あたらしい眼科

●連載抗VEGF治療セミナー監修＝安川力髙橋寛二13.ポリープ状脈絡膜血管症の抗VEGF治療：引地泰一大塚眼科病院隔月投与か必要時投与か現在の治療法ではポリープ状脈絡膜血管症（polypoidalchoroidalvasculopathy：PCV）を完治させることはできない．われわれ眼科医はPCVという慢性疾患患者と一生付き合っていかなければならない．PCV患者が天寿をまっとうするまで，なんとか視機能を維持し，ADL（activitiesofdailyliving，日常生活動作）を保つ．これが眼科医の使命である．「隔月投与か必要時投与（prorenata：PRN）か」の治療法選択を含め，PCV患者とどのように向き合うべきかについて，私見を述べる．PCVとの共生PCVは慢性疾患である1）．抗VEGF療法や光線力学的療法（photodynamictherapy：PDT）によってポリープ状病変が消失する症例を認めるものの，脈絡膜異常血管網が消失することはない2）．治療によりポリープ状病変が消失しても，残存する脈絡膜異常血管網からポリープ状病変が再発する．再発したポリープ状病変は滲出性変化の原因となる．残存する脈絡膜異常血管網の上にある網膜色素上皮（retinalpigmentepithelium：RPE）は変性・脱落し，RPEのバリア機能が低下する．RPEバリア機能の低下は漿液性網膜.離を誘発し，視機能低下を招く．残念ながら現在の治療法ではPCVを完治させることはできない．われわれ眼科医はPCVという慢性疾患を有する患者と一生付き合っていかなければならない．「PCV患者が天寿をまっとうするまでの間，なんとかそこそこの視機能を維持し，そこそこのADLを保つ」．これが眼科医の使命である．患者は「病気（PCV）と共存する・共に生きる」という認識をもつことが大切である．まさに緑内障診療と相通ずるものがある．リアクティブとプロアクティブ療法PCV治療に関するrandomizedcontrolledtrialはいくつか報告されているものの，いずれも1～2年程度の経過観察である3,4）．われわれは，PCV患者が天寿をまっとうするまでの間，なんとかそこそこの視機能を維持し，そこそこのADLを保つための治療戦略をまだ知らない．この点が緑内障診療との大きな相違点である．PCV治療において，隔月投与とPRNのどちらがより良い治療戦略なのかについてのエビデンスはない．滲出型ABC図1PCVへのアフリベルセプト隔月投与74歳，女性．右眼のPCVに対し1カ月ごと3回，その後は隔月で，アフリベルセプト硝子体内注射を施行した．A：治療前．複数のポリープ状病変を認める．B：導入期（毎月投与3回）1カ月後．治療前と比べポリープ状病変の数は減少している．C：治療開始1年後．ポリープ状病変は完全に消失したものの，脈絡膜異常血管網は残存している．（77）あたらしい眼科Vol.32，No.2，20152490910-1810/15/\100/頁/JCOPY表1抗VEGF薬のリアクティブ療法とプロアクティブ療法の比較リアクティブ療法（PRN）プロアクティブ療法（毎月投与・隔月投与・treatandextend）視力おおむね良好，長期的には低下PRNと比べ長期経過での低下が少ない通院回数毎月検査が基本毎月投与以外では通院回数を減らせる投与回数プロアクティブ療法よりも少ないリアクティブ療法よりも多い過剰投与なし想定内治療費プロアクティブ療法よりも少ないリアクティブ療法よりも多い全身合併症プロアクティブ療法よりも少ない？リアクティブ療法よりも多い？AMD治療では毎月投与の成績がPRNよりも良好であることが報告されている5）．PRN（リアクティブ療法）では繰り返す滲出性変化の再発や突然の網膜下出血が視力低下を招くリスクを有している．毎月投与・隔月投与といった固定の投与計画は，滲出性変化を再発させないこと（プロアクティブ療法）が目的の一つであり，PRNが有する再発による視力障害のリスクを軽減することができる．一方，プロアクティブ療法では過剰投与を容認せねばならない．投与回数の多さは全身合併症への配慮の必要性を高めることとなる．表1に両療法の利点・欠点をあげる．患者背景を考慮した治療計画PCVの眼底像は多彩で1），抗VEGF療法への反応性も個々の症例でまちまちである2）．両眼症例も少なくなく，すでに僚眼の視力が不良な症例も散見される．患者の抗VEGF療法への期待もさまざまである．そこそこのADLを維持しながら患者と一生の付き合いをするには，治療眼の視力や治療経過，僚眼の状態，居住地や患者個人で通院可能か，治療費などにも考慮し，抗VEGF療法の実施計画だけでなく，代替治療としてのPDTの適応も含めて，個々人に合った治療プランを立てる必要がある．文献1）UyamaM,WadaM,NagaiYetal：Polypoidalchoroidalvasculopathy：naturalhistory.AmJOphthalmol133：639-648,20022）HikichiT,HiguchiM,MatsushitaTetal：Resultsof2yearsoftreatmentwithas-neededranibizumabreinjectionforpolypoidalchoroidalvasculopathy.BrJOphthalmol97：617-621,20133）KohA,LeeWK,ChenSJetal：EVERESTstudy：efficacyandsafetyofverteporfinphotodynamictherapyincombinationwithranibizumaboraloneversusranibizumabmonotherapyinpatientswithsymptomaticmacularpolypoidalchoroidalvasculopathy.Retina32：1453-1464,20124）OishiA,KojimaH,MandaiMetal：Comparisonoftheeffectofranibizumabandverteporfinforpolypoidalchoroidalvasculopathy：12-monthLAPTOPstudyresults.AmJOphthalmol156：644-651,20135）ComparisonofAge-relatedMacularDegenerationTreatmentsTrials（CATT）ResearchGroupWritingCommittee：Ranibizumabandbevacizumabfortreatmentofneovascularage-relatedmaculardegeneration.Two-yearresults.Ophthalmology119：1388-1398,2012☆☆☆250あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015（78）

●連載176緑内障セミナー監修＝岩田和雄山本哲也176.線維柱帯切除術後の眼瞼下垂丸山勝彦東京医科大学医学部医学科眼科学分野線維柱帯切除術後1カ月.半年で約1割の症例に眼瞼下垂が生じる．視野異常を有する緑内障患者にとって，眼瞼下垂による視野障害が加わることはqualityofvisionの低下に直結する．眼瞼下垂は線維柱帯切除術後の主要な合併症として留意する必要がある．●原因線維柱帯切除術の術後合併症としては角膜乱視やdellen，白内障，濾過胞関連感染症などがよく知られているが，眼瞼下垂（図1）も生じることがわかっている1.4）．眼科手術後に生じる眼瞼下垂には，一般的に，麻酔作用による筋原性，神経原性の要因，眼瞼の浮腫や血腫による機械的要因，そして眼瞼挙筋腱膜が牽引され腱板から離開する解剖学的要因が関与するが5,6），筋原性要因や神経原性要因，機械的要因による影響は術後次第に解消するため，恒常的な眼瞼下垂は解剖学的要因に起因する．眼瞼挙筋腱膜の牽引は，制御糸や鑷子による上直筋の牽引や開瞼器による牽引，過度な下転などにより生じるが7.9），線維柱帯切除術ではこれらの操作が多いため，他の術式と比較して術後眼瞼下垂の発症頻度が高いと考えられる．また，代謝拮抗薬の使用，術後の眼球マッサージやニードリングによる侵襲，濾過胞による眼瞼への慢性的な刺激なども影響している可能性がある．●頻度線維柱帯切除術後に眼瞼下垂が生じる頻度は，術後1カ月から数年で8.12％と報告されているが1.4），定量的かつ前向きに検討した報告は唯一である1）．この報告では，片眼のみにマイトマイシンC併用線維柱帯切除術単独手術を行った36例36眼（レーザーを含む内眼手術歴なし．眼窩，眼瞼の外眼手術歴なし．眼瞼の形態に影響する内科的，神経学的疾患なし）を対象として，術前と術後3，6カ月目にmarginalreflexdistance（MRD，患者に50cm離れたペンライトを注視させたときの角膜反射から上眼瞼縁までの距離）を計測している．その結果，術眼のMRDは，術前後の比較でも，非術眼との比較でも有意に減少し，眼瞼下垂を「術眼のMRDが術（75）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY図1線維柱帯切除術後に生じた眼瞼下垂（右眼）線維柱帯切除術と白内障との同時手術後4年で生じた眼瞼下垂．角膜反射が上眼瞼により遮蔽されており，marginreflexdistanceは.1.5mmである．前と比較して術後2mm以上減少した場合」と定義すると，眼瞼下垂の頻度は術後6カ月目で19％であったとしている．この報告は単一施設，比較的少数例での結果であるが，多施設，多数例での検討としては，線維柱帯切除術と点眼治療の開放隅角緑内障に対する第一選択治療としての有効性を比較した無作為比較試験CollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudyにエントリーした症例の中で，線維柱帯切除術が施行された症例の術後早期合併症の頻度を検討した報告がある2）．この報告では眼瞼下垂は術後1カ月目で12％に生じたとされているが，465眼というきわめて多数の症例を対象とした研究である反面，眼瞼下垂の判定を検者の主観的な判断により行っており，明確な診断基準が定められていないという欠点がある．なお，長期的な検討はこれまで行われていない．●どのような症例に眼瞼下垂が生じやすいか眼瞼下垂発症の危険因子に関しては，年齢，屈折，術あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015247abab図2線維柱帯切除術後の眼瞼下垂に対する眼瞼下垂症手術後，結膜損傷をきたした症例a：無血管性濾過胞を有する症例．b：眼瞼下垂症手術時に結膜損傷を生じた．前のMRD，術後6カ月目の眼圧，眼圧下降幅（術前の眼圧と術後6カ月目の眼圧の差）といった背景因子と術前から術後6カ月目のMRDの変化量の関連性を検討したところ，有意な相関はなかったとする報告があるのみで1），十分検討されていない．ハードコンタクトレンズ装用歴，開瞼器の種類，麻酔方法，制御糸を置くか否か，置くとしたらどこに置くか（上直筋付着部か角膜輪部か），結膜切開方法，強膜弁の形状や大きさ，代謝拮抗薬併用の有無，眼球マッサージやニードリングなどの術後処置の方法や頻度などの影響を受ける可能性があり，今後，検証が必要である．●対応線維柱帯切除術後でも通常の眼瞼下垂と同様に，下垂の程度，自覚症状，患者の希望などを総合的に判断して眼瞼下垂症手術を適応する．ただし，無血管性濾過胞を有する症例の場合には，手術操作で結膜損傷を起こさないように注意する必要がある（図2）．また，術後の兎眼248あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015図3線維柱帯切除術後の眼瞼下垂に対して眼瞼下垂症手術を行った症例（右眼）右眼の上眼瞼拳上に伴い上耳側の無血管性濾過胞が瞼裂に露出しており，結膜上皮障害が危惧される．は，濾過胞が瞼裂に露出することで結膜上皮障害を引き起こし，濾過胞関連感染症の原因となる可能性もあるので留意する（図3）．さらに，Heringの法則により片眼の眼瞼下垂症手術後に僚眼の眼瞼下垂が生じる可能性があるが，僚眼の視野障害が高度な症例では自覚症状が強く生じることがあり，術前の十分な説明が必須である．文献1）TsuchisakaN,MaruyamaK,ArimotoGetal：IncidenceofpostoperativeptosisfollowingtrabeculectomywithmitomycinC.JGlaucoma2014［Epubaheadofprint］2）JampelHD,MuschDC,GillespieBWetal：Perioperativecomplicationsoftrabeculectomyinthecollaborativeinitialglaucomatreatmentstudy（CIGTS）.AmJOphthalmol140：16-22,20053）SongMS,ShinDH,SpoorTC：Incidenceofptosisfollowingtrabeculectomy：acomparativestudy.KoreanJOphthalmol10：97-103,19964）AltieriM,TruscottE,KingstonAE：Ptosissecondarytoanteriorsegmentsurgeryanditsrepairinatwo-yearfollowupstudy.Ophthalmologica219：129-135,20055）MehatMS,SoodV,MadgeS：Blepharoptosisfollowinganteriorsegmentsurgery；anewtheoryforanoldproblem.Orbit31：274-278,20126）BeardC：Typeofptosis.In：Ptosis3rdedition（edbyBeardC）,p39-76,Mosby,StLouis,19817）LoefflerM,SolomonLD,RenaudM：Postcataractextractionptosis,effectofthebridlesuter.JCataractRefractSurg16：501-504,19898）KaplanLJ,JaffeNS,ClaymanHM：Ptosisandcataractsurgery,amultivariantcomputeranalysisofaprospectivestudy.Ophthalmology92：237-242,19859）AlparJJ,JaffeNS,ClaymanHM：Ptosisfollowingcataractandglaucomasurgery.Glaucoma4：66-68,1982（76）

屈折矯正手術セミナー─スキルアップ講座─屈折矯正手術セミナー─スキルアップ講座─監修＝木下茂●連載177大橋裕一坪田一男177.角膜内リング挿入術後のハードコンタクト山岸景子東原尚代京都府立医科大学眼科レンズ合わせ角膜内リング挿入術後にハードコンタクトレンズ（HCL）を処方する場合には，手術によって角膜中央部が扁平化することを考慮して，レンズ下に涙液が貯留しないようベースカーブを選択することと，リング挿入部をしっかりとレンズの光学領でカバーできるようレンズサイズを大きくすることがポイントである．●はじめに円錐角膜に対して角膜内リング挿入術（intrastoromalcornealringsegments：ICRS）を施行すると，挿入されたリングが角膜の剛性を高めることによって疾患の進行予防が期待されるほか，角膜中央部が平坦化するために近視や乱視が4D程度軽減するとの報告がある1）．しかし，すべての症例で裸眼あるいは眼鏡矯正で満足できる生活視力が得られるとは限らない．本稿ではHCLデザインの選択や処方するうえでの注意点について，症例を提示しながら解説する．●逆形状多段階カーブHCLの特徴と処方のポイント京都府立医科大学眼科（以下，当科）では，一般に円錐角膜に対しては，角膜周辺部（とくに上方）の形状に合わせて球面レンズをフラットに処方することが多い2）．一方，ICRS術後にHCLを処方する場合は，球面あるいは逆多段階カーブレンズのどちらであっても，角膜中央部の扁平化に合わせてベースカーブを大きくしてレンズ下に涙液が貯留しないよう，かつ，リング挿入部をHCLの光学部で十分に覆うため9.0mm以上の大きなサイズを選択している．もともと軽度の円錐角膜であれば，ICRS術後は角膜中央部がかなり扁平化しやすく，球面レンズよりも逆形状多段階カーブレンズのほうが安定した装用感が得られやすい．一方，術前が比較的強い円錐角膜であれば，ICRS術後は角膜中央部がなだらかになって円錐角膜の重症度が軽減する結果，術前には装用できなかった球面レンズが装用可能になることが多い．当科では，ICRS術後のすべての症例に対して，球面レンズと逆形状多段階カーブレンズの両方を試し，見えかたや装用感を含む自覚症状，HCLの価格などのさ（73）まざまな点で，どちらのHCLを選択すべきか十分に勘案してレンズの種類を決定している．処方の手順は，まず球面レンズを用いてレンズ下に涙液が貯留しない最良のベースカーブをトライアンドエラーにて選択する．小さなベースカーブを選択して角膜中央部に涙液が貯留して瞳孔領にかかってしまうと，羞明や視力不良の原因となるので注意したい．角膜の台形化が強く球面レンズでレンズ下の涙液が抜けない場合は，次に逆形状多段階カーブレンズを試す．逆形状多段階カーブレンズは，球面レンズのベースカーブ値を参考にして0.3mm前後大きなベースカーブを選択するとよい3）．レンズサイズやレンズ周辺のデザインは，フルオレセインパターンを参考にして決定する．以下，HCLデザインの選択とその注意点を，症例に即して述べる．●逆形状多段階カーブレンズを処方した症例症例1は52歳女性，軽度の円錐角膜である．術前には球面レンズを2点接触で処方して良好な視力が出ていたが，老後にHCLを装用して生活することへの不安から，眼鏡矯正視力の向上を目的にICRSを希望された．眼鏡矯正視力は，（0.4）から術後（0.7）へと改善したが，さらなる視力改善をめざして術後HCLを処方した．術後のプラチドリング像では，角膜中央部が扁平化していたが（図1a），HCLを処方した2カ月後には，リングが角膜中心部から周辺にかけて同じ間隔で投影されており，角膜形状が大きく改善したのがわかる（図1b）．症例1は角膜の扁平化が著明であったために，ツインベルタイプHCLを選択した．試しに術前に装用していた球面レンズと同じベースカーブのツインベルタイプHCLを装用させると，レンズ下に涙液が深く貯留した．タイトなフィッティングとなり眩しさやかすみのために視力あたらしい眼科Vol.32，No.2，20152450910-1810/15/\100/頁/JCOPYabcdabcd図1症例1のICRS術前後のプラチドリング像とHCLフィッティングa：術後3カ月のプラチドリング像．角膜周辺部と中央部のリングの間隔が大きく異なり，角膜中央部が強く扁平化しているのがわかる．b：HCL装用2カ月後のプラチドリング像．逆形状多段階カーブHCLを装用開始すると，角膜中心部のリングが正円に近くきれいに変化して，周辺部まで滑らかにリングが投影されている．c：術後に処方したツインベルタイプHCL（8.0mm/.3.0D/9.3mm）装用時の前眼部写真．レンズ下に涙液が貯留して瞳孔領上半分のクリアランスが低下している．d：術後に処方したツインベルタイプHCL（8.2mm/.3.0D/9.3mm）装用時の前眼部写真．ベースカーブを大きく変更すると，瞳孔領のクリアランスが改善して良好なフィッティングと視力（1.2）が得られた．（東原尚代，稗田牧：円錐角膜，屈折矯正術後の不正乱視の治療．あたらしい眼科32：39-45,2015より転載）は（0.8）と不良だった（図1c）が，大きなベースカーブに変更したところ，（1.0）の良好な視力へと改善した（図1d）．●球面レンズを処方した症例症例2は41歳男性．重度の円錐角膜（図2a）で，多段階カーブレンズを装用して（0.9p）の視力であったが，単眼複視が強いうえにHCLが脱落しやすく，不具合を感じていた．その後，他院で左眼ICRSを施行され，角膜形状はいくぶんか改善したものの（図2b），HCLによる矯正視力が低下したとの理由で当科を再診された．術後にも術前のHCLを装用し続けていたために，角膜上皮びらんと血管侵入を認めた（図2c）．一般に重症の円錐角膜では，球面レンズのベースカーブを7.0mm前後でレンズサイズを10.0mmと大きくするか，円錐角膜用の多段階カーブレンズを選択する必要があるが，症例246あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015ab図2症例2の前眼部写真a：術後の前眼部写真：当科に再診時，術前に装用していたHCLを無理に装用し続けたため角膜上皮びらんと血管侵入を生じた．b：術後に処方した球面HCL（7.6mm/＋4.75D/9.4mm）装用時の前眼部写真．術後に角膜中央部の突出が軽減したことで球面レンズの装用が可能となり，術前ほどではないがLV＝（0.5×HCL）の矯正視力が得られ，装用感が大きく改善し，単眼複視が消失した．3の場合は術後に角膜形状がフラット化したため，中等度の円錐角膜に処方するような形で球面レンズを選択し（図2d），LV＝（0.5×7.6mm/＋4.75D/9.4mm）の比較的良好な視力を得た．術前に装用していた多段階カーブレンズと比較すると矯正視力は低下したが，単眼複視が消失して大きな満足感が得られた．●おわりにICRSは円錐角膜の治療の選択肢の一つであるが，術後の裸眼あるいは眼鏡矯正視力の改善に過度な期待を抱くとICRSに満足できない事態が生じうるため，術後にもHCL装用が必要になる可能性があることをインフォームド・コンセントするのが望ましい．ICRS術後の角膜形状の変化を熟知して最良のHCL合わせを行うため，フィッティングに熟練した医師とICRSを施行する医師が連携を密にして対応する必要がある．ICRS術後に積極的にHCLを処方することで良好な視力が得られるだけでなく，角膜形状の改善も期待できる．文献1）荒井宏幸：特集円錐角膜：円錐角膜に対するICR（IntracornealRing）．あたらしい眼科27：449-452,20102）東原尚代：不正乱視に対するハードコンタクトレンズ（HCL）処方─円錐角膜に対するHCL処方．日コレ誌53：180-185,20113）山岸景子，東原尚代，百武洋子ほか：屈折矯正手術後の角膜感染症により生じた高度角膜不正乱視へのガス透過性ハードコンタクトレンズ処方．日コレ誌55：283-288,2013（74）

眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎・佐々木洋340.貫通孔付き有水晶体眼内レンズ（HoleICL）神谷和孝北里大学医学部眼科学教室後房型有水晶体眼内レンズの問題点として，術後白内障の発症や，瞳孔ブロック予防を目的とした術前レーザー虹彩切除が必要であることがあげられる．これらの問題を解決すべく，レンズ中央部に直径0.36mmの貫通孔を作製した貫通孔付き有水晶体眼内レンズが開発された．その初期臨床成績は良好であり，術後眼圧上昇や白内障の発症を認めず，従来レンズと比較して高次収差，散乱，コントラスト感度，眼球光学特性もほぼ同等であった．わが国でも2014年3月に認可されており，長期臨床成績は不明であるが，新たな屈折矯正手術の選択肢として今後の普及が期待される．●はじめに後房型有水晶体眼内レンズ（implantablecollamerlens：ICL，後房型phakicIOL）「VisianRICLTM」（STAARSurgical社）は，2010年2月2日に厚生労働省より認可を受けているが，現在の標準術式であるlaserinsitukeratomileusis（LASIK）に比較して，高い安全性・有効性だけでなく術後視機能の優位性が指摘されている1,2）．その一方，ICLの課題として術後白内障の発症や瞳孔ブロック予防を目的とした術前レーザー虹彩切除の必要性があげられる．これらの問題を解決すべく，レンズ中央部に直径0.36mmの貫通孔を作製した貫通孔付き有水晶体眼内レンズ（HoleICL）「KS-APTM」（STAARSurgical社）が開発された（図1）．本稿では，HoleICLの初期臨床成績や眼球光学特性について概説する．●初期臨床成績と眼球光学特性清水らは，世界に先駆けてHoleICLの初期臨床成績を報告している3）．術後6カ月の時点における安全性・有効性・予測性・安定性はいずれも良好であり，術前レーザー虹彩切開を一切行わないにもかかわらず，術後瞳孔ブロックを含む眼圧上昇や白内障は認めなかった．さらに，HoleICLを片眼，従来のICLを僚眼に挿入する無作為化試験を行い，その結果，術後3カ月における高次収差は，3次収差，4次収差，全収差ともに両群間に有意差はなく，コントラスト感度（明所，暗所，暗所グレア下）もほぼ同等の結果が得られた（図2）4）．いずれの群もグレア，ハローの自覚症状は約3割に認められ，貫通孔の有無はこれらの自覚症状にほとんど影響し（71）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY図1貫通孔付き有水晶体眼内レンズ（HoleICL）術前虹彩切開の不要化・白内障の発症抑制を目的として開発されたレンズであり，中央部に直径0.36mmの貫通孔を有する．なかった．さらに筆者らは，ICL術後の眼球光学特性は，空間周波数特性，Strehl比，前方散乱のいずれも正常眼との有意差を認めず5），さらにHoleICLと従来のICLの眼球光学特性も本質的に同等であること6）を報告している（図3）．以上よりHoleICLでは，①術前レーザー虹彩切開術を行うことなく，瞳孔ブロックを含む眼圧上昇を回避できる，②少なくとも早期臨床データからは白内障の発症抑制が期待できる，③貫通孔の有無が眼球光学特性に及ぼす影響は少なく，臨床的に問題となりにくい．もちろん白内障の発症抑制については，今後，長期的な観点からの検討が待たれる．●おわりに上述したようにHoleICLはわが国で独自に開発され，あたらしい眼科Vol.32，No.2，20152432.5HoleICL術後従来ICL術後HoleICL術前HoleICL術後logcontrastsensitivity従来ICL術前従来ICL術後logcontrastsensitivity21.510.50000.20.40.60.811.21.400.20.40.60.811.21.4logspatialfrequency（cycles/degree）logspatialfrequency（cycles/degree）図2HoleICLと従来ICL術後のコントラスト感度明所におけるコントラスト感度は，HoleICLと従来のICLに有意な差異を認めない．暗所でも同様の結果であった．実用化に至った革新的なテクノロジーの一つである．現状で米国では未認可であるが，欧州ではCEマークを取得し，わが国でも2014年3月に認可に至っている．将来に至るまで白内障の発症が軽減できるかどうかについては，今後，多施設による長期的な検証が必要であるが，注目すべきであろう．前房型phakicIOL（隅角支持型・虹彩支持型）の長期予後が明らかにされつつある現状から，マーケットにおける優位性はより一層明確になっている．理論的な裏付けだけでなく，実際の臨床成績からも期待度は高く，屈折矯正手術におけるパラダイムシフトとなり得るのではなかろうか．さらにLASIKやRefractiveLenticuleextraction（ReLEx）などの角膜屈折矯正手術の位置付けについても見直されるべきであろう．今後HoleICLのシェアは増加すると予想されるが，長期的な経過観察は術者の責務であり，正しい理解のもとで普及していくことを期待したい．文献1）KamiyaK,ShimizuK,IgarashiAetal：Four-yearfollow-upofposteriorchamberphakicintraocularlensimplantationformoderatetohighmyopia.ArchOphthalmol127：845-850,20092）KamiyaK,IgarashiA,ShimizuKetal：Visualperformanceafterposteriorchamberphakicintraocularlens図3HoleICL術後と従来ICL術後の眼球光学特性HoleICL術後の眼球光学特性は，従来ICL術後のそれと有意差を認めず，ほぼ同等であった．implantationandwavefront-guidedlaserinsitukeratomileusisforlowtomoderatemyopia.AmJOphthalmol153：1178-1186,20123）ShimizuK,KamiyaK,IgarashiAetal：Earlyclinicaloutcomesofposteriorchamberphakicintraocularlenswithacentralhole（HoleICL）implantationformoderatetohighmyopia.BrJOphthalmol96：409-412,20124）ShimizuK,KamiyaK,IgarashiAetal：Intraindividualcomparisonofvisualperformanceafterposteriorchamberphakicintraocularlenswithandwithoutacentralholeimplantationformoderatetohighmyopia.AmJOphthalmol154：486-494,20125）KamiyaK,ShimizuK,IgarashiAetal：Clinicalevaluationofopticalqualityandintraocularscatteringafterposteriorchamberphakicintraocularlensimplantation.InvestOphthalmolVisSci53：3161-3166,20126）KamiyaK,ShimizuK,SaitoAetal：Comparisonofopticalqualityandintraocularscatteringafterposteriorchamberphakicintraocularlenswithandwithoutacentralhole（HoleICLandConventionalICL）implantationusingthedouble-passinstrument.PLOSONE8：e66846,2013

あたらしい眼科Vol.32，No.2，20152410910-1810/15/\100/頁/JCOPY●はじめにソフトコンタクトレンズ（SCL）に比してハードコンタクトレンズ（HCL）は，単に硬いだけでなくサイズが小さい．日本で承認を得ているHCLは角膜レンズといって，角膜径より小さい（9.0mm前後）が，HCLの内面カーブ（basecurve：BC）をいかに角膜形状にうまく合わせるかがポイントとなる．BCと角膜形状（一般に角膜曲率半径）がほぼ一致している場合をパラレル，BCが角膜曲率半径よりも大きい場合をフラット，小さい場合をスティープというが，その評価はフルオレセインで染色して行う．角膜乱視が強いとその評価はむずかしくなり，BCを弱主経線方向の角膜曲率半径に合わせる（パラレル）と，強主経線方向はフラットになる．強度角膜乱視眼に対して球面HCLがうまくフィットしない場合は，弱主経線方向と強主経線方向とで異なるBCをもつ後面トーリック（69）HCLを選択するとよい．一般にHCLのトライアルレンズのサイズは決まっており，多種のBCから角膜形状に適合するものを選択する．しかしながら，BCよりもサイズのほうがフィッティングに影響することが多いので，サイズの選択にも注意を払う必要がある．●HCLの重心角膜上のHCLは常に下方に降りようとする重力が働くが，その重心の位置が前方にあるとHCLは下方にずれやすく，逆に後方にあるほど角膜上での安定性は増す．サイズについていうと，小さいサイズよりも大きいサイズのほうが重心は後方に位置するため安定しやすい．同様にBCの大きいHCLよりも小さいHCLのほうが，プラス度数のHCLよりもマイナス度数のHCLのほうが，厚いHCLよりも薄いHCLのほうが安定しやすい．コンタクトレンズセミナーコンタクトレンズ処方はじめの一歩監修／下村嘉一提供9.フィッティング理論（ハードコンタクトレンズ編）植田喜一ウエダ眼科図1瞼裂幅とレンズサイズ（文献1より引用）a：瞼裂幅の狭い症例ではレンズサイズの違いによりセンタリングが変化することは少ない．b：瞼裂幅の広い症例では大きなレンズサイズを選定しないと良好なセンタリングが得られないことが多い．abサイズ8.5mmサイズ8.8mmサイズ9.1mmサイズ8.5mmサイズ8.8mmサイズ9.1mm提供コンタクトレンズセミナーコンタクトレンズ処方はじめの一歩監修／下村嘉一9.フィッティング理論（ハードコンタクトレンズ編）●はじめにソフトコンタクトレンズ（SCL）に比してハードコンタクトレンズ（HCL）は，単に硬いだけでなくサイズが小さい．日本で承認を得ているHCLは角膜レンズといって，角膜径より小さい（9.0mm前後）が，HCLの内面カーブ（basecurve：BC）をいかに角膜形状にうまく合わせるかがポイントとなる．BCと角膜形状（一般に角膜曲率半径）がほぼ一致している場合をパラレル，BCが角膜曲率半径よりも大きい場合をフラット，小さい場合をスティープというが，その評価はフルオレセインで染色して行う．角膜乱視が強いとその評価はむずかしくなり，BCを弱主経線方向の角膜曲率半径に合わせる（パラレル）と，強主経線方向はフラットになる．強度角膜乱視眼に対して球面HCLがうまくフィットしない場合は，弱主経線方向と強主経線方向とで異なるBCをもつ後面トーリック植田喜一ウエダ眼科HCLを選択するとよい．一般にHCLのトライアルレンズのサイズは決まっており，多種のBCから角膜形状に適合するものを選択する．しかしながら，BCよりもサイズのほうがフィッティングに影響することが多いので，サイズの選択にも注意を払う必要がある．●HCLの重心角膜上のHCLは常に下方に降りようとする重力が働くが，その重心の位置が前方にあるとHCLは下方にずれやすく，逆に後方にあるほど角膜上での安定性は増す．サイズについていうと，小さいサイズよりも大きいサイズのほうが重心は後方に位置するため安定しやすい．同様にBCの大きいHCLよりも小さいHCLのほうが，プラス度数のHCLよりもマイナス度数のHCLのほうが，厚いHCLよりも薄いHCLのほうが安定しやすい．abサイズ8.5mmサイズ8.8mmサイズ9.1mmサイズ8.5mmサイズ8.8mmサイズ9.1mm図1瞼裂幅とレンズサイズ（文献1より引用）a：瞼裂幅の狭い症例ではレンズサイズの違いによりセンタリングが変化することは少ない．b：瞼裂幅の広い症例では大きなレンズサイズを選定しないと良好なセンタリングが得られないことが多い．（69）あたらしい眼科Vol.32，No.2，20152410910-1810/15/\100/頁/JCOPY242あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015（00）●素材角膜に対する酸素供給を考えると，酸素透過係数（Dk）の高い素材のHCLが好ましいが，高すぎるとレンズが変形，破損しやすい，汚れがつきやすいという問題が生じる．一方，HCLでは瞬目に伴う涙液交換が必要で，Dk値が低くとも涙液交換が十分に行われれば処方は可能である．●眼瞼，角膜とサイズ一般的には角膜曲率半径ならびに角膜径が大きい症例，角膜乱視が強い症例，瞼裂幅の広い症例には大きなサイズを選択する．また，上眼瞼が張り出している症例ではサイズを大きくするとHCLは安定しやすい．逆に，角膜曲率半径ならびに角膜径が小さい症例，角膜乱視が弱い症例，瞼裂幅の狭い症例，下眼瞼が張り出している症例ではサイズを小さくするとよい．上眼瞼がHCLをくわえ込むようにフィットさせるとHCLの安定性は増す．上眼瞼が角膜上部を覆っているような場合は，上眼瞼による保持が期待できるのでHCLの処方は可能であるが，上眼瞼が角膜上部を覆っていない場合はHCLの処方はむずかしい1）（図1）．HCLの支点から考えると，角膜直乱視では横楕円形の角膜形状なので，球面のHCLを装用した場合，垂直方向のHCLのエッジは浮き，水平方向は角膜前面に接する．したがって水平方向がHCLの支点として働き，浮いている垂直方向は眼瞼が保持するため，HCLの上下左右ともずれにくく安定しやすい状態である．これに対して，角膜倒乱視では垂直方向がHCLの支点として働くが，HCLは水平方向を支えないため左右にずれやすくなる1）（図2）．文献1）植田喜一：レンズサイズの変更で解決の巻（1）その1近視・遠視編─CLフィッティングケースバイケース第38回．日コレ誌53：142-146,2011ZS939図2HCL後面と角膜前面との関係（文献1より引用）直乱視では垂直方向のHCLのエッジの浮きが大きい．水平方向は角膜前面に接するので水平方向がHCLの支点として働く．倒乱視では垂直方向がHCLの支点として働く．角膜乱視強主経線方向弱主経線方向直乱視倒乱視HCLHCLHCLHCL涙液プール角膜前面涙液プール角膜前面涙液プール角膜前面涙液プール角膜前面

写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦369.抗癌剤TS-1Rによる遷延性角膜上皮細谷比左志＊1細谷友雅＊2＊1JCHO神戸中央病院眼科欠損から角膜穿孔に至った1症例＊2兵庫医科大学眼科①図2図1のシェーマ広範囲の角膜上皮欠損がみられる．①角膜上皮欠損部図1初診時2月28日のスリット写真広範囲の角膜上皮欠損を認める．炎症所見はみられなかった．図35月30日角膜穿孔時のスリット写真治療用ソフトコンタクトレンズ装用により角膜上皮欠損はいったん治癒したが，Descemet膜瘤が残り，5月30日に角膜穿孔を生じた．前房は消失し，房水漏出を認める（矢印）．図4全層角膜移植術後の前眼部写真6月8日に全層角膜移植術を施行し，視力（1.2）となり経過良好である．（67）あたらしい眼科Vol.32，No.2，20152390910-1810/15/\100/頁/JCOPY近年，テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（TS-1R）は，抗癌剤として胃癌，直腸癌，頭頸部癌などに広く用いられ，服用している患者数も多い．しかしながら，眼科領域では角膜上皮障害や涙小管閉塞などの副作用1～3）がみられることが知られている．今回，このTS-1Rが原因と考えられる遷延性角膜上皮欠損を生じたのち，角膜穿孔にまで至った症例を経験した．症例は61歳男性で，胃癌手術後の2010年2月から36カ月間，途中2回，各数カ月間の休薬期間をはさみながらTS-1Rの投与を受けていた．2012年11月23日，右眼視力低下を自覚するも放置．2013年1月下旬，近医受診し，点眼加療（1.5％クラビットR点，エコリシンR点の頻回点眼）を行うも症状は改善しなかった．当時の所見など詳細は不明．症状が改善しないため，2013年2月28日，当科初診．初診時視力：RV＝0.01（n.c.），LV＝（1.2）であった．右眼には，広範囲に及ぶ角膜上皮欠損がみられた（図1，2）．前房は清澄で毛様充血はなく，角膜細胞浸潤など炎症所見はまったくみられなかった．眼痛もなかった．左眼には異常がみられなかった．角膜知覚（Cochet-Bonnet角膜知覚計）は，右眼10mm，左眼55mmと，右眼に著明な角膜知覚低下を認めた．既往として，胃癌の脳転移により右側三叉神経麻痺があることを問診にて確認した．以上の経過より，三叉神経麻痺による神経麻痺性角膜潰瘍がTS-1Rにより修飾されたと推測し，タリビッド眼軟膏R点入と圧迫眼帯による閉瞼治療を開始した．2週後，上皮欠損部は若干縮小したが，治療効果が不十分であったため，治療用ソフトコンタクトレンズ（SCL）装用を開始した．SCL装用により，徐々に上皮欠損部は縮小し，初診から約3カ月後の5月23日にほぼ上皮で被覆された．しかし，Descemet膜瘤が残存し，5月30日に角膜穿孔を生じた（図3）．前房は消失し房水漏出を認めたためSCLを再装用したが，前房形成が不十分のため，6月8日に全層角膜移植術を施行した．術後右眼視力（1.2）を得て拒絶反応もなく経過良好（図4）であったが，癌の多発性肺・肝・骨転移とDICにより，12月9日に死亡した．TS-1Rによる眼科的副作用として，点状表層角膜症やepithelialcracklineなどの角膜上皮障害1,3）および涙小管閉塞2）などが知られている．しかしながら，この症例ほどの重篤な角膜障害は報告されていない．この症例では，背景として三叉神経麻痺による右眼の著明な角膜知覚低下があり，それが引き金となりTS-1Rによる角膜上皮障害という修飾が加わってこのような広範囲の遷延性角膜上皮欠損がもたらされ，ひいては角膜穿孔にまで至ったのであろう．したがって，そういった特殊な環境要因がなければ，普通はここまでの重篤な合併症は起こりにくいと考えてよい．しかし逆を言えば，そういう背景があれば角膜穿孔といった重篤な合併症も引き起こすことがあるという点を眼科医として心に留めておく必要があるということであろう．文献1）細谷友雅，外園千恵，稲富勉ほか：抗癌剤TS-1Rの全身投与が原因と考えられた角膜上皮障害．臨眼61：969-973,20072）EsmaeliB,GolioD,LubeckiLetal：Canalicularandnasolacrimalductblockage：anocularsideeffectassociatedwiththeantineoplasticdrugS-1.AmJOphthalmol140：325-327,20053）伊藤正，田中敦子：経口抗がん剤S-1による角膜障害の3例．日眼会誌110：919-923,2006240

あたらしい眼科32（2）：229～237，2015c総説弱視の病態生理に関する最近の知見PathophysiologyofAmblyopia：AnUp-to-DateReviewoftheLiterature大庭紀雄＊野原尚美＊宮本安住己＊はじめに小児の視力不良をきたす病態として屈折異常と並んで大切な弱視（amblyopia）の臨床は，18世紀後半のComteduBuffonから20世紀前半のEmileJavalやClaudWorthに至る研究によって大枠が確立された1）．そして，1960～1970年代のHubelとWieselによる一連の研究は，視覚系の発達と弱視の病態にかかわる基本原理を明らかにした．すなわち，脳内視覚系の構造と機能は，出生時までに整備される基盤にたって，出生後の視覚経験によって形成される神経回路網構築と機能促進が加わって発達することを明らかにしてnature.nurture論争に終止符をうった．可塑性に富む発達期において視覚皮質（視覚野）は，外界からの形態刺激に感受性豊かに対応し，両眼からの入力情報に対して協調と競合を示しながら成熟に向かう．円滑な発達に必要な形態刺激に遮断や混乱などの齟齬が生じると，変質したニューロン回路網が構築されて弱視が発生する1～2）．こうした基本的知識をふまえて，神経生理学，神経心理学，認知科学，情報科学，医用画像工学を含む脳科学関連の広領域において基礎と臨床の接点となる弱視の諸問題が検討され，みるべき知見が蓄積されてきた．本稿においては，弱視にかかわる最近の臨床病態生理学的知見を重点的に展望する．I視覚発達の感受性期視覚情報処理系の発達は，乳幼児期の視覚経験に依存してcriticalperiod（臨界期）と称する一定期間に進行する．臨界期とほぼ同義のsensitiveperiod（感受性期）においては可塑性（神経可塑性，neuroplasticity）が豊かな視覚野において，外界の形態情報を受け取って神経回路網の構築と機能が整備されていく．こうした感受性が豊かな時期に不適切な情報の入力が続くと，視覚野の円滑な発達が妨げられて弱視が発生する．1.感受性期の多様性感受性期（臨界期）はショウジョウバエからヒトまでユビキタスにみられるが，同一種においても感覚系，知覚系，認知系，運動系といった各システム，および機能ごとにユニークである3～4）．視覚系における感覚や知覚や認知の各系につながる諸属性は，それぞれに特有の感受性期に対応した経過をとって発達する．主要な視覚機能の発達を時系列でみると，暗所視光覚機能は生後4カ月，明所視分光応答は生後6カ月，空間周波数識別能は生後18～24カ月，両眼視機能は生後2年までにそれぞれ大枠ができあがる（図1）．いわゆる視力の発達をみると，感受性期の多様性を反映して，Vernier視力（副尺視力）あるいはhyperacuity（超視力）は格子縞視力よりもかなり遅れて発達する．字づまり視力は格子縞視力や字ひとつ視力よりも遅れて発達する．年長の弱視児の治療においてVernier視力は改善するが，Snellen視力は改善しないことがある．年長児で字ひとつ視力が成人域に達していても，字づまり視力は未熟でcrowdingphenomenonが顕著なことがある．いずれにせよ，基本的な視覚機能の発達は10歳頃に完了する．その後は視覚野の可塑性が失われるから弱視の治療を試みるのは意味がないという見解が固定し，過去100年以上にわたっ＊NorioOhba,＊NaomiNoharaand＊AzumiMiyamoto：平成医療短期大学リハビリテーション学科視機能療法専攻〔別刷請求先〕大庭紀雄：〒501-1131岐阜市黒野180平成医療短期大学リハビリテーション学科視機能療法専攻0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（57）229101234510203050100200Age（months）RelativesensitivityCSOKNGratingacuityPatternlinestereoRandomdotstereoVernieracuityGlobalmotion101234510203050100200Age（months）RelativesensitivityCSOKNGratingacuityPatternlinestereoRandomdotstereoVernieracuityGlobalmotion図1視覚機能の属性と感受性期各種視覚属性の感受性期を模型的に示す．CS：コントラスト感度，OKN：視運動性眼振，Gratingacuity：格子縞視力，Patternlinestereo,Randomdotstereo：立体視，Vernieracuity：副尺視力，Globalmotion：大局的運動視知覚．（文献2～4,7,8を参照して作成）てコンセンサスであった．しかし，後述のように，年長児はもとより成人においても可塑性は残存し，弱視を治療する余地があることに留意することが大切である5,6）．2.sleepereffect乳幼児期に形態刺激の遮断や混乱があると，後年になって現れる機能の発達が著しく阻害されるsleepereffectと称する事象がみられる7,8）．たとえば，濃厚な先天白内障があると生後6カ月までに手術を受けても，2歳過ぎに現れる高帯域空間周波数識別能は不良で，3歳頃から緩徐に発達して10代半ばに成熟する顔全体のパターンを把握する全体的顔認知機能（holisticfaceperception）の発達は不十分である9,10）．同様に，7歳～15歳にかけて緩徐に発達する大局的運動視知覚（globalmotionperception）や大局的形態視知覚（globalformperception）の発達は十分ではない．一方，生後4カ月～1年に発症する発達白内障（developmentalcataract）による形態覚遮断弱視においては，大局的運動視知覚や大局的形態視知覚といった高次視機能の発達は順調である7）（図2）．こうしたsleepereffectは，典型的には先天白内障に伴う形態覚遮断弱視において観察されるが，斜視弱視その他の病型でも起こる8～10）．遅く始まって緩徐に発達する視機能ほど発達異常の程度が大きい．この現象は産業界の格言に擬えてDetroitモデル効果と呼ばれる．先天白内障による形態覚遮断弱視の場合には，比較的早期に発達する低帯域空間周波数識別能は正常レベルまで発達するが，比較的遅く発達する高帯域空間周波数識別能の発達は不良である．たとえ230あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015ば，生後数カ月で成人域に達する高コントラスト正弦波様光刺激に対する時間的周波数識別能（臨界フリッカ値）は正常であるが，4～6歳で成人域に達する高コントラスト格子縞刺激に対する空間周波数識別能は不良である．周辺視野のなかで最も遅れて成熟する耳側周辺部は最も大きな影響を受ける．第1次視覚野（V1野）の下流にあって物の動きや奥行きの認知にかかわるとされる背側視覚経路は，形態覚や色覚にかかわるとされる腹側視覚経路よりも緩徐に発達する．こうした特性に関連して先天白内障性形態覚遮断弱視においては，周辺視機能や大局的運動視知覚の発達障害は，中心視機能や色弁別能や大局的形態視知覚の発達障害よりも大きい11,12）．3.片眼性弱視と両眼性弱視先天白内障に伴う形態覚遮断弱視，先天屈折異常に伴う屈折性弱視においては，視力，空間的コントラスト識別能，臨界フリッカ値，周辺部光覚，両眼視機能のどれをとっても，片眼白内障や不同視に伴う片眼性弱視のほうが両眼性弱視よりも不良である．こうした事象は，ニューロン構築にかかわるHebbiancompetitionによって説明される．左右各眼から等質等量の情報が視覚野へ入力されて左右の眼優位性（oculardominance）が均衡した形で視覚野が発達するが，左右どちらかの情報が減弱あるいは変質すると視覚野のニューロン構築と機能促進は左右で不均衡になる．斜視や不同視においては各眼からの情報の同質性と同期性が損なわれて左右眼からの情報に対する応答が競合するだけでなく統合性が乏しくなる．この説明は，実験的形態覚遮断弱視（サル）の第一次視覚野（V1野）の眼優位性コラムの構築を調べると，片眼性瞼裂縫合による弱視のほうが両眼性瞼裂縫合による弱視よりも不良であるという知見に合致する．しかし，こうした通則は，高次視覚野がかかわる視覚の属性については適用できないことがある．たとえば，生後早期からの先天白内障による形態覚遮断弱視の場合，背側視覚経路（V5野）がかかわる大局的運動視知覚の発達は両眼性遮断（両眼白内障）のほうが片眼性遮断（片眼白内障）よりも3倍も不良である．腹側視覚経路（V4野）がかかわる大局的形態視知覚の発達も同様に，両眼性形態覚遮断弱視のほうが片眼性形態覚遮断弱視よりも不良である7）（図2）．（58）図2先天白内障（congenitalcataract），発達白内障（developmentalcataract）に伴う形態覚遮断弱視：高次視知覚の発達，両眼性罹患と片眼性罹患A：大局的運動視知覚（globalmotionperception）の発達．おおまかな物の動き（globalmotion）を知覚する能力を計量的に調べるために用いたパターン刺激．左のパターンは100％coherencemotion：signal視標はすべて（100％）上方へ動く．右のパターンは37％coherencemotionsignal：16個中6個（37％）が上方へ動き，残りはランダムの方向へ動く．coherencesignalsignalの割合を変化させながら応答させて，全体として物が上方に動くかどうか知覚するときの閾値（coherencethreshold）を求める．被検者：両眼性先天白内障（n＝8：生後遮断期間は3～8カ月，平均5.0カ月）．片眼性先天白内障（n＝14：生後遮断期間は1～10カ月，平均5.0カ月）．両眼性発達白内障（n＝6：両眼の濃厚な白内障発現は生後8～57カ月，平均24カ月）．片眼性発達白内障（n＝9：片眼の濃厚な白内障発現は生後4～177カ月，平均41カ月）．正常対照（n＝24）．大局的運動視知覚の測定年齢：5.3～22歳．形態覚遮断弱視における大局的形態視知覚閾値（coherencethreshold）の平均（±1SE）．先天白内障性弱視の場合，両眼性罹患群では弱視眼，非弱視眼ともに閾値上昇が顕著であるのに対して，片眼性罹患群では軽度の上昇にとどまる．発達白内障性弱視の場合，両眼性罹患，片眼性罹患ともに閾値上昇はみられない．つまり，発達白内障においては視力，その他の低次視覚機能の発達は阻害されるものの，高次視機能は大局的運動視知覚でみる限りでは円滑に発達する．発達白内障の9例中6例の白内障発症は生後4～10カ月である．B：大局的形態視知覚（globalformperception）の発達．大まかな図の形（globalform）を知覚する能力を計量的に求めるための視標パターン．例示した視標パターン：左側，大まかな渦巻きを作るペアは100％．右側のパターンは渦巻き信号50％，ランダムのノイズ信号50％を混在．一定の信号とランダムなノイズの割合を変化させながら，渦巻きを知覚するかどうかの閾値（formthresh6050403020100BilateralUnilateralBilateralUnilateralBettereyeWorseeyeCongenitalMeancoherencethreshold（％）DevelopmentalNormalThreshold（％）NormalMonocularBinocular50403020100100％signal50％signalABold）を測定．被検者：先天白内障治療，両眼性罹患群（n＝8：生後からの形態覚遮断期間＝3.0～8.8カ月，平均4.6カ月．検査時年齢＝平均12.5歳，6.3～20.0歳）．片眼性罹患群（n＝10：生後からの形態覚遮断期間＝1.4～10.4カ月，平均4.6カ月．検査時年齢＝10.5歳，範囲6.0～20.0歳）．検査結果の平均（±1SE）を示す．両眼性罹患，片眼性罹患ともに大局的形態視知覚の発達は不良である．その場合，両眼性罹患群の発達は片眼性罹患群よりもさらに不良である．引用文献7．出版社からの書面による許可を得て転載（CopyrightElsevier,RightsLinkR.MaurerD,LewisTL,MondlochCJ.Missingsights：consequencesforvisualcognitivedevelopment.TrendsinCognitiveSciences9：144-151,2005.Figure2,Figure3）．特性の病型間の差異は発症年齢ではなく病態生理学的メII弱視の病態生理学カニズムの差異を反映すると考えられる13～15）．1.視力とコントラスト識別能Vernier視力測定での視標位置識別能，Snellen視力弱視は，視力表視力（Snellen視力，Landolt視力，測定での視標識別能には，それぞれの刺激属性に感受性logMAR視力），格子縞視力，Vernier視力（副尺視力，をもつ特定のニューロンの選択的活性化と感受性をもた超視力）といった空間的周波数識別能，臨界フリッカ値ないニューロンの選択的抑制をもたらす機序，すなわちといった時間的周波数識別能に異常を示す．実地臨床検神経生理心理学的概念の選択的視覚的注意（selective査における弱視の定義になっている各種視力を相互比較visualattention）がかかわる．両眼視機能が不良の弱視すると，病型間にみるべき差異がある．斜視弱視は視力眼に閾上刺激視標（suprathresholdtarget）を多数提示表視力や格子縞視力と比べてVernier視力の不良が際立して視標数を算定させると，高次視知覚である提示図形つ．一方，不同視弱視の各種視力は並行して不良である数算定機能の発達不良のために適切な応答は得られない（図3）．こうした事象を説明する目的で発症時期がほぼ16,17）（図4）．等しい症例を集めて相互に比較すると，斜視弱視においSnellen視力とコントラスト感度を主成分とした判別てはVernier視力が際立って不良であることから，視力分析を各種病型の弱視を対象として検討すると，斜視を（59）あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015231ABC25Snellenacuity（min）105210.50.1250.250.512510Stimulus25Vernieracuity（min）25Gratingacuity（min）105210.50.1250.250.51251025Vernieracuity（min）Vernieracuity（％resolution）Spatialfrequency（octavebelowresolutionlimit）20010050201043210ABC25Snellenacuity（min）105210.50.1250.250.512510Stimulus25Vernieracuity（min）25Gratingacuity（min）105210.50.1250.250.51251025Vernieracuity（min）Vernieracuity（％resolution）Spatialfrequency（octavebelowresolutionlimit）20010050201043210図3弱視の病型と各種視力A：Snellen視力（縦軸）とVernier視力（横軸）のlog-logプロット．不同視弱視（白丸），斜視弱視（黒丸），混合型弱視（白丸B，不同視＋斜視）．Vernier視力は分離閾値よりも3octave以下の視標で測定．右下隅はVernier視力測定視標，直線はSnellen視力とVernier視力の4：1関係，すなわちSnellen視力閾値はVernier視力閾値の4倍であることを表す．非弱視眼，不同視弱視眼は正常のSnellen視力/Vernier視力の直線関係を保つが，斜視弱視眼は直線から外れてVernier視力が大幅に不良である．B：格子縞視力（高帯域周波数格子縞視標に対する閾値）とVernier視力の関係．Snellen/Vernier視力関係と同様に，斜視弱視眼はVernier視力が際立って不良である．C：格子縞の空間周波数に対するVernier視力を示す．横軸，縦軸ともに各被検者の格子縞分離閾値を考慮したスケールである．Vernier視力（縦軸）のスケールは格子縞視力のパーセント．格子縞空間周波数（横軸）のスケールは分離閾値以下で0.3logunit.正常のVernier視力閾値は空間周波数の広域で一定で，格子縞空間周波数分離閾値のほぼ16％である（点線）．△，☆＝不同視弱視．正常と同様の所見を示す．■，●＝斜視弱視，Vernier視力は格子縞視力の16％よりもずっと小さい．引用文献13．書面による許可を得て転載（Copyright1982,RightsManagedbyNaturePublishingGroup，RightsLinkR：LeviDM,KleinS.Hyperacuityandamblyopia.Nature298：268-270,1982.Figure1,2,and3.）．主徴候とする病型は視力不良の程度の割にコントラスト識別能は良好である．不同視を主徴候とする病型は視力とコントラスト識別能が並行して不良である．眼位異常はないが両眼視機能を欠如する不同視弱視の視機能異常は斜視弱視のそれに類似する．視力と両眼視機能の関係をみると，Snellen視力，Vernier視力は両眼視機能良好の事例は両眼視機能不良の事例よりも良好である．立体視不良の弱視の視力は立体視良好の事例よりも不良である．弱視においてコントラスト識別能が良好であるにもかかわらずSnellen視力は不良であるという事象は，コントラスト識別能には第1次視覚野（V1野）がかかわり，Snellen視力にはV1野に加えて高次視覚野がかかわるとするtwo-stagemodelで説明することができる．この説明は，弱視では高次機能としての視知覚レベルの発達不良があることと合致する18～21）．232あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015（60）1008060402000246810PercentcorrectNumberofpatches1008060402000246810PercentcorrectNumberofpatches図4多数図形提示の算定機能いくつかのGaborpatchを配列した図形の中で任意の図形を削除した画面を短時間提示したときに，削除図形の数を正しく答えたかどうかを観察（成人の斜視弱視患者）．横軸：Gaborpatchの数．縦軸：正答率．白印：非弱視眼．黒印：弱視眼．正円，三角，四角のデータはそれぞれGaborcarrierfrequency6c/d,10c/d,14c/dを示す．被検者の弱視眼のコントラスト感度は6c/d,10c/dでほぼ正常であるが，算定機能は非弱視眼（健眼）と比較しで明らかに不良である．引用文献16．書面による転載許可を得て転載（NaturePublishingGroup,May1,2000.SharmaV,LeviDM,KleinSA.Undercountingfeaturesandmissingfeatures：evidenceforahigh-leveldeficitinstrabismicamblyopia.NatureNeuroscience3：496-501,2000.）．2.両眼間抑制斜視や弱視でみられる抑制（両眼間抑制，interocularIII弱視の神経病態生理学suppression）は古くから詳しく検討されてきたが，そ動物弱視モデルおよびヒト弱視の病態には視覚野の広の本態に迫る神経生理学的研究は乏しかった．カナダい範囲がかかわるとする見解がコンセンサスになっていMcGill大のHessらは，抑制を計量的に測定する方法をる．案出して各種弱視で検討した．すなわち，dichopticmotioncoherencethreshold（両眼分離下大局的視運動1.視覚野の神経病理学方向識別閾値）を正常眼（非弱視眼）や弱視眼で測定し弱視の基本的病変は第1次視覚野（V1野）だけでなた結果は，臨床的両眼視機能検査所見に一致するとともく，高次視覚野においても検出される．すなわち，実験に，抑制の計量値と弱視の程度との間に正の相関がみら的弱視モデルで，各種形態刺激に対する視覚行動を尺度れること，抑制が強いほど弱視の程度（両眼間視力の差として求めた行動視力（behavioralvisualacuity）は，異，立体視不良の程度）が強いことを示した．こうしたV1野のニューロン応答を尺度として求めた神経視力結果からHessらは，弱視の成因には両眼間抑制が積極（neuronalvisualacuity）よりも不良である．神経コン的に寄与するとする仮説を設定し，適当な作業療法によトラスト感度（neuronalcontrastsensitivity）は弱視眼って両眼間抑制を軽減または除去することができれば両と健眼との間に差異はないが，行動コントラスト感度眼視機能だけでなく視力が改善すると考えている22～26）．（behavioralcontrastsensitivity）は弱視眼刺激と健眼刺激との間に差異がある．視力と同様に，V1野から視覚3.眼球運動連合野までの活動を反映する行動コントラスト感度の低弱視はさまざまなタイプの眼球運動異常を示す．衝動下が著しい．こうした知見は，弱視の発達障害は第1次性急速運動の潜時と時間経過，滑動性眼球運動（視標追視覚野から視覚連合野まで広く及ぶことを示唆する29,30）．従運動）の運動特性に異常がみられる．また，物体の把ヒトの弱視においてもV1野の発達障害に加えて高次持や移動，図形の描画や模写，眼指協調運動（eye-hand視覚野の情報処理に異常があることを指摘する神経心理coordination）といった四肢と眼球の協調運動の発達が学的知見が蓄積している．腹側視覚経路を介して発現す不十分である27,28）．るとされる大局的形態視知覚や大局的形状輪郭視知覚の発達不良，混み合い現象の異常がある31,32）．背側視覚経路を介して発現するとされる視標位置認知能，大局的運（61）あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015233動視知覚の発達不良がある．現実空間認知能，視覚的注意機能，提示図形数算定機能，読字機能といった視覚関IV神経可塑性の制御連高次視知覚の発達が不十分である16,17,33～38）．視覚発達の感受性期や可塑性のメカニズムの研究が進んで，弱視治療のパラダイム転換を迫る知見が集まって2.視覚野の神経画像分析きた5,6）．基礎的研究では，視覚発達期の神経可塑性を脳の形態的および機能的描画分析技術（functional制御する機序が細胞レベル，物質レベルで検討され，齧magneticresonanceimaging：fMRI）の進歩によって，歯類成体弱視モデルにおいて神経化学的操作によって可弱視における視覚野の構造と機能の分析的検討が可能に塑性を再活性化して視機能を回復させる試みが行われてなり，神経生理学的所見および神経心理学的所見に対応いる．臨床的研究では，年長児や成人の弱視であってもした視覚野の広い範囲の発達異常が確認されている39～41）．健眼遮蔽やペナリゼーションによって視力が回復する余特記すべきは次の報告である．有名な人物や建築物を提地があることを示すデータが集まってきた．また，弱視示して顔の表情や建物の種類を同定させる作業の試行中の成人において，非弱視眼（健眼）の視力低下を契機とにfMRIを記録すると，顔知覚（faceperception）を司して弱視眼の視力が自然に改善する事例が稀ではなる紡錘状回の反応は異常であるが，建造物の認識にかかい5,6,45,46）．わる傍海馬野の反応は正常である42）．空間周波数可変の格子縞視標を提示しながら記録したfMRIにおいて，1.可塑性の神経化学V1野の活動は健常であるが，高次視覚野（V4/V8野，中枢神経系の興奮と抑制をアクセルとブレーキに喩えlateraloccipitalcomplex：LOC）の活動性減弱，高帯域て感受性期を時間軸でたどると，生後まもなくアクセル空間周波数刺激でのLOCの活動性減弱を示す43）．視標分子が発現して興奮系が活性化されて感受性期のドアがを追従させながらfMRIを記録すると，弱視眼では運動開かれる．次いでブレーキ分子が発現して抑制系が活性視知覚を司るMT野や前頭眼野の活動が減弱する．こ化され，興奮系と抑制系は均衡状態で感受性が維持されの知見は実験的弱視モデル（サル）でみられるMT/V5て視覚野の構築と機能の発達が進行する．やがて抑制系野の活動性減弱と一致する44）．が優位になって可塑性が乏しくなって感受性期のドアが閉じられる．視覚野における可塑性の神経化学的機序の検討によるANormalB図5ラット成体の実験的弱視：fluoxetineによる可塑性の再活性化Visualacuity（cyc/dee）Felloweye幼弱ラットで眼瞼縫合によって実験的遮断弱視（片眼）を作製，成体adultvalues31.2Deprivedeyeになってからfluoxetineを長期にわたって投与して格子縞刺激によって視覚誘発反応（VEP）を記録，VEP振幅を尺度とした視力（cycleVisualacuity（cyc/dee）C/IVEPratio210.8＊perdegree）を評価．A：C/IVEPratio（非弱視眼刺激と弱視眼刺激のVEP振幅比）によ0.4って眼優位性（両眼性）を検討，成体ラットC/Iratio2.5は交叉線維が優位に多いことを反映．fluoxetine投与によって正常成体ラットの＊00C/Iratioは有意に減少，片眼遮断は眼優位性の移動をきたす．ControlFluoxetineControlFluoxetineB,C：fluoxetine投与成体弱視ラットの視力．遮断眼の視力は電気生DFelloweyeNormal理学的検査（B）と行動検査（C）で対照（control）ラットの健眼よりも1.2Deprivedeye3adultvalues低い．だが，fluoxetine投与成体弱視ラットはそうではなく，弱視眼＊の機能は健眼と同じになっている．C/IVEPratio0.8＊0.421D：fluoxetine長期投与後の成体弱視ラットのC/IVEPratio（非弱視眼刺激と弱視眼刺激のVEP振幅比）は対照の成体ラットのそれよりも大きい．引用文献46．出版社から書面による許可を得て転載（Copyright00ControlFluoxetineControlFluoxetine2008AmericanAssociationfortheAdvancementofScience,Apr182008.MayaVetencourtJF,etal.Theantidepressantfluoxetinerestoresplasticityintheadultvisualcortex.Science320：385-388,2008.Figure）．234あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015（62）と，ミエリン鞘関連蛋白，コンドロイチン硫酸プロテオグリカンは神経軸索周囲を取り囲む強固な網状構造体の主成分として，ニューロンの伸長を抑制して可塑性にブレーキをかける．一方，消化酵素chondroitinaseはニューロン伸長を促進して可塑性を活性化あるいは再開させる機能があり，成体弱視モデル（ラット）の脳に注射すると視覚機能が改善する．また，orthodenticlehomeobox2は視覚野の神経軸索周囲の網状構造に結合して可塑性を再開させる．valproicacidはDNA格納蛋白ヒストンをアセチル化して遺伝子発現を制御する．成体弱視モデル（マウス）にvalproicacidを投与すると視機能が改善する47～51）．GABA作動性ニューロンを標的とするノルアドレナリン，セロトニン，アセチルコリン，ドーパミンといった神経伝達物質は，可塑性の停止や再開にかかわる．感受性期終了後であっても皮質活動の抑制系を薬物によって減少させることで視覚野の可塑性が再開する．こうした伝達物質の放出を制御する方策が俎上にあがっている．fluoxetineは視覚野の興奮系と抑制系のバランスをリセットして興奮系優位に転換する作用をもつが，これを成体弱視モデル（ラット）に長期投与すると視覚誘発電位と行動視力の回復をもたらす52,53）．この場合，脳内にdiazepamを投与するとfluoxetineの効果は妨げられる46）（図5）．抗うつ薬としてFDA（米国食品医薬品局）で認可され広く処方されているfluoxetineの成人弱視への臨床試験が行われている54）．2.弱視治療法の萌芽実験的弱視モデル（齧歯類）を認知強化学習環境（environmentalenrichment）で飼育すると弱視が回復する．同様に，暗所での長期間飼育，摂取カロリーの制限といった操作によって視力が改善する．成体動物弱視モデルを対象とした実験においても視覚野のニューロン構築のみならず，動物の行動を指標とした検討で弱視が改善することが検証されている．動物弱視モデルの成体においても適当な方策によって可塑性は再活性化するとする見解を支持する所見である．また，可塑性を活性化させた状態の成体動物（齧歯類）においては，幼弱期と同じように実験的弱視を作製することができる．こうした知見は，視覚系が成熟した段階においても可塑性が維持されることを示唆し，視覚野の発達が完了した動物成体では弱視が新規に発生することはないというパラダイ（63）ムの転換を余儀なくされる6,55,56）．臨床的には，年長児や成人の弱視において，上記の両眼間抑制計量測定装置を用いた作業，視覚的知覚学習やアクションゲームによる視覚的作業療法，経頭蓋磁気刺激療法など新しい治療の萌芽がある6,57）．Vコメント弱視の病態について最近20年間に具体的理解が着実に進んだ．弱視の基本的病態は，視覚の発達期に与えられた不適切な視覚刺激（情報）に対応して第1次視覚野から高次視覚野まで広く病的神経回路網が構築されることである．弱視の診断や治療，経過や転帰の評価には視力，コントラスト識別能，両眼視機能はもとより，高次視覚野がかかわる視知覚の異常にも視点を広げていくことが大切になるだろう．視覚の発達と成熟にかかわる視覚野の可塑性の基礎的および臨床的知見の集積は目覚ましく，年長児や成人の弱視の治療についてもパラダイムの転換を迫られようとしていることに留意したい．文献1）大庭紀雄，宮本安住己，野原尚美ほか：弱視の治療：歴史的展望．眼臨紀18：1-10,20152）HubelDH,WieselTN：Theperiodofsusceptibilitytothephysiologicaleffectsofunilateraleyeclosureinkittens.JPhysiol206：419-436,19703）LewisTL,MaurerD：Multiplesensitiveperiodsinhumanvisualdevelopment：Evidencefromvisuallydeprivedchildren.DevPsychobiol46：163-183,20054）HarwerthRS,SmithEL3rd,DuncanGCetal：Multiplesensitiveperiodsinthedevelopmentoftheprimatevisualsystem.Science232：235-238,19865）ThompsonB：Thechangingfaceofamblyopia.CanJOphthalmol47：391-392,20126）大庭紀雄，宮本安住己，野原尚美：弱視の治療に関する最近の知見．眼臨紀2015（受理印刷中）7）MaurerD,LewisTL,MondlochCJ：Missingsights：consequencesforvisualcognitivedevelopment.TrendsCognitSci9：144-151,20058）MaurerD,MondlochCJ,LewisTL：Sleepereffects.DevelopSci10：40-47,20079）LeGrandR,MondlochCJ,MaurerDetal：Earlyvisualexperienceandfaceprocessing.Nature410：890,200110）LeGrandR,MondlochCJ,MaurerDetal：Expertfaceprocessingrequiresvisualinputtotherighthemisphereduringinfancy.NatureNeurosci6：1108-1112,200311）EllembergD,LewisTL,MaurerDetal：Spatialandtemporalvisioninpatientstreatedfrombilateralcongenitalcataracts.VisionRes39：3480-3489,199912）EllembergD,LewisTL,MaurerDetal：Influenceofmonoculardeprivationduringinfancyonthelaterdevelopmentofspatialandtemporalvision.VisionRes40：あたらしい眼科Vol.32，No.2，20152353283-3295,200013）LeviDM,KleinSA：Hyperacuityandamblyopia.Nature298：268-270,198214）LeviDM,KleinSA：Differencesinvernierdiscriminationforgratingsbetweenstrabismicandanisometropicamblyopes.InvestOphthalmolVisSci23：398-407,198215）BirchEE,SwansonWH：Hyperacuitydeficitsinanisometropicandstrabismicamblyopeswithknownagesofonset.VisionRes40：1035-1040,200016）SharmaV,LeviLM,KleinSA：Undercountingfeaturesandmissingfeatures：evidenceforahigh-leveldeficitinstrabismicamblyopia.NatNeurosci3：496-501,200017）MohrHM,MuesHT,RobolVetal：Alteredmentalnumberlineinamblyopia：Reducedpseudoneglectcorrespondstoadecreasedbiasinnumberestimation.Neurophysiologia48：1775-1781,201018）BirchEE,HolmesJM：Theclinicalp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あたらしい眼科32（2）：219.227，2015c総説第19回日本糖尿病眼学会特別講演硝子体と糖尿病網膜症VitreousandDiabeticRetinopathy岸章治＊はじめに糖尿病網膜症（DR）は，網膜微小血管障害（microangiopathy）が基本病変であるが，その病型は多岐にわたる．血管壁のバリア機能の破綻は滲出病変を起こし，血管床閉塞は軟性白斑を生じる．毛細血管床の閉塞は組織の虚血をきたし，それに呼応して血管新生が起こる．増殖網膜症の進展には硝子体が関与している．新生血管は硝子体を足場にして成長するからである．新生血管を介して網膜と硝子体に癒着ができると，硝子体収縮に伴って牽引性網膜.離が生じる（図1）．糖尿病黄斑浮腫には硝子体手術が有効であるが，硝子体の黄斑への関与はよく理解されていない．本稿ではmicroangiopathyとしてのDRにふれてから，硝子体の網膜症への関与を論じる．図1糖尿病網膜症の病型左上：滲出病変（硬性白斑），右上：軟性白斑が多発，左下：網膜新生血管，右下：牽引性網膜.離．＊ShojiKishi：群馬大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕岸章治：〒321-8511前橋市昭和町3-19-15群馬大学医学部眼科学教室0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（47）219IMicroangiopathyとしての糖尿病網膜症1970.1980年代は，フルオレセイン蛍光造影（FA）によるDRの研究が全盛期であった．単純網膜症は，毛細血管瘤，網膜出血，微小毛細血管閉塞，血管透過性亢進による硬性白斑などが主体である．しかし，軟性白斑が出現すると状況は異なってくる．軟性白斑は毛細血管の閉塞による神経線維の軸索流のうっ滞により生じる．FAでは軟性白斑の遠位側に広い血管閉塞がある．軟性図2パノラマ広角蛍光造影中間周辺部に毛細血管床の閉塞が多発している．白斑は網膜症が前増殖期に至ったことを示す徴候である．毛細血管床の閉塞は組織の虚血をもたらし，増殖病変への引き金になる．パノラマ広角眼底造影により，毛細血管床の閉塞は眼底の中間周辺部に好発し，網膜新生血管（NVE）が血管閉塞野との境界に発生しやすいこと，閉塞野が広いと視神経乳頭から乳頭新生血管（NVD）が生じること，さらに閉塞野が広いと虹彩隅角にも新生血管が出現することが示された1）（図2）．新生血管は硝子体を足場にして成長するが，黄斑を囲む輪状の血管線維膜が形成される傾向がある（図3）．II後部硝子体.離と糖尿病網膜症新生血管が硝子体を足場に成長するのなら，後部硝子体.離（PVD）が起こっているとどうなるのであろうか．筆者らはPVDの有無がDRの病型にどう影響するかを後ろ向きに検索した2）．対象はDR379例735眼で，平均観察期間は37カ月であった．初診時の症例は硝子体所見により第1群（PVD完成）64眼，第2群（部分PVD）172眼，第3群（no-PVD）495眼に分類された（表1）．完全PVD群は平均年齢が10歳高く，ほとんどが単純網膜症に留まった．部分PVD群は98％が増殖網膜症になり，77％に硝子体手術が実施された．硝子体図3糖尿病網膜症における輪状増殖病変の形成過程上：初診時のカラー眼底とフルオレセイン蛍光造影．左下：汎網膜光凝固で血管拡張は収まった．右下：円錐形の不完全硝子体.離に沿って新生血管が成長し，輪状増殖膜を形成した．220あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015（48）表1硝子体と糖尿病網膜症の病型（平均37カ月の経過）完全PVD（68眼）部分PVD（172眼）PVD未発（495眼）平均年齢（歳）5554単純網膜症（％）1前増殖網膜症（％）919増殖網膜症（％）0汎網膜光凝固（％）548689硝子体手術（％）029視力経過（初診→最終）0.4→0.40.05→0.080.4→0.4最終視力0.1未満（％）93816316491986077PVDがあれば，ほとんどが単純網膜症に留まる．未.離（no-PVD）群は単純網膜症が31％，増殖網膜症が60％であった．PVDがあれば，ほとんどが単純網膜症に留まり，初診時の視力が維持されることがわかった．初診時に硝子体が未.離（no-PVD）であると，網膜症の予後はさまざまであることが予想される．大学病院を受診する症例は，ほとんどが汎網膜光凝固（PRP）を必要とする．筆者らは初診時にPVDが未発（noPVD）で，かつ未治療のDR78例104眼（平均年齢53歳）を対象に，PRP後のPVDの頻度を後ろ向きに検索した3）．平均59カ月の観察期間で31眼（30％）に部分PVDが起こったが，完全PVDをきたしたのは11眼（11％）にすぎなかった（図4）．DRではPRPを行っても完全PVDはなかなか起きないことがわかった．III硝子体の解剖硝子体は透明であるため，その構造を生体眼で観察することはむずかしい．Kishiらは剖検眼の硝子体をフルオレセインで染色し，水浸状態で観察することで，黄斑前には生理的な液化腔「後部硝子体皮質前ポケット」（以下，ポケットと略）が存在することを報告した4）．ポケットの後壁は薄い硝子体皮質からなり，前壁はゲルからなっている（図5）．ポケットは透明であるため，細隙灯顕微鏡ではその同定が困難であった．トリアムシノロンによる硝子体可視化により5），硝子体手術中にポケットが明瞭に観察されるようになった6）．ポケットは光干渉断層計（OCT）の出現によって生体眼で断片的に観察できるようになった．Time-domainOCT（TD-OCT）では，網膜から薄く.離した後部硝子体膜（ポケット後壁）が観察でき，spectraldomainOCT（SD-OCT）になると，ポケットそのものが部分的（49）（％）50403020100n＝104部分PVD完全PVD36122436（月）0終診図4硝子体未.離眼へのPRP後の硝子体変化に見えるようになった．2012年に上市されたsweptsourceOCT（SS-OCT）は，硝子体ポケットの全貌を鮮明に描出できるようになった7）．ポケットは小児以上で常に存在する．成人では黄斑前方の舟形の液化腔であり，その横径は約4乳頭径である．後壁は薄い硝子体皮質で前壁はゲルからなる．同一個体で屈折度に左右差がない場合，ポケットの形は両眼でよく類似している（図6）．SS-OCTによる観察ではポケットとCloquet管を結ぶ連絡路があることがわかった．Cloquet管は水晶体の後方の後房へ開口している．つまり房水はCloquet管を通ってポケットに流入する可能性がある．これはポケットの存在意義を考えるうえに興味深い．たとえば房水はビタミンCの濃度が血漿の26倍もある．ビタミンCは抗酸化物質で，水晶体を活性酸素から守る役割をしている．黄斑は光が収束する場所で代謝が盛んである．そのため活性酸素が大量に産生されると思われる．ここにビタミンCを大量に含んだ房水が流入することは合目的的である．ポケットは近視の度が増えると拡大する傾向がある．IV硝子体ポケットから糖尿病網膜症増殖病変を考えるポケットは透明であるが，常に存在する．眼底病変を立体的に把握するためには，黄斑に4乳頭径のポケットが乗っていることを常に意識するとよい（図7）．こうすると，硝子体出血のなかには，ポケット内出血があることがわかる（図8）．DRでは増殖病変は黄斑を囲むように輪状に形成される傾向にある（図3）．このような状態では，硝子体は輪状増殖の部位でのみ網膜と癒着しているが，それ以外ではPVDが起こっていると考えられていた（図9）8）．筆者らはポケットの存在から，黄斑ではゲルだけが分離しており，硝子体皮質は網膜に接していあたらしい眼科Vol.32，No.2，2015221Pocket(Kishi)FoveaPocket(Kishi)Fovea図5硝子体の解剖左：RonaldG.Michels：Retinaldetachment.1990,Mosbyより改変．右：後部硝子体皮質前ポケット〔文献4）より〕．右眼左眼pcpc図6SS.OCTで観察した24歳男性の硝子体ポケット（p）右眼屈折は.3.5D，左眼は.4.5D．左右眼でポケットの形が似ている．Cloquet管（C）とポケットの間に連絡路（→）がある．〔文献5）より〕ると考えた9）（図9）．DRでは硝子体は徐々に収縮する．ポケットの周辺側ではゲルの収縮に伴ってPVDが起こるが，黄斑ではポケットゆえにゲルと硝子体皮質が分離しているので，硝子体皮質は.離しにくい（図10）．黄斑への牽引は硝子体皮質が接線方向に収縮したり，partialPVDを起こすことで生じる（図10）．新生血管を含んだ線維膜は，円錐形のpartialPVDに沿って増殖するため，輪状増殖病変をつくる．実際には中間周辺部では新生血管が多発するため，所々でepicenterによる癒着ができている．SS-OCTで硝子体を観察すると，ポケットの周囲では，硝子体ゲル内の線維が垂直に硝子体皮質に刺入している（図11）．このこともゲルの収縮が硝子体皮質の.離を引き起こす説明になる．図7硝子体ポケットと眼底ポケットの横径は約4乳頭径．222あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015（50）図8ポケット内出血上：カラー眼底，下：OCT所見．図10硝子体と糖尿病網膜症ゲルの収縮により円錐形PVDが起こる．黄斑への牽引は硝子体皮質を介して起こる．Vポケット底では何が起こっているのか加齢に伴うPVDは，液化腔内の液体成分が硝子体皮質の穴から硝子体の後方に流出することにより急性に起こると考えられていた．Uchinoらは2001年に黄斑部ではPVDが起こる前に中心窩周囲にPVD（perifovealPVD）が生じていることを報告した10）．当時のtimedomainOCTでは，網膜から.離した後部硝子体膜をとらえるのがやっとで，硝子体の内部構造は描出できなかった．このため，なぜ黄斑でperifovealPVDが起こるのかは説明できなかった．筆者らは加算平均によりスペックルノイズを減少させたSD-OCTまたはSS-OCTで12.89歳の正常者306人の黄斑前硝子体を観察した11）．その結果，若年者ではPVDは生じておらず，ポケットが黄斑前にある（stage0）．30歳代から黄斑周囲に部分PVDが生じ（stage1），それが加齢とともに中心窩周囲PVD（perifovealPVD）に進行する（stage2）．（51）従来説ポケット説図9輪状増殖病変における硝子体所見の解釈PocketPocket図11SS.OCTでみた硝子体の線維構築〔23歳，男性（左眼）〕上：水平断，下：垂直断．ポケットの外側では硝子体線維が垂直に硝子体皮質に刺入している．その後，中心窩での接着がはずれて，ポケット後壁が黄斑から.離する（stage3），その後，視神経乳頭でも接着がはずれて完全PVD（stage4）へ移行する（図12）．正常人の年齢別のPVDの分布をみると，完全PVDの頻度は60歳代では半数，70歳代では8割となっている．一方，中心窩周囲の部分PVDは40.60歳代では20.40％の頻度にあり，生理的にありふれた現象であることがわかる（図13）．PerifovealPVDは黄斑円孔の病因となるが（図14），perifovealPVD自体は生理的な現象であり，けっして病的なものではない．PerifovealPVDは完全PVDへの進行過程に生じるが，ほとんどの人であたらしい眼科Vol.32，No.2，2015223bpapcppapcp図12黄斑での初発PVDa：paramacularPVD（stage1），b：perifovealPVD（stage2），c：macularPVD（stage3）．p：pocket．〔文献9）より〕図14PerifovealPVDとstage1黄斑円孔は無症候性で中心窩に傷害を与えない（図15）．中心窩での癒着が強い人が黄斑円孔12）や黄斑硝子体牽引症13）を生じると考えられる．VI糖尿病黄斑浮腫と硝子体ポケットDRの評価にPVDの有無は重要である．PVDがあれば単純網膜症に留まることが多く，視力も維持されるこ224あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015■stage4■stage3■stage2100806040200SubjectsbyPVDStage％■stage1■stage010～1920～2930～3940～4950～5960～6970～7980～89（n＝22）（n＝23）（n＝25）（n＝46）（n＝52）（n＝91）（n＝69）（n＝40）SubjectsAge,y図13年齢別のPVDの頻度stage0：noPVD，stage1：paramacularPVD，stage2：perifovealPVD，stage3：macularPVD，stage4：completePVD．〔文献9）より〕図15無症候性のperifovealPVD〔65歳，男性（左眼）．視力1.2X.7.0D〕上：perifovealPVDがあったが自覚症状なし．下：6カ月後，macularPVDとなった．他眼（右眼）はstage1黄斑円孔が初診時にあった．とは前述した2）．黄斑における硝子体の状態は細隙灯顕微鏡では観察困難であったが，SS-OCTはそれを可能にした．糖尿病黄斑浮腫への硝子体の関与は以下の3型に分類される（図16）．1）ERM型：ポケットの後壁の硝子体皮質が黄斑前膜（ERM）のように肥厚し収縮する（図17）．これにより黄斑浮腫が増強する．硝子体が未.離で起こる場合と，黄斑でPVDが起こり，ポケット後壁が網膜面に残存する場合がある．2）PerifovealPVD型：中心窩の周囲でポケット後壁（52）3）トランポリン型：中心窩での牽引がはずれて，ポケット後壁が.離したもの．眼底は球面の一部であるため，硝子体皮質はトランポリン状で前方凸になる（図19）．中心窩での硝子体牽引が解除された状態であり，黄斑浮腫の軽減が期待できる．ERM型PerifovealPVDトランポリン型VII糖尿病黄斑浮腫への硝子体手術図16ポケット底の変化と糖尿病黄斑浮腫糖尿病黄斑浮腫（DME）への硝子体手術は，緊張したが.離したもの（図18）．.胞様黄斑浮腫（CME）を生後部硝子体膜がある例に対して始まった．わが国では硝じる例ではこの形が最も多い．子体ポケットの存在が硝子体手術のrationale（合理的根図17症例〔34歳，男性．左眼，視力（0.9）〕：ERM型ポケット後壁の硝子体皮質がERMになっている．ODOS図18症例（59歳，女性）上：右眼，視力（0.1）．ERM型．ポケット後壁は.離して一部欠損している．残存または分離した硝子体皮質がERMになっている．下：左眼，視力（0.3）．PerifovealPVD型．中心窩にCMEがある．（53）あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015225ODOSODOS図19症例（45歳，女性）上：右眼，視力（0.3）．トランポリン型．ポケット後壁が黄斑部で.離している．小さいCMEがある．下：左眼，視力（0.5）．PerifovealPVD型．CMEがある．1,2001,000硝子体牽引Finalthickness（μm）n＝161800600400サイトカイン図20糖尿病黄斑浮腫への硝子体手術の目的上：ポケット底を介した硝子体牽引の解除．下：サイトカインの除去．拠）となった（図20）．すなわち，①ポケットの後壁による接線方向あるいは前方への牽引の解除，②ポケット内に貯留したサイトカインの除去，③硝子体切除により，硝子体腔が酸素を含んだ房水により置換される，というものであった．その後，PVDが生じている例でもDMEへの硝子体手術が有効であることがわかった．PVDのあるDMEへ硝子体手術をしてみると，.離し226あたらしい眼科Vol.32，No.2，20152000Preoperativethickness（μm）図21糖尿病黄斑浮腫への硝子体手術―術前後の中心窩厚たゲルの後方に粘稠性液体が貯留していることに気づく．硝子体切除により，これらが硝子体腔の外へ洗い流される一方，新鮮な房水に置き換わることが有利に働くのであろう．筆者らは214眼（152人）のDMEへ硝子体手術を行い，その視力と中心窩厚を測定した．経過観察は12.140カ月（平均37カ月）である．中心窩厚はほとんどの例で薄くなった（図20）．一方で視力は術後（54）02004006008001,0001,20012カ月で，45％が2段階以上改善，46％が不変，9％が悪化という結果であった（図21）．悪化の原因は血管新生緑内障，視細胞外節の喪失（図22）が主であった．おわりにDRは網膜血管病であるが，その病態は硝子体によって修飾される．PVDがあれば単純網膜症に留まることが多い．増殖網膜症では線維血管膜は黄斑を囲むように輪状になる傾向がある．これは増殖組織が，硝子体ポケットの外縁に沿って形成されるからである．硝子体ポケットの外側ではゲルの収縮により円錐型の部分PVDが起きやすく，線維血管膜はそれを足場に成長する．黄斑部では硝子体ポケットがあるため，ゲルの収縮による牽引は黄斑にかからない．黄斑への硝子体牽引は，ポケットの後壁によって生じる．ポケット後壁が黄斑前膜のように収縮すると，黄斑浮腫は増悪する．ポケット後壁がperifovealPVDを起こすと，CMEの原因になりやすい．DRの評価と手術適応の決定には硝子体ポケットの存在を念頭に置くべきである．文献1）ShimizuK,KobayashiY,MuraokaK：Midperipheralfundusinvolvementindiabeticretinopathy.Ophthalmology88：601-612,19812）大谷倫裕，飯田知弘，岸章治：糖尿病網膜症の予後決定因子としての後部硝子体.離．臨眼51：744-748,19973）大谷倫裕，丸山泰弘，豊川陽子ほか：硝子体未.離の糖尿病網膜症への汎網膜光凝固と後部硝子体.離の頻度．眼紀48：1300-1303,19974）KishiS,ShimizuK：Posteriorprecorticalvitreouspocket.ArchOphthalmol108：979-982,19905）SakamotoT,MiyazakiM,HisatomiTetal：Triamcinolone-assistedparsplanavitrectomyimprovesthesurgicalproceduresanddecreasesthepostoperativeblood-ocularbarrierbreakdown.GraefesArchClinExpOphthalmol240：423-429,20026M12MFinal404544504643109130％20％40％60％80％100％■Improved■Unchanged■Worsened図22糖尿病黄斑浮腫への硝子体手術後の視力6）FineHF,SpaideRF：Visualizationoftheposteriorprecorticalvitreouspocketinvivowithtriamcinolone.ArchOphthalmol124：1663,20067）ItakuraH,KishiS,LiDetal：Observationofposteriorprecorticalvitreouspocketusingswept-sourceopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci54：3102-3107,20138）McMeelJW：Diabeticretinopathy：fibroticproliferationandretinaldetachment.TransAmOphthalmolSoc69：440-493,19719）KishiS,ShimizuK：Clinicalmanifestationsofposteriorprecorticalvitreouspocketinproliferativediabeticretinopathy.Ophthalmology100：225-229,199310）UchinoE,UemuraA,OhbaN：Initialstagesofposteriorvitreousdetachmentinhealthyeyesofolderpersonsevaluatedbyopticalcoherencetomography.ArchOphthalmol119：1475-1479,200111）ItakuraH,KishiS：Evolutionofvitreomaculardetachmentinhealthysubjects.JAMAOphthalmol131：13481352,201312）KishiS,HagimuraN,ShimizuK：Theroleofthepremacularliquefiedpocketandpremacularvitreouscortexinidiopathicmacularholedevelopment.AmJOphthalmol122：622-628,199613）SpaideRF,WongD,FisherYetal：Correlationofvitreousattachmentandfovealdeformationinearlymacularholestates.AmJOphthalmol133：226-229,2002☆☆☆（55）あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015227

特集●最先端の硝子体手術あたらしい眼科32（2）：209.217，2015特集●最先端の硝子体手術あたらしい眼科32（2）：209.217，2015加齢黄斑変性に対する再生医療の実際と可能性ActualandPotentialRegenerativeMedicineforAge-RelatedMacularDegeneration栗本康夫＊I加齢黄斑変性治療の現況加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）は，欧米先進国において成人の中途失明原因の第1位を占める眼疾患である．以前はわが国での本疾患の頻度は比較的少ないと考えられていたが，近年，増加している．Population-basedの疫学調査である久山町スタディの報告によると50歳以上のAMDの有病率は1998年調査時の0.8％に対して2007年には1.3％とわずか9年の間に5割近くも上昇し1），これにわが国の人口構成比における高齢者人口の増加を加味すると患者数は急増しているといってよい．本疾患の原因は加齢に伴う網膜色素上皮（retinalpigmentepithelium：RPE）の疲弊・劣化にあり，加齢に加えて喫煙などの環境因子や遺伝的背景も発症リスクになっていることが知られている．AMDは脈絡膜新生血管（choroidalneovascularization：CNV）が関与する滲出型とCNVの関与なくRPEが萎縮し引き続いて視細胞も変性していく萎縮型の二型に分けられ，わが国では滲出型の頻度が高く1），視機能の障害は萎縮型よりも滲出型のほうがより急速かつ深刻である．萎縮型のAMDには今のところ有効な治療法がないが，滲出型AMDに対しては，近年，光線力学療法や抗VEGF治療などのCNVを選択的に抑制する治療法が導入され，現在では抗VEGF療法がAMDに対するファーストラインの治療法となっている（図1）2）．網膜も含めて病変部を光凝固するより他に治療法がなかった10年余り昔に比べて，抗VEGF治療が標準治療として普及した現況は画期的な進歩を遂げたといって良いだろう．多くの滲出型AMD症例で視機能を維持し，部分的には視機能の改善も得られるようになった．しかしながら，抗VEGF治療が画期的な治療であるといっても，AMD発症の背景にあるRPEを治療しているわけではなく，原因治療ではない．また，多くの症例ではCNVを持続的に抑制するために延々と抗VEGF薬の硝子体内注射を行い続けなければならず，長期的な予後にも限界がある．また，抗VEGF薬への反応には個体差があり，治療への反応不良例も稀ではない．抗VEGF薬によりCNVを抑制する現行標準治療は滲出型AMDの予後を大きく改善したが，やはり対症療法ゆえの限界は免れ得ない．一方で，AMD発症の背景にある加齢により劣化したRPEそのものを治療することができれば本疾患の原因治療になり得る．II加齢黄斑変性に対する網膜色素上皮移植とiPS細胞AMDにおいて加齢により疲弊・劣化したRPEを健常なRPEをもって換えるという治療法の着想は以前から存在した．実際に健常なRPEをAMD患者の黄斑下に移植する試みはこれまでに多数なされており，胎児組織移植3,4），自家虹彩組織5），自家RPE細胞懸濁液移植6），自家RPE細胞シート7,8）などのクリニカルトライアルが＊YasuoKurimoto：神戸市立医療センター中央市民病院眼科・先端医療センター病院眼科〔別刷請求先〕栗本康夫：〒650-0047神戸市中央区港島南町2丁目1-1神戸市立医療センター中央市民病院眼科0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（37）209網膜色素上皮（RPE）の加齢劣化前駆病変萎縮型AMD・経過観察・ライフスタイルと食生活の改善・AREDSに基づくサプリメント摂取加齢黄斑変性（AMD）滲出型AMD中心窩を含むCNV中心窩を含まないCNV典型AMDPCVRAP規定の間隔で経過観察（矯正視力，眼底検査，OCT）/維持期の追加治療抗VEGF薬PDTあるいは抗VEGF薬または併用療法PDT-抗VEGF薬併用療法レーザー光凝固新生血管の抑制新生血管の抑制網膜色素上皮（RPE）の加齢劣化前駆病変萎縮型AMD・経過観察・ライフスタイルと食生活の改善・AREDSに基づくサプリメント摂取加齢黄斑変性（AMD）滲出型AMD中心窩を含むCNV中心窩を含まないCNV典型AMDPCVRAP規定の間隔で経過観察（矯正視力，眼底検査，OCT）/維持期の追加治療抗VEGF薬PDTあるいは抗VEGF薬または併用療法PDT-抗VEGF薬併用療法レーザー光凝固新生血管の抑制新生血管の抑制図1加齢黄斑変性に対する現行の標準治療滲出型AMDに対しては光線力学療法や抗VEGF薬によるCNVの抑制が標準治療であるが，これは対症療法であり，AMD発症の背景になっているRPEには手がつけられていない．また，萎縮型AMDに対しては有効な治療法がない．表1滲出型加齢黄斑変性に対する過去の網膜色素上皮移植の問題点ドナー組織問題点胎児RPE倫理的問題，拒絶自家虹彩組織効果不十分自家RPE細胞懸濁液生着不良自家RPEシート過大な手術侵襲すでに報告されている．しかし，胎児組織移植は倫理的な問題をはらんでいるうえに，他家移植であるがゆえの免疫学的拒絶の問題があり，自家虹彩組織の移植では十分な効果が得られなかった．自家RPE移植については，RPE懸濁液では生着不良であったものの，自家RPEシートを移植した場合には，症例によっては良好な治療効果が報告されており8），RPEシート移植が滲出型AMDの治療パラダイムとなり得るproofofconcept（POC：概念実証）となっている．しかしながら，自家RPEシート移植についても，ドナー組織として患者本人の（文献2の図より改変）RPEを周辺部網膜下から切り出す操作の手術侵襲が大きく，合併症リスクの問題などにより，標準治療とはなり得ていない（表1）．このようにAMDに対するRPE移植はドナーの供給が大きなネックとなっていたが，最近になって幹細胞研究が飛躍的に進歩し，幹細胞を実験室でRPEに分化させて移植に使用できる可能性がでてきた．哺乳類でも網膜組織幹細胞が存在することが示され，網膜幹細胞からドナー組織を得る方法が模索されたが，網膜組織幹細胞は数も少なくて採取培養がむずかしく，治療効果を得るのに必要な大量の細胞培養もむずかしいと思われた．そうしたなか，胚性幹（embryonicstem：ES）細胞より網膜色素上皮細胞を分化させることができるようになり9），多能性幹細胞をソースとするRPE移植への見通しが開けたのである．しかし，ES細胞を用いる場合でも，依然として，他家移植による拒絶の問題と，ヒト胚を用いることによる倫理的な問題はついて回っていた．210あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015（38）遺伝子導入iPS細胞ES細胞大量の細胞を準備可能受精卵多能性幹細胞内部細胞塊本人の体細胞倫理的問題免疫学的問題分化網膜細胞移植網膜神経細胞患者網膜色素上皮細胞図2ES細胞とiPS細胞による細胞治療多分化能と自己複製能を有するES細胞を用いると細胞治療に必要な大量の体細胞を比較的容易に得ることができる．ただし，ES細胞には受精卵を破壊するという倫理的問題と他家移植ゆえの免疫学的問題を有していた（図左側）．これに対し，iPS細胞（図右側）はES細胞と同等の能力を有しながら，患者の体細胞から得られるので，倫理的問題と免疫学的問題をクリアできる．212あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015（40）ために，iPS細胞およびRPEの培養方法も動物実験の研究で用いた手法をそのまま臨床に用いることはできない．移植細胞の作製過程で他動物由来の細胞との接触あるいは血清などの他動物由来の成分を使用しての培養は避けるべきである．そこで，培養工程で動物細胞を使用せず，血清も使用しない方法に改良し，さらに分化誘導に使用する合成蛋白も低分子化合物で置き換えるなど，RPEの分化培養方法の全面的な見直しを行った．また，iPS細胞を移植治療に用いるうえでもっとも懸念されていたのが，移植細胞の腫瘍化の可能性である．ヒトiPS細胞の発明当初は遺伝子導入にレトロウイルスが使用されていたため12），染色体にレトロウイルスベクターが組み込まれることによりランダムな遺伝子の活性化が起こって移植細胞が腫瘍化する可能性があった．また，それとは別に，移植RPEに未分化なiPS細胞が混入することによって，未分化細胞が増殖して奇形腫を形成する可能性もある．iPS細胞の作製については，ウイルスを使用せずプラスミドベクターにより遺伝子導入を行うことで，iPS細胞にゲノムへの遺伝子導入が起こらない方法13,14）を採用し，染色体へのベクター組み込みによる腫瘍化の危険は回避された．また，RPE細胞の分化誘導においては，RPEが有する色素をマーカーとして分化RPE細胞の選別が可能で，RPE細胞だけを増殖させて細胞シートを作製することができ，なおかつRPE細胞以外の未分化の細胞が混入しても0.01％の精度で検出することができることを筆者らのグループは確認した．この方法でヒトiPS細胞から分化誘導したRPE細胞を100匹以上の免疫不全マウスに移植して，6カ月間以上観察してもRPE細胞から腫瘍は発生しなかった．こうした造腫瘍試験の結果から，iPS細胞由来RPEが移植後に腫瘍化する可能性はきわめて低いと考えている．また，iPS由来RPE細胞シートの安全性の問題とは別に，RPEシートを移植する手術の安全性も担保する必要がある．この移植手術工程の大半はCNV抜去手術の手技を用いることで遂行可能であるが，iPS細胞由来RPEシートを黄斑部網膜下に移植する手技については専用デバイスを開発し，実験動物などで移植実験を重ね，安全性と信頼性の確認を行った．上述のような「魔の川」を乗りきるための準備を整え夢の治療として現実味に乏しかった網膜の再生医療が現実のものになろうとしている．幹細胞を利用しての中枢神経系の再生医療は，大きく分けて，内在性幹細胞の賦活，組織幹細胞もしくは前駆細胞の移植，幹細胞より作製した体細胞の移植の3つのストラテジーが想定されている．ただし，前二者については生体内での細胞の分化や脱分化，あるいは増殖を制御するための知見が不十分で技術も確立していないので現時点での臨床応用はむずかしい．現在，臨床応用への期待が高まっているのは，多能性幹細胞から治療に必要な体細胞を分化させて移植するストラテジーである．体細胞移植による網膜の再生を考える場合，神経網膜においては移植細胞がホスト網膜の神経ネットワークと有機的な結合をすることが機能の再建には必須である．その点で，神経ネットワークがより複雑となる中枢側，すなわち網膜内層にいくほどホスト神経ネットワークとの有機的な結合を得ることがむずかしく，末梢側の網膜外層のほうが容易であると考えられる．したがって，細胞治療による網膜再生治療は外層から着手されるのが自然な流れといえる．とくに神経細胞ではないRPEは移植細胞がホストの神経ネットワークに組み込まれる必要がなく，移植されたRPEがinsituにてホスト組織と生理的に接着して細胞固有の機能を発揮してくれれば目的を達する．網膜再生医療の実現をめざすうえで，最初の細胞治療ターゲットにRPEが選ばれるのが必然であり，疾患の原因がRPEの加齢劣化に根ざすAMDが最初の対象疾患になるのも合理的帰結である．IV加齢黄斑変性に対するiPS細胞を用いた臨床研究多能性幹細胞からRPEを分化培養させる技術の確立と，倫理的問題と免疫学的問題をクリアできる多能性幹細胞であるiPS細胞を得て，AMDに対して多能性幹細胞を用いRPE移植を臨床応用する下地は整ったといえる．しかし，臨床応用への下地は整ったといってもラボにおける動物実験とベッドサイドでの臨床治療との間には大きな隔たりがある．俗にいう「魔の川」である．臨床応用にあたって第一に優先されるのは安全性であり，未知の感染症や予期せぬ生理的反応を可及的に除外するAMD患者RPE細胞シートの作製RPE細胞RPE細胞の分化誘導皮膚線維芽細胞遺伝子導入（リプログラミング）細胞シート移植手術iPS細胞AMD患者RPE細胞シートの作製RPE細胞RPE細胞の分化誘導皮膚線維芽細胞遺伝子導入（リプログラミング）細胞シート移植手術iPS細胞図3自家iPS細胞由来RPEシート移植治療の流れ滲出型AMD患者より直径4mmの皮膚を採取し皮膚線維芽細胞を培養．線維芽細胞よりiPS細胞を樹立し，さらにRPEへの分化を誘導．RPEは細胞シート状に培養し，患者の黄斑部網膜下に本人のiPS細胞由来のRPE培養シートを移植する．神経網膜CNVRPE自家iPS細胞由来RPEシートRPEシートの網膜下移植CNVの抜去RPEシートをレーザーでカット0.65.0.65mm1.3mm3.0mm図4自家iPS細胞由来RPEシート移植手術手順硝子体手術を行って黄斑部下のCNVを抜去．CNV抜去後に生じたホストRPEの欠損部位にiPS細胞由来のRPEシートを移植する．RPEシートは表裏が確認できるように一隅にカットをいれておく．表2臨床研究症例選択基準と除外基準選択基準1）少なくとも一眼が滲出型AMD（特殊型を含む）と診断されている患者2）同意取得時の年齢が50歳以上の患者3）中心窩下にCNV，瘢痕形成または網膜色素上皮裂孔を認める滲出型AMDの患者4）被験眼の矯正視力が手動弁以上0.3未満の患者5）被験眼が標準治療後も，滲出性変化が残存する，もしくは再発を繰り返す患者6）マイクロペリメトリー（MP-1）による視感度測定において，中心半径4°以内の平均感度が5dB以下の患者7）本臨床研究について十分に理解したうえで，文書による同意が得られた患者除外基準1）眼感染症を合併している患者2）その他の網膜疾患（糖尿病網膜症，高血圧網膜症，血管閉塞など）を合併している患者3）視神経萎縮の確認された患者4）眼圧コントロールのできない緑内障の患者5）重度の肝障害（ASTまたはALTが100IU/L以上）の患者6）透析を要する重度の腎機能障害の患者7）B型肝炎ウイルス抗原，C型肝炎ウイルス抗体，ヒト免疫不全ウイルス抗体，成人T細胞白血病ウイルス抗体，梅毒血清反応陽性の患者8）抗生物質（ペニシリン，ストレプトマイシン），ウシ血清にアレルギーのある患者9）抗凝固薬または抗血小板薬を，移植前に中止できないと当該診療科の主治医が判断した患者10）全身麻酔に不適切と麻酔医が判断した患者11）悪性腫瘍の合併または5年以内の既往のある患者12）インドシアニングリーンおよびフルオレセインに対して薬剤アレルギーの既往を有する患者13）妊娠中もしくは授乳中の患者．妊娠している可能性のある患者（男性または閉経後2年以上経過している患者，不妊手術を受けているものを除く）．患者本人もしくはパートナーが妊娠を希望している患者14）同意取得前1カ月以内に他の治験または臨床研究に参加していた患者15）その他，研究責任者または研究分担医師が不適当と判断した患者表3臨床研究の評価項目主要評価項目（1）iPS細胞由来RPEシートに起因する有害事象1．移植片の生着不全，免疫拒絶反応2．腫瘍化（2）移植手術・手技に伴う有害事象1．網膜・脈絡膜出血，硝子体出血2．網膜裂孔および網膜.離副次評価項目（1）安全性1．iPS細胞由来RPEシートに起因するその他の有害事象の重症度および発現頻度2．移植手術・手技に伴う，その他の有害事象の重症度および発現頻度その他，CTCAEv4.0-JCOGに基づき，すべてのGrade2以上の有害事象の種類，重症度および発現頻度（2）有効性1．OCTによる網膜厚2．蛍光眼底造影による新生血管の有無3．多局所ERG,MP-1による網膜感度4．視力5．QOLの変化（VFQ-25スコアによる評価）あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015215（43）シートの枚数を増やす，もしくはより大きなシートの移植を行う予定である．術後は1年間にわたって経過観察し，後述の評価項目について検討する．患者選択基準と除外基準を表2に，主要評価項目と副次評価項目を表3に示した．本臨床研究は，iPS細胞を用いた細胞治療の世界初の症例であり，安全性の確認が今回の臨床研究の主たる目的となる．したがって，主要評価項目は本プロトコール治療の安全性の検討になっている．安全性の検討は，移植したiPS細胞による有害事象の有無と手術による有害事象に分けて検討する．また，副次項目として，その他のあらゆる有害事象を検証し，治療による効果についても検討を行う．ただし，今回の対象は現行の標準治療を行っても病状が進行してすでに黄斑部の視細胞が変性してしまった症例に限定している．したがって，治療が成功しても，大幅な視機能の回復は望めない．それでも，本治療によりエンドレスに続く抗VEGF治療から離脱して視機能の低下が食い止められれば，それだけでも患者にとっては大きなメリットがあると考えられる．第1例目の症例は2013年8月よりリクルートを開始し，十分な説明を行ってインフォームド・コンセントを取得できた患者に対してスクリーニング検査を行って選択基準を満たし除外基準をクリアしていることを確認したうえで，臨床研究に登録した．皮膚採取の施行からiPS樹立とRPE細胞の培養には当初の予定どおり約10カ月間を要し，2014年の9月12日に患者iPS由来RPEシートの移植手術を施行した．術中の様子を図5に示す．特段の術中および術後合併症はなく，現在は術後1年間の経過観察中である．V今後の可能性AMDに対するRPE移植治療はまだ1例の移植手術を実施したところで，多くを語ることはできないが，本治療の安全性が確認されれば，視細胞が残存しており視力の回復が期待できるより早期の症例へと対象症例の範囲を拡大していくことになろう．視機能の維持あるいは改善の治療効果が確認できれば，当面は，抗VEGF治療への反応が不良な症例に対するセカンドラインの治療となると思われる．iPS細胞由来RPEシートがいかに安全なドナー組織であっても，移植のために必要な黄斑下手術は手術合併症のリスクを免れることはできない．本治療が加齢黄斑変性のファーストラインの治療になるためには，移植手技の安全性の向上と低侵襲化が必要であろう．移植手術が，たとえば現在の白内障手術に準じる安全性と信頼性を獲得すれば，視細胞がほとんど障害を受ける前の病初期の段階で劣化したRPEの細胞治療を行い，AMDの根治的治療を行えるようになるかもしれない．CNV移植用デバイス先端RPEシート網膜切開創図5自家iPS細胞由来RPEシート移植術中所見網膜黄斑部の耳側より網膜下ニードルを刺入し人工的網膜.離を作製したのち，CNVと網膜との癒着を慎重に.がしながらCNVを抜去（写真上）．CNV抜去で生じた網膜層創を切開拡張して移植用デバイスを網膜下に挿入し，RPEシート片を黄斑下に移植（写真下）．このあと，パーフルオロカーボンで網膜を復位させ，シリコーンオイルタンポナーデを行って手術を終了．シリコーンオイルは8週間後に抜去した．CNV移植用デバイス先端RPEシート網膜切開創図5自家iPS細胞由来RPEシート移植術中所見網膜黄斑部の耳側より網膜下ニードルを刺入し人工的網膜.離を作製したのち，CNVと網膜との癒着を慎重に.がしながらCNVを抜去（写真上）．CNV抜去で生じた網膜層創を切開拡張して移植用デバイスを網膜下に挿入し，RPEシート片を黄斑下に移植（写真下）．このあと，パーフルオロカーボンで網膜を復位させ，シリコーンオイルタンポナーデを行って手術を終了．シリコーンオイルは8週間後に抜去した．216あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015（44）ただし，本治療が標準治療となるには他の問題もある．現状は患者本人の細胞からiPS細胞を樹立しRPEを得るまでに約10カ月の月日と多額の費用を要している．今後，より高い治療効果をめざすうえで，移植細胞の培養準備に要する時間のために最適な治療タイミングを逸しかねないし，高額な費用は誰もが受けられる標準治療となるためには大きな障害となる．こうした問題を解決するために，健常ボランティアよりさまざまなタイプの主要組織適合抗原（majorhistocompatibilitycom-plex：MHC）のiPS細胞株を樹立しバンク化する構想が進んでいる．iPS細胞バンクが整備され，あらゆるMHCタイプのiPS細胞が即座に手に入るようになれば，拒絶の問題を回避しつつ，治療までの期間を短縮し費用も低く抑えることが可能となる．今後，わが国の保険診療による標準治療に向けてはこの方向性で進んでいくと予想され，自家移植は一部の患者を対象に限定的に施行される医療となるかもしれない．ただし，今後，技術的なブレークスルーにより状況が変化する可能性はある．なお，本臨床研究の当初計画では症例毎に安全性を確認するインターバルをとりながら，治療症例を逐次追加し6例を行う予定であった．しかしながら，本計画が認可された後の2014年秋に再生医療新法が施行され，現行の枠組みでの臨床研究が継続できなくなった．このため，同じプロトコロールで新たに臨床研究の申請を行うか，京都大学iPS細胞研究所で構築中のiPS細胞バンクによる他家移植に移行するかを検討中である．RPEの次に来る網膜再生医療のターゲットは前述のように神経網膜の最外層に位置し，視覚路の末梢端にあたる視細胞であろう．視細胞の移植も古くより動物実験が試みられてきたが，必要量のドナーの確保や移植細胞の生着効率などの問題により臨床応用への道は遠いと思われていた．最近，ES細胞から立体的な層構造をもった網膜を作製する方法が報告され15,16），この方法を用いれば網膜本来の立体的構造を有する大量の視細胞を細胞シートの状態で作製することができるため，移植における生着率が大幅に改善することが期待される．この方法を用いて，筆者らのグループはマウスでiPS細胞から作製した視細胞3次元シート移植を行い，ホスト網膜下に生着して形態学的にホスト網膜双極細胞とシナプスを形成することを報告した17）．今後，電気生理学的にホスト網膜との情報伝達が確認され，視細胞変性モデル動物で視機能改善が認められるようであれば，視細胞移植の臨床応用の実現に向けて大きく前進すると期待される．文献1）YasudaM,KiyoharaY,HataYetal：Nine-yearincidenceandriskfactorsforage-relatedmaculardegenerationinadefinedJapanesepopulationtheHisayamastudy.Ophthal-mology116：2135-2140,20092）高橋寛二，小椋祐一郎，石橋達郎ほか：加齢黄斑変性の治療指針．日眼会誌116：1150-1156,20123）AlgverePV,BerglinL,GourasPetal：Transplantationoffetalretinalpigmentepitheliuminage-relatedmaculardegenerationwithsubfovealneovascularization.GraefesArchClinExpOphthalmol232：707-716,19944）AlgverePV,GourasP,DafgardKoppE：Long-termout-comeofRPEallograftsinnon-immunosuppressedpatientswithAMD.EurJOphthalmol9：217-230,19995）AbeT,YoshidaM,Tom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特集●最先端の硝子体手術あたらしい眼科32（2）：203～208，2015特集●最先端の硝子体手術あたらしい眼科32（2）：203～208，2015網膜色素変性に対する遺伝子治療の実際と可能性CurrentandFutureGeneTherapyforPatientswithRetinitisPigmentosa池田康博＊はじめにわれわれが取得する外界情報の約80％を得るために必要な視覚を失うこと，すなわち「失明」は，患者のQOL（qualityoflife）を著しく低下させ，社会活動は大幅に制限される．世界の中途失明原因の上位を占める疾患のうち白内障や緑内障は，手術療法の進歩や点眼薬などの充実により治療することができる疾患となった．一方，網膜色素変性（retinitispigmentosa：RP）などのように現時点で有効な治療法が確立されていない疾患も数多く存在しており，早期の治療法開発が望まれている．このような難治性疾患に対する新しい治療法として期待されている方法の一つが，遺伝子治療である．2001年には米国のジョンズ・ホプキンス大学において，加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）に対する遺伝子治療の臨床プロトコールが提出され1），眼科領域における遺伝子治療の臨床応用の幕が開けた．これまでに，網膜芽細胞腫2），AMD3），レーバー先天盲（Leber’scongenitalamaurosis：LCA）4～6）という疾患に対する遺伝子治療臨床研究が報告されている．本稿では，平成25年3月よりスタートしたアジア初となるRPに対する遺伝子治療臨床研究を中心に遺伝子治療について紹介する．I遺伝子治療という治療法RPは網膜に発現する分子の遺伝子異常によって，最終的には視細胞死（アポトーシス）が生じる疾患である．分子遺伝学の発展により，これまでに多くの原因遺伝子が同定されているが，遺伝子診断にとどまらず，病態の理解や治療にまで応用しようと考えるのは自然な発想であろう．遺伝子治療の当初の発想は「遺伝子の異常を直す」，すなわち病気を根本的に治療しようというもので，この場合，欠陥のある遺伝子を正常遺伝子と置換することができれば理想的である．しかし，そのためには遺伝子相同組換えという技術を用いる必要があるが，相同組換えの効率が非常に低いことから，現時点で実現はむずかしい．そこで，現実的には，遺伝子異常を有する細胞に単に正常遺伝子を補充する（異常な遺伝子はそのまま残る）方法が取られているが，この方法では異常な遺伝子が機能を失うタイプのもの（ロスオブファンクション異常）にしか対応できないという欠点がある．また，RPは原因遺伝子が多岐にわたるため，特定の遺伝子を対象とした場合，対象患者が限られてしまうことが考えられる．一方，遺伝子治療技術が具体化するにつれ，「遺伝子を用いて治療する」方法が考えられるようになった．RPに対しても，神経栄養因子（毛様体由来神経栄養因子：CNTF，色素上皮由来因子：PEDFなど）やアポトーシス阻害因子（Bcl-2など）を網膜色素上皮細胞（retinalpigmentepithelium：RPE）や視細胞に遺伝子導入することで，基礎研究の段階ではあるが視細胞死を抑制できることが明らかとなっている7～9）．また，最近では網膜神経節細胞に光を感受する遺伝子（channelrhodop＊YasuhiroIkeda：九州大学大学院医学研究院眼科学分野〔別刷請求先〕池田康博：〒812-8582福岡市東区馬出3-1-1九州大学大学院医学研究院眼科学分野0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（31）203204あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015（32）期間に重篤な副作用がないこと，光に対する感度が上昇した症例があることが示されている6）．このように，LCA2に対する遺伝子治療は安全性と治療効果が複数の施設で確認され，症例も着実に積み重ねられている．より若年の症例を適応とすることにより，さらに高い治療効果が期待される．III網膜色素変性（RP）に対する視細胞保護遺伝子治療のコンセプトRPは網膜に発現するさまざまな分子の遺伝子異常によって最終的には視細胞死が生じるが，その共通するメカニズムは視細胞のアポトーシスと考えられている．われわれの視細胞保護遺伝子治療のコンセプトは，眼内に神経栄養因子を過剰発現させることにより，視細胞のアポトーシスを抑制しようというものである（図1）．今回の臨床研究で使用する治療遺伝子は，PEDFという神経栄養因子である．複数のRPモデル動物において，このPEDFの遺伝子導入による視細胞のアポトーシス抑制効果が認められた9,14～16）．PEDF遺伝子を搭載したサル免疫不全ウイルス（SIV）ベクター（SIV-hPEDF）をRP患者の網膜下に投与し，そこから分泌されるPEDF蛋白の視細胞保護作用により視細胞の喪失を防ぎ，RP患者の視機能低下を防ぐことをめざす．臨床応用にあたり，安全性を確認するための大型動物（カニクイザル）を用いた急性毒性試験，長期安全性試験を実施し，眼局所ならびに全身に重篤な副作用を認めないことを明らかとし17），次項で紹介する臨床研究実施計画を立案した．IV臨床研究実施計画臨床研究実施計画の学内倫理委員会での審査は平成18年7月より開始され，承認までに約2年を要した．さらに，平成22年10月に厚生労働省へ実施計画を申請し，平成24年8月に厚生労働大臣より了承された．本臨床研究の主な目的は，SIVベクターの眼内投与の安全性を確認することである（第I相臨床研究）．臨床研究実施計画の大まかな流れを図2に示す．まず第1ステージとして5名の被験者に低用量の臨床研究薬（SIV-hPEDF）を投与し各々4週間観察し，急性期の異常がsin-2）を遺伝子導入することで，網膜神経節細胞に光を感受する機能を賦与するという方法も開発されている10,11）．このような方法の場合，遺伝子の欠陥は修正されないことから根本的な治療法にはなりえないものの，遺伝子異常の種類にかかわらずより多くの患者を対象とできる点で有利である．IIレーバー先天盲（LCA）に対する遺伝子治療LCAは，1869年Leberによって報告されたRPの類縁疾患で，生後早期（多くは生後6カ月以内）より高度に視力が障害される12）．これまでに16種類の原因遺伝子が同定されており，ほとんどが常染色体劣性遺伝の形式をとる．80,000出生に1～2人の頻度で認められ，先天盲の約20％を占めるとされている．この疾患に対する臨床的に明確な効果を有する治療法は確立されておらず，予後は不良である．RPE65（LCA2）はRPEに発現し11-cis-retinalの産生にかかわるが，RPE65遺伝子に変異があると11-cis-retinalが産生されず，視細胞（桿体）が光に反応できなくなり，最終的に視細胞は死に至ってしまう．Aclandらは，このLCA2に対する遺伝子治療法として，アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いたRPEへの正常RPE65遺伝子導入という方法を試み，イヌのLCA2モデルにおいて著明な治療効果が得られることを報告した13）．2007年2月より英国のグループによって，また2007年9月より米国ペンシルバニア大学のグループによって，ヒトLCA2患者に対する遺伝子治療臨床研究が開始されており，その途中経過が報告された4～6）．英国での臨床研究では，17～23歳のLCA2患者3名に対して，AAVベクターが網膜下投与された．その結果，1名（症例3）では，投与部位に一致した感度の改善を認め，さらに暗所下での行動の著しい改善を認めたと報告されている4）．また，米国の臨床研究でも同様に，19～26歳の3名の患者を対象に遺伝子治療が行われ，治療を受けた3名とも対光反応および視野に改善を認め，うち2名では視力の改善も認めたと報告されている5）．同様に，米国フロリダ大学とペンシルバニア大学の共同研究グループからの報告でも，1年間の経過観察神経栄養因子を使った視細胞保護療法網膜に神経栄養因子（色素上皮由来因子）を遺伝子導入し，視細胞死を抑制する視力・視野日常生活に困る視細胞発症色素上皮由来因子遺伝子導入（PEDF）（神経栄養因子）網膜色素上皮細胞病気の進行を遅らせることに臨床的意義図1視細胞保護遺伝子治療のコンセプト網膜にPEDFを遺伝子導入し，分泌されるPEDF蛋白で視細胞死を防ぐ．67低濃度群（2.5×107TU/ml）インフォームド・コンセント（第1回）および患者登録患者適応の決定（先進医療適応評価委員会）治療前検査インフォームド・コンセント（第2回）治療開始（臨床研究薬投与）患者隔離解除（予定）0日7日血液・尿中・涙液中ベクターモニタリング28日急性期観察期間終了安全性評価（先進医療適応評価委員会）遺伝子治療室における患者隔離期間安全性判定・ステージアップの許可ステージアップ厚生労働省厚生科学課へ報告試験終了先進医療適応評価委員会最終患者投与より24カ月観察厚生労働省厚生科学課へ報告20高濃度群（2.5×108TU/ml）12543図2視細胞保護遺伝子治療臨床研究のおおまかな流れ臨床研究薬投与後1週間は遺伝子治療室で隔離状態となる．（33）あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015205206あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015（34）れまでに低用量群5名の被験者に臨床研究薬を投与した．平成26年6月に高用量群へのステージアップの承認を受け，高用量群への投与をスタートする予定である．図3は第1症例での手術室の様子である．手術は，23ゲージでの硝子体切除術とし，後部硝子体.離を作製したのちに41G網膜下注射針（ドルク社製）を用いて臨床研究薬を網膜下投与した（図4）．この際，黄斑部への投与を避けるように，原則4カ所に分けて計200μLを行った（図5）．投与された臨床研究薬は，概ね1週間以内に吸収されるが，第3症例では臨床研究薬が吸収さ認められないことを確認した後，第2ステージで15名の被験者に高用量の臨床研究薬を投与する計画となっている．それぞれの被験者は投与後2年間の経過観察を行うが，副作用の発生については終生追跡される予定である．本臨床研究は，安全性の確認が主な目的となっているので，適応基準と除外基準が厳密に決められている（表1）．V臨床研究の経過と今後の可能性平成25年3月26日より臨床研究はスタートし，こ表1臨床研究の適応基準と除外基準適応基準1．40歳以上の網膜色素変性患者2．1年以上九州大学病院で定期的に経過観察中で，病状が安定していると判断された患者除外基準（一部抜粋）1．失明している患者2．黄斑部合併症（黄斑上膜，黄斑浮腫など）のある患者3．緑内障を合併している患者4．網膜や網膜下に色変以外の病変（網膜出血など）を合併している患者5．心機能障害や肝機能障害など全身状態の悪い患者6．悪性新生物の既往のある患者7．妊娠または授乳中の患者など石橋教授筆者佐賀大学眼科江内田教授図3第1症例の手術室の風景筆者が術者となり臨床研究薬を投与した．41G針臨床研究薬投与部黄斑部図4左：ドルク社製41ゲージ網膜下注射針と臨床研究薬，右：第3症例の術中写真右眼に対して臨床研究薬を投与した．表1臨床研究の適応基準と除外基準適応基準1．40歳以上の網膜色素変性患者2．1年以上九州大学病院で定期的に経過観察中で，病状が安定していると判断された患者除外基準（一部抜粋）1．失明している患者2．黄斑部合併症（黄斑上膜，黄斑浮腫など）のある患者3．緑内障を合併している患者4．網膜や網膜下に色変以外の病変（網膜出血など）を合併している患者5．心機能障害や肝機能障害など全身状態の悪い患者6．悪性新生物の既往のある患者7．妊娠または授乳中の患者など石橋教授筆者佐賀大学眼科江内田教授図3第1症例の手術室の風景筆者が術者となり臨床研究薬を投与した．41G針臨床研究薬投与部黄斑部図4左：ドルク社製41ゲージ網膜下注射針と臨床研究薬，右：第3症例の術中写真右眼に対して臨床研究薬を投与した．右眼の場合刺入部位投与部位黄斑視神経乳頭黄斑を.離させない図5臨床研究薬投与のイメージ（右眼の場合）黄斑部を.離させないように，原則4カ所に分けて臨床研究薬と投与する．–208あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015（36）17）IkedaY,YonemitsuY,MiyazakiMetal：Acutetoxicitystudyofasimianimmunodeficiencyvirus-basedlentiviralvectorforretinalgenetransferinnonhumanprimates.HumGeneTher20：943-954,2009neuroprotectiveeffectviasimianlentiviralvector-mediat-edsimultaneousgenetransferofhumanpigmentepitheli-um-derivedfactorandhumanfibroblastgrowthfactor-2inrodentmodelsofretinitispigmentosa.JGeneMed10：1273-1281,2008