あたらしい眼科

基礎研究コラム?監修北澤耕司・村上祐介・中川卓脂質メディエーターと網膜脂質とは生体を構成する有機物には蛋白質，糖質，脂質，核酸があります．脂質はエネルギー源であること以外に生体膜成分，生理活性シグナル分子，生体バリア機能という重要な機能を有しています．細胞膜を構成する脂質二重膜成分のリン脂質は，加水分解によりリゾリン脂質と脂肪酸に分けられます（図1）．脂肪酸からはアラキドン酸に由来するプロスタグランジンやロイコトリエンなどのエイコサノイドが生成され，脂質メディエーターの研究はエイコサノイドに関するものに代表されています．しかし，近年はリゾホスファチジン酸やスフィンゴシン1-リン酸（sphingosine1-phosphate：S1P）など，リゾリン脂質から生成されるリゾリン脂質メディエーターについても研究が進んでおり，臨床応用につながっています1）．脂質メディエーターには非常に多彩かつ強力な生理活性がありますが，脂質は化学的に不安定な物質で，すぐに過酸化，加水分解されてしまいます．そのため検出や測定が非常に困難です．しかし，質量解析など近年の測定系発達による脂質研究の発展で，生体内における脂質メディエーターの生理的・病理的役割が明らかになってきました．生理活性脂質を通した眼科領域の研究も進められていますが，網膜領域の関してはまだあまり解明されていません．網膜と脂質メディエーターの関連S1Pは細胞膜成分であるスフィンゴミエリンからセラミド，スフィンゴシンを経て生成されます．筆者らのグループはこれまでに光照射が視細胞外節でS1Pの産生酵素（SphK）を発現させ，視細胞内S1Pを増加させること，SphKの阻害が網寺尾亮東京大学大学院医学系研究科膜光障害を抑制することを報告しました2）．S1Pそのものは色素上皮由来の血管新生因子やケモカインの発現に関与していました．また，色素上皮細胞間バリア破綻も引き起こしていました3）．さらには特定のS1P受容体阻害薬，またはS1Pシャペロンであるアポリポ蛋白Mの投与が脈絡膜新生血管モデルを抑制したことから4），SphK/S1Pが脈絡膜新生血管を含め，網膜疾患に関与している可能性が考えられました．今後の展望細胞増殖，遊走，血管新生，炎症反応など多岐にわたる生理活性をもつ脂質は，それらを病態とする網膜疾患に関与している可能性があります．今回筆者らが注目したS1Pも加齢性黄斑変性症のような網膜疾患に対する新たな治療ターゲットとなることが期待されます．S1P以外にも多くの脂質メディエーターが知られており，網膜疾患患者の脂質網羅的解析や生理活性の検証などにより，脂質メディエーターによる疾患制御や治療研究がさらに加速することが期待されます．文献1）MandalaS,HajduR,BergstromJetal：Alterationoflymphocytetra?ckingbysphingosine-1-phosphatereceptoragonists.Science296：346-349,20022）TeraoR,HonjoM,UetaTetal：Lightstress-inducedincreaseofsphingosine1-phosphateinphotoreceptorsanditsrelevancetoretinaldegeneration.IntJMolSci20：3670,20193）TeraoR,HonjoM,TotsukaKetal：Theroleofsphingo-sine1-phosphatereceptorsonretinalpigmentepithelialcellsbarrierfunctionandangiogenice?ects.Prostaglan-dinsandOtherLipidMediators145：106365,20194）TeraoR,HonjoM,AiharaM：ApolipoproteinMinhibitsangiogenesisinducedbysphingosine1-phosphateonreti-nalpigmentepitheliumcells.IntJMolSci19：112,2018図1脂質メディエーターの概略図図2S1Pの網膜色素上皮細胞におけるシグナル伝達系（文献2より転載）（89）0910-1810/20/\100/頁/JCOPYあたらしい眼科Vol.37，No.2，2020203

201放射状角膜切開術後眼に発症した網膜剝離（初級編）池田恒彦大阪医科大学眼科図1右眼の術前の細隙灯顕微鏡所見RKによる放射状の角膜瘢痕を認める．●放射状角膜切開術とは放射状角膜切開術（radialkeratotomy：RK）は角膜中心部近傍から放射状に切開を加えて角膜の曲率を変化させることで近視を矯正する手術である．特殊な器械が不要で，メスがあれば施行可能な手術であったため一時世界的に普及したが，その後LASIKなどの普及により現在ではほとんど行われていない．しかし，RK既往眼は近視眼であるため，晩期に種々の網膜硝子体疾患を併発する頻度は高いと考えられる．●症例提示52歳，女性．両眼とも強度近視眼で，30年前に両眼に対してRKを受けている．細隙灯顕微鏡では両眼にRK後の角膜瘢痕を認めた（図1）．今回，右眼の上鼻側の赤道部に弁状裂孔が生じて胞状の網膜?離が視神経乳頭まで及んでいたため（図2），強膜バックリング手術を施行した．まず，前房穿刺を施行して眼圧を低下させてから，経強膜冷凍凝固を施行し，ついで#501シリコーンスポンジを11時～4時の範囲に円周方向に縫着した．その後バックルの後極で網膜下液排除を施行した．術中，眼圧の変動には細心の注意を払い，極端な高眼圧および低眼圧にならないように注意した．術後，角膜の状態はとくに変化なく，網膜は復位し経過良好である．●RKと網膜硝子体手術RKは近視眼に施行されるため，網膜?離の発症率は高くなる．また，RKを受ける年齢も比較的若いため，眼外傷を受ける頻度も高いことが予想される1）．RK施行眼に網膜硝子体手術を施行したとするこれまでの報告では，以下のような問題点が指摘されている2～4）．1）強膜バックリング手術時の高眼圧によって角膜切開創が離開する．2）硝子体手術中の灌流圧上昇により角膜混濁を生じ，視認性が低下する．3）硝子体手術中，角膜切開創の瘢痕により周辺部の図2右眼の術前眼底写真上鼻側に弁状裂孔を有する胞状の網膜?離を認める．眼底視認性が低下する．あるいは眼内光凝固のエイミングビームがダブってみえる．4）硝子体手術後の角膜内皮減少率が通常の症例に比較して大きくなる．今回の症例では強膜バックリング手術を施行したが，前房穿刺を適宜行い，網膜下液排除時にも眼圧変動を最小限に抑えるようにしたため，角膜が術中に混濁して視認性が低下することはなかった．しかし，RK既往眼に網膜硝子体手術を施行する際には，上記の点に注意すべきと考えられる．文献1）O’DayDM,FemanSS,ElliottJH：Visualimpairmentfol-lowingradialkeratotomy.Aclusterofcases.Ophthalmolo-gy93：319-326,19862）WeinbergerD,Fink-CohenS,Axer-SiegelR：Rheg-matogenousretinaldetachmentoperationafterradialker-atotomy.ActaOphthalmolScand75：214-215,19973）DavisDB：Radialkeratotomybeforeandafterretinaldetachmentsurgery.JCataractRefractSurg23：10-11,19974）RodriguezA,CamachoH：Retinaldetachmentafterrefractivesurgeryformyopia.Retina12（3Suppl）：S46-S50,1992（87）0910-1810/20/\100/頁/JCOPYあたらしい眼科Vol.37，No.2，2020201

59.アデノウイルス結膜炎の最新の話題内尾英一福岡大学医学部眼科学教室●はじめにアデノウイルス（adenovirus：AdV）はウイルス性結膜炎の主たる病因であり，近年AdV結膜炎の原因として新型のAdVが注目を集めている．AdV結膜炎の最近の話題として，とくに新型AdVと臨床像について解説する．●アデノウイルスと結膜炎AdV結膜炎は流行性角結膜炎（epidemickeratocon-junctivitis：EKC）と咽頭結膜熱（pharyngoconjunctivalfever：PCF）の総称である．EKCとPCFの臨床所見はほぼ類似しており，潜伏期は7～10日である．典型的なAdV結膜炎では急性濾胞性結膜炎，角膜上皮下混濁，耳前リンパ節腫脹がみられる．発症早期にはしばしば点状表層角膜症を生じ，ときに結膜偽膜がみられる．結膜下出血はウイルス性結膜炎に特異性が高い所見である．一方，PCFは上記の角結膜所見が比較的軽症であるとされているが，それは原因の型がEKCはD種であるのに対し，PCFはB種であるからだとされる．しかし，臨床症状と型，種は完全には一致しない症例もある．AdV結膜炎の症状は，患者の年齢やアトピー性皮膚炎などの全身，局所の免疫状態により異なって現れることがあるからである．●アデノウイルス角結膜炎の現状国立感染症研究所の感染症疫学センターによると，2014～2018年の5年間の各年の型別検出頻度では，2015年に54型が約40％と最多となり，この状況は2016年以降も続いた．2017年からその他のアデノウイルス型（otheradeno）が増加しており，2018年は「その他」がもっとも多いという今までみられなかった状況となっている．その他の中には64型や85型1）という新型が多く含まれている．新型の53型と56型も毎年一定頻度で検出されている．（85）0910-1810/20/\100/頁/JCOPY表1ヒトアデノウイルスの分類種型A12,18,31,61B3,7,11,14,16,21,34,35,50,55,66,76,77,78,79C1,2,5,6,57,89D8,9,10,13,15,17,19,20,22-30,32,33,36,37,38,39,42-49,51,53?54,56,58,59,60,62,63,64,65,67,68,69,70,71,72,73,74,75,80,81,82,83,84,85,86,87,88,90E4F40,41G52主要な結膜炎起炎型を太字で示す．●新型アデノウイルスが現れた理由AdVの分類法として，かつては血清型（serotype）が用いられていた．1型から51型までは血清型である．AdVに感染した生体では中和抗体が産生されるが，これは血清型ごとに異なる蛋白質を標的としたものであり，いわゆる中和試験として広く行われていた．しかし，その原理上，血清型を決めるためにはすべての血清型の中和抗体を準備する必要があるために，現実的にはむずかしくなっていた．そこで，2005年頃からPCR法2）を用いて，全ゲノム遺伝子の変異率から遺伝子型（genotype）で新しい型を決定するということになったわけである．血清型に取って代わった型（type）が52型以降に追加され，最近では100に近づく型数となっている（表1）．●新型アデノウイルス結膜炎の臨床的特徴新型のなかで角結膜炎を発症することが報告されているのは53型，54型，56型，64型，85型の五つである．これらの新型AdVのなかで，わが国でもっとも結膜炎から多くみられるのは54型である．54型による角結膜炎では，強い角膜上皮障害（びらん，潰瘍など）（図1,2）が多数例にみられた．また，急性期経過後の期間にあたらしい眼科Vol.37，No.2，2020199図1角膜全?離となったアデノウイルス結膜炎LASIK手術後10年後に罹患し，発症10日目に角膜上皮が全?離した．54型が検出された．abc図2図1の症例の前眼部OCT所見a：角膜中央付近は残存実質は475mmあり，LASIKフラップ作製痕（）がある．b：角膜耳側では上皮欠損部にフラップ脱落を疑う明らかな実質欠損はなく（），c：角膜鼻側でも同様にフラップ脱落はみられず（），上皮のみが脱落していることがわかった．図3Thygeson点状表層角膜炎様の角膜合併症54型の症例で，発症後2カ月経過しても蒸気所見が遷延して観察された．Thygeson点状表層角膜炎に類似した上皮の隆起を伴う浸潤が遷延して，視力低下を生じる症例は治療抵抗例も多く（図3），これまでのAdV角結膜炎ではまれな臨床像であった3）．ただその一方で，地域流行の多数症例を検討した筆者らの報告では，臨床的にはほとんどの症例が軽症であり，重症例が著しく多いわけではなかった．小児例を含む若年群が成人群よりも有意に重症なことや，多発性角膜上皮下混濁（multiplesubepithelialcor-nealin?ltrates：MSI）が77％にみられたことは他の型とは大きく異なる特徴であり，重症な角膜合併症と強く関連する臨床的特徴とも考えられる4）．MSIに対しては，ステロイド点眼は漸減すると再燃することが多く，困難な症例が少なくない．タクロリムス点眼がステロイド抵抗性のAdVによるMSIに有効という最近の報告がある5）．56型は臨床的には中等症の角結膜炎を生じることを筆者らが報告している6）．また，53型はわが国では数％の検出率だが，中国ではAdV角結膜炎の起炎型としては4型，37型とともにもっとも多くなっているが，中国では54型は報告がない7）●おわりにAdV結膜炎は最近大きな流行をみせ，臨床像にも変化が生じている．新型の概念もすでに遺伝子レベルに変わっており，これからも臨床的に注目すべき疾患であるといえる．文献1）HashimotoS,GonzalezG,HaradaSetal：RecombinanttypehumanmastadenovirusD85associatedwithepidemickeratoconjunctivitissince2015inJapan.JMedVirol90：881-889,20182）TakeuchiS,ItohN,UchioEetal：Serotypingofadenovi-rusesonconjunctivalscrapingsbyPCRandsequenceanalysis.JClinMicrobiol37：1839-1845,19993）Tsukahara-KawamuraT,FujimotoT,GonzalezGetal：Epidemickeratoconjunctivitiscasesresultingfromadeno-virustypes8and54detectedatFukuokaUniversityHos-pitalbetween2014and2015.JpnJInfectDis71：323-324,20184）UemuraT,MigitaH,UenoTetal：Clinicalandvirologi-calanalysisofepidemickeratoconjunctivitiscausedbyadenovirustype54inaregionalophthalmicclinicinKyushu,Japan.ClinOphthalmol12：511-517,20185）GhanemRC,VargasJF,GhanemVC：Tacrolimusforthetreatmentofsubepithelialin?ltratesresistanttotopicalsteroidsafteradenoviralkeratoconjunctivitis.Cornea33：1210-1213,20146）藤田秀昭，ファン・ジェーン，小沢昌彦ほか：新型アデノウイルス56型による流行性角結膜炎の1例．臨床眼科66：659-662,20127）LiJ,LuX,JiangBetal：Adenovirus-associatedacuteconjunctivitisinBeijing,China,2011-2013.BMCInfectDis18：135,2018200あたらしい眼科Vol.37，No.2，2020（86）

高橋綾子京都大学大学院医学研究科眼科学はじめに加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）は，前駆病変としてドルーゼン，網膜色素上皮異常があり，これらは早期AMDとも分類される．加齢黄斑変性（AMD）と一般的によばれるものは後期AMDであり，滲出型AMDと萎縮型AMDの2型に分類され，進行例では社会的失明に至る例もある．近年は光干渉断層計（opticalcoherencetomgraphy：OCT）での詳細な病状把握が可能となり，抗VEGF療法が確立され，AMDの視機能予後は明らかに改善した．しかし，重度の視細胞や網膜色素上皮の障害を受けた場合，機能回復は困難であり，発症予防にも関心が高まっている．AMDの治療指針には，前駆病変に対する予防的治療として，ライフスタイルと食生活の改善，サプリメントの摂取が推奨されている1）．前駆病変は後期AMD発症のハイリスクであり（図1），患者は予防に留意し，医療者は慎重なフォローおよび適切なタイミングでの治療介入の判断が必要である．サプリメントの有効性AMDに対するサプリメントの有効性に関しては，欧米人を対象にして行われた大規模スタディであるAREDS（Age-RelatedEyeDiseaseStudy．1992～2012年）およびAREDS2（2006～2012年）が参考になる．AREDSでは，抗酸化ビタミン＋亜鉛の摂取群が有意に後期AMDを予防することが示された．AREDS2では，ルテイン＋ゼアキサンチン摂取群で有意に滲出型AMDの発症が抑制され，一方でbカロテンやオメガ3脂肪酸（DHA，EPA）摂取では予防効果が明らかでなかった．萎縮型AMD（地図状萎縮が中心窩に及ぶ）にはサプリメントによる抑制効果は認められなかった2）．こ図175歳，男性（初診時矯正視力：右眼0.2，左眼1.2p）a：初診時カラー眼底写真，b：同OCT．右眼は滲出型加齢黄斑変性を発症しており，左眼は黄斑部に軟性ドルーゼンが集簇し，reticularpseudodrusenを伴い，後期加齢黄斑変性発症のリスクが高いと判断される．このような症例にはサプリメントの内服が推奨される．c：初診から5年後の左眼OCT．左眼にも脈絡膜新生血管が発生し，滲出型加齢黄斑変性となった．のスタディの対象は欧米人であり，この結論が食生活の異なる日本人に当てはまるかどうかは一概にはいえない．国内でサプリメントはさまざまなものが市販されているが（表1），ルテインを少なくとも10mg含むものが望ましい．喫煙者および過去に喫煙歴のある患者は肺癌発症リスクが高まるため，bカロテンを含むものは避けるべきである．サプリメントが推奨される患者両眼に前駆病変（ドルーゼン・網膜貴色素上皮異常）を認めない低リスク患者では，サプリメント摂取の必要性は乏しいことが示されている．多数のドルーゼンを認める症例，1眼に後期AMDを発症している症例に推奨（83）0910-1810/20/\100/頁/JCOPYあたらしい眼科Vol.37，No.2，2020197表1市販サプリメント含有成分（1日摂取量．単位mg）商品名VCVEbカロテン亜鉛銅ルテインゼアキサンチンDHAEPAオキュバイトプリザービジョン2408242─301.5102──オキュバイトプリザービジョン40824215.8301.5────オキュバイトプリザービジョン＋ルテイン408242─301.59───オキュバイト50プラス15020─9─5116090オキュバイト＋ルテイン300601.290.66───サンテルタックス20＋ビタミン＆ミネラル300150─151.2203──サンテルタックス20─────203──サンテルタックス20＋DHA─────203200─オプティエイドDE408.5─7─3─5481オプティエイドMLMACULAR408242─301.530───VC：ビタミンC，VE：ビタミンE．・項目別数値であり全成分は表示していない．・オキュバイド（ボシュロム），オプティエイド（わかもと製薬）は全種類にビタミンが含まれるが，サンテルタックス（参天製薬）はビタミン含有の有無を選択できる．・このほか，ルテインのみのサプリメントなども他社から市販されている．される．萎縮型AMD発症に関しては予防効果が示されていないが，萎縮型AMDの約10％は脈絡膜新生血管を続発し，滲出型AMDに移行する症例があるため3），サプリメントを推奨する．両眼に滲出AMDをすでに発症している症例ではサプリメントの効果は不明であり，推奨しない．また，とくに高齢者は内科からビタミン剤をすでに処方されている場合がある．腎機能が低下している患者の場合は排泄不良の問題もある．これらの場合は過剰摂取とならないように内科医と連携することが望ましい．サプリメントは1日2～4粒の内服で月当たり約3,000～5,000円の負担となるため，効果が見込まれる患者に推奨するべきである．ライフスタイルと食生活の改善喫煙はAMDの危険因子であることが数多くの研究で明らかにされており，喫煙をやめることで危険が減少することも示されている4）．禁煙は患者自身が実行可能なライフスタイルの改善点として重要である．食生活の改善に関しては，ルテインを多く含む食品はホウレン草などの緑黄色野菜であり，積極的に摂取し，バランスのよい食事を摂ることが望ましいが，食事だけから必要量を摂取するのは困難である．198あたらしい眼科Vol.37，No.2，2020今後の展望近年，ドルーゼンに乏しく脈絡膜肥厚を伴う黄斑疾患としてpachychoroid関連疾患が注目されている．従来AMDと考えられてきた疾患の中にはpachychoroid関連疾患が含まれており，実際日本人でAMDと診断された症例の中にもドルーゼンをほとんど認めない症例が多かった．これらのpachychoroid関連疾患に対しての予防法が，AMDの予防法と共通するのかは未知であり，今後の研究の課題である．文献1）髙橋寛二，小倉祐一郎，石橋達朗ほか：加齢黄斑変性の治療指針．日眼会誌116：1150-1155,20122）ThorntonJ,EdwardsR,KellySPetal：Smokingandage-relatedmaculardegeneration：areviewofassocia-tion.Ey（eLond）19：935-944,20053）TakahashiA,OotoS,YoshimuraNetal：Pachychoroidgeographicatrophy：Clinicalandgeneticcharacteristics.OphthalmolRetina2：295-305,20184）ChewEY,ClemonsTE,AgronEetal：Ten-yearfollow-upofage-relatedmaculardegenerationintheage-relatedeyediseasestudy：AREDSreportno.36.JAMAOphthal-mol132：272-277,2014（84）

236.開放隅角緑内障のゲノムワイド関連解析─緑内障診療における個別化医療実現に向けて志賀由己浩中澤徹東北大学医学部眼科学教室●はじめに緑内障は多因子疾患であり，遺伝要因と環境要因が発症にかかわることが知られている．主要病型である原発開放隅角緑内障（primaryopen-angleglaucoma：POAG）のゲノム解析は，ゲノムワイド関連解析（genome-wideassociationstudy：GWAS）という手法を中心に行われてきた．GWASは，ヒトゲノム全体に分布する数百万の一塩基多型＊1（singlenucleotidepolymorphism：SNPs）をマーカーとして使い，疾患や眼圧などの量的な形質に影響があるゲノム上のマーカーを網羅的に検索する手法である．ゲノム解析技術の目覚ましい進歩に伴って，安価に全ゲノム上のSNPsを高精度で取得することが可能となった．こうした背景から，GWASの対象者数の規模は年々拡大しており，POAG発症に関連する多数の遺伝子マーカーが同定されている．そしてこれからは得られた知見をいかに実臨床に役立てるかが求められる，いわゆるポストGWASの時代に向かっていくと考えられる．本稿では，個別化医療の実現に向けた緑内障診療におけるGWASデータの活用法について述べる．●GWASデータを用いた緑内障発症リスクの予測POAG患者を対象としたこれまでのGWAS結果から，同定される遺伝子マーカーのオッズ比＊2は1.2程度であり，影響は小さいことが判明している．そのため，ひとつひとつの遺伝子マーカーを個別に用いて緑内障診療に生かすことは困難である．これを克服する方法として，疾患と関連する遺伝子マーカー（塩基情報）を組み合わせることで，遺伝子マーカーの数に応じた遺伝子リスクスコアを作成し，個人の発症リスクを予測する試みがなされている．MacGregorらは眼圧または視神経乳頭形状に影響を与える103カ所の遺伝子マーカーを用いて遺伝子リスクスコアを算出した．進行性緑内障を有する1,734人と2,938人の対照群において，リスクスコアの上位1/10の集団は下位1/10の集団と比較して緑内障有病率のオッズ比が5.6であったと報告している1）．わが国においてもMabuchiらが，255人の狭義POAG患者，261人の正常眼圧緑内障患者および246人の対照の遺伝情報を解析し，欧米において眼圧との関連が報告されている10カ所の遺伝子マーカーを用いて遺伝子リスクスコアを算出した．その結果，リスクスコアが12以上の人はそれ以下の人と比較して狭義POAG有病率のオッズ比が2.5となることを明らかにしており，今後の緑内障予防への有用な情報になると思われる2）．以上の知見は，POAGをはじめとする多因子疾患では数多くの遺伝子マーカーを駆使するアプローチが，個人の疾患リスク予測に有用であることを示している．しかしながら，疾患の遺伝背景には民族差があることを考慮する必要がある．筆者らは日本人POAG患者を対象とした大規模GWASを実施し，発症に関連する11の遺伝子マーカーを同定することに成功したが，このうち7個の遺伝子マーカーは欧米では報告のない新規の遺伝子マーカーであった（図1）3）．このように，日本人の疾患リスクを正確に予測するためには，日本人を対象としたゲノム解析が不可欠であり，今後は日本人の遺伝背景を反映した緑内障発症や進行のリスク予測モデル作成が必要であると思われる．（81）0910-1810/20/\100/頁/JCOPYあたらしい眼科Vol.37，No.2，2020195図1日本人開放隅角緑内障患者の遺伝解析結果GWASは疾患に影響するヒトゲノム上に分布するSNPsを網羅的に検索する．統計学的に関連が認められた遺伝子マーカーはオレンジのラインより上にあるものである．新規に関連が認められた領域を赤で，先行研究で報告のある領域は青で示す．（文献3より許可を得て改変，転載）●GWASで同定された遺伝子マーカーの機能解析近年，iPS細胞の技術を用いて，GWASで同定された遺伝子マーカーが表現型に与える影響を調べることが可能となった．ここではPOAGの遺伝子マーカーの一つであるSIX6を例に，iPS細胞を利用した機能解析について触れたい．これまでの遺伝子解析から，SIX6遺伝子におけるエクソン内の変異（rs33912345；C＞A；His141Asn）がPOAG発症のみならず，光干渉断層計で測定された網膜神経線維層厚の菲薄化に関連することが明らかになっている4）．Teotiaらは，SIX6遺伝子の変異を有する患者と有さない対照者の末梢血からiPS細胞を樹立し，分化誘導された網膜神経節細胞における神経突起の長さを比較検討している．その結果，SIX6遺伝子変異を有する緑内障患者由来の網膜神経節細胞における神経突起の長さは発生時から対照由来と比較して短く，細胞死が亢進していた5）．SIX6遺伝子変異が網膜神経節細胞脆弱性に関与することをヒト由来の細胞を用いて示したものであり興味深い．このように，今後は数多くの遺伝子マーカーを用いた遺伝子リスクスコアのみならず，GWASで同定された特定の遺伝子マーカーに着目した機能解析のアプローチも緑内障の病態理解や個別化医療実現に貢献すると思われる．＊1：一塩基多型（SNP）：ゲノム上で一塩基だけが異なって多様性を生じている部位のうち，集団での頻度が1％以上存在するもの．＊2：オッズ比．ある事象の起こりやすさについて二つの群で比較したときの相違を示す統計学的尺度の一つ．文献1）MacGregorS,OngJS,AnJetal：Genome-wideassocia-tionstudyofintraocularpressureuncoversnewpathwaystoglaucoma.NatGenet50：1067-1071,20182）MabuchiF,MabuchiN,SakuradaYetal：Additivee?ectsofgeneticvariantsassociatedwithintraocularpressureinprimaryopen-angleglaucoma.PLoSOne12：e0183709,20173）ShigaY,AkiyamaM,NishiguchiKMetal：Genome-wideassociationstudyidenti?essevennovelsusceptibilitylociforprimaryopen-angleglaucoma.HumMolGenet27：1486-1496,20184）ShigaY,NishiguchiKM,KawaiYetal：GeneticanalysisofJapaneseprimaryopen-angleglaucomapatientsandclinicalcharacterizationofriskallelesnearCDKN2B-AS1,SIX6andGAS7.PLoSOne19：e0186678,20175）TeotiaP,VanHookMJ,WichmanCSetal：Modelingglaucoma：RetinalganglioncellsgeneratedfrominducedpluripotentstemcellsofpatientswithSIX6riskalleleshowdevelopmentalabnormalities.StemCells35：2239-2252,2017196あたらしい眼科Vol.37，No.2，2020（82）

●連載237屈折矯正手術セミナー─スキルアップ講座─監修＝木下茂大橋裕一坪田一男237.LASIK後の多焦点眼内レンズ坂谷慶子●はじめにLaserinsitukeratomileusis（LASIK）が国内に導入されてから約20年が経過した．2006年に厚生労働省から承認を受け，累積手術件数は200万件以上と推定されている．一方，多焦点眼内レンズ（intraocularlens：IOL）は2008年に先進医療として認定されたこともあり，普及してきている．このような流れのなかで，LASIKにより裸眼での快適な生活を獲得した患者が老視・白内障世代となり，多焦点IOLを用いた水晶体再建術を希望する場面にしばしば遭遇する．LASIK後の多焦点眼内レンズの注意点について述べる．●適応のポイント基本的に多焦点IOLは本人の希望で選択されるものであり，単焦点IOLとの差異を明確に説明し，理解してもらうことがもっとも重要である．過度な期待はトラブルの原因となるため，利点だけでなく問題点もしっかりと伝える．LASIKを受けた患者は，LASIK術後に裸眼視力の改善とともに見え方の質の変化も経験しており，多焦点IOLに関する説明への理解が得られやすい場合が多く，むしろよい適応ではないかと考える．しかし，すべてのLASIK患者が適応となるわけではない．適応を検討する際のポイントや注意点について，表1にまとめた．まず，LASIK後，老視や白内障を発症するまでの期間において，安定した視力が得られていたかどうかは重要である．老視や白内障がないにもかかわらず視力が不安定だった場合や，視力が良好でもコントラスト感度が著明に低下していた場合，夜間の見えにくさ・光のにじみなどの症状を強く感じていた場合には多焦点IOLの適応となりにくい．多焦点IOLの特性上，入射光の光表1LASIK後多焦点IOLの適応のポイントと注意点学的エネルギーが多焦点に振り分けられることや，結像に使用できない光学的ロスも発生することで，ハロー・グレアを生じたり，コントラスト感度が低下したりするなどのデメリットがあるので，LASIK後の見え方に不具合があればデメリットが大きくなる懸念がある．とくに，偏心照射などにより角膜不正乱視が認められる場合や，角膜の収差が大きい場合には，瞳孔領から入射する光束が不均一となるため，多焦点IOLを使用しないか，topography-guidedLASIKによって不正乱視や角膜収差を軽減する必要がある．次に，LASIK後の多焦点IOLは，光学的ロスが極力少ないものを選択することが重要である．吉野らは，LASIK後眼への多焦点IOL挿入は良好な遠方および近方裸眼視力が得られるが，コントラスト感度の低下に留意しなければならないとしている1）．筆者らの施設において，分節状屈折型のLentisMplus（Oculentis社製）と回折型のATLISA（CarlZeissMeditec社製）の術後コントラスト感度を，LASIK群とLASIKの既往のない群とに分けて比較した．抽出条件は年齢40～69歳，眼軸長は24～30mm，術後3カ月以上経過観察できたものとした．解析対象を表2に示す．その結果，Lens-tisMplusではLASIKの既往の有無でコントラスト感度の差は認められなかった（図1）が，ATLISAではLASIK群のコントラスト感度が低い傾向があった（図2）2）．このように多焦点IOLの光学的ロスの程度により，（79）0910-1810/20/\100/頁/JCOPYあたらしい眼科Vol.37，No.2，2020193CSV-1000ContrastSensitivityCSV-1000ContrastSensitivityLENTISMplus（グレアなし）LENTISMplus（グレアあり）ATLisa（グレアなし）ATLisa（グレアあり）361218361218361218361218SpatialFrequency-（CyclesPerDegree）Ages20-59Ages70-80図1LASIK既往の有無による術後コントラスト感度の比較：LentisMplusの場合SpatialFrequency-（CyclesPerDegree）Ages20-59Ages70-80図2LASIK既往の有無による術後コントラスト感度の比較：ATLISAの場合表2術後コントラスト感度の解析対象LentisMplusATLISALASIK（＋）LASIK（?）LASIK（＋）LASIK（?）眼数35眼46眼14眼26眼年齢57.7±7.5歳57.6±7.9歳60.4±5.9歳60.3±5.9歳眼軸長26.9±1.5mm26.6±1.2mm26.4±1.8mm25.7±1.3mmIOL度数18.5±3.9D11.1±3.4D19.1±1.3D12.2±4.3Dコントラスト感度低下の程度も異なると考えられる3,4）．●術後屈折誤差もう一つの重要なポイントとして，術後屈折誤差の問題があげられる．LASIK後眼に対してさまざまなIOL計算式が考案されているが，決定的に精度の高い計算式はない．筆者らの施設では，Haigis-L，BarrettTrueK，Camelline-Calossi，ASCRSのIOLcalculatorなどを用いて総合的に判断するとともに，術中計測装置ORA（Alcon社製）を併用することで屈折誤差を最小限にできるよう努めている．多焦点IOLを希望する患者は術後の眼鏡装用を望まず，屈折誤差は大きな問題となりうるため，術後屈折誤差の可能性とともに，LASIKタッチアップやIOL入替などについても事前に説明して理解を得ておくことが必要である．●おわりにこのように，LASIK後の多焦点IOLについては特有の注意点があり，適応判断は慎重であるべきと考える194あたらしい眼科Vol.37，No.2，2020が，近年のLASIKはコントラスト感度の低下を防ぐためにカスタム照射が主流になっており，今後，LASIK後のIOL度数計算式の発展や，多焦点IOLの改良により光学的ロスの低減が進めば，より適応が拡大するものと思われる．文献1）吉野真未，南慶一郎，平沢学ほか：Laserinsituker-atomileusis（LASIK）術後多焦点眼内レンズ挿入眼の術後成績．日眼会誌119：613-618,20152）荒井宏幸：LASIK後の多焦点IOL肯定派．IOL&RS30：260-265,20163）AlioJL,Plaza-PucheAB,JavaloyJetal：Comparisonofthevisualandintraocularopticalperformanceofarefrac-tivemultifocalIOLwithrotationalasymmetryandanapo-dizeddi?ractivemultifocalIOL.JRefractSurg28：100-105,20124）AlfonsoJF,Madrid-CostaD,Poo-LopezAetal：Visualqualityafterdi?ractiveintraocularlensimplantationineyeswithpreviousmyopiclaserinsitukeratomileusis.JCataractRefractSurg34：1848-1854,2008（80）

399.新しい3焦点眼内レンズ「PanOptix」ビッセン宮島弘子東京歯科大学水道橋病院眼科●レンズの特徴Alcon社のAcrySofIQPanOptixTrifocalおよびAcrySofIQPanOptixTrifocalトーリックが2019年に厚生労働省の承認を得て，国内初の3焦点眼内レンズとなった．同社の単焦点眼内レンズAcrySofIQをプラットホームとし，光学部4.5mm径が回折デザインとなっている（図1）．従来の2焦点眼内レンズは，回折デザインの一つのステップの高さが一つの近方加入度となり，従来の3焦点眼内レンズは二つのステップの高さが二つの加入度，すなわち近方と中間の加入度となり，近方40cmと80cmで良好な視力が得られる．本3焦点眼内レンズは，日常生活における中間作業で重要な60cmに焦点が合うよう，回折デザインに三つのステップを作り，三つの加入度で120cm，60cm，40cmと，遠方を含め4カ所に焦点が合うように設計されている．ユニークな点は，三つ目のステップ，すなわち焦点距離が120cmの光を遠方に再分配して光利用率を88％とし，従来の多焦点眼内レンズより高い水準の視力が得られるようにしていることである．モデル名，眼内レンズ度数範囲，トーリックタイプの加入度を表1に示す．●臨床成績国内で行われた臨床試験の詳細は論文を参照いただき1），概要を紹介する．両眼裸眼視力は，遠方5m，中間60cm，近方40cmのどの距離においても術後3，6カ月において小数視力1.0以上，焦点深度曲線は2焦点眼内レンズ挿入後と比較して－1.0～－2.0D負荷での低下がなく，なだらかな曲線であった．視力は海外におけ図1AcrySofIQPanOptixTrifocal単焦点眼内レンズAcrySofIQと同じ疎水性アクリル素材，非球面着色レンズで，前面4.5mm径が近方＋3.25D加入，中間＋2.17D加入の回折デザインとなっている．表1レンズの特徴製品名AcrySofIQPanOptixTrifocalAcrySofIQPanOptixTrifocalトーリックモデル名TFNT00TFNT30TFNT40TFNT50TFNT60加入度数レンズ面＋2.17D（中間）/＋3.25D（近方）角膜面＋1.64D（中間）/＋2.48D（近方）円柱度数レンズ面─1.5D2.25D3.00D3.75D角膜面─1.03D1.55D2.06D2.57D度数範囲6.0～－30.0D（0.5Dステップ）（77）0910-1810/20/\100/頁/JCOPYあたらしい眼科Vol.37，No.2，2020191図2手術時の3焦点トーリック眼内レンズ挿入後画像水晶体?内に眼内レンズが挿入され，眼内レンズの乱視軸マークが予定のトーリックカリキュレーターの固定位置に合わされている．る同レンズの臨床成績と比較して，同等あるいはそれ以上の結果で2～4），コントラスト感度は遠方および近方測定で正常範囲内であった．今回，臨床試験では用いなかったトーリックタイプも承認を受け，角膜乱視例への適応が広がる．モデル選択は，角膜前面のみでなく角膜後面乱視を理論的に計算し，症例ごとにe?ectivelenspositionを考慮するDr.Barrettのアルゴリズムが組み込まれたオンラインカリキュレーターの使用が可能である．実際の挿入例（図2）で，良好な裸眼視力が得られている．●今後の傾向欧州白内障屈折矯正手術学会（EuroepanSocietyofCataract&RefractiveSurgeons：ESCRS）の調査によると，おもに使用されている老視矯正眼内レンズは，3焦点が2017年に45％，2018年に56％で，2019年には70％近くになると予想されている．2焦点眼内レンズと同等の遠方および近方視力が得られ，かつ中間視力が向上するのであれば，日本でも同じような現象が起きることが予想される．2焦点眼内レンズは，加入度の違いにより近方から中間の見え方が異なるため，患者への説明に時間を要し，生活スタイルに合ったレンズ選択が必要であった．3焦点眼内レンズが承認されたことにより，レンズ説明と選択が容易になるだけでなく，明視域を広げるために異なる近方加入度の2焦点眼内レンズを片眼ずつ挿入する必要性がなくなるであろう5,6）．このように，老視矯正としては近方視力が良好な3焦点眼内レンズが期待されるが，回折デザインであるため，コントラスト感度の低下やグレア・ハローがゼロになるわけではない．より良いコントラスト感度と，遠方から中間距離での見え方を重視する患者には，近方加入度の少ない焦点深度拡張型レンズも選択肢として残る．今後，老視矯正眼内レンズとして3焦点レンズの割合が増えることが予想されるが，焦点深度拡張型との使い分けが重要になるであろう．文献1）Bissen-MiyajimaH,OtaY,HayashiKetal：ResultsofclinicalevaluationofatrifocalintraocularlensinJapan.JpnJOphthalmol2020Jan3.doi：10.1007/s10384-019-00712-4.［Epubaheadofprint］2）KohnenT,KerzogM,HemkepplerEetal：Visualperfor-manceofaquadrifocal（trifocal）intraocularlensfollowingremovalofthecrystallinelens.AmJOphthalmol184：52-62,20173）Garc?a-P?rezJL,Gros-OteroJ,S?nchez-RamosCetal：Shorttermvisualoutcomesofanewtrifocalintraocularlens.BMCOphthalmol17：7,20174）LawlessM,HodgeC,ReichJetal：Visualandrefractiveoutcomesfollowingimplantationofanewtrifocalintraocu-larlens.EyeVis（Lond）4：10,20175）NakamuraK,Bissen-MiyajimaH,YoshinoMetal：Visualperformanceaftercontralateralimplantationofmultifocalintraocularlenseswith＋3.0and＋4.0diopteradditions.AsiaPacJOphthalmol4：329-333,20156）Bissen-MiyajimaH,OtaY,NakamraKetal：Binocularvisualfunctionwithstagedimplantationofdi?ractivemul-tifocalintraocularlenseswiththreeaddpowers.AmJOphthalmol199：223-229,2019

429.急性GVHDに伴う偽膜性結膜炎細谷友雅兵庫医科大学眼科学教室図2図1のシェーマ①上眼瞼結膜②偽膜③球結膜図1左眼前眼部写真上眼瞼裏の結膜上に白色の偽膜を認める．偽膜に覆われていない部分の瞼結膜は軽度充血を認めるが，球結膜充血は目立たない．図3左眼前眼部フルオレセイン染色写真上眼瞼裏に形成された偽膜がより明瞭となる．図4経過中の左眼前眼部フルオレセイン染色写真治療開始1カ月後の左眼．角膜上方に複数の太い角膜糸状物を認める．点状表層角膜症は上方に軽度認めるのみで，涙液減少は目立たない．（75）0910-1810/20/\100/頁/JCOPYあたらしい眼科Vol.37，No.2，2020189性graft-versus-hostdisease（GVHD）に伴い発症した偽膜性結膜炎（pseudomembranouscon-junctivitis）の1例を紹介する．症例：30歳，女性主訴：左眼違和感現病歴：急性リンパ性白血病を発症し，臍帯血移植を実施．皮膚GVHD発症と原疾患の再発を認めたため，血縁者間HLA不適合移植を施行．移植2カ月後に皮膚GVHD増悪と大腸GVHDに対しステロイドパルス療法，インフリキシマブ，リツキシマブ点滴を行った．同時期に両眼の掻痒感が出現したが，この時点では偽膜形成は認めなかった．移植6カ月後に原疾患の再発と肝臓GVHDを生じ，放射線照射を施行．同時期に左眼の違和感を訴え眼科を再診した．受診時所見：両眼の上眼瞼結膜と左眼の下眼瞼結膜に偽膜形成を認めた（図1～3）．軽度の瞼結膜充血を伴っていたが，球結膜に目立った充血はなかった．両眼の角膜上方に糸状角膜炎と点状表層角膜症を認めたが，角膜上皮欠損は認めなかった．前房，水晶体，眼底には特記すべき異常を認めなかった．経過：偽膜を除去し，抗菌薬点眼，リン酸ベタメタゾン点眼および眼軟膏を処方した．数日ごとに偽膜を除去し，約1カ月で偽膜形成は軽減したが，糸状角膜炎は残存した（図4）．原疾患が再発し，再移植目的に抗胸腺細胞グロブリン投与後，急速に呼吸不全となり，偽膜性結膜炎発症から1カ月半後に死亡した．急性GVHDは，移植後100日以内に発症する古典的急性GVHDと，100日以降に発症する非典型的急性GVHDに分類される1）．急性GVHDは同種造血幹細胞移植後早期にみられる皮疹・黄疸・下痢を特徴とする症候群で，移植片の宿主に対する免疫学的反応によるものと定義される．眼では病理学的所見として結膜にアポトーシスを伴う粘膜内リンパ球浸潤を認め，偽膜性結膜炎や角膜上皮欠損を生じる．確定診断には結膜生検を要するが，臨床的に診断する症例も多い．本症例は移植6カ月後に偽膜性結膜炎を生じ，結膜生検は施行していないが非典型的急性眼GVHDと診断した．偽膜の本態は強い炎症によるフィブリン膜で，内部には炎症細胞浸潤がみられる．1/3に角膜上皮障害を伴い2），生命予後不良の徴候である3）．全身GVHDの初発病変となることもあり，筆者の施設では発見次第，血液内科に連絡している．偽膜は上眼瞼裏に生じることが多く，眼瞼を翻転して確認する．フルオレセイン染色を行うと境界が明瞭となる（図3）．異物感や角膜上皮障害の原因ともなるためこまめに除去し，全身の免疫抑制治療の強化とともに，眼表面も高力価ステロイド点眼や眼軟膏を用いて消炎を図る．偽膜の消退後も急激な結膜下組織の線維化進行，涙液分泌能の低下を生じドライアイが悪化することがあるので，厳重な経過観察を行う．文献1）日本造血細胞移植学会：造血細胞移植ガイドライン-GVHD（第4版）．JSHCTMonograph56：1-81,20182）NassarA,TabbaraKF,AljurfM：Ocularmanifestationsofgraft-versus-hostdisease.SaudiJOphthalmol27：215-222,20133）Auw-HaedrichC,PotschC,BohringerDetal：Histologi-calandimmunohistochemicalcharacterisationofconjunc-tivalgraftvshostdiseasefollowinghaematopoieticstemcelltransplantation.GraefesArchClinExpOphthalmol245：1001-1007,2007

EndpointManagement（PASCAL）野崎実穂＊はじめに閾値下レーザーは，従来の凝固斑が観察できる光凝固とは異なり，凝固斑が「観察できない」光凝固である．英文ではnon-damagingretinallasertherapy（NRT）と表現されることもあるように，網膜組織に破壊や瘢痕を起こさず，治療効果をもたらす新しいコンセプトの治療法である．糖尿病黄斑浮腫や慢性漿液性脈絡網膜症などに対する有効性が期待されている．もともとはIRIDEX社のマイクロパルスモードのみが網膜閾値下レーザーの機種であったが，現在さまざまな機種に閾値下レーザーソフトウェアが搭載されている．本稿では，パターンスキャンレーザーであるPASCAL（トプコン）に搭載されている閾値下レーザーソフトウェアであるEndpointManagementについて解説する．IEndpointManagementとは2008年にわが国でも販売開始されたパターンスキャンレーザーであるPASCAL（トプコン）は，従来よりも短照射時間・高出力設定であり，パターンスキャンテクノロジーにより照射パターンもいろいろ選択できる，という特徴がある1）．短照射時間・高出力設定であるために脈絡膜への熱拡散が少なく，痛みが少ない光凝固ができるというメリット2）のほかに，従来の凝固法に比べて，瘢痕拡大が少ない3），網膜内層への障害が少ない4,5）というメリットがあり，網膜色素上皮（retinalpigmentepi-thelium：RPE）のみをターゲットにした治療が可能になった．このPASCALの特徴を生かし，コンピューターでエネルギーとパターンを細かく制御し，再現性のある均一な凝固斑を用いてRPEに対して閾値～閾値下凝固を可能にしたソフトウェアがEndpointManagementである．網膜光凝固の治療効果について考えるとき，凝固エネルギーは，照射出力×照射時間となり，エネルギーが強すぎれば出血などの問題が，エネルギーが弱すぎると治療効果がまったく得られないことになる．EndpointManagementで用いられているアルゴリズム（図1）6）は，その間の治療効果のあるウィンドウを最大限に計算する式である7）．熱拡散が，レーザー光凝固による網膜に対する障害のもっとも大きな因子であるという背景から，コンピューターモデルを用い，組織の温度上昇，動物実験により得られた熱ショック蛋白（heatshockpro-tein：HSP）の発現パターンなどをもとに，Arrhenius積分で計算された係数が得られ，それを元にアルゴリズムが作成された．つまり，100％（閾値）の照射エネルギーの50％（閾値下）のエネルギーで照射する場合に，その出力と照射時間は，単純に半分になるわけではなく，このアルゴリズムに則って計算される．100％閾値の出力設定は，“barelyvisible（見えるか見えないか）”凝固に設定することが重要であり，メーカーでは照射約3秒後に，わずかに凝固斑が観察できる程度の設定を推奨している．◆MihoNozaki：名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学〔別刷請求先〕野崎実穂：〒467-8601愛知県名古屋市瑞穂区瑞穂町字川澄1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学（0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（69）183出血かろうじて見える（閾値）観察不可能蛍光眼底造影で観察可能光干渉断層計で観察可能治療効果なしエンドポイントアルゴリズム上限下限照射時間図1EndpointManagementのアルゴリズムのシェーマ治療効果のあるウィンドウを最大限に計算するアルゴリズムである．IIEndpointManagementの奏効機序閾値下凝固の黄斑浮腫や漿液性?離への奏効機序としては，従来の凝固ではRPEが死んでしまうが，閾値下凝固ではRPEが熱により刺激されることにより，細胞修復プロセスが活性化され，その修復プロセスの一環として浮腫が減少すると考えられている．動物実験の結果でも，EndpointManagementを用いた50％の閾値下凝固では，凝固1日目ではRPEのごく一部が障害されているが，3日目にはRPEは修復されていることが確認されている7）．EndpointManagementを用い，さまざまな閾値下設定でウサギに照射して，1時間後の眼底所見を調べた実験では，100％閾値設定（見えるか見えないか程度の凝固斑）で照射すると，カラー眼底写真で観察可能であり，75％で照射するとカラー眼底写真では判定不能であるが，蛍光眼底造影では観察可能であり，50％の設定では，かろうじて蛍光眼底造影と光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）で観察可能であり，30％の設定では，どの観察系でも判定不可能であった7）．一方，30％でHSPの発現がみられ，網膜障害はなかったことから，Lavinskyらは，30％，spacing0.25の設定で，慢性漿液性脈絡網膜症の治療を行っている8）．IIIEndpointManagementのメリットとデメリットEndpointManagementのメリットは，PASCALをもっていればEndpointManagementソフトウェアを購入するだけで閾値下凝固ができる点であろう．閾値下凝固用のみにレーザーを別に1台購入するのはむずかしいが，もしPASCALをもっていれば容易に閾値下凝固を始めることができる．また，PASCALで閾値下凝固を行う際，さまざまなパターンが選択できるので，凝固斑が観察できなくても，打ち忘れるところもなく，ある程度均一に照射することが可能である．EndpointMan-agementでは，さらに目印としてランドマーク機能がついている．ランドマーク機能とは，パターン隅の凝固斑のみベースライン（閾値）とした100％設定にして凝固する機能で，ランドマークを凝固後観察できるため，より正確な閾値下凝固が可能な便利な機能である（図2,3）．しかし，従来のマイクロパルスを使った閾値下凝固は，dutycycle（％）（照射時間と休止時間の合計に占める照射時間の割合）を変えて閾値下凝固の強さを調節できるようになっているが，EndpointManagementはあくまでもマイクロパルスではなく連続波を用いており，照射時間と出力がアルゴリズムに則って閾値より弱い設定になるため，マイクロパルスを使った閾値下凝固設定とは異なる機序が働く可能性もある．IVEndpointManagementの使用法アーケード外の浮腫のないエリアでまずテスト照射（titration）を行う．照射時間は15msec，スポットサイズは200μm，照射して約3秒後にわずかに凝固斑が認められる最小出力を決める．その後，EndpointMan-agementで30～50％に設定し，ランドマーク機能をonとし，まず，maculargridパターンで，全周照射（spac-ingは30，40％であれば0.25，50％であれば0.5），その照射でカバーできなかったエリアを2×2などのパターンで追加凝固する（図4）．閾値下凝固は密に凝固斑を置くほうが（spacingを0にしたほうが），より高い効果が得られるとされているが，EndpointManagementで100％（閾値）50％（閾値下）ランドマークo?50％（閾値下）ランドマークon図2実際のコントロールパネル（maculargridパターンの場合）左下（矢印）が，EndpointManagementの閾値下設定．LM（赤）がonになっており，パターンの外周隅の凝固斑はランドマーク（閾値）凝固となる．この図では30％になっている．出力（power）と照射時間（exposure）はパネルでは120mW，15msecになっているが，実際には30％にあわせた照射出力と照射時間に変換され閾値下凝固を行う．図3ランドマークの模式図（3×3パターン）ランドマーク設定がないと，閾値下凝固斑はすべて確認できないが（中央），ランドマークをonにすれば（右），四隅が閾値（100％）凝固斑となり，かろうじて確認できる．図4黄斑浮腫に対するEndpointManagement凝固例①浮腫のないアーケード外の網膜で閾値出力（100％）を決定する．②次にmaculargridパターンでランドマークをonにして，凝固斑を置く．EndpointManagement40％であればspacing0.25，EndpointManagement50％であればspacing0.5がメーカー推奨設定である．その他の部位は，2×2パターンなどで埋めていくことも可能であるが，中心窩近傍に凝固する際は，必ずランドマークをo?にする．はメーカー推奨のspacingは0.25～0.5のようで注意を要する．また，maculargridパターンで凝固した円周より内側を照射する場合は，中心窩に近いため，ランドマーク機能をo?にしておかないと100％閾値設定の凝図5EndpointManagementで閾値下凝固を行った糖尿病黄斑浮腫症例EndpointManagement50％，175mW，15msec，spac-ing0.25，maculargridパターンを用いて閾値下凝固した症例．術後enfaceOCTのRPE面（slab）で，ランドマーク（閾値凝固斑）（）以外に，“閾値下”の凝固斑（）も一部観察される．固斑（ランドマーク）が中心窩近傍に入ってしまい，長期的にはRPEの萎縮などが生じる可能性もあるため注意が必要である．凝固後，ランドマークは自発蛍光などで観察可能であるが，50％で設定した凝固斑は，基本的には検眼鏡でも自発蛍光，蛍光眼底造影検査でも，検出不可能とされている．ランドマークも，浮腫のない領域で設定した閾値であるため，浮腫の強い症例では，実際には観察できない場合もある．しかし，パターンで凝固できるため，ある程度どの領域が凝固されたかの判定は比較的容易である．閾値下凝固すべてにいえることであるが，最初のtitrationで，“見えるか見えないか”（閾値）の凝固設定abc図6糖尿病黄斑浮腫の1例61歳，男性．左眼汎網膜光凝固後に糖尿病黄斑浮腫が遷延，ステロイドレスポンダーでもあり，EndpointManagement40％（出力110mW，照射時間15msec，spacing0，maculargridと3×3パターンで全照射数598発）で閾値下凝固を施行した．a：治療開始前の視力（0.3），中心網膜厚323μm．b：1カ月後に浮腫はやや改善した．c：3年後の視力（0.5），中心網膜厚228μm，その間，浮腫の再発はみられなかった．（100％）が非常に重要である．閾値の設定が高出力になってしまうと，たとえ50％の閾値下凝固を行っても，凝固斑が検眼鏡で観察でき，“閾値下”凝固ではなくなってしまう（図5）．VEndpointManagementの効果Lavinskyら9）は，慢性漿液性脈絡網膜症（発症して4カ月以上遷延）16眼に対して，EndpointManagement30％（spacing0.25）の閾値下凝固を行い，37％が初回治療で網膜下液が消失し，44％が3カ月後に再治療を受け，19％が再々治療を受けたと報告している．2カ月後から平均12文字の視力改善があり，6カ月まで視力は維持されており，6カ月後の時点で75％の症例で網膜下液は完全に消失し，25％ではわずかに下液の残存があった．Hamadaら10）は，びまん性糖尿病黄斑浮腫症例10眼にEndpointManagement50％（spacing0.5）の閾値下凝固を行い，6カ月後の時点で10眼中4眼で浮腫の完全な消退が得られ，その4眼では黄斑部の網膜感度も改善していたと報告している．しかし，自発蛍光では6眼で凝固部位に一致する点状の過蛍光が認められ，50％という設定は強すぎた可能性も否定できない．どの程度の閾値下で凝固を行えばいいか，まだ確立されていないが，慢性漿液性脈絡網膜症には30％で閾値下凝固を行い，黄斑浮腫に対しては40％で閾値下凝固を行い，3カ月後に効果を判定して，不足であれば再び追加する，という方針のほうがよいかもしれない．どちらにしろ，黄斑浮腫と漿液性脈絡網膜症に対する，日本人の至適設定の確立が必要であろう．図6はEndpointManagementを用いた閾値下凝固で治療した糖尿病黄斑浮腫の1例である．EndpointMan-agement40％，spacingは当時0で施行し，3年経過では視力低下はなかったが，外層障害があり，視力は（0.3）から（0.5）への改善にとどまっている．おわりに本特集のタイトルは「眼科レーザーをマスターしてAI時代を生き抜こう」であるが，AI時代の到来で，閾値下レーザーも，術前の中心網膜厚や黄斑体積，年齢，性別，眼軸長などのデータを入力すると，AIが“適正な“閾値”出力を教えてくれる時代がくるのではないか，OCTの厚みのマップや蛍光眼底造影画像から，適正な照射箇所も指示してくれるのではないかとも考える．将来，われわれ眼科医が介入できるところは，個々の患者に対して閾値下レーザーが有効であるかどうかを見きわめることかもしれない．マイクロパルスレーザーでは，術前の中心網膜厚が400μm以上の症例では反応が不良であり11），薬物療法である程度網膜厚を減らしてから施行することが推奨されている．閾値下凝固は薬物治療と併用して使用されることが多いが，今後，閾値下凝固の介入の最適なタイミング，どのようなタイプの浮腫や漿液性?離症例に効果が高いかなど，われわれ眼科医が見きわめる基準を確立していく必要があろう．文献1）BlumenkranzMS,YellachichD,AndersenDEetal：Semiautomatedpatternedscanninglaserforretinalphoto-coagulation.Retina26：370-376,20062）MuqitMM,MarcellinoGR,GrayJCetal：PainresponsesofPascal20msmulti-spotand100mssingle-spotpanret-inalphotocoagulation：ManchesterPascalStudy,MAPASSreport2.BrJOphthalmol94：1493-1498,20103）HigakiM,NozakiM,YoshidaMetal：Lessexpansionofshort-pulselaserscarsinpanretinalphotocoagulationfordiabeticretinopathy.JOphthalmol2018：9371895,20184）PaulusYM,JainA,GarianoRFetal：Healingofretinalphotocoagulationlesions.InvestOphthalmolVisSci49：5540-5545,20085）植田次郎，野崎実穂，吉田宗徳ほか：網膜光凝固後の組織反応の光干渉断層計による評価PASCALと従来レーザーとの比較．臨床眼科64：1111-1115,20106）野崎実穂：エンドポイントマネージメント（PASCAL）．あたらしい眼科31：37-41,20147）LavinskyD,SramekC,WangJetal：Subvisibleretinallasertherapy：titrationalgorithmandtissueresponse.Retina34：87-97,20148）LavinskyD,WangJ,HuiePetal：Nondamagingretinallasertherapy：rationaleandapplicationstothemacula.InvestOphthalmolVisSci57：2488-2500,20169）LavinskyD,PalankerD：Nondamagingphotothermaltherapyfortheretina：initialclinicalexperiencewithchroniccentralserousretinopathy.Retina35：213-222,201510）HamadaM,OhkoshiK,InagakiKetal：SubthresholdphotocoagulationusingendpointmanagementinthePAS-CALRsystemfordi?usediabeticmacularedema.JOph-thalmol2018：7465794,201811）MansouriA,SampatKM,MalikKJetal：E?cacyofsub-thresholdmicropulselaserinthetreatmentofdiabeticmacularedemaisin?uencedbypre-treatmentcentralfovealthickness.Eye（Lond）28：1418-1424,2014

マイクロパルス閾値下レーザーSubthresholdMicropulseLaserPhotocoagulation大越貴志子＊はじめに抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）薬がさまざまな黄斑疾患に適応承認されて以来，レーザー光凝固術の役割が変化しつつある．DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork（DRCR-net）は糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）に対するレーザー単独治療とラニビズマブ硝子体注射を比較し，後者が視力をより改善させたことを報告している1）．今日DMEに対するレーザー治療は，中心窩外の局所浮腫に対する単独治療が適応ではあるが，中心窩を含む進行したDMEについては抗VEGF療法が中心となっている．一方，マイクロパルスレーザーは1990年代に登場した非侵襲的に黄斑疾患を治療するレーザーシステムである．今日まで有効性を示す臨床研究が数多く報告されたが，専用の機器が必要なこともあり近年まで普及をみなかった．しかし今日，抗VEGF薬硝子体注射の効果の限界とその経済的負担が問題視されるようになると併用療法への期待が高まり，その結果，マイクロパルス閾値下レーザーへの関心が高まりつつある．本稿ではマイクロパルス閾値下レーザーの基本的な概念と臨床応用の仕方，そして具体的な治療方法について解説する．Iマイクロパルスレーザー1.マイクロパルスとは従来のレーザーはフットペダルを踏んでいる間レーザーが連続して発振されるのに対し，マイクロパルスレーザーでは，短い凝固時間のレーザーが断続的に発振される．マイクロパルスレーザーは500Hz，すなわち1秒間に500回のon，o?を繰り返す．レーザーが発振されていない時間（o?time）に対するレーザーが発振されている時間（ontime）の比率はdutycycleとよばれ，通常5～15％に設定される．すなわち5％dutycycleでレーザーを発振した場，ontimeは100μ秒となる（図1）．レーザーのエネルギーは凝固時間×出力であるので，マイクロパルスレーザーを用いると，同じエネルギーの照射を行うためには，通常の条件より高い出力が必要となる．閾値下，すなわち凝固斑の出ない条件で照射するためには閾値，すなわち凝固斑が得られる最少のエネルギーをテスト照射（titration）を行って決定する必要がある．レーザーの機種によりtitrationの仕方が異なるが，可能であればマイクロパルスモードにてtitrationを行い，得られた閾値のパワーの40～50％程度の出力にて照射する．2.マイクロパルスレーザーの意義マイクロパルスレーザー開発の目的は，凝固時間を短くすることにより，網膜色素上皮層を選択的に照射することであったが，同時にレーザーのエネルギーを網膜に障害を及ぼさない安全な領域まで十分に低下させることが可能となった．適切なパラメータ設定を行うことで，色素上皮を中心とする網膜外層に細胞死のないレベルの◆KishikoOhkoshi：聖路加国際病院眼科〔別刷請求先〕大越貴志子：〒104-8560東京都中央区明石町9-1聖路加国際病院眼科（0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（59）173（連続波）100mW200msTime（ms）（マイクロパルスdutycycle5％）2,000mWdutycycle5％100μs2msdutycycle15％100mW200msTime（ms）図1連続波とマイクロパルスの違い連続波はフットペダルを踏んでいる間，連続してレーザーが発振される．マイクロパルスは，短い凝固時間のレーザーを断続的に発振し，1回の照射とするシステムである．凝固時間が短いため，高出力照射となる．通常500Hz＝1s（1,000ms）の中に500回onとo?があり，onとo?1回分の時間は2ms．Dutycycleとはontimeとo?timeの比率である．小さいほどレーザーが発振されている時間が短いため，より大きい出力を要する．温度上昇をもたらすことができ，それにより治療効果が得られるものと考えられている．そしてこの条件が後述する「閾値下レーザー」のコンセプトにつながっている．II閾値下レーザー1.閾値下レーザーとは閾値下レーザーの概念は古くからあり，古典的な閾値下レーザーはマイクロパルスを用いないものであった．当初は，凝固斑が出ないレベルの照射を行うレーザーを広い意味の閾値下レーザーとして大まかに定義していた．しかし，閾値下レーザーでも従来のレーザーを用いると黄斑感度が低下することや，長期的にはフレックが出る可能性が指摘されており，閾値下であっても必ずしも安全ではないことがわかってきた．閾値下レーザーの定義は未だ確定的なものはないが，閾値下レーザーの最大の利点である安全性と非侵襲性を条件とするのであれば，その定義を「レーザーを用いた細胞死のないレベルの温度刺激」とすべきであろう．しかし，海外では細胞死があり温度上昇をきたさない閾値下レーザーも存在するので，温度上昇のある閾値下レーザーとない閾値下レーザーに今後区別してゆく必要があろう．図2レーザーの侵襲のレベルと組織変化レーザーのエネルギーが大きい場合，網膜に凝固斑が確認できる．凝固斑が確認でないレベルのエネルギーの照射を行った場合，条件次第では，OCTで凝固斑が確認でき，自発蛍光検査で過蛍光となる．眼底写真で凝固斑がかろうじて観察できる条件のエネルギーを100％とした場合（黄色点線），75％のエネルギーの照射では，カラー眼底写真では凝固斑が確認できないがOCTで凝固斑が観察される（青点線）．30％のエネルギーではOCTでもカラー眼底でも凝固斑が確認できない（緑点線）．この条件での照射は，細胞死が起こっていない可能性がある．しかし，エネルギーが低すぎると，治療効果のないレベルの照射となる（赤枠）．閾値下レーザーを安全かつ効果的に行うには，細胞死がない条件でかつ治療効果が発現できる程度の熱刺激を網膜色素上皮細胞に加えることであるが，閾値下レーザーでの治療効果が得られる範囲はかなり狭くなっている．（OCTとカラー眼底は文献2より改変引用）図2にレーザーによる網膜への侵襲のレベルを示す．閾値，すなわち凝固斑が確認できる最少のエネルギーを100％とした場合（黄色点線），このレベルの照射では光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）で明瞭に凝固斑が確認できる．エネルギーを75％まで低下させると眼底写真上は凝固斑は確認できず，閾値下と判断されるが，OCTでは依然として凝固斑が確認できる（青点線）．OCTでの形態変化は細胞死と考えられるため，閾値下の条件でもエネルギー次第では非侵襲的レーザーとはいえない．また，エネルギーが低すぎると細胞に熱刺激が加わらないため，治療効果のないレーザーとなる．閾値下レーザーの条件を非侵襲的でかつ治療効果をもたらすレベルに設定するための条件は，狭い範囲であることを認識しなければならない．閾値下レーザーの治療効果発現のマーカーとして，熱ショック蛋白（heatshockprotein：HSP）の発現上昇が報告されている．HSPは49℃以上で発現上昇し，かつ57℃以上で細胞死がもたらされる．すなわち，49℃以上56℃以下の狭い範囲の温度上昇が，閾値下レーザーを成功させるために要求される．動物実験ではおよそ細胞死の閾値の50％のエネルギーでHSPが発現上昇するとされており，安全な閾値下の条件は，40～50％ぐらいのエネルギーであると考えられている．しかし，実臨床においては網膜の厚さや色素の量などが不均衡であり，理想的な条件設定は困難であることが現状であり，残念ながらパラメーa3bc21001361224Timecourse（h）マイクロパルス連続波図3マイクロパルスレーザーによる熱ショック蛋白（HSP）の発現上昇a：マイクロパルス閾値下レーザー後の細胞内分子の評価の指標としてHSPA1Aという熱ストレスに対して発現する蛋白に注目した．12mmシャーレにヒト網膜色素上皮細胞を培養し，閾値下凝固に相当するエネルギーで81発レーザーを施行し，術後totalRNAを抽出しPCR定量を行った．HSPA1Aは，照射1時間後に照射前の2倍以上，3時間後に3倍以上に発現上昇し6時間後まで持続した．b,c：照射部の抗Hsp70抗体を用いた免疫染色（免疫染色24時間後）．緑はHsp70が発現している部位．b：マイクロパルス閾値下レーザー照射部位（細胞死はなく細胞の形態が変化するレベルの照射）では照射部位の色素上皮細胞の形態変化を認めた部位にHsp70が強く発現している．c：連続波のレーザーでは照射部位の中心に細胞死をきたしたエリアが観察される．細胞死をきたした範囲は染色されず，非照射部位である周囲にHsp70が発現している．（文献3より引用）タ設定については経験による判断が大きい．閾値下レーザーを行うにはマイクロパルスレーザーを必ずしも必要としないが，閾値下のパラメータ設定のシステムが必要である．トプコン社のPASCALレーザーに搭載された「EndpointManagement」はマイクロパルスを用いない閾値下レーザーシステムである．2.閾値下レーザーの奏効機序これまで閾値下レーザーの奏効機序は謎であった．従来のレーザーは網膜外層の細胞死をもたらすことで浮腫を引かせるものと考えられていたので，細胞死のない条件で浮腫が引くメカニズムは解明されていなかった．しかし，これまで複数の基礎研究においてヒトや動物の網膜色素上皮細胞に細胞死のない条件でレーザーによる熱刺激を加えることで，HSPをはじめとするさまざまな蛋白が発現上昇することが報告されている3（）図3）．HSPは細胞が熱ストレスにさらされた際に発現し，細胞を保護する作用をもつ蛋白質で，抗炎症作用など，さまざまな働きを有している．HSPの発現上昇は閾値下レーザーの奏効機転のトリガーとなり，浮腫減少をもたらすさまざまな分子を動かしているものと推定されている．また，マイクロパルス閾値下レーザー後の前房水の分析でMuller細胞に関連する分子が動いていることも確認されており4），細胞死のない熱刺激がさまざまな経路で分子を動かし，網膜色素上皮細胞のポンプ作用を改善させたり，あるいは，Muller細胞の機能を回復させることにより浮腫を引かせているものと推定されている．IIIマイクロパルス閾値下レーザーの臨床応用1.適応と効果DMEをはじめとする黄斑疾患が適応となる．表1に適応疾患を示した．a.糖尿病黄斑浮腫DMEに対するマイクロパルス閾値下レーザー単独治療の適応は，中心窩外の局所浮腫，中心窩を含む領域の黄斑浮腫のうち，軽症な症例（中心窩網膜厚600μm以下）である（図4）．今日までDMEに対する閾値下レーザー単独治療の有効性を証明した報告は多数ある6～9）．ランダム化比較試験の結果も報告されており，従来のレーザー（modi?edETDRSレーザー）より有効であることが示されている7）．このことから，閾値下レーザーが可能であれば原則毛細血管瘤の直接凝固は行わず，黄斑部の病巣部に広範囲にレーザーを蜜に照射する．一般に浮腫が比較的軽症である症例が単独治療の適応であり，重症な黄斑浮腫については，抗VEGF治療との併用療法10）が適応となる（図5）．b.網膜静脈閉塞症網膜静脈閉塞症（retinalveinocclusion：RVO）の黄斑浮腫は抗VEGF治療が奏効するため，単独療法としての閾値下レーザーの適応は狭く，視力が良好な軽症例に限られる11）．重症例では出血が多くレーザーが網膜色素上皮層まで通過しないので効果に限界がある．しかし，出血が引き慢性化した?胞様黄斑浮腫や，注射を繰り返し行っても再発を繰り返している症例に対し閾値下レーザーが奏効することをしばしば経験する．閾値下レーザーと注射の併用療法が注射の本数を減らせたという後ろ向き研究結果が報告されている12,13）．筆者らは網膜静脈分枝閉塞症（branchretinalveinocclusion：BRVO）の黄斑浮腫に対し，抗VEGF薬と閾値下レーザーの併用療法を行い，1年間に3.1本の注射で13文字の視力改善が得られたことを報告した13）．c.中心性漿液性脈絡網膜症中心性漿液性脈絡網膜症（centralserouschorioreti-nopathy：CSC）は閾値下レーザーのよい適応である．CSCは遷延すると視細胞が障害され，恒久的な視力低下に陥る疾患である．これまで，漏出点が中心窩に近い場合や，漏出点が不明な症例ではレーザー治療が不能とされ放置されることが多く，視力低下を余儀なくされていた．このような症例に対し光線力学的療法（photody-namictherapy：PDT）の有効性を示す複数の報告がある．しかし，PDTはわが国では保険適用がなく，また表1マイクロパルス閾値下レーザーの適応疾患治療後に遮光が必要であることなど患者負担が大きい．マイクロパルス閾値下レーザーはこのような症例に対して有効かつ安全な治療法である（図6）．約60％の症例で漿液性?離が消失する．PDTや従来のレーザーと比較した論文14～16）はいくつかあるが，効果はほぼ同等14,15），またはやや効果が低い16）との報告もある．いずれにしても，マイクロパルス閾値下レーザーは治療のハードルが低く副作用も懸念する必要がないので，まず試してみる価値がある治療である．CSCは放置されることにより視細胞の障害は不可逆的になるため，長期間自然回復を待つより閾値下レーザーで早期に治療を行い，視機能の温存を図ることが重要である．2.方法マイクロパルス閾値下レーザーは凝固斑がみえないレーザーであるため，パラメータの設定が重要な鍵となる．そのため入念に時間をかけてtitrationを行う．また，照射範囲も重要であり，広い範囲を照射しないと効果がない場合がある．本稿では，ピュアイエロー・レーザー光凝固装置IQ577（トーメーコーポレーション）という，もっとも使用されている機種での方法を解説する．a.テスト照射海外では固定されたパラメータで施行する医師もあるが，網膜は厚さや色調，そして水晶体の混濁の程度が個人個人で異なり，また，レーザーの出力もミラーの汚れなどで低下してくる可能性もあるので，毎回titrationを行うことが重要である．titrationはアーケードより外側の網膜でなるべく健常な部分を選び，5％dutycycle，100μm200msec，出力を500mWから徐々に上げてゆき，凝固斑の得られる最低の出力を閾値の出力に決定する．閾値は照射直後に網膜が白濁するレベルの出力では図4糖尿病黄斑浮腫に対するマイクロパルス閾値下レーザーの単独治療例54歳，女性．?胞様黄斑浮腫を伴うびまん性糖尿病黄斑浮腫に対し，マイクロパルス閾値下レーザーを施行したところ，術前視力0.3から術後3カ月で0.7に改善した．a：レーザー直後の眼底写真．凝固斑はみられない．b：レーザー前の蛍光眼底写真．びまん性蛍光漏出を認める．c：レーザー前の光干渉断層計．中心窩網膜厚668μm．?胞様浮腫を認める．d：レーザー後3カ月．浮腫は減少している（中心窩網膜厚407μm）．（文献5より改変引用）閾値下レーザー図5糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF硝子体注射とレーザー治療の計画的併用療法重症なびまん性黄斑浮腫では，抗VEGF薬硝子体注射を3回連続行い，その後浮腫の減少を見計らって閾値下レーザー治療を行う．その後は浮腫が再発するたびに必要に応じて追加注射と追加のレーザーを行う．図6中心性漿液性脈絡網膜症に対する閾値下レーザー治療56歳，女性．蛍光眼底撮影が不能だったため，漏出点を確認できず，遷延した中心性漿液性脈絡網膜症症例．中心窩を除く黄斑部全体にテクセル（TxCell）パターンモードにてマイクロパルス閾値下レーザーを施行した．治療前視力1.0．a：レーザー直後のカラー眼底写真．凝固斑はみられない．b～e：治療前後のOCT写真（b：治療前，c：治療後20日，d：56日，e：88日後）．治療後速やかに下液は減少し，3カ月で完全に消失した．その後も3カ月にわたって再発はみられない．f,g：自発蛍光検査（f：レーザー前，g：4カ月後）．照射部位に一致して蛍光の変化はみられない．なく，照後3秒くらいで凝固斑が得られる出力とする．b.パターン照射閾値の出力が決定したら，出力を40～50％程度に低下させ，TxCell（テクセル）モード（IQ577に搭載されたパターンモード）で照射する．通常7×7のテクセルパターンを「spacing」0に設定し，中心窩を除く範囲に蜜に照射する．中心窩の周囲には7×7のテクセルを8個並べることができる（図7）．したがって49×8で最低392発の照射となる．病変部位が広い場合は，さらに周囲も追加照射する．この際，閾値をとっているのが健常部位で，実際治療するのが浮腫がある部分なので，症例によって閾値下のエネルギーを40～60％まで変化させて行う．筆者は，通常50％のエネルギーを用いるが，CSCや視力が良好で浮腫の軽症のDMEを治療する場合は40％を選択している．RVOではアーケード内の閉塞範囲に広く照射を行う．この場合は浮腫のない部分も含むことがある．表2に閾値下レーザーの凝固条件を示す．c.漏出点に対する局所照射CSCやパキコロイド関連疾患では，漏出点が明瞭な図7TxCellを用いたグリッドパターン照射のイメージ（IQ577）7×7のグリッドをspacing0に設定し作成．中心窩の周囲に8個のグリッドを並べて照射する．病巣部が広い場合はさらに周囲に追加する．表2閾値下レーザーの条件サイズ（μm）凝固時間エネルギー（mW,mJ）spacingdutycycleマイクロパルス閾値下凝固100200msec閾値の40～60％なし5％EndpointManagement20015msec閾値の30～50％0.5─スポットサイズはスリーミラーレンズ使用時．症例はまずそこを照射し，効果に乏しい場合は，中心窩を除いた黄斑部に広範囲にグリッド状に照射する．d.再治療治療後3カ月経過して効果がない場合再治療を検討する．その際には自発蛍光検査を行い，レーザー痕が描出されないのを確認してからのほうがよい．自発蛍光が過蛍光になっていたら，過蛍光が消えるまで待ってから治療したほうがよい．3.抗VEGF治療との併用（図5）重症なびまん性糖尿病黄斑浮腫の場合，抗VEGF治療との併用療法が推奨される．併用する際の注意点であるが，注射で浮腫を限界まで引かせ，その後浮腫が軽症になったところで，マイクロパルス閾値下レーザーを当てる．浮腫が重症な時点で注射とレーザーを同時に併用してもレーザーの透過効率が悪く効果に乏しい．筆者ら10）は注射を3本程度打ってから計画的に低侵襲レーザー（閾値下レーザーと閾値毛細血管瘤凝固）を照射する方法を行い，年間3.6本と少ない注射の本数で視力改善が5.9文字と海外の前向き臨床試験の結果に匹敵する視力の改善を得たことを報告した．併用療法は，抗VEGF薬による治療効果を低下させることなく注射の本数を減らすことが可能な方法と思われる．IVマイクロパルス閾値下レーザーの未来これまで多くの臨床研究によりマイクロパルス閾値下レーザーが従来のレーザーとほぼ同等，あるいは治療効果が高いことが証明されてきた．今後は黄斑疾患に対するレーザー治療の多くは閾値下レーザーに置き変わる可能性が示唆される．しかし，前述したように閾値下レーザーは凝固斑がみえないレーザーで，かつ治療効果が発揮できる条件設定はかなり幅が狭くなることから，閾値下レーザーをより確実性の高い治療にするためには，将来リアルタイムで網膜の形態変化を観察したり，温度測定をするなど，フィードバックシステムの開発が望まれる．文献1）DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork：Expand-ed2-yearfollow-upofranibizumabpluspromptordeferredlaserortriamcinolonepluspromptlaserfordia-beticmacularedema.Ophthalmology118：609-614,20112）LavinskyD,SramecC,WangJetal：Subvisibleretinallasertherapy：titrationalgorithmandtissueresponse.Retina34：87-97,20143）InagakiK,ShuoT,KatakuraKetal：Sublethalphotother-malstimulationwithamicropulselaserinducesheatshockproteinexpressioninARPE-19cells.JOphthalmol2015：729792,20154）MidenaE,BiniS,MartiniFetal：ChangesofaqueoushumorMullercells’biomarkersinhumanpatientsa?ectedbydiabeticmacularedemaaftersubthresholdmicropulselasertreatment.Retina40：126-134,20205）大越貴志子：マイクロパルス閾値下凝固．あたらしい眼科31：29-35,20146）OhkoshiK,YamaguchiT：SubthresholdmicropulsediodelaserphotocoagulationfordiabeticmacularedemaforJap-anese.AmJOphthalmol149：133-139,20107）LavinskyD,CardilloJA,MeloLASetal：RandomizedclinicaltrialevaluatingmETDRSversusnormalorhigh-densitymicropulsephotocoagulationfordiabeticmacularedema.IOVS52：4614-4323,20118）QiaoG,GuoHK,DaiYetal：Sub-thresholdmicro-pulsediodelasertreatmentindiabeticmacularedema：AMeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.IntJOph-thalmol9：1020-1027,20169）HamadaM,OhkoshiK,InagakiKetal：SubthresholdphotocoagulationusingendpointmanagementinthePAS-CALRsystemfordi?usediabeticmacularedema.JOph-thalmol2018：7465794,201810）InagakiK,HamadaM,OhkoshiK：Minimallyinvasivelasertreatmentcombinedwithintravitrealinjectionofanti-vascularendothelialgrowthfactorfordiabeticmacu-laroedema.SciRep9：7585,201911）InagakiK,OhkoshiK,OhdeSetal：Subthresholdmicro-pulsephotocoagulationforpersistentmacularedemasec-ondarytobranchretinalveinocclusionincludingbest-correctedvisualacuitygreaterthan20/40.JOphthalmol2014：251257,201412）TerashimaH,HasebeH,OkamotoFetal：Combinationtherapyofintravitrealranibizumabandsubthresholdmicropulsephotocoagulationformacularedemasecondarytobranchretinalveinocclusion：6-monthresult.Retina39：1377-1384,201913）姜正信，箕輪有子，稲垣圭司ほか：網膜静脈分枝閉塞症の黄斑浮腫に対する血管内皮増殖因子阻害薬硝子体注射療法と低侵襲黄斑光凝固術の併用療法の検討．臨床眼科72：1413-1419,201814）MarukoI,KoizumiH,HasegawaTetal：Subthreshold577nmmicropulselasertreatmentforcentralserouscho-rioretinopathy.PLoSOne12：e0184112,201715）RocaJA,WuL,Fromow-GuerraJetal：Yellow（577nm）micropulselaserversushalf-dosevertepor?nphotody-namictherapyineyeswithchroniccentralserouschorio-retinopathy：resultsofthePan-AmericanCollaborativeRetinaStudy（PACORES）Group.BrJOphthalmol102：1696-1700,201816）vanDijkEHC,FauserS,BreukinkMBetal：Half-dosephotodynamictherapyversushigh-densitysubthresholdmicropulselasertreatmentinpatientswithchroniccen-tralserouschorioretinopathy：ThePLACETrial.Ophthal-mology125：1547-1555,2018