《原著》あたらしい眼科33(9):1363?1368,2016cドライアイ症例に対する白内障周術期におけるムコスタR点眼液UD2%の効果井上康*1越智進太郎*1高静花*2*1井上眼科*2大阪大学大学院医学系研究科眼科学教室Effectsof2%RebamipideOphthalmicSuspensiononPerioperativePeriodofCataractSurgeryinDryEyePatientsYasushiInoue1),ShintaroOchi1)andShizukaKoh2)1)InoueEyeClinic,2)DepartmentofOphthalmology,OsakaUniversityGraduateSchoolofMedicine目的:ドライアイ(DE)症例に対するレバミピド懸濁点眼液(ムコスタR点眼液UD2%:大塚製薬,以下レバミピド)の白内障周術期における投与の有効性を評価した.方法:2014年12月17日?2015年6月17日に両眼の白内障手術目的で井上眼科を受診した症例のうち,2006年DE診断基準においてDE確定およびDE疑いと診断され,術後8週まで経過観察できた男性4名8眼,女性26名52眼,計30名60眼(72.1±7.3歳)を対象とした.術前4週の時点で無作為に片眼にレバミピド(REBA群),他眼にソフトサンティア(AT群)を割り付け,1日4回の点眼を開始した.点眼は術後8週まで継続し,DE自覚症状評価,SchirmertestI法,BUT,角結膜フルオレセイン染色スコア,光干渉断層計によるTMH,角膜高次収差の連続測定の結果を比較した.結果:REBA群ではAT群に比べ,角結膜フルオレセイン染色スコアが術前2週および術後4?8週にかけて有意に減少し,BUTは術前2週以降延長していた.角膜高次収差の連続測定の結果から算出したFluctuationIndexおよびStabilityIndexはそれぞれ術前2週から術後6週まで,手術当日から術後6週までの間REBA群ではAT群に比べ有意に低下していた(p<0.05).結論:DE症例に対する白内障周術期におけるレバミピドの投与により早期の涙液層の安定化が得られた.Purpose:Toevaluatetheeffectsof2%Rebamipideophthalmicsuspension(rebamipide)ontheperioperativeperiodofcataractsurgeryindryeyepatients.Method:Enrolledwere60eyesof30dryeyepatientswhohadundergonecataractsurgeryinbotheyesbetweenDecember17,2014andJune17,2015andbeenfollowedupfor8weeks(8w)aftersurgery.Artificialtearswererandomlyappliedtooneeye(ATgroup)and2%rebamipideophthalmicsuspensiontothefelloweye(REBAgroup)at4weeksbeforecataractsurgery(?4W).Eachgroupwasinstructedtostarttheophthalmicsuspensions4timesadayfrom?4wto8w.Subjectivesymptomassessment,SchirmertestI,tearfilmbreakuptime(BUT),fluoresceinstainingscore,tearmeniscusheightobtainedbyopticalcoherencetomographyandserialcornealhigh-orderaberration(HOAs)wereexaminedat?4w,?2w,dayofsurgery(0w),2w,4w,6wand8w.Twoquantitativeindices,thefluctuationindex(FI)andthestabilityindex(SI)oftotalHOAs,wereusedtoindicatesequentialchangeinHOAsovertime.Result:BUTat?2w,0w,2w,4w,6wand8wwereextended,fluoresceinstainingscoreat?2w,4w,6wand8wweredecreased,FIat?2w,0w,2w,4wand6wweredecreasedandSIat0w,2w,4wand6wweredecreasedsignificantlyintheREBAgroup,comparedwiththeATgroup(p<0.05).Conclusion:Rebamipidewaseffectiveduringtheperioperativeperiodofcataractsurgeryindryeyepatients.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)33(9):1363?1368,2016〕Keywords:レバミピド懸濁点眼液,白内障手術,ドライアイ.rebamipideophthalmicsuspension,cataractsurgery,dryeye.〔別刷請求先〕井上康:〒706-0011岡山県玉野市宇野1-14-31井上眼科Reprintrequests:YasushiInoueM.D.,InoueEyeClinic,1-14-31Uno,TamanoCity,Okayama706-0011,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY(121)1363はじめに近年,白内障手術は小切開化などさまざまな改良により術後早期から良好な視力が得られるようになるとともに,トーリック眼内レンズなどの導入により屈折矯正手術としての完成度も高まってきている.しかし,手術中の強制開瞼,眼内灌流液の滴下,顕微鏡光,局所麻酔および消毒液などによる角結膜,涙液層への障害は,角膜知覚低下,眼表面のムチン,ゴブレット細胞の減少を通して角結膜上皮障害,涙液層破壊時間(tearfilmbreakuptime:BUT)の短縮を引き起こす術後ドライアイとして報告されている1?3).臨床現場において術後経過が良好であるにもかかわらず,異物感,乾燥感や霧視を訴える症例を経験することは少なくない.現在国内のドライアイ症例数は800?2,000万人と考えられており,白内障手術において良好な結果を得るためには術前にドライアイの診断を適確に行うこと,ドライアイと診断された場合には周術期のドライアイ治療を効率的に行うことが欠かせないと考えられる.ドライアイの治療薬であるレバミピド懸濁点眼液(ムコスタR点眼液UD2%:大塚製薬,以下レバミピド)は角結膜ムチン産生促進,角結膜上皮障害改善,ゴブレット細胞数増加作用などを有することが報告されており4?8),白内障周術期におけるドライアイ治療薬としても有効である可能性がある.今回,白内障周術期のドライアイ症例に対してレバミピドを使用し,人工涙液使用眼との比較からレバミピドの有効性について検討を行った.I対象および方法本研究は眼科康誠会倫理審査委員会にて前向き無作為化比較試験として承認を受け,ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則および「臨床研究に関する倫理指針(平成20年7月改正,厚生労働省告示)」を遵守して実施された.対象は2014年12月17日?2015年6月17日まで間の井上眼科における両眼白内障手術予定症例の内,第1眼の手術より4週前(?4w)の時点で,2006年ドライアイ診断基準9)におけるドライアイ確定およびドライアイ疑いに該当し,文書による同意を得ることができた41名82眼(男性5名10眼,女性36名72眼,年齢72.5±8.1歳)である.除外基準はドライアイ,結膜弛緩症以外の前眼部疾患(眼瞼炎,兎眼,眼瞼痙攣および虹彩炎を含む),コンタクトレンズ装用,涙点プラグを挿入中もしくは本研究参加前3カ月以内の涙点プラグ装用,本研究開始前12カ月以内の眼科的手術歴とし,マーキングによる眼表面への影響を排除するためにトーリック眼内レンズ挿入予定眼も除外基準に含めた.対象症例には?4wの時点で無作為に割り付けられた片眼にレバミピドを(レバミピド群),他眼には人工涙液(ソフトサンティアR:参天製薬,AT群)を?4wから術後8週(8w)まで1回1滴,1日4回点眼した.臨床評価は?4w,?2w,手術当日の手術前(0週),術後2週(2w),術後4週(4w),術後6週(6w),術後8週(8w)に行った.評価項目はドライアイ自覚症状(異物感,眼痛,乾燥感,霧視,羞明,疲労,流涙)をVisualAnalogueScaleにて評価,BUT,角結膜フルオレセイン染色スコア(9点満点),SchirmertestI法,前眼部アダプタを装着した後眼部光干渉断層計(opticalcoherencetomography,RS-3000,NIDEK)による下方の涙液メニスカス高(tearmeniscusheight:TMH),波面センサー(Wave-FrontAnalyzer,KR-1W:TOPCON)による高次収差の10秒間連続撮影とした.波面センサーによる高次収差測定は白内障の影響を除外するため測定直径4mmの角膜高次収差を評価した.測定された10秒間の高次収差の変化からFluctuationIndex(FI),StabilityIndex(SI)を求めた10).今回の研究では,レバミピドは特徴的な白色懸濁性点眼液であるため二重盲検化は行えなかった.検者の主観を排除するためBUTの測定は左右の点眼薬を確認する前に行った.また,第三者機関による登録データの監査,モニタリングにより透明性を確保した.統計解析はJMPバージョン10.0.2(SASInstitute,Cary,NorthCarolina,USA)で行い,群間比較はpairedt-test,群内比較はKruskal-Wallis,多重比較はSteelを用い,有意水準p<0.05で検定した.白内障手術は全症例ともオキシブプロカイン塩酸塩(ベノキシールR点眼液0.4%:参天製薬,以下ベノキシール)とリドカイン塩酸塩(キシロカインR点眼液4%:アストラゼネカ)による点眼麻酔下で施行し,第1眼手術の2週間後に第2眼の手術を施行した.切開創は2.2mm耳側強角膜とし,前例とも無縫合で終了した.眼内レンズは1例2眼にSN60WF(ALCON),29例58眼にZCB00V(AMO)を使用した.全症例とも術前3日前より術当日までガチフロキサシン点眼液(ガチフロR点眼液0.3%:千寿製薬)を,術後はレボフロキサシン点眼液(クラビットR点眼液1.5%:参天製薬)を術後4週まで1回1滴,1日4回使用した.ブロムフェナクナトリウム水和物点眼液(ブロナックR点眼液0.1%:千寿製薬)は術翌日より術後8週まで1回1滴,1日2回併用した.II結果対象症例のうち,本人の希望により8例,コンプライアンス不良により2例,点眼による苦味のために1例が中止・脱落となったため,30名60眼(男性4名8眼,女性26名52眼,年齢72.1±7.3歳)について解析を行った.本研究中に苦味以外の有害事象は認めなかった.?4wの時点でのBUT,角結膜フルオレセイン染色スコア,SchirmertestI法,TMH,高次収差変化のパターン,1364あたらしい眼科Vol.33,No.9,2016(122)FI,SI,ドライアイ自覚症状はレバミピド群とAT群の間に有意差を認めなかった(表1).BUTは全症例で5秒以下,SchirmertestI法は5mm以上が60眼中56眼,10mm以上が60眼中30眼であった.白内障手術における術中合併症はなく,眼内レンズは全症例で?内に固定され,手術時間,術後矯正視力には両群間の有意差を認めなかった.レバミピド群ではAT群に比べ,BUTが?2wから8wまで有意に延長し,角結膜フルオレセイン染色スコアが?2wおよび4wから8wまで有意に減少していた(p<0.05).群内比較ではAT群はBUT,角結膜フルオレセイン染色スコアともにすべての時点において有意差はなかったが,レバミピド群では?4wと比較して,BUTは手術当日から8wにおいて延長し,角結膜フルオレセイン染色スコアは0w,4w,8wで有意な減少を認めた(p<0.05,図1).SchirmertestI法とTMHは両群間に有意差はなく,群内比較でも両群ともにすべての時点で有意差を認めなかった(図2).波面センサーによる角膜全高次収差の10秒間連続測定の経時変化を図3に示す.AT群では全経過を通してBUT短縮型の特徴である開瞼後徐々に高次収差が増加する「のこぎり型」を示していたのに対し,レバミピド群では?4wでは「のこぎり型」を示していたが,それ以外では高次収差の変化が少ない「安定型」を示していた10).レバミピド群ではAT群に比べ,FIは?2w,0w,2wから6wまで,SIは0wから6wまで有意に低下していた(p<0.05).群内比較では,AT群ではFI,SIともにすべての時点において有意差はなかったが,レバミピド群では?4wに比べFIが?2wで,SIは?2wから8wまで有意に低下していた(p<0.05,図4).ドライアイの自覚症状評価は?4wと各測定点でのスコアの差から行った.すべての測定点において両群間に有意差を認めなかったが,眼痛や乾燥感の項目ではレバミピド群がAT群より改善している傾向が認められた.(図5)III考察LASIK(laser-assistedinsitukeratomileusis)では広範囲にわたり角膜知覚神経が切断されるために角膜知覚が低下し,涙液の反射分泌が減少することによりドライアイを発症することが広く知られている11).また,術中術後に使用する非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)ブロムフェナクナトリウム水和物点眼液の鎮痛作用も角膜知覚低下の原因となる可能性がある12).ただし,今回の結果ではAT群とレバミピド群ともに?4wから8wまでの間涙液の反射性分泌を反映するとされているSchirmertestI法,TMHには変化が認められず,涙液の反射分泌の減少を惹起するほどの角膜知覚の低下は生じていなかったと考えられる.NSAIDsなどに防腐剤として配合されているベンザルコニウム塩化物(benzalkoniumchloride)の細胞毒性による角結膜表面のmicrovilli(微絨毛,微ひだ)への障害はmicrovilli先端の膜結合型ムチンの減少につながる13).また,強制開瞼に伴う乾燥と頻回に行われる眼内灌流液の滴下によっても膜結合型ムチンおよび分泌型ムチンが減少すると考えられる14).レバミピドには前述のように角結膜ムチン産生促進,角結膜上皮障害改善,ゴブレット細胞数増加作用があり4?8),BUT延長および涙液層の安定による高次収差の改善が報告されている15).今回の検討においても,レバミピド群ではBUTの延長,角結膜フルオレセイン染色スコアの改善,高次収差変化パターンの「安定型」への移行,FIおよびSIの低下が?2wから認められ,白内障手術の施行前に涙液層の安定化が得られていたと考えられる.一方,AT群ではBUT,角結膜フルオレセイン染色スコア,高次収差変化のパターン,FI,SIには全経過を通じて有意な変化はなく,ドライアイの改善および増悪ともに認められなかった.今回対象となった症例の約半数はBUT短縮型ドライアイであり,涙液量が正常範囲に保たれていたこと,人工涙液や抗菌薬点眼による水分量の増加により増悪が生じなかったのではないかと考えられる.術後矯正視力については両群間に有意な差はなく,自覚症状評価においても同様に有意差は認められなかったが,レバミピドにより涙液層の安定化が得られることが確認できた.今後,実用視力16)などで時間軸を考慮した視力評価を行い,視機能に対する効果を検証する必要がある.本研究は大塚製薬株式会社から助成を受けて行われた.文献1)OhT,JungY,ChangDetal:Changesinthetearfilmandocularsurfaceaftercataractsurgery.JpnJOphthalmol56:113-118,20122)KasetsuwanN,SatitpitakulV,ChangulTetal:Incidenceandpatternofdryeyeaftercataractsurgery.PLoSOne8:e78657,20133)ChoYK,KimMS:Dryeyeaftercataractsurgeryandassociatedintraoperativeriskfactors.KoreanJOphthalmol23:65-73,20094)KinoshitaS,AwamuraS,OshidenKetal:Rebamipide(OPC-12759)inthetreatmentofdryeye:arandomized,double-masked,multicenter,placebo-controlledphaseIIstudy.Ophthalmology119:2471-2478,20125)UrashimaH,TakejiY,OkamotoTetal:Rebamipideincreasesmucin-likesubstancecontentsandperiodicacidSchiffreagent-positivecellsdensityinnormalrabbits.JOculPharmacolTher28:264-270,20126)RiosJD,ShatosM,UrashimaHetal:OPC-12759increasesproliferationofculturedratconjunctivalgobletcells.Cornea25:573-581,20067)RiosJD,ShatosMA,UrashimaHetal:EffectofOPC-12759onEGFreceptoractivation,p44/p42MAPKactivity,andsecretioninconjunctivalgobletcells.ExpEyeRes86:629-636,20088)OhguchiT,KojimaT,IbrahimOMetal:Theeffectsof2%rebamipideophthalmicsolutiononthetearfunctionsandocularsurfaceofthesuperoxidedismutase-1(sod1)knockoutmice.InvestOphthalmolVisSci54:7793-7802,20139)島﨑潤:2006年ドライアイ診断基準.あたらしい眼科24:181-184,200710)KohS,MaedaN,HiroharaYetal:Serialmeasurementsofhigher-orderaberrationsafterblinkinginnormalsubjects.InvestOphthalmolVisSci47:3318-3324,200611)LiM,ZhaoJ,ShenYetal:ComparisonofdryeyeandcornealsensitivitybetweensmallincisionlenticuleextractionandfemtosecondLASIKformyopia.PLoSOne8:e77797,201312)DonnenfeldED,HollandEJ,StewartRHetal:Bromfenacophthalmicsolution0.09%(Xibrom)forpostoperativeocularpainandinflammation.Ophthalmology114:1653-1662,200713)高橋信夫:点眼剤用防腐剤塩化ベンザルコニウムの細胞毒性とその作用機序─細胞培養学的検討─.日本の眼科58:945-950,198714)中島英夫,浦島博樹,竹治康広ほか:ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果.あたらしい眼科29:1147-1151,201215)KohS,InoueY,SugimotoTetal:Effectofrebamipideophthalmicsuspensiononopticalqualityintheshortbreak-uptimetypeofdryeye.Cornea32:1219-1223,201316)KaidoM,IshidaR,MuratDetal:Therelationoffunctionalvisualacuitymeasurementmethodologytotearfunctionsandocularsurfacestatus.JpnJOphthalmol55:451-459,20111364あたらしい眼科Vol.33,No.9,2016(122)表1術後8週まで経過観察できた症例の背景(123)あたらしい眼科Vol.33,No.9,20161365図1Tearfilmbreakuptime(BUT)と角結膜フルオレセイン染色スコアの経時変化グラフは平均値±標準偏差を示す.群間比較:対応のあるt検定(AT群vsREBA群)(**p<0.01,*p<0.05)群内比較:Kruskal-Wallis検定多重比較Steel(††p<0.01,†p<0.05)図2SchirmertestI法と下方涙液メニスカス高(TMH)の経時変化グラフは平均値±標準偏差を示す.群間比較:対応のあるt検定(AT群vsREBA群)(**p<0.01,*p<0.05)群内比較:Kruskal-Wallis検定多重比較Steel(††p<0.01,†p<0.05)図3角膜全高次収差の10秒間連続測定の経時変化平均値の変化を示す.1366あたらしい眼科Vol.33,No.9,2016(124)図4FluctuationIndexとStabilityIndexの経時変化グラフは平均値±標準偏差を示す.群間比較:対応のあるt検定(AT群vsREBA群)(**p<0.01,*p<0.05)群内比較:Kruskal-Wallis検定多重比較Steel(††p<0.01,†p<0.05)図5自覚症状の経時変化?4wと各測定点でのスコアの差を求め,+:改善,?:増悪とした.グラフは平均値±標準偏差を示す.群間比較:対応のあるt検定(AT群vsREBA群)(**p<0.01,*p<0.05)群内比較:Kruskal-Wallis検定多重比較Steel(††p<0.01,†p<0.05)(125)あたらしい眼科Vol.33,No.9,201613671368あたらしい眼科Vol.33,No.9,2016(126)