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抗VEGF薬の治療－種々の眼疾患，眼腫瘍への応用－

2015年8月31日月曜日

特集●抗VEGF薬による治療あたらしい眼科32（8）：1075.1081，2015特集●抗VEGF薬による治療あたらしい眼科32（8）：1075.1081，2015抗VEGF薬の治療─種々の眼疾患，眼腫瘍への応用─Anti-VEGFTherapy：UseinVariousOcularDisordersandOcularTumors加瀬諭＊石田晋＊はじめにVascularendothelialgrowthfactor（VEGF）は血管透過性因子，血管新生因子であり，さまざまな眼内血管新生疾患の病態に重要な役割を果たす．これらの病態解析を背景として，抗VEGF薬硝子体内注射が加齢黄斑変性症，網膜静脈閉塞症，糖尿病黄斑浮腫，近視性脈絡膜新生血管の治療に保険適用になり，ますます抗VEGF薬がこれらの疾患の治療に中心的な役割を果たすようになってきている．一方，上記の疾患のみならず，眼部のさまざまな腫瘍性疾患，炎症性疾患の病態にもVEGFが関与することが示され，抗VEGF薬の局所投与が試みられている．これらの疾患に対しては主としてbeva-cizumab（AvastinR）あるいはranibizumab（LucentisR）が使用されている．Bevacizumabはリコンビナントヒト化抗VEGF抗体であり，ranibizumabはヒト化抗VEGF抗体Fabフラグメントで，いずれもすべてのVEGFアイソフォームに結合し，VEGF受容体経路を阻害する．本稿では眼部腫瘍性疾患，増殖性疾患，炎症性疾患，すなわち前眼部疾患として結膜扁平上皮癌，翼状片，後眼部疾患として放射線網膜症，Coats病，結節性硬化症，vasoproliferativeretinaltumor，最後にぶどう膜炎をとりあげ，これらの疾患に対する抗VEGF薬治療の効果と限界について概説する．I結膜扁平上皮癌に対する抗VEGF薬治療結膜扁平上皮癌（conjunctivalsquamouscellcarcinoma：CSCC）は眼表面に発生する代表的な悪性腫瘍の一つで，しばしば眼窩内進展をきたして眼窩内容除去術を要したり，耳下腺などへ転移して生命予後に影響を及ぼす重大な疾患である．これまで，CSCCの主たる治療である外科的切除に加え，インターフェロンやマイトマイシンCなどの抗腫瘍薬局所投与，放射線照射，冷凍凝固が付加的治療として行われてきたが，治療抵抗性を示す症例も混在する．他方，CSCCでは腫瘍細胞にVEGFが高発現していることが判明し1），CSCCの補助療法として抗VEGF薬の局所治療が試みられてきた．Fingerらは，5例の再発性角結膜扁平上皮癌に対して，ranibizumabを結膜下に投与し，注射後2年で腫瘍が縮小傾向を示したことを報告した2）．今後，さらなる長期経過と多数例の検討により，抗VEGF薬局所投与がCSCCにおける補助療法の一つとして確立されることが期待される．II翼状片に対する抗VEGF薬治療翼状片はわが国では代表的な眼表面の増殖性疾患である．翼状片の手術療法の問題点として，術後再発が重要である．これまでの基礎的研究で，翼状片上皮細胞や間質の血管内皮細胞にVEGFが発現していることが知られている．翼状片では正常結膜よりもVEGFが高発現しており，VEGFが翼状片の発生病理や再発にかかわっていることが報告されてきた3）．これらの背景から，翼状片の進展，再発予防を期待しbevacizumabによる＊SatoruKaseandSusumuIshida：北海道大学大学院医学研究科医学専攻感覚器病講座眼科学分野〔別刷請求先〕加瀬諭：〒060-8638札幌市北区北15条西7丁目北海道大学大学院医学研究科医学専攻感覚器病講座眼科学分野0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（9）10751076あたらしい眼科Vol.32，No.8，2015（10）注射を3カ月ごとに計2回行い，黄斑浮腫は軽減した．したがって，抗VEGF薬治療は黄斑浮腫を軽減させることができるが，一方でその効果は一過性と考えられている5）．他方，脈絡膜悪性黒色腫に関しては，小線源療法やgナイフ，サイバーナイフといった放射線治療により，眼球を温存することが可能な症例が増加してきた．しかし，このような症例に発生した放射線網膜症に伴う黄斑浮腫に対しては，抗VEGF薬硝子体内投与の安全性が議論となっている．Filaliらはヒト脈絡膜由来悪性黒色腫細胞を初代培養し，bevacizumabをinvitroで投与すると，腫瘍細胞の増殖が抑制されたことを確認した．しかしながら，マウスの眼球内に培養悪性黒色腫細胞を注入し，bevacizumabの眼内注射を行っても，腫瘍の増殖を抑制できないばかりでなく，むしろ腫瘍が増大した6）．以上より，脈絡膜悪性黒色腫に対する放射線治療によって温存眼球に発症した放射線網膜症に対して，抗VEGF薬硝子体内注射を行うことは，腫瘍の再発を招く危険性がある．IVCoats病に対する抗VEGF薬治療Coats病は原因不明の滲出性網膜症であり，特徴的な治療が試みられてきた4）．翼状片の再発抑制にbevaci-zumabの局所投与が有効か無効か，近年多くの臨床研究が行われているが，依然決着はついていない．その理由の一つに，各研究施設で用いられているbevacizum-abの投与量や経過観察期間が一定ではないことがあげられる4）．この問題を解決するため，翼状片に対する抗VEGF薬投与の効果について多数例での解析が可能な施設における前向き臨床研究，長期の経過観察が必須である．なお，基本的にbevacizumabの結膜下投与による重大な副作用はないが，術後に結膜下出血が高頻度にみられる．III放射線網膜症および脈絡膜悪性黒色腫に対する抗VEGF薬治療放射線網膜症は眼窩腫瘍，副鼻腔腫瘍，脳腫瘍あるいは眼内腫瘍に対する放射線照射施行後に発生する網膜症である．黄斑浮腫や血管新生緑内障は重大な視力障害を引き起こすが，その発生原因の一つに眼内におけるVEGFの発現が関与している．放射線網膜症に伴う黄斑浮腫症例に対する抗VEGF薬治療が行われてきた．図1に自検例を示す．Bevacizumab（1.25mg）の硝子体abcdBevacizumab投与前Bevacizumab投与後図1放射線網膜症に対するBevacizumab投与前（a,b）と投与後（c,d）の眼底写真（a,c），光干渉断層（b,d）所見50歳，女性．上顎癌切除手術と放射線照射後に発生した放射線網膜症を示す．黄斑浮腫，硬性白斑がみられる（a,b）．1.25mgのbevacizumabを3カ月毎計2回投与を行った後，硬性白斑は減少傾向を示し（c），黄斑浮腫は軽減した（d）．abcdBevacizumab投与前Bevacizumab投与後図1放射線網膜症に対するBevacizumab投与前（a,b）と投与後（c,d）の眼底写真（a,c），光干渉断層（b,d）所見50歳，女性．上顎癌切除手術と放射線照射後に発生した放射線網膜症を示す．黄斑浮腫，硬性白斑がみられる（a,b）．1.25mgのbevacizumabを3カ月毎計2回投与を行った後，硬性白斑は減少傾向を示し（c），黄斑浮腫は軽減した（d）．あたらしい眼科Vol.32，No.8，20151077（11）されている症例では網膜光凝固が選択されうるが，病巣範囲が2象限以上に及ぶ症例や滲出性網膜.離を伴う症例では，光凝固単独の治療は困難である．実際，小児あるいは成人発生にかかわらず，病巣の限局したCoats病に対し網膜光凝固と抗VEGF薬局所投与の併用療法で，網膜浮腫や白斑が軽快し，視力の改善が期待できる8,9）．一方，Coats病に対する抗VEGF療法単独の治療効果は明らかにされていないが，自検例（図2）を含め臨床的にその投与後は良好な反応を示す症例が多い10）．以上網膜血管の異常と滲出がみられ，小児のみならず成人にも発症しうる．Coats病の治療は，網膜光凝固，副腎皮質ステロイド薬局所投与，網膜冷凍凝固，硝子体手術などが行われてきた．近年，筆者らはCoats病の摘出眼球を用いた病理組織学的検討にて，Coats病の眼内においてVEGFが高発現していることを示した7）．このような背景から，Coats病の病態にVEGFが重要な役割を果たすことが示唆され，これまでの治療に加え，抗VEGF薬治療の有効性が報告されてきた．病巣が限局abcdBevacizumab投与前Bevacizumab投与後図2Coats病（12歳男児）におけるBevacizumab投与前（a,b）と投与後30週（c,d）の眼底写真（a,c）とフルオレセイン蛍光眼底造影所見（b,d）Bevacizumab投与間では，眼底に著明な網膜浮腫，硬性白斑，網膜血管の拡張蛇行，網膜出血がみられ（a），FAでは著明な蛍光漏出がみられる（b）．Bevacizumab1回投与後，網膜浮腫は軽減し（c），FAでの蛍光漏出は軽減した（d）．abcdBevacizumab投与前Bevacizumab投与後図2Coats病（12歳男児）におけるBevacizumab投与前（a,b）と投与後30週（c,d）の眼底写真（a,c）とフルオレセイン蛍光眼底造影所見（b,d）Bevacizumab投与間では，眼底に著明な網膜浮腫，硬性白斑，網膜血管の拡張蛇行，網膜出血がみられ（a），FAでは著明な蛍光漏出がみられる（b）．Bevacizumab1回投与後，網膜浮腫は軽減し（c），FAでの蛍光漏出は軽減した（d）．1078あたらしい眼科Vol.32，No.8，2015（12）皮膚を始め，全身性に腫瘍が発生する疾患である．網膜では，両眼に多発性の白色腫瘤が幼小児期よりみられる．本体は良性の網膜過誤腫であり，基本的には経過観察されるが，網膜腫瘍に関連した黄斑浮腫や新生血管，硝子体出血を伴う際には，視力障害の原因となるため治療を要する．近年，黄斑浮腫を伴う結節性硬化症では，より，抗VEGF薬局所投与はCoats病の有用な治療選択の一つとして確立されつつある．V結節性硬化症の網膜腫瘍に対する抗VEGF薬治療結節性硬化症はTSC遺伝子変異により，脳，腎臓，abBevacizumab投与前Bevacizumab投与後図4Vasoproliferativeretinaltumorに対してBevacizumab硝子体内注射を施行した1例53歳，女性．右眼耳側周辺部に硬性白斑を伴う赤色調の隆起性病変がみられる（a）．Bevacizumab硝子体内注射後，腫瘍性病変は徐々に萎縮し，注射後10カ月では硬性白斑は消失した（b）．（北海道大学眼科齋藤航先生のご厚意による）abBevacizumab投与前Bevacizumab投与後図3結節性硬化症（30歳，男性）の左眼底写真Bevacizumab投与前（a）と硝子体内注射1カ月後の眼底写真（b）．白色の網膜腫瘍が散在しており（a,→），硝子体出血を伴っている．Bevacizumab硝子体内注射後1カ月で，硝子体出血は消退傾向を示す（b）．abBevacizumab投与前Bevacizumab投与後図4Vasoproliferativeretinaltumorに対してBevacizumab硝子体内注射を施行した1例53歳，女性．右眼耳側周辺部に硬性白斑を伴う赤色調の隆起性病変がみられる（a）．Bevacizumab硝子体内注射後，腫瘍性病変は徐々に萎縮し，注射後10カ月では硬性白斑は消失した（b）．（北海道大学眼科齋藤航先生のご厚意による）abBevacizumab投与前Bevacizumab投与後図3結節性硬化症（30歳，男性）の左眼底写真Bevacizumab投与前（a）と硝子体内注射1カ月後の眼底写真（b）．白色の網膜腫瘍が散在しており（a,→），硝子体出血を伴っている．Bevacizumab硝子体内注射後1カ月で，硝子体出血は消退傾向を示す（b）．あたらしい眼科Vol.32，No.8，20151079（13）る．腫瘍は通常周辺網膜にみられ，硬性白斑，無血管領域や網膜前膜の形成，硝子体出血，網膜変性，牽引性網膜.離を伴うことがある．大部分は特発性であるが，網膜色素変性，Coats病，網膜.離に合併してみられることがある．近年，VPRTの腫瘍細胞にVEGFの発現がみられることが報告され12），bevacizumab硝子体内注射が腫瘍の活動性を低下させることが明らかとなった．図4に示す症例は，bevacizumab硝子体内注射を1回施行し，結果的に腫瘍が萎縮した．小型の腫瘍であればbevacizumab単独療法で腫瘍の制御が可能な症例が混在するが，大型の腫瘍や治療抵抗性を示す症例，牽引性網膜.離に進展する症例では網膜光凝固，冷凍凝固および硝子体手術を併用して治療を行う．VIIぶどう膜炎に対する抗VEGF薬治療ぶどう膜炎では経過中に黄斑浮腫や眼内血管新生，硝硝子体液中のVEGF濃度が上昇していることが報告され，bevacizumab硝子体内注射による黄斑浮腫の軽減，視力の改善が期待されている11）．図3に示すのは自検例で，30歳男性の左眼の眼底写真である．経過中に硝子体出血をきたし，視力が低下したが，bevacizumab硝子体内注射を施行したところ，硝子体出血は消退傾向を示した．しかし，このような活動性のある網膜腫瘍を伴う症例では，bevacizumab単独療法では黄斑浮腫や硝子体出血が再燃する可能性があるため，注射後は腫瘍部への直接光凝固や硝子体手術が必要になる可能性がある．VIVasoproliferativeretinaltumor（VPRT）に対する抗VEGF薬治療VPRTは感覚網膜に発生する赤色.橙色を呈する良性腫瘍で，腫瘍本体はグリア細胞と血管内皮細胞よりなabcdBevacizumab硝子体内注射前Bevacizumab硝子体内注射後図5眼サルコイドーシスに伴う黄斑浮腫に対するBevacizumab硝子体内注射の効果フルオレセイン蛍光眼底造影（a,c）と光干渉断層（b,d）所見．1.25mgのbevacizumab硝子体内注射後，若干の蛍光漏出の低下（a,c）と黄斑浮腫の改善がみられた（b,d）が，浮腫は残存した．（北海道大学眼科南場研一先生のご厚意による）abcdBevacizumab硝子体内注射前Bevacizumab硝子体内注射後図5眼サルコイドーシスに伴う黄斑浮腫に対するBevacizumab硝子体内注射の効果フルオレセイン蛍光眼底造影（a,c）と光干渉断層（b,d）所見．1.25mgのbevacizumab硝子体内注射後，若干の蛍光漏出の低下（a,c）と黄斑浮腫の改善がみられた（b,d）が，浮腫は残存した．（北海道大学眼科南場研一先生のご厚意による）Bevacizumab投与前Bevacizumab投与後acbd図6尿細管間質性腎炎ぶどう膜炎に伴う脈絡膜新生血管に対するBevacizumab硝子体内注射の効果症例は12歳，女児．Bevacizumab投与前では，脈絡膜新生血管，網膜下出血，網膜下液の貯留がある（a,b）．投与後，脈絡膜新生血管は退縮し，滲出は軽減した（c,d）．（北海道大学眼科南場研一先生のご厚意による）’-

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抗VEGF薬の基礎研究と開発の歴史

2015年8月31日月曜日

特集●抗VEGF薬による治療あたらしい眼科32（8）：1069.1073，2015特集●抗VEGF薬による治療あたらしい眼科32（8）：1069.1073，2015抗VEGF薬の基礎研究と開発の歴史HistoryofAngiogenesisResearchandAnti-VEGFDrugDevelopment野田航介＊はじめにトランスレーショナルリサーチとは，研究機関で得られた基礎研究の成果を，臨床に使用できる新しい医療技術・医薬品として確立するために行う，“benchtobedside”を目的とした非臨床から開発までの幅広い研究をさす．近年の眼科領域におけるトランスレーショナルリサーチの代表的な成功例は，抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）製剤の眼内血管新生性疾患に対する臨床応用であろう．抗VEGF製剤はこれまで治療困難であったさまざまな眼底疾患，すなわち滲出型加齢黄斑変性（wetage-relatedmaculardegeneration：wetAMD），糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME），網膜静脈閉塞症（retinalveinocclusion：RVO），近視性脈絡膜新生血管（myopicchoroidalneovascularization：mCNV）などの疾患に用いられ，良好な治療成績を上げている．本稿では，VEGFの発見と各種抗VEGF製剤の開発コンセプトや経緯についてまとめる．I血管新生に関する研究とVEGFの発見抗VEGF製剤の開発に触れる前に，血管新生に関する基礎研究の経緯について述べる必要があると思う．血管新生とは既存血管から血管が新しく形成されることを意味し，創傷治癒や女性の性周期にともなう黄体形成や子宮内膜発育などの生理的反応で生じる一方，悪性腫瘍や関節リウマチ，先に述べた眼内血管新生性疾患などの病態にも関与している1）．そのプロセスは，既存血管の拡張や血管透過性の亢進などがさまざまな炎症性サイトカインなどの液性因子によって誘導されることに始まる．その後，血管基底膜や周囲の細胞外マトリックスの分解が行われ，同部では血管内皮細胞の増殖と遊走が生じ，その結果として新しい脈管が形成される2）（図1）．そして，最終的にはこれらの脈管に血液循環が生じて新しい血管が形成される．この血管新生のプロセスについては悪性腫瘍に関する研究がその多くを解明した経緯がある．今でこそわれわれは，悪性固形腫瘍の多くにおいて腫瘍細胞が血管新生因子を分泌し，その結果として周囲の既存血管から生じた新生血管が腫瘍を栄養することを「常識」としている．しかしながら，1970年頃における腫瘍血管に関する「常識」とは，腫瘍組織は既存血管によって囲まれている構造ではあるが，腫瘍によって新しい血管構築が生じるわけではない，というものであったようだ．その当時から，腫瘍組織周囲に血管が多く存在することは病理学的検討で明らかとなっていたが，それは腫瘍の中心部で壊死に陥っている腫瘍細胞に対する既存血管の“炎症反応”とされていた3）．実は，1930年代から腫瘍血管新生を示唆する報告はなされていた．1939年，Ideらは家兎に腫瘍細胞を移植して，血管新生が生じることを報告している4）．その後，1945年にAlgireらは腫瘍細胞が血管新生を誘導することを示した5）．また，Greenらは1941年に家兎腺＊KousukeNoda：北海道大学大学院医学研究科医学専攻感覚器病学講座眼科学分野〔別刷請求先〕野田航介：〒060-8638札幌市北区北15条西7丁目北海道大学大学院医学研究科医学専攻感覚器病学講座眼科学分野0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（3）10691070あたらしい眼科Vol.32，No.8，2015（4）炭水化物および脂質を含む抽出液であり，単一の血管新生因子の同定ではない8）．しかしながら，それは後に血管新生を誘導する多くの液性因子の発見，そしてVEGFおよびそのファミリー分子の発見につながっていく大きな功績であり，Folkmanらが当時の「常識」を覆した結果として現在の抗VEGF療法が存在するともいえる．IIVEGFとそのファミリー分子に関する研究1983年，Sengerらは血管からの漏出を惹起して腹水の原因となる液性因子を腫瘍細胞が分泌することを見出し，vascularpermeabilityfactor（VPF）と命名した9）．しかしながら，この時点では彼らのグループはVPFの単離にまでは到達していない．その後，1989年にFerr-araのグループが新規の血管新生因子としてVEGFを発見し10），後にVEGFとVPFが同一の分子であることがcDNAクローニングによって明らかになった11,12）．このVEGFとは，現在，われわれがVEGF-Aとよんでいる分子群である．VEGF-Aは血管新生，血管透過性亢進，リンパ管新生などを誘導し，血管内皮細胞の抗アポトーシス作用を有する分子群であり12,13），当初VEGF関連の研究はVEGF-Aを対象に行われた．その後，VEGFはそのアミノ酸配列の相同性からVEGFファミリーとよばれる分子群を形成していることが明らかとなった．哺乳類におけるVEGFファミリーはVEGF-AからDおよび胎盤成長因子（placentalgrowthfactor：PlGF）から構成されている14）．本稿では，臨床的に使用されている抗VEGF製剤が阻害し得るVEGF-A，VEGF-BおよびPlGFについてのみ述べる．これらのVEGFファミリーは細胞膜表面上に存在するVEGF受容体（VEGFR-1とVEGFR-2）に結合するが，それぞれパートナーが決まっている（図2）．VEGF-Aには複数のアイソフォームが存在するが，眼内に発現するものは主にVEGF121とVEGF165の2つである．VEGF165はVEGFR-2の補助受容体として機能するneuropilin-1と結合能があるため，VEGFR-2との親和性がVEGF121よりも高く，wetAMDなどの眼内血管新生性疾患において重要な役割を演じていると考えられる．VEGF-BはVEGFR-1およびneuropilin-1と癌をモルモットの前房に移植する際，血管新生が腫瘍の増殖に重要であることを示した6）．これらの知見は腫瘍が血管新生を促進すること，また血管新生によって腫瘍が増大することを示唆していたが，前述の「常識」のために，これらの概念はこの時代において受け入れられなかった．1971年に，Folkmanらは「腫瘍の増殖は血管新生に依存しており，その抑制が悪性腫瘍の治療に有効である」という概念，つまり「悪性腫瘍治療におけるanti-angiogenesisの重要性」を提唱した7）．当然のごとく，Folkmanらの主張も「腫瘍周囲の血管は非特異的な炎症によるもの」という既存の学説に阻まれ，当初は懐疑的に捉えられた3）．しかし，彼らはラット肺癌培養細胞株から血管新生を誘導する分画としてtumorangiogen-esisfactor（TAF）を抽出し，自らの学説の正当性を証明した．TAFは，25％のRNA，10％の蛋白，58％の基底膜分解蛋白分解酵素による基底膜構造の破壊血管内皮細胞増殖・遊走血管基底膜内皮細胞の増殖管腔形成図1血管新生の3ステップ血管新生は，1）各種蛋白分解酵素による血管基底膜の分解，2）VEGFに代表される血管新生因子による血管内皮細胞の増殖と遊走，3）管腔形成と段階的に行われれる複雑な，しかし緻密に制御された生体現象である．基底膜分解蛋白分解酵素による基底膜構造の破壊血管内皮細胞増殖・遊走血管基底膜内皮細胞の増殖管腔形成図1血管新生の3ステップ血管新生は，1）各種蛋白分解酵素による血管基底膜の分解，2）VEGFに代表される血管新生因子による血管内皮細胞の増殖と遊走，3）管腔形成と段階的に行われれる複雑な，しかし緻密に制御された生体現象である．あたらしい眼科Vol.32，No.8，20151071（5）が眼内血管新生性疾患において重要な役割を演じていることを突きとめ，その詳細な分子機構を明らかにしてきた．これらの基礎研究の成果が基盤となり，それらを標的とした製剤開発に寄与している．III抗VEGF製剤の開発VEGF発見から15年後の2004年，VEGFに対する抗体製剤bevacizumabが転移性大腸癌の治療薬として米国の食品医薬品局（FoodandDrugAdministration：FDA）に認可された．その後，異なる創薬デザインに基づいた抗VEGF製剤が複数開発され，眼科臨床に導入されている．2015年6月現在，わが国において眼科領域で使用が認可されている抗VEGF製剤は，pegap-tanib，ranibizumab，そしてafliberceptの3剤である．以下に，それぞれの製剤の特徴と開発コンセプトを示す．その臨床的な効果については，本号掲載の他稿を参照されたい．結合し，「血管新生」ではなく，「血管生存」にかかわる分子であると考えられている15）．PlGFは選択的にVEGFR-1とのみ結合して血管新生を誘導するのみならず，VEGF-AによるVEGFR-2のシグナル伝達を促進して血管新生を誘導することが報告されている．腫瘍や虚血，血管新生などの病態においてPlGFの発現は増加し，血管新生や血管透過性亢進を促進する．ヒトwetAMDのCNVでもPlGF発現が報告されている一方，糖尿病，とくに増殖糖尿病網膜症においても線維血管組織での発現や，硝子体中で正常眼と比較して高値であること16），その硝子体中濃度がVEGF-Aと正の相関を有することなどが報告されている17）．近年，筆者らのグループも糖尿病網膜症の前房水中PlGF濃度を測定し，増殖性変化を認めないDME群においてもPlGFが正常者と比較して有意に増加していることを示した18）．以上のように，基礎研究の成果はVEGF-A，VEGF-BおよびPlGFなどのVEGFファミリーに属する分子群VEGF-AVEGF-BVEGFR-1VEGFR-2Neuropilin-1PlGF（VEGF121,VEGF145,VEGF165,VEGF189,VEGF206）補助受容体として図2VEGFファミリーとその受容体システムVEGF-AはVEGFR-1およびVEGFR-2を，VEGF-BはVEGFR-1を，PlGFはVEGFR-1とneuropilin-1をそれぞれ受容体としてシグナル伝達を行う．（文献22から改変引用）VEGF-AVEGF-BVEGFR-1VEGFR-2Neuropilin-1PlGF（VEGF121,VEGF145,VEGF165,VEGF189,VEGF206）補助受容体として図2VEGFファミリーとその受容体システムVEGF-AはVEGFR-1およびVEGFR-2を，VEGF-BはVEGFR-1を，PlGFはVEGFR-1とneuropilin-1をそれぞれ受容体としてシグナル伝達を行う．（文献22から改変引用）1072あたらしい眼科Vol.32，No.8，2015（6）化されたRNAアプタマーである19）．VEGFが生体内の恒常性維持にかかわっていること，VEGF165がVEGF121より強力な生理活性を有することを考慮した創薬デザインがなされている．1.Pegaptanib（MacugenR）前述のごとく，眼内で発現する主要なVEGF-AアイソフォームはVEGF121とVEGF165の2つであるが，pegaptanibはVEGF165に選択的に結合するように最適ヒトFabのフレームワークにマウス抗VEGF-A配列を挿入ヒト化したFab断片Fab領域Fc領域マウス抗VEGF-Aモノクローナル抗体6基のアミノ酸を置換Ranibizumab結合能の改善（140倍）図3Ranibizumab（ルセンティスR）の構造（文献22から改変引用）VEGFR-1VEGFR-212345671234567123456712232334567aflibercept図4Aflibercept（アイリーアR）の構造（文献22から改変引用）ヒトFabのフレームワークにマウス抗VEGF-A配列を挿入ヒト化したFab断片Fab領域Fc領域マウス抗VEGF-Aモノクローナル抗体6基のアミノ酸を置換Ranibizumab結合能の改善（140倍）図3Ranibizumab（ルセンティスR）の構造（文献22から改変引用）VEGFR-1VEGFR-212345671234567123456712232334567aflibercept図4Aflibercept（アイリーアR）の構造（文献22から改変引用）あたらしい眼科Vol.32，No.8，20151073（7）6）GreeneHS：Heterologoustransplantationofmammaliantumors：I.Thetransferofrabbittumorstoalienspecies.JExpMed73：461-474,19417）FolkmanJ：Tumorangiogenesis：therapeuticimplica-tions.NEnglJMed285：1182-1186,19718）FolkmanJ,MerlerE,AbernathyCetal：Isolationofatumorfactorresponsibleforangiogenesis.JExpMed133：275-288,19719）SengerDR,GalliSJ,DvorakAMetal：Tumorcellssecreteavascularpermeabilityfactorthatpromotesaccu-mulationofascitesfluid.Science219：983-985,198310）FerraraN,HenzelWJ：Pituitaryfollicularcellssecreteanovelheparin-bindinggrowthfactorspecificforvascularendothelialcells.BiochemBiophysResCommun161：851-858,198911）KeckPJ,HauserSD,KriviGetal：Vascularpermeabilityfactor,anendothelialcellmitogenrelatedtoPDGF.Sci-ence246：1309-1312,198912）LeungDW,CachianesG,KuangWJetal：Vascularendo-thelialgrowthfactorisasecretedangiogenicmitogen.Sci-ence246：1306-1309,198913）NagyJA,VasileE,FengDetal：Vascularpermeabilityfactor/vascularendothelialgrowthfactorinduceslym-phangiogenesisaswellasangiogenesis.JExpMed196：1497-1506,200214）EllisLM,HicklinDJ：VEGF-targetedtherapy：mecha-nismsofanti-tumouractivity.NatRevCancer8：579-591,200815）LiX,KumarA,ZhangFetal：Complicatedlife,compli-catedVEGF-B.TrendsMolMed18：119-127,201216）KhaliqA,ForemanD,AhmedAetal：Increasedexpres-sionofplacentagrowthfactorinproliferativediabeticreti-nopathy.LabInvest78：109-116,199817）YamashitaH,EguchiS,WatanabeKetal：Expressionofplacentagrowthfactor（PIGF）inischaemicretinaldiseas-es.Eye（Lond）13：372-374,199918）AndoR,NodaK,NambaSetal：Aqueoushumourlevelsofplacentalgrowthfactorindiabeticretinopathy.ActaOphthalmol92：e245-e246,201419）NgEW,ShimaDT,CaliasPetal：Pegaptanib,atargetedanti-VEGFaptamerforocularvasculardisease.NatRevDrugDiscov5：123-132,200620）FerraraN,DamicoL,ShamsNetal：Developmentofranibizumab,ananti-vascularendothelialgrowthfactorantigenbindingfragment,astherapyforneovascularage-relatedmaculardegeneration.Retina26：859-870,200621）HolashJ,DavisS,PapadopoulosNetal；VEGF-Trap：aVEGFblockerwithpotentantitumoreffects.ProcNatlAcadSciUSA99：11393-11398,200222）野田航介：眼科分子標的治療の進歩．図で早わかり実践！眼科薬理．臨眼増刊号67：39-43,20132.Ranibizumab（LucentisR）PegaptanibがVEGF165を標的分子とするのに対して，ranibizumabはVEGFに対するヒトVEGFに対するマウスモノクローナル抗体（A.4.6.1）のFabフラグメント（可変領域）を基本構造として作製された蛋白製剤であり20）（図3），VEGF-Aの全アイソフォームを阻害するように設計されている．Fabフラグメントとして設計された理由は，trastuzumab（herceptinR）という抗腫瘍薬を用いた検討で，抗体製剤は網膜への浸透性がFabフラグメントに加えて低かったことに由来している．3.Aflibercept（EyleaR）Afliberceptは，VEGFR-1とVEGFR-2におけるVEGF結合部位の細胞外ドメインの一部をヒト免疫グロブリンのFc部分と融合させた組換蛋白である21）（図4）．前述のごとく，VEGFR-1はVEGF-A以外にVEGF-BやPlGFとも結合能があるため，afliberceptはそれらに対する阻害効果をも有していることになる．おわりに以上，抗VEGF製剤の開発にかかわる基礎研究の歴史について述べた．文献1）SiricaAE：ThePathobiologyofneoplasia.PlenumPress,NewYork,19892）Tombran-TinkJ,BarnstableCJ：Ocularangiogenesis：diseases,mechanisms,andtherapeutics.TotowaNJ：HumanaPress,2006：xv,4123）MarmeD,FusenigNE：Tumorangiogenesis：basicmechanismsandcancertherapy.Berlin：Springer,xviii,p845,20084）IdeAG,BakerNH,WarrenSL：Vasculariza-tionofthebrownpearcerabbitepitheliomatransplantasseeninthetransparentearchamber.AmJRoentgenol42：891-899,19394）IdeAG,BakerNH,WarrenSL：Vascularizationofthebrownpearcerabbitepitheliomatransplantasseeninthetransparentearchamber.AmJRoentgenol42：891-899,19395）AlgireGH,ChalkleyHW,LegallaisFYetal：Vascularreactionsofnormalandmalignanttumorsinvivo.I.Vas-cularreactionsofmicetowoundsandtonormalandneo-plastictransplants.JNatlCancerInst6：73-85,1945

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序説：抗VEGF薬による治療

2015年8月31日月曜日

●序説あたらしい眼科32（8）：1067.1068，2015●序説あたらしい眼科32（8）：1067.1068，2015抗VEGF薬による治療TreatmentUsingAnti-VascularEndothelialGrowthFactorAgents岡田アナベルあやめ＊石橋達朗＊＊近年，血管内皮増殖因子（VEGF）を阻害する生物学製剤が承認されて以降，さまざまな黄斑疾患の治療が大きく変わり視力予後が著しく改善した．また，黄斑浮腫や網膜下液の定量に役立つ検査法である光干渉断層計（OCT）が保険適応されたことで，黄斑疾患の診断および治療の評価が以前より容易にもなった．一方で，抗VEGF薬の使い方における考えも変化し，新しい臨床試験のデータが相次いで発表されている．本誌では以前にも抗VEGF治療を取り上げたが，速いスピードで進化している分野でもあるため，今回はわが国では2012年9月に滲出型加齢黄斑変性（AMD）で承認されたアフリベルセプト（アイリーアR）も考慮し，抗VEGF薬の情報をアップデートしたい．現在，保険診療に認可されている抗VEGF薬はペガプタニブ（マクジェンR），ラニビズマブ（ルセンティスR）およびアフリベルセプト（アイリーアR）である．ペガプタニブの適応疾患はAMDのみであるのに対して，ラニビズマブとアフリベルセプトの適応疾患はAMDに加え，近視性脈絡膜新生血管，網膜静脈閉塞症，および糖尿病黄斑浮腫という違いがある．また，どれもVEGFを阻害するものの，構造の違いによりその阻害の程度や持続性，また他の物質に対する抑制効果も異なる．さらに，眼科領域には認可されておらず，オフラベルで使われているベバシズマブ（アバスチンR）は施設倫理員会の許可が必要で，抗VEGF薬の保険適応のない疾患，例えば網膜色素線条症に伴う脈絡膜新生血管や血管新生緑内障などに使われている．これほどたくさんの抗VEGF薬が利用されるようになったということからも，この治療の有効性は明白である．10年前までは想像できなかったほどの良い視力成績がわが国からも多数報告されている．抗VEGF薬による治療は，ほとんどの適応疾患において，ある程度継続する必要があるため，最近では，諸外国と同様にわが国でも多くの先生が，莫大な数の注射に追われている．高血圧や糖尿病のような他の慢性疾患に対する内服療法と同様に，多くの適応疾患は慢性疾患であり，必要に応じたprorenata（PRN）やtreatandextendなどの治療方針の違いはあるものの，継続治療が必要である．また，適応疾患の拡大に伴い，多くの患者に抗VEGF薬療法が開始され，治療中の患者数は膨大な数にふくれあがり続けている．しかも，適応疾患はどれも年齢とともに有病率が上昇するため，今後の高齢化社会を考えると，患者数はさらに増加することが見込まれる．そこで本特集では，抗VEGF薬の現時点のbest＊AnnabelleAyameOkada：杏林大学医学部眼科学教室＊＊TatsuroIshibashi：九州大学病院0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（1）10671068あたらしい眼科Vol.32，No.8，2015（2）practiceについて，エキスパートの先生方に解説をお願いした．最初に抗VEGF薬の開発における歴史を紹介し，各眼疾患における抗VEGF薬による治療をレビューする．年々変化している分野であり，知識を常にアップデートすることが必要である．

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東京都A小学校における屈折分布調査

2015年7月31日金曜日

《原著》あたらしい眼科32（7）：1057～1060，2015c東京都A小学校における屈折分布調査榊原七重＊1石川均＊1赤崎麻衣＊2三井義久＊2＊1北里大学医療衛生学部リハビリテーション学科視覚療法学専攻＊2駒込みつい眼科DistributionofRefractioninStudentsAttendingElementarySchoolAinTokyo,JapanNanaeSakakibara1）,HitoshiIshikawa1）,MaiAkasaki2）andYoshihisaMitsui2）1）FacultyofRehabilitationOrthopticsandVisualScienceCourseSchoolofAlliedHealthSciences,KitasatoUniversity,2）KomagomeMitsuiEyeClinic目的：小学生の屈折分布についての調査を行い，過去の報告との比較を行った．対象・方法：東京都内のA小学校の全児童699名を対象に，2013年4月に屈折検査を実施した．視力は，1.0，0.7，0.3，の3視標を用い，1.0以上をA，0.7以上をB，0.3以上をC，0.3未満をDと判定した．屈折はオートレフラクトメータを用い，非調節麻痺下他覚的屈折検査を行った．結果：1～5年生まではA判定の者がもっとも多かったが，6年生ではA判定の者が減少し，D判定の者が増加した．屈折は，高学年になるにつれ，正視の割合が減少し，近視の割合が増加した．屈折分布は，1年生で正視に集中化した分布を示し，2～4年生では正視にピークをもつがその割合は1年生より小さく，5年生では正視と.1D，6年生では.1Dにピークをもち，高学年ほど分布が近視に広がった．全児童では正視から.1Dに集中した近視よりの分布を示した．視力判定ごとの中央値は，判定Aが.0.17D，Bが.0.33D，Cが.1.00D，Dが.2.92Dであった．結論：A小学校の児童は，過去の報告と比較し，屈折に近視化の傾向がみられた．Purpose：ToinvestigatethedistributionofrefractioninstudentsattendingElementarySchoolAinTokyo,Japan.SubjectsandMethods：Arefractiontestwasadministeredtoall699studentsofElementarySchoolAinTokyo,Japaninadditiontoavisualacuity（VA）examinationwithnakedeyes,whichiscommonlyconductedduringstandardschoolphysicalexaminations.VAwasassessedwiththreevisualtargetsof1.0,0.7and0.3,andratedonascaleofA,B,CandDdenoting1.0diopter（D）orhigher,0.7Dorhigher,0.3Dorhigher,andlowerthan0.3D,respectively.Refractionwasmeasuredbynon-cycloplegicobjectiverefractiontestingwithanautomaticrefractometer.Results：StudentsratedasAaccountedforthegreatestproportionofstudentsingrades1through5,butdecreasedinthegrade6students,inwhichtheproportionofstudentsratedasDincreased.Inregardtorefraction,theproportionofstudentswithemmetropiadecreasedandtheproportionofmyopicstudentsincreasedasthegradesadvanced.Thedistributionofrefractioninthegrade1studentsfocusedonemmetropia.Thedistributionpatternsinthegrade2tograde4studentsalsoshowedtheemmetropiapeak,butthepeakaccountedforasmallerproportionineachgradecomparedwiththatingrade1.Thedistributioninthegrade5studentshadtwopeaksofemmetropiaand.1D,andthedistributioninthegrade6studentsshowedthe.1Dpeakonly.Conclusions：Thefindingsofthisstudyindicatethatthedistributionofrefractionshiftsmoretowardmyopiaasthegradeadvances.Whenallstudentswereanalyzedasawhole,thedistributionofrefractionhadaclusterinarangebetweenemmetropiaand.1D,andwasskewedtowardmyopia.ThemedianrefractionvaluesinstudentswiththeVAscoresofA,B,C,andDwere.0.17D,.0.33D,.1.00D,and.2.92D,respectively.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（7）：1057～1060,2015〕Keywords：視力，屈折分布，分布変化．visualacuity,distributionofreflection,distributionshifts.はじめに正視と.3.00Dに集中化4）した分布であると報告されてい小児の屈折分布については，新生児では＋1.001,2）～2.00D3）る．さらに，これらの屈折変化には，世代間での違いがあにピークをもち，小学生では正視に集中化4）し，中学生ではる5）とも報告されており，これらの屈折変化に影響する因子〔別刷請求先〕榊原七重：〒252-0373相模原市南区北里1-15-1北里大学医療衛生学部リハビリテーション学科視覚療法学専攻Reprintrequests：NanaeSakakibara,C.O.,FacultyofRehabilitationOrthopticsandVisualScienceCourseSchoolofAlliedHealthSciences,KitasatoUniversity,1-15-1Kitasato,Minami-ku,Sagamihara-shi,Kanagawa252-0373,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（135）105716724860201195616161264131484891825321813371年生2年生3年生4年生5年生6年生図1視力判定分類視力判定A（1.0以上），B（0.7以上），C（0.3以上），D（0.3未満）を，各学年中の割合（％）で示す．として遺伝6），環境因子6,7）が考えられることからも，屈折分布が報告されていた年代と現代とではおもに環境因子に大きな変化があることを考慮すると，現代小児の屈折分布は過去の報告とは異なる可能性があると考えられる．そこで，小学生の屈折分布についての調査を行い，過去の報告との比較を行った．I方法1.対象東京都のA小学校で全児童699名1,398眼を対象とした．各学年の内訳は，1年生114名，2年生107名，3年生121名，4年生111名，5年生124名，6年生122名であった．なお，本研究への参加については，A小学校眼科校医より，保護者会で保護者に説明し，同意を得た．2.方法2013年4月に，例年A小学校で4月に実施されている学校検診（以下，通常検診）として身長，体重，座高，裸眼視力，矯正視力（矯正具使用者のみ）の測定を行った．これらに加え，本研究のために，非調節麻痺下他覚的屈折検査を行った．このうち，視力と本研究のために追加した屈折検査についての検討を行った．3.検査条件本研究のための追加検査項目については，視能訓練士が測定し，それ以外の通常検診は小学校教諭により実施した．a.裸眼視力検査（通常検診実施項目）小学校教諭2名が測定を行い，視標は，1.0，0.7，0.3の3視標を使用し，片眼遮閉は児童の掌で行った．視力は，眼科学校保健ガイドライン8）に則り，1.0以上はA判定，0.9～0.7はB判定，0.6～0.3はC判定，0.3未満はD判定とした．b.屈折検査（本研究のための追加検査項目）非調節麻痺下において他覚的屈折検査を行った．オートレフケラトメータは，1回の雲霧刺激後に3回の連続測定をする方法を用いた．原則として3回測定の平均を用いたが，屈折のばらつきが大きい場合，3回測定のばらつきが±0.50D以内になるまで繰り返し測定を行い，ばらつきのもっとも少表1屈折分類と屈折平均学年屈折分類（％）屈折平均（D）（平均±標準偏差）遠視正視近視1245818.0.20±0.912173746.0.60±1.383184537.0.49±1.304134741.0.85±1.81583458.1.28±1.68652372.1.79±1.91全児童144046.0.88±1.62なかった3測定値の平均を用いた．視力と矛盾すると考えられる値についても，本調査内では上記条件の測定値を除外条件なしに用いた．4.装置視力表は，Landolt環字ひとつ視力表とし，遠見視力表はモニター式，近見視力表は近距離単独視標R（半田屋商店製）を用いた．屈折測定には，オートレフケラトメータRARK.730A（NIDEK）を使用した．II結果全児童の視力，屈折平均に左右差がなかった（t-test,p＝0.31）ため，以下の結果は右眼（669眼）について述べる．1.視力遠見裸眼視力測定の結果は，A判定54％，B判定17％，C判定13％，D判定16％であった．学年ごとの比率（図1）では，2・3年生を除いては高学年ほどD判定の割合が増加し，6年生では37％に増加し，A判定の割合を上回った．2.屈折オートレフラクトメータによる屈折値の等価球面度数を用い，＋0.49D～.0.50Dを正視，＋0.50D以上を遠視，.0.50D未満を近視8）とし，屈折分類を行った．各学年の屈折分類の割合（表1）は，1年生で，遠視24％，正視58％，近視18％と，正視がもっとも多かったが，2年生以上では，1058あたらしい眼科Vol.32，No.7，2015（136）近視がもっとも多く，ついで正視，遠視の順であった．屈折平均（表1）は，2年生と3・4年生の屈折平均に有意差はなかったが，それ以外の学年において，高学年のほうが有意に近視化した（t-test,p＜0.001）．屈折度の級間を1Dとし中央値を用いた分布（図2）は，1年生では正視に集中化した分布を示した．1～4年生は正視にピークをもつが，高学年ほど次第に近視に分布が広がり，5年生は正視と.1Dの近視の2点に同程度のピークをもち，6年生では.1Dの近視にピークをもつ，近視側に大きく広がる分布を示した．全児童では，.1～0Dに集中し，やや近視側に広がる分布となった．3.視力と屈折視力の各判定の屈折の中央値（最小値～最大値）は，判定Aが.0.17（.5.67～＋2.50）D，Bが.0.33（.5.00～＋4.41）D，Cが.1.00（.3.757～＋3.50）D，Dが.2.92（.10.65～＋4.50）Dであった．III考按1.視力高学年ほど低視力者が多く，阿部らの報告10）と一致した．とくに，A判定は，4年生までは60％前後であったが，5年生で48％，6年生で32％と5年生以降で減少した．B・C判定は全学年を通してあまり比率に変化がないが，D判定が4年生までは10％程度であったのが，5年生で25％，6年生で37％と増加した．これらのことから，視力は，5年生以上での変化が大きいと考えられた．2.屈折屈折分類（表1）は，1年生においては，正視58％と半数以上を占めたが，2年生以上では半数に満たず，5年生で340102030405060－11－10－9－8－7－6－5－4－3－2－10123456分布率（％）123456屈折度（D）図2屈折分布屈折度を級間を1Dとした中央値で表し（例：＋0.49～.0.50Dを屈折度0D），各級の頻度（人数）を各学年または全児童を100％とした比率（％）で示す．％，6年生で23％と減少した．正視の割合が減少し始める2年生以上では，近視が2年生46％，3年生37％，4年生41％，4年，5年生で58％，6年生で72％と増加し，遠視の比率は全学年を通して少なかった．このような，本研究における屈折分類（表1）については，丸尾ら11）の報告と比較し，遠視・正視が減少し近視が増加していた．しかし，丸尾らの報告11）では調節麻痺剤として，トロピカミドを使用しており，トロピカミド点眼前後の他覚的屈折値の差については8～12歳の遠視患者で1.55±1.65D，近視患者で0.23±0.32D9）と報告されており，本研究の屈折値が1D前後近視よりに測定されていた可能性が考えられた．これらのことから，実際の屈折の割合については，本研究の結果よりも遠視と正視が大きいと考えられた．さらに屈折の分布（図2）は，1年生において，屈折度0Dに集中化した分布をみせ，2～4年生は，いずれも0Dにピークをもつが，.1Dに2番目に高いピークをもつ類似した形の分布をみせた．5年生では，0Dと.1Dに同程度のピークをもち，4年生以下よりも近視に多く分布した．6年生では.1Dにピークをもち，全体の分布はさらに近視に広がった．これらの屈折平均は，稲垣5），野原ら12）の2報告と比較（図3）したところ，全体的に本研究のほうが近視化しているが，1年生ではほぼ正視であること，高学年ほど近視化していることが一致し，5年生（10歳）以降の近視化が大きいことが稲垣の報告と一致していた．稲垣の報告においては調節麻痺剤が用いられており，非調節麻痺下の本研究の結果のほうが屈折分布と同様に近視化していたと考えられた．しかし，野原らの報告は本研究同様非調節麻痺下での結果であるが，本研究のほうがより近視化していた．この近視化は，野原らの報告と本研究では調査年度に10年以上の差があることによる世代間差5）の可能性が考えられた．さらに，近視進行の危険因子として，両親または片親が近視であること6）（遺1●本研究■稲垣５）△野原11）0.50－0.5－1－1.5－2－2.5－3－3.5－4学年図3屈折平均本研究の各学年の屈折度平均と過去の文献の屈折平均を，比較のためにグラフ化した．屈折度（D）123456（137）あたらしい眼科Vol.32，No.7，20151059伝），後天的素因として，都市部で生活していること，IQや学歴が高いこと13），近業の程度（視距離，近業時間，読書量）が強いこと7），屋外活動が乏しいこと6）が報告されている．本研究の調査対象小学校が，東京都内に所在し，野原らの対象とする長野県内の小学校よりも，児童がより都市部で生活しているため近視化の環境因子をもっていた可能性が考えられた．これらのことから，本研究の屈折分布については，10年程度期間をあけて同地域において，あまり年数をあけずに非都市部において，調査を実施し比較する必要があると考えられた．3.視力と屈折視力判定が不良なほど屈折値の中央値がマイナスよりであったことから，小学生の視力低下のおもな原因は，近視によると考えられた．しかし，全判定において近視・遠視ともに大きな屈折をもつ者があり，視力測定方法，調節の介入などにより視力が必ずしも屈折異常の状態を反映しておらず，裸眼視力と屈折度とは必ずしも相関しない14）と考えられた．このような学校検診においては，視力判定B以下の児童に受診勧告を行うこととなるが，受診時には調節麻痺剤を用いた屈折検査を要すると考えられた．IV結論A小学校の児童は，高学年ほど視力不良な者が増加し，過去の報告と比較し，屈折に近視化の傾向がみられた．文献1）CookRC,GlasscockRE：Refractiveandocularfindingsinthenewborn.AmJOphthalmol34：1407-1413,19512）大塚任，小井出寿美，高垣益子：新生児の眼屈折度分布曲線に関する問題．大塚任，鹿野信一（編）：臨床眼科全書2.1，視機能II.p124，金原出版，19703）WibautF：UberdieEmmetropizationunddenUrsprungderspharischenRefractions-anomalien.ArchOphthalmolBerlin116：596-612,19264）中島実：学校近視の成因について．日眼会誌45：13781386,19415）稲垣有司：角膜曲率半径の経年変化．日眼会誌91：132139,19876）JpnesLA,SinnottLT,MuttiDOetal：Parentalhistoryofmyopia,sportsandoutdooractivities,andfuturemyopia.InvestOphthalmolVisSci48：3524-3532,20077）RoseKA,MorganIG,IpJetal：Outdooractivityreducestheprevalenceofmyopiainchildren.Ophthalmology115：1279-1285,20088）目の屈折力に関する調査研究委員会報告：平成3年度，日本学校保健会，19929）芝崎玲子，菅野早恵子，佐藤真理ほか：調節麻痺点眼剤効果の年齢群別相関．日本視能訓練士協会誌17：75-79,198910）阿部信博：オートレフラクトメーターによる学童の屈折異常の経年変化について．日本の眼科66：519-523,199511）丸尾敏夫，河鍋楠美，久保田伸枝：小，中学生における屈折検査の方法とその分布状態．眼臨医報63：393-396,196912）野原雅彦，高橋まゆみ：小中学校における屈折検査．日本視能訓練士協会誌29：115-120,200113）MuttiDO,MitchellGL,MoeschbergerMLetal：Parentalmyopia,nearwork,schoolachievement,andchildren’refractiveerror.InvestOphthalmolVisSci43：3633(s)3640,200214）平井宏明，西野純子，西信元嗣ほか：学校眼科検診に屈折検査が望まれる理由と問題点．眼紀46：1172-1175,1995＊＊＊1060あたらしい眼科Vol.32，No.7，2015（138）

タグ:分布変化, 屈折分布, 視力
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Posner-Schlossman症候群45症例の好発季節の検討

2015年7月31日金曜日

《原著》あたらしい眼科32（7）：1052.1056，2015c（00）1052（130）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科32（7）：1052.1056，2015c〔別刷請求先〕西野和明：〒348-0045埼玉県羽生市下岩瀬289栗原眼科病院Reprintrequests：KazuakiNishino,M.D.,KuriharaEyeHospital,Shimoiwase289,Hanyu,Saitama348-0045,JAPANPosner-Schlossman症候群45症例の好発季節の検討西野和明＊1,2鈴木茂揮＊1堀田浩史＊1城下哲夫＊1福澤裕一＊1小林一博＊1栗原秀行＊1＊1栗原眼科病院＊2回明堂眼科・歯科AnalysisofSeasonalVariationin45CasesofPosner-SchlossmanSyndromeKazuakiNishino1,2）,ShigekiSuzuki1）,HiroshiHotta1）,TestuoJoshita1）,YuichiFukuzawa1）,KazuhiroKobayashi1）andHideyukiKurihara1）1）KuriharaEyeHospital,2）KaimeidoOphthalmic&DentalClinic目的：Posner-Schlossman症候群（PSS発作）の好発季節を後ろ向きに検討すること．対象および方法：対象は札幌市内の回明堂眼科・歯科にて1990.2014年まで経過観察中，あるいは経過観察していたPSS患者45例45眼，男35例，女10例で，初回PSS発作の平均年齢（±標準偏差）47.3±12.6歳，平均観察期間8.5±7.3年であった．札幌の月別平均気温が20℃以上になる7月と8月を夏，また氷点下になる12月から2月と0.6℃の3月を合わせて冬，その他を春秋とした．症例ごとにPSS発作が発症した季節，季節種数（1,2,3,4季節型），総発作数をそれぞれ確認したのち，好発季節の有無を検討，続いて季節種数と総発作数が経過観察期間と相関するか検討した．結果：1季節型は夏，秋，冬は各5例，春3例の計18例．2季節型は秋冬5,春冬と春秋は各4,春夏と夏冬は各2,夏秋1の合計18例．3季節型は春秋冬4,春夏秋2,春夏冬1,夏秋冬0の計7例．4季節型は2例のみであった．2および3季節型から夏を含む前後の季節（暖期）より冬を含む前後の季節（寒期）に多い傾向がみられたが，1,2,3季節型を暖期と寒期に分け比較検討しても統計学的有意差はみられなかった（p＝0.471,c2test）．一方，経過観察期間と季節種数また総発作数との間にはそれぞれ有意な相関がみられた（p＝0.019,p＝0.0002,単回帰分析）．結論：PSS発作は寒暖差による好発時期はみられず，季節種数および総発作数は経過観察期間の長期化に伴い増加する．Purpose：Toretrospectivelyinvestigateseasonalvariationin45casesofPosner-Schlossmansyndrome（PSS）.PatientsandMethods：Inthisstudy,therecordsof45PSSpatients（35malesand10females）treatedattheKai-meidoOphthalmicandDentalClinic,Sapporo,Japanwereretrospectivelyreviewed.MeanpatientageattheinitialPSSattackwas47.3±12.6years,andthemeanfollow-upperiodwas8.5±7.3years.ThePSSattacksweredividedintothefollowing4seasonalgroupsaccordingtotheaverageoutdoorairtemperatureinSapporo,Japan：spring（AprilthroughJune）,summer（JulyandAugust）,autumn（SeptemberthroughNovember）,andwinter（DecemberthroughMarch）.AfterconfirmationoftheseasonofthePSSattack,theseasonaltypes（i.e.,one-,two-,three-,andfour-seasontype）,andthetotalnumberofPSSattacks,weanalyzedtheseasonaltendency（c2test）,correlationbetweenthekindsofseasons,thetotalamountofattacks,andthefollow-upyear（singleregressionanalysis）.Results：Theone-seasontypeconsistedof18cases（5summercases,5autumncases,5wintercases,and3springcases）.Thetwo-seasonaltypeconsistedof18cases（5autumn-wintercases,4spring-wintercases,4spring-autumncases,2spring-summercases,2summer-wintercases,and1summer-autumncase）.Thethree-seasontypeconsistedof7cases（4spring-autumn-wintercases,2spring-summer-autumncases,and1spring-summer-wintercase）.Thefour-seasontypeconsistedofonly2cases.Althoughwinterwithbeforeandafterarespeculatedtobehigherthansummerwithbeforeandafterfromthosedata,nostatisticdifferencewasbeenfound（p＝0.471）.Significantdifferenceswerefoundbetweenthekindsofseason,thetotalamountofPSSattacks,andthefollow-upyears,respectively（p＝0.019,p＝0.0002）.Conclusions：ThefindingsofthisstudyshowthatPSSattacksarenotcorrelatedwithseason,yetthekindsofseasoninPSSattacksandthetotalamountofattacksaresignificantlycor-relatedwithfollow-upyears.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（7）：1052.1056,2015〕Keywords：Posner-Schlossman症候群，好発季節，経過観察期間．Posner-Schlossmansyndrome（PSS）,seasonalvariation,followupyears.はじめにPosner-Schlossman症候群（Posner-Schlossmansyn-drome：PSS）は1948年，AdolfPosnerとAbrahamSchlossmanが初めて報告し，その後の経過観察によりいくつかの特徴的な所見がまとめられた1,2）．それらは，角膜後面に数カ所の細かい沈着物を伴う繰り返す片眼性で軽度の虹彩毛様体炎，隅角は開放で最高眼圧は40mmHg以上（PSS発作）に上昇，高眼圧や炎症は短ければ数日で鎮静化するが，長ければ数週間続く．PSS発作とつぎのPSS発作の間には眼圧上昇や炎症はみられない，視神経乳頭や視野には異常がみられないことなどである．しかしながらその後，まれながら両眼にPSSが発症する症例の報告がみられたり3,4），PSSに緑内障が併発している症例の存在も明らかになってきた5,6）．また，病因に関しては感染という観点からサイトメガロウイルス7,8）や単純ヘルペス9）が考えられているほか，Hericobacterpylori10）との因果関係なども報告されている．さらに近年前房水中のサイトカイン11）の変化なども研究されており，原著論文の定義を超えて多彩な背景要因が検討されている．しかしながら，いまもってなお発症機序は不明である．病因に関しては上記感染のほか，古くは自律神経の調整不全1,2）やアレルギー12）なども候補にあがっていた時代もあったことから，それらに影響する季節変化などの因果関係も検討する必要がある．ぶどう膜炎には好発季節がみられるとの報告はみられるものの13.17），PSSに関しては筆者らの知る限り好発季節に関する報告はみられない．そこで今回札幌の回明堂眼科・歯科におけるPSSの自験例で好発季節あるいは好発時期を後ろ向きに検討した．I対象および方法本研究の定義，登録基準，除外基準についてはつぎのように定めた．定義の基本はAdolfPosnerとAbrahamSchlossmanが報告した臨床所見に準ずる．つまり繰り返す片眼性の軽度虹彩毛様体炎，角膜後面に数カ所の細かい沈着物が認められる，開放隅角で最高眼圧が40mmHg以上に上昇，高眼圧や炎症は短ければ数日であるが長ければ数週間続く，発作とつぎの発作の間には眼圧上昇や炎症はみられないなどである．隅角検査で発作眼が僚眼より色素が少ない，網膜硝子体病変が基本的にはないことなども参考所見とした．PSSはぶどう膜炎による続発緑内障の位置付けなので，症例の組み入れ条件として眼圧の定義は重要である．そこで本研究においては経過観察中，一度でも40mmHg以上の眼圧（131）上昇が認められれば，別の時期に30mmHg以上の眼圧を認めた場合でも，PSS発作として組み入れた．また，原著には，視神経や視野が正常であると記載されているが，近年緑内障の併発例も確認されていることから5,6），ことさら視神経乳頭が正常であることや緑内障による視野異常の有無にこだわらず組み入れた．つぎにPSSは基本的に複数回発作を繰り返すという定義ではあるものの，実際は1回のPSS発作しか経過観察できない場合がある．その場合，初診時より過去に遡り，問診上同様の発作を起こしたことがあり，日時や受診した状況などを明確に記憶している場合は，反復するPSS発作とみなした．しかしながらPSS発作が1回限りで，かつ経過観察期間が数カ月など1年未満をすべて経過観察期間1年として計算した．また，紹介状あるいはこちらからの問い合わせなどにより明確な臨床過程が記載されている3件に関しては，当院の経過観察期間および発作頻度などに追加として組み入れた．一方，登録した症例のなかで，問診により本人からPSSの可能性が高い具体的な既往歴があっても，過去の発作時期があいまいな既往歴を登録することはせず，経過観察期間から除外した．また，経過観察中眼圧のコントロールが不十分で緑内障手術を行った2症例では，その後に発作がみられず，眼圧に関する眼内環境が大きく変化したと判断し，緑内障手術後を経過観察時期から除外した．ちなみに両症例の手術後に除外した期間は10年と3年である．一方，白内障手術後にPSS発作が認められた症例も確認されたことから，本研究においては白内障手術に関しては手術後も経過観察期間として組み入れた．その他，近年両眼の発症例もみられたとの報告があるが3,4），混乱を避けるためそのような症例を除外した．対象は札幌の回明堂眼科・歯科にて1990.2014年の間，経過観察中あるいは経過観察していたPSS患者45例45眼，男性35例，女性10例．当院における初回のPSS発作の平均年齢（標準偏差）47.3±12.6歳，平均観察期間は8.5±7.3年であった．好発季節を検討するため，札幌の年間平均気温別に季節を分類した．4月から6月を春，7月と8月を夏，9月から11月を秋，12月から3月までを冬と定義した．これは気象庁のホームページで1981.2010年までの札幌の平均気温が公表されており，20℃以上になるのは7月と8月だけ．また氷点下の気温になる12月から2月までとされているからである．ちなみに3月は0.6℃であったが冬とした．つぎにPSS発症の季節は単一あるいは複数にまたがるため，すべあたらしい眼科Vol.32，No.7，201510531054あたらしい眼科Vol.32，No.7，2015（132）ての組み合わせを分類し，患者数の分布を確認した．1季節型は春，夏，秋，冬の4群，2季節型は春夏，春秋，春冬，夏秋，夏冬，秋冬の6群，3季節型は春夏秋，春夏冬，春秋冬，夏秋冬の4群，4季節型（春夏秋冬）の1群である．すべての群を合計すると15群になるため解析がむずかしくなる．そこで夏を含む前後の季節（暖期）と冬を含む前後の季節（寒期）を型分けしたまま比較検討した（c2test）．したがって，夏冬を同時に含む群は解析から除外したほか，4季節型も暖期と寒期が重複するため除外した．また，季節種数（1,2,3,4季節型），総発作数をそれぞれ確認したのち，経過観察期間と相関するか検討した（単回帰分析）．使用した統計ソフトはStat123/Winver.2.2である．なお本研究はヘルシンキ宣言に沿って，十分な説明の後に自由意思に基づくインフォームド・コンセントを得るよう努力はしたが，現時点において一部の患者とは連絡が取れないことや，最終観察日から長年経過した症例もあることから，今のところ不十分な同意状況である．しかしながら当院においては，院内のお知らせとして患者のデータを学術目的に使用する場合もあることや，折に触れ学術研究に協力してくれるよう依頼している．II結果1季節型は夏，秋，冬は各5例，春3例の計18例．2季節型は秋冬5例，春冬と春秋は各4例，春夏と夏冬は各2例，夏秋1の合計18例．3季節型は春秋冬4例，春夏秋2例，春夏冬1例，夏秋冬0例の計7例．4季節型は2例のみであった（図1）．2および3季節型から暖期より寒期に多い傾向がみられたが，1,2,3季節型を型別にしたまま暖期18例と寒期10例として比較しても統計的有意差はみられなかった（p＝0.471,c2test）（表1）．一方，経過観察期間と季節種数（図2）また総発作数（図3）との間にはそれぞれ有意な相関がみられた（p＝0.019,p＝0.0002,単回帰分析）．III考按ぶどう膜炎の発症に影響する疫学的要因としては地理的，民族的，遺伝的な要因などが考えられているほか，季節も関与するとの報告がみられる13.17）．まず寒期よりは暖期に多いという報告として，Paivonsaloら13）によるフィンランド南西部におけるぶどう膜炎新患414例の好発季節の検討がある．その結果ぶどう膜炎全体でみると，夏（6.9月）およびの春秋（4,5,10,11月）は冬（12.3月）より発症率が高かったという．しかしながら，ぶどう膜炎の部位別に検討すると，対象の大半を占める急性前部ぶどう膜炎（acuteanteri-oruveitis：AAU）では冬と比較し春秋に好発したものの，中間部，後極部，および汎ぶどう膜炎には好発季節は認めら1季節型2季節型3季節型4季節型春3夏5秋5冬5春夏2春秋4春冬4夏秋1夏冬2秋冬5春夏秋2春夏冬1春秋冬4夏秋冬0春夏秋冬2181872秋冬5春冬4春秋4春夏2夏冬2夏秋1春秋冬4春夏秋2春夏冬1夏秋冬01季節型2季節型3季節型冬を含む前後の季節（寒期）594夏を含む前後の季節（暖期）532図1各患者のPSS発作を発症した季節の種類と種類数2季節型と3季節型は吹き出しで多い順に並べかえた．表1PSS発作の好発季節：寒期と暖期の比較p＝0.471：c2test図1から季節型から夏を含む前後の季節（暖期）より冬を含む前後の季節（寒期）に多い傾向がみられたが，統計学的有意差はみられなかった（p＝0.471,c2test）．（132）ての組み合わせを分類し，患者数の分布を確認した．1季節型は春，夏，秋，冬の4群，2季節型は春夏，春秋，春冬，夏秋，夏冬，秋冬の6群，3季節型は春夏秋，春夏冬，春秋冬，夏秋冬の4群，4季節型（春夏秋冬）の1群である．すべての群を合計すると15群になるため解析がむずかしくなる．そこで夏を含む前後の季節（暖期）と冬を含む前後の季節（寒期）を型分けしたまま比較検討した（c2test）．したがって，夏冬を同時に含む群は解析から除外したほか，4季節型も暖期と寒期が重複するため除外した．また，季節種数（1,2,3,4季節型），総発作数をそれぞれ確認したのち，経過観察期間と相関するか検討した（単回帰分析）．使用した統計ソフトはStat123/Winver.2.2である．なお本研究はヘルシンキ宣言に沿って，十分な説明の後に自由意思に基づくインフォームド・コンセントを得るよう努力はしたが，現時点において一部の患者とは連絡が取れないことや，最終観察日から長年経過した症例もあることから，今のところ不十分な同意状況である．しかしながら当院においては，院内のお知らせとして患者のデータを学術目的に使用する場合もあることや，折に触れ学術研究に協力してくれるよう依頼している．II結果1季節型は夏，秋，冬は各5例，春3例の計18例．2季節型は秋冬5例，春冬と春秋は各4例，春夏と夏冬は各2例，夏秋1の合計18例．3季節型は春秋冬4例，春夏秋2例，春夏冬1例，夏秋冬0例の計7例．4季節型は2例のみであった（図1）．2および3季節型から暖期より寒期に多い傾向がみられたが，1,2,3季節型を型別にしたまま暖期18例と寒期10例として比較しても統計的有意差はみられなかった（p＝0.471,c2test）（表1）．一方，経過観察期間と季節種数（図2）また総発作数（図3）との間にはそれぞれ有意な相関がみられた（p＝0.019,p＝0.0002,単回帰分析）．III考按ぶどう膜炎の発症に影響する疫学的要因としては地理的，民族的，遺伝的な要因などが考えられているほか，季節も関与するとの報告がみられる13.17）．まず寒期よりは暖期に多いという報告として，Paivonsaloら13）によるフィンランド南西部におけるぶどう膜炎新患414例の好発季節の検討がある．その結果ぶどう膜炎全体でみると，夏（6.9月）およびの春秋（4,5,10,11月）は冬（12.3月）より発症率が高かったという．しかしながら，ぶどう膜炎の部位別に検討すると，対象の大半を占める急性前部ぶどう膜炎（acuteanteri-oruveitis：AAU）では冬と比較し春秋に好発したものの，中間部，後極部，および汎ぶどう膜炎には好発季節は認めら1季節型2季節型3季節型4季節型春3夏5秋5冬5春夏2春秋4春冬4夏秋1夏冬2秋冬5春夏秋2春夏冬1春秋冬4夏秋冬0春夏秋冬2181872秋冬5春冬4春秋4春夏2夏冬2夏秋1春秋冬4春夏秋2春夏冬1夏秋冬01季節型2季節型3季節型冬を含む前後の季節（寒期）594夏を含む前後の季節（暖期）532図1各患者のPSS発作を発症した季節の種類と種類数2季節型と3季節型は吹き出しで多い順に並べかえた．表1PSS発作の好発季節：寒期と暖期の比較p＝0.471：c2test図1から季節型から夏を含む前後の季節（暖期）より冬を含む前後の季節（寒期）に多い傾向がみられたが，統計学的有意差はみられなかった（p＝0.471,c2test）．984763PSS発作の総数（回）季節種数の合計5432211000510152025経過観察期間（年）経過観察期間（年）051015202530図2PSS発作発症の季節種数と経過観察期間の関係季節種数と経過観察期間との間には有意な相関がみられた．Y＝0.041X＋1.5,R2＝0.126.（p＝0.019：単回帰分析）れなかった．同様にCasselら14）は，非肉芽腫性の前部ぶどう膜炎の発症は夏に多いと報告した．その反対に暖期より寒期が多いという報告もみられる．Mercantiら15）はイタリア北東部における655例のぶどう膜炎の新患で好発時期を検討したところ，各種ぶどう膜炎を全体でみた場合には月別の差はなかったが，再発に限れば平均気温が8℃以下となる冬（11.2月）および8.18℃になる春秋は，いずれも18℃以上になる夏（6.9月）より多かったという．同様にLevinsonら16）は，米国のNewMexicoで77例94眼のAAUを二度にわたり調査したところ，いずれも12月の発症が多かったと報告しているほか，Stan17）もルーマニアで急性ぶどう膜炎597例の好発時期を調べたところ，冬の発症が多いと報告した．このように寒暖差によるぶどう膜炎の発症が地域的な差によるものかどうかは不明であるが，寒期にぶどう膜炎の発症が多いという理由として，Stanはいくつかの要因を候補としてあげている．まず発症当日の気温が平年のその時期の気温より暑いか寒いかなどの気温差が考えられるとのことで，具体的には前日より4℃以上の差がみられる場合などが該当するという．また，寒期の乾燥や風速（4m/秒）などの気象条件も関係しているのではないかと推論している17）．これらの報告から明らかなように地理的，民族的に異なる地域や国からの報告では，好発季節に関して同一の結果が得られない．その背景として気象条件のみならず，遺伝的な背景も検討しなければならないかもしれない．Ebringerら18）は，AAU発症は8月から12月にかけて多かったが，そのなかでもHLA-B27陽性患者より陰性患者のほうが，その発症傾向が著明であったという．したがって，ぶどう膜炎に関する疫学的検討をする場合には，地理的，民族的な背景を考慮しなければならないことがわかる．しかしながら，PSSはAAUと比較してその頻度が低く，しかも40例以上の症例数を解析した報告も限られている8,10,11）．さらにPSSの発作の間隔はかなり長い場合もあ図3PSSの総発作数と経過観察期間の関係総発作数と経過観察期間との間には有意な相関がみられた．Y＝0.12X＋1.44,R2＝0.126.（p＝0.0002,単回帰分析）り，長期経過観察なしには好発季節の確認がむずかしい．したがって，本研究では1施設の限られた症例数であったため，PSSの好発季節を確認できなかった．PSSはPosnerとSchlossmanが最初に報告してから半世紀以上の月日が経過しているにもかかわらず，いまだにその病態は明らかではない．なかには論文のタイトル自体がpresumedPosner-Schlossmansyndromeなどと表現されている場合もあり，PSSの鑑別診断の境界線はいまもってなお不明瞭な状況である8）．しかも発作の定義自体もあいまいである．したがって，今回の研究においては一度でも40mmHg以上の眼圧上昇が認められれば，別の時期に30mmHg以上の眼圧を認めた場合でも，PSS発作として組み入れるという独自の定義で分析を行った．当然ながら眼圧が40mmHg以上のみを発作とするというような厳しい定義を用いれば違う結果が出たと思われる．しかしながら，自験例からPSS発作はわずかな重症例を除けば軽症のことが多く，来院時が必ずしもPSS発作のピークとは限らず，鎮静化しつつある場合があると考えたためそのような幅広い解釈で定義した．したがって，その定義に基づき30mmHg未満の眼圧は除外されたため，さらに拡大解釈した場合の発作数はもっと多かったのではないかと推定される．今後は再発作がどれくらいの眼圧であれば発作として組み入れるかという議論も必要と思われる．さらに今回の研究のような好発季節のみならず，性別や年齢による相違，ストレスなど誘因となる要因の検討などを他国のデータあるいは国内における他地域のデータと比較検討することができれば，本症の疫学的な側面を理解するだけでなく，病態を理解するうえでも有用ではないかと考えた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし（133）あたらしい眼科Vol.32，No.7，20151055文献1）PosnerA,SchlossmanA：Syndromeofunilateralrecurrentattacksofglaucomawithcycliticsymptoms.ArchOphthalmol39：517-535,19482）PosnerA,SchlossmanA：Furtherobservationsonthesyndromeofglaucomatocycliticcrises.TransAmAcadOphthalmolOtolaryngol57：531-536,19533）LevatinP：Glaucomatocycliticcrisesoccurringinbotheyes.AmJOphthalmol41：1056-1059,19564）PuriP,VremaD：BilateralglaucomatoycliticcrisisinapatientwithHolmesAdiesyndrome.JPostgradMed44：76-77,19885）KassMA,BeckerB,KolkerAE：Glaucomatocycliticcrisisandprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalomol75：668-673,19736）JapA,SivakumarM,CheeSP：IsPosnerSchlossmansyndromebenign?Ophthalmology108：913-918,20017）Bloch-MichelE,DussaixE,CerquetiPetal：PossibleroleofcytomegalovirusinfectionintheetiologyofthePosner-Schlossmannsyndrome.IntOphthalmol11：95-96,19878）CheeSP,JapA：PresumedfuchsheterochromiciridocyclitisandPosner-Schlossmansyndrome：comparisonofcytomegalovirus-positiveandnegativeeyes.AmJOphtlamol146：883-889,20089）YamamotoS,Pavan-LangstonD,TadaRetal：PossibleroleofherpessimplexvirusintheoriginofPosner-Schlossmansyndrome.AmJOphthalmol119：796-798,199510）ChoiCY,KimMS,KimJMetal：AssociationbetweenHelicobacterpyloriinfectionandPosner-Schlossmansyndrome.Eye24：64-69,201011）LiJ,AngM,CheungCMetal：AqueouscytokinechangesassociatedwithPosner-Schlossmansyndromewithandwithouthumancytomegalovirus.PloSOne7：e44453,201212）ShenSC,HoWJ,WuSCetal：Peripheralvascularendothelialdysfunctioninglaucomatocycliticcrisis：apreliminarystudy.InvestOphthalmolVisSci51：272-276,201013）Paivonsalo-HietanenT,TuominenJ,SaariKM：Seasonalvariationofendogenousuveitisinsouth-westernFinland.ActaOphthalmolScand76：599-602,199814）CasselGH,BurrowsA,JeffersJBetal：Anteriornonglanulomatosisuveitis：aseasonalvariation.AnnOphthalmol16：1066-1068,198415）MercantiA,ParoliniB,BonoraAetal：Epidemiologyofendogenousuveitisinnorth-easternItaly.Analysisof655newcases.ActaOphthalmolScand79：64-68,200116）LevinsonRD,GreenhillLH：Themonthlyvariationinacuteanterioruveitisinacommunity-basedophthalmologypractice.OculImmunolInflamm10：133-139,200217）StanC：Theinfluenceofmeteorologicalfactorsinwintertimeontheincidenceoftheoccurrenceofacuteendogenousiridocyclitis.Oftalmologia52：16-21,200018）EbringerR,WhiteL,McCoyRetal：Seasonalvariationofacuteanterioruveitis：differencesbetweenHLA-B27positiveandHLA-B27negativedisease.BrJOphthalmol69：202-204,1985＊＊＊（134）

タグ:Posner-Schlossman症候群, 好発季節, 経過観察期間
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