画像であり，コントラストの低い画像は一般にヒストグラム（画素の明度分布図）が偏る傾向にある．本装置は，ヒストグラムに偏りがある画像に対して，ヒストグラムの平坦化技術を用いることにより，目的とする対象のコントラストを回復させることができる．本装置はモニターに設置するだけで，鮮明化された術中のリアルタイム映像や保存動画の再生に利用できる．ただし，術者自身が直接観察する顕微鏡にこのような鮮明化された映像を映すことはできない．今回，筆者らは上記の装置（LISr-101）を用いて白内障手術と硝子体手術の画像の鮮明化が可能か否かを検討した（図1～5）．各図はモニターに映る映像の一部を画像として抽出したものであり，左が元画像，右が鮮明化処理後の画像である．図1は白内障手術の連続円形切.（continuousCcurvilinearcapsulorrhexis：CCC）の際の画像で，CCCの境界線がより鮮明になっていることがわかる．図3は水晶体核の溝掘り分割直後で，核がより鮮明化されている．図4は硝子体切除の際の画像で，硝子体の存在，網膜血管がより鮮明になっていることがわかる．図5は内境界膜.離時で，内境界膜と網膜の境界面や網膜血管がより鮮明化された．このように本装置は，眼科手術動画においてもその鮮明化に有効と考えられた．医療においては，さまざまな専門領域で内視鏡が用いられていることや，眼科領域ではC3Dヘッドアップサージェリーなどモニターを見て行う手術機器が普及しつつあり，本装置のような画像鮮明化装置を用いることで，術者の見る映像をリアルタイムで鮮明化できる可能性がある．文献1）児玉陸，湊泉，堀米洋二ほか：人工股関節の設置位置評価の精度検証．HipJointC41：403-406,C20152）福岡秀記，横井則彦，外園千恵：画像鮮明化処理ソフトウェアCSoftDEFの眼科画像に対する有用性の検討．あたらしい眼科36：559-565,C2019

記憶型病原性Th2細胞とアレルギー─好酸球浸潤から線維化反応までMemory-TypePathogenicTh2CellsandAllergy平原潔＊中山俊憲＊はじめに眼瞼結膜をはじめとする粘膜組織は，外界からの異物進入に対して物理的なバリアとして働く．近年，粘膜上皮から産生される各種の“上皮サイトカイン”がアレルギーの発症に深く関与していることが明らかになった．IL-33は，その受容体のST2を発現した細胞に作用し，さまざまな生体反応を誘導する．本稿では，近年，筆者らのグループが同定した新規IL-33のターゲット細胞である記憶型病原性Th2細胞について，慢性アレルギー性炎症疾患の病態形成における役割を紹介する．筆者らは，IL-33の刺激によって炎症性サイトカインの一種であるIL-5を多量に産生する記憶型病原性Th2細胞の誘導と同時に，組織修復因子であるamphiregulinを産生する異なる記憶型病原性Th2細胞集団が誘導されることを見いだしており，記憶型病原性Th2細胞の多様性が病態形成において重要であることが示唆される．さらに，記憶型病原性Th2細胞の組織常在性と異所性リンパ組織の役割を紹介する．I粘膜臓器の2面性―バリア機能とアレルギー性疾患の病態形成における2型免疫応答の誘導全身に存在する粘膜臓器は，外界からの異物進入に対して物理的なバリアとして働くことが知られている．たとえば，眼表面においては，表層の結膜上皮細胞は微絨毛を有し，微絨毛には上皮間の杯細胞から分泌されるグリコカリックスおよびムチンが付着している．上皮細胞間をつなぐタイトジャンクションおよびこれら細胞表面の分泌物は，免疫調節特性を有する強力な物理的障壁として役立つ．さらに，気道上皮を構成する線毛細胞は繊毛を有し，繊毛運動が喉頭方向へ向かうことで物理的に異物を体外へ出す．また，気道上皮を構成する別の細胞集団である杯細胞やClara細胞は，さまざまな蛋白質を分泌し，上皮を保護する役割を担っている．このように，粘膜組織の上皮は，それぞれが有する特化した物理的な作用によって異物の侵入から宿主を防御している．これらに加えて，粘膜の上皮細胞は，上皮サイトカインとよばれる一連のサイトカインを放出することで粘膜局所に炎症反応を誘導し，異物を排除する．異物が進入し，気道上皮が障害されると，IL-25,IL-33などの上皮サイトカインが上皮細胞から放出される．上皮サイトカインは，粘膜組織の炎症局所において，その受容体を発現した多様な免疫細胞に直接・間接的に作用し，宿主防御や組織修復に重要な2型免疫応答を惹起する．上皮サイトカインによって誘導された2型免疫応答は，寄生虫などの排除に重要な役割を果たす一方，アレルギー性疾患の発症および病態形成にも重要な役割を担っていることが近年の研究から明らかになってきた．たとえば，CD4T細胞，B細胞，2型自然リンパ球（type2innatelymphoidcells：ILC2s），好酸球などさまざまな免疫担当細胞が病態形成に深く関与する気管支喘息では，IL-25やIL-33といった上皮サイトカインで活性化され＊KiyoshiHirahara&＊ToshinoriNakayama：千葉大学大学院医学研究院免疫発生学〔別刷請求先〕平原潔：〒260-8670千葉市中央区亥鼻1-8-1千葉大学大学院医学研究院免疫発生学0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（59）435た記憶型Th2細胞をはじめとする免疫担当細胞が慢性の病態形成において中心的役割を果たしている．II上皮サイトカインのアレルギー疾患病態形成における役割上皮サイトカインの一種であるIL-33は，IL-1サイトカインファミリーに属する上皮サイトカインであり，その受容体であるST2とIL-1RAcPの複合体に結合し作用する．ST2（IL1RL1）は，1989年に同定された後，長年にわたってオーファン受容体であったが，2005年にIL-33がリガンドとして同定された1,2）．IL-33は，他のIL-1サイトカインファミリーであるIL-1aと同様に，定常状態では細胞の核内に局在する3）．粘膜の上皮バリアが壊され，バリアの構成細胞が破壊されると，核内のIL-33が受動的に細胞外へ放出されると同時に，クロマチン結合ドメインが切断され活性化する．炎症局所で活性化した好中球や肥満細胞由来の酵素がIL-33を切断する作用があるほかに，真菌，ゴキブリ，花粉由来のアレルゲンも量依存的に直接IL-33を切断し活性化する作用を有する4,5）．つまり，アレルギー性角結膜炎の発症に重要であると考えられている各種アレルゲンが，侵入した粘膜局所において直接IL-33を活性化し炎症反応を誘導する．近年，オーストラリアやイギリス，イタリアなどの各国で，激しい雷雨後に発症する重症喘息発作がサンダーストーム喘息とよばれるようになり，話題となっている6）．サンダーストーム喘息は，激しい雷雨に伴う多量の花粉や真菌などのアレルゲンの飛散が発症の原因として指摘されている．多量に飛散したアレルゲンを吸入した場合，肺内でIL-33が著明に活性化され重症喘息発作を引き起こしている可能性が考えられる7）．実際，肺組織中のIL-33の発現上昇が，重症の気管支喘息患者で報告されている8）．各種genome-wideassociationstudy（GWAS）においても，IL33とIL1RL1の気管支喘息発症の関連が繰り返し報告されている9.12）．別の上皮サイトカインであるIL-25（IL-17E）は，IL-17サイトカインファミリーに属する．IL-25は，Th2細胞，好酸球，肥満細胞など2型免疫応答の誘導に関与する免疫担当細胞や一部の粘膜上皮細胞が産生する．また，肺や腸管の粘膜では，タフト細胞とよばれる特殊な上皮細胞の一群がIL-25を産生する13,14）．肺ではタフト細胞が産生するIL-25は，寄生虫感染の際に感染防御に深く関与する13）．一方，腸管においては，ノロウイルスがタフト細胞上に発現するCD300lfを介して感染する15）．また，腸管には，IL-25を産生する1型タフト細胞とTSLPとIL-25の両方を産生する2型タフト細胞の少なくとも2種類の異なるタフト細胞が存在する14）．以上，上皮サイトカインは，全身の粘膜臓器において各種免疫担当細胞を活性化し，2型免疫応答を誘導することでアレルギー炎症の発症に関与する．IIIヘルパーT細胞の多様性と可塑性獲得免疫反応の中心的役割を果たす細胞集団であるCD4陽性T細胞（ヘルパーT細胞）は，抗原特異的な免疫応答を誘導することで，微生物病原体の侵入から宿主を守る．しかし，ヘルパーT細胞の質的・量的異常は，自己免疫疾患や気管支喘息などのアレルギー疾患の原因となる．眼におけるアレルギー疾患は，軽度で急性の季節性アレルギー性結膜炎（seasonalallergiccon-junctivitis：SAC）および通年性アレルギー性結膜炎（perennialallergicconjunctivitis：PAC）から重度で慢性の疾患であるアトピー性角結膜炎（atopickeratocon-junctivitis：AKC）および春季カタル（vernalkerato-conjunctivitis：VKC）に及ぶ．これらの疾患において，その発症にはいずれもCD4陽性ヘルパーT細胞が関与しており，なかでもヘルパーT（Th）2細胞が，病態形成の中心的な役割を果たす16）．1980年代の発見当初には，おもにIFN-gを産生するTh1細胞とIL-4を産生するTh2細胞に分類されたヘルパーT細胞は，近年の精力的な研究の結果によって，実にさまざまな亜集団（サブセット）から構成されていることが明らかになった．具体的には，Th1細胞やTh2細胞のほかに，IL-17を産生し真菌感染症から生体を防御するTh17細胞，IL-22を産生するTh2細胞，IL-9を産生するTh9細胞，生体の免疫応答を抑制する制御性T細胞，B細胞からの抗体産生を制御する濾胞ヘルパーT細胞などの多様な亜集団が報告されている〔多様性（diversity）〕436あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020（60）胸腺IL-6,IL-21TfhBcl6CD4＋CD8-B細胞からの抗体産生制御SLEIL-4Th2GATA3IL-4,IL-5,IL-13,Amphiregulin寄生虫排除アレルギー疾患ナイーブCD4＋TIL-12Th1T-betIFNg細胞内感染病原体排除IL-6,IL-23自己免疫性甲状腺炎TGF-bTh17RORgtIL-17細胞内感染病原体排除IL-2乾癬，多発性硬化症pTregTGF-bFoxp3TGFb免疫寛容tTregFoxp3免疫寛容IPEX症候群図1さまざまなヘルパーT細胞の亜集団とその生体内での役割る．興味深いことに，この好酸球性気道炎症は，ステロイド投与に治療抵抗性を示すと同時に，IL-33によって活性化された記憶型CTpath2細胞は，ステロイド投与後もCIL-5の産生低下は認めない21）．IL-33で誘導される2型自然リンパ球（ILC2s）依存性の気道炎症においてもステロイド抵抗性が報告されている22）．以上，IL-33はステロイド抵抗性の粘膜炎症の病態形成に関与している可能性が示唆されることから，ステロイド治療抵抗性の粘膜炎症に対して，IL-33が新たな治療ターゲットとなりうる．米国の複数の研究グループが好酸球性胃腸障害およびアトピー性皮膚炎の患者やスギ花粉やピーナツに対するアレルギー患者において，筆者らが同定したCTpath2細胞と同様にCIL-5を多量に産生するCCRTH2陽性，CD161陽性のCTpath2細胞が末梢血中に増加していることを報告しており，さまざまなアレルギー性疾患におけるCTpath2細胞の関与が示唆される23,24）．筆者らは，ヒト好酸球性副鼻腔炎のポリープ中に浸潤している記憶型CCD4T細胞の一部がCST2を高発現し，IL-33刺激に反応して多量のCIL-5を産生することを明らかにしている20,25）．つまり，マウスのみならずヒトにおいてもTpath2細胞が，抗原特異的なアレルギー炎症疾患の病態形成に深く関与している．CV記憶型Tpath2細胞と組織線維化慢性アレルギー性疾患をはじめとするさまざまな長期にわたる炎症は，組織の線維化の原因になる．組織の線維化は肺や肝臓，心臓，腎臓，皮膚などのあらゆる臓器で認められ，臓器不全を引き起こし，死に至る重篤な病態である．しかし，これまで慢性炎症の結果，生じる組織の線維化について詳細な機序は不明であった．そこで筆者らは，臨床上重要なアレルゲンの一種であるハウスダストを抗原とした慢性気道アレルギー炎症のマウスモデルを新たに作製し，同モデルを用いて気道周囲の線維化が誘導される分子メカニズムを解析した．筆者らは，IL-33刺激によってCIL-5を産生する病原性記憶型CTh2細胞とは別に組織修復因子のCamphiregulinを産生する記憶型病原性CTh2細胞が増加することを発見した．Amphiregulin欠損マウスおよびCamphiregulin欠損記憶型CTh2細胞を移入したマウスでは，気道周囲の線維化は著明に減弱しており，amphiregulinを産生する記憶型CTh2細胞が線維化を誘導することが明らかになった．Amphiregulinは，上皮成長因子受容体（epidermalCgrowthfactorreceptor：EGFR）を発現する好酸球に作用して炎症性好酸球へリプログラミングし，同好酸球からの細胞外マトリックスの一種のオステオポンチン産生を亢進する．以上のような機序で，組織の線維化を誘導するCamphiregulin産生記憶型CTh2細胞を筆者らは，「線維化誘導C-病原性CTh2細胞」と定義した26）．この線維化誘導C-病原性CTh2細胞は，既報のCIL-5を大量に産生する病原性CTh2細胞とは異なるが，病原性を有するこれらの細胞がネットワークを形成して相互作用することで慢性好酸球性気道炎症は増悪し，難治化に至ることが推察される（図2）26）．一方で，IL-33刺激によって，ST2を高発現する記憶型病原性CTh2細胞からどのようにCIL-5を産生する記憶型CTpath2細胞とCamphiregulinを産生する記憶型CTpath2細胞がそれぞれ誘導されるかについては，いまだに詳細は不明である．今後，さらなる研究が望まれる．CVI粘膜局所におけるTpath2細胞の維持これまで述べてきた通り，記憶型CTpath2細胞は局所の慢性炎症の病態形成に深く関与している．一方で，粘膜局所における記憶型CTpath2細胞がどのように維持されるかについては不明な点が多い．全身のさまざまな粘膜臓器において，慢性炎症によってリンパ節に構造がよく似た異所性リンパ組織とよばれる三次リンパ組織が誘導される．たとえば眼瞼結膜では，重症のアレルギー性結膜炎患者において，conjunctiva-associatedClymphoidtissue（CALT）とよばれる三次リンパ組織が形成される27）．また，肺では感染症や喫煙，膠原病などさまざまな原因による慢性炎症で誘導性気管支関連リンパ組織（inducibleCbronchus-associatedClymphoidtissue：iBALT）が形成される28）．筆者らは，マウス慢性アレルギー性気道炎症モデルを用いて，慢性炎症によって肺内にCiBLATが誘導されることを見いだした．大変興味深いことに，記憶型CTpath2細胞は炎症局所において誘導されるCiBALT内で生存・維持されていた（図3）25）．こ438あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020（62）図2Tpath2細胞の線維化における役割上皮サイトカインと免疫担当細胞と積極的にクロストークすることで粘膜臓器における炎症応答に深く関与することを示唆している．IL-33レセプター（ST2）を高発現しCIL-33が作用したCTpath2細胞はCIL-5を多量に産生し好酸球性の炎症を誘導する．このCTpath2細胞は，慢性炎症巣に形成される誘導である．図3好酸球性炎症における気道周囲の線維化誘導機構抗原侵入により気道上皮細胞から分泌されたCIL-33がその受容体であるCST2を発現する記憶型Th2細胞に作用し，amphiregulin産生を誘導する．このCamphiregulinが上皮成長因子受容体（EGFR）を介して組織中の好酸球に作用し，炎症性好酸球へとリプログラムする．炎症性好酸球はオステオポンチンを産生することで直接的に組織線維化を誘導する．肺（慢性気道炎症時）Lyve-1CD3eIL-7Lyve-1CD3eIL-7図4Tpath2細胞による慢性好酸球性気道炎症の誘導機構OVAの経鼻投与によって誘導されたCiBALT内に，IL-7（緑色）産生リンパ管内皮（Lyve-1陽性，青色）が多数認められ，同細胞周囲に多くのヘルパーCT細胞（赤色）が存在する．（文献C25より引用）図5病原性Th細胞疾患誘導モデル病原性CTh細胞疾患誘導モデルでは，ヘルパーCT細胞のサブセット間のバランスには関係なく，病原性の高いCT細胞亜集団が記憶型CTh細胞集団中に生まれ，病態の形成に深く関与しているという考え方で，これまでのCTh1/Th2パラダイムとは根本的に異なる考え方である．（文献C19より改変引用）C–