緑内障眼におけるOCTA活用法ApplicationofOCTAfortheTreatmentofPatientswithGlaucoma面高宗子*はじめに緑内障はわが国の中途失明原因第一位の疾患である.その有病率は40歳以上で約5.0%であり,年齢とともに有病率は増加することが知られている1).今後,いっそう高齢化が進むわが国において,高齢者が良好な視機能を保ち,自立した生活を営み続けられるように,疾患の進行を抑えるべき重要な眼疾患といえる.日本緑内障学会の「緑内障診療ガイドライン」は緑内障診療の現状を踏まえて随時改定作業がなされている.このガイドラインの第4版では,「緑内障は,視神経と視野に特徴的変化を有し,通常,眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患である」と定義している.緑内障の視神経障害および視野障害は,基本的には非可逆的であり,患者の自覚なしに障害が徐々に進行するため,緑内障による失明を予防するためには,早期発見および早期治療が重要となる.現在,緑内障に対するエビデンスに基づいた唯一確実な治療法は眼圧下降である.眼圧下降の有用性に基づいた緑内障に対する眼圧下降治療には,薬物療法,レーザー治療,手術療法などの選択肢が増えている.しかし,今なお緑内障はわが国の中途失明原因の第一位である現状がある.緑内障では,いったん障害された視機能が回復することがむずかしいため,早期発見と,治療できる原因があればその原因治療,そして患者ごとに適した眼圧下降治療が大切であるが,その基本に沿って診療にあたっても十分な眼圧下降を得ることがむずかしい症例や,眼圧が十分低いにもかかわらず視野進行を認める症例にも遭遇する.緑内障は多因子疾患であり,緑内障による失明を防ぐためには,眼圧以外の危険因子の解明と治療薬の開発も望まれている.そのような中,眼循環障害は緑内障病態の眼圧非依存因子の一つとして注目されてきた.近年まで,日常診療で眼底の循環を測定することは困難であったが,簡便に再現性よく測定が可能なレーザースペックルフローグラフィー(laserspeckle.owgraphy:LSFG)や本稿で紹介する光干渉断層血管撮影(opticalcoherencetomographyangiography:OCTA)が登場した.これにより,日常診療における眼循環評価が可能となり,緑内障における眼循環の評価が劇的に進歩したといえる.光干渉断層計(opticalcoherencetomography:OCT)はレーザー光による光干渉の原理を応用し,眼底では視神経乳頭部や網脈絡膜などの構造的な変化をとらえることができる.緑内障の診断においては,機能と構造の変化の対応を確認することが重要であることから,構造変化を詳細にかつ簡便に観察できるOCTは臨床の場で非常に役立ち,広く普及してきた.さらには近年,眼底の血流の可視化を可能とするOCTAや,ドップラー現象を活用した眼底血流測定,複屈折を定量化してコラーゲンなどの配向性を定量可能な偏光OCTなども加わり2),緑内障診療におけるOCTの必要性が高まり,不動の地位を得るに至っている.本稿では緑内障と眼循環に関す*KazukoOmodaka:東北大学大学院医学系研究科感覚器病態学講座眼科学分野〔別刷請求先〕面高宗子:980-8574仙台市青葉区星陵町1-1東北大学大学院医学系研究科感覚器病態学講座眼科学分野0910-1810/20/\100/頁/JCOPY(53)1229正常眼緑内障眼図1レーザースペックルフローグラフィー(LSFG)による眼血流の測定左:視神経乳頭眼底写真.右:LSFGカラーマップ.緑内障眼では視神経乳頭部が寒色系であり,眼血流が低下している.の進行により軸索が消失し,神経線維における需要が低下したために,微小血管が脱落していった結果であるとする説である.眼血流の測定を行うと,現状では緑内障性障害に伴う廃用性に血管が脱落した影響を含んだ結果を得ることとなるため,眼血流が緑内障性変化に及ぼす直接的な影響を探りづらい.そのため,緑内障性変化に伴う廃用性の循環低下の影響を除いたうえで,眼循環低下が視神経乳頭に及ぼす影響を浮き彫りにすることを目的として,筆者らはCLSFGを用いて視神経乳頭の血流を測定し,影響を与える因子を調べた.すると,緑内障の重症度・近視・血圧・性別などが関連するパラメータとして浮かび上がった.これらの因子で視神経乳頭の循環の値を補正したうえで,視神経乳頭の循環が低下している症例の特徴を観察すると,興味深いことに,大きな乳頭陥凹を有し,黄斑部の障害が引き起こされやすいことがわかった12).一方,眼循環の改善が緑内障患者の治療になるのかに関しては,まだエビデンスが少ない.関連する報告としては,正常眼圧緑内障(normalCtensionglaucoma:NTG)145例を対象とした多施設研究であるCCollabora-tiveCNormalCTensionCGlaucomaStudy(CNTGS)において,片頭痛のある女性は眼圧下降作用の効果が得られにくいと報告された13).また,33名のCNTG患者を対象とした.3年間の前向き研究において,カルシウム拮抗薬の一つであるニルバジピン内服が眼循環を改善させ,視野進行を抑制させたという報告がある14).この研究はNTG症例に絞っているために症例数は少ないものの,眼循環改善がCNTGの視野進行を抑制できる可能性を示唆している.また,筆者らも漢方薬である当帰芍薬散により,NTG症例で著明に眼循環を改善し,視野進行を抑制した症例報告を行った15).今後は眼循環依存性緑内障を層別化し,多施設かつ前向き研究を行うことで,眼循環改善による視野進行抑制効果について明らかにしていく必要がある.CII緑内障診療におけるOCTAの活用法眼循環について議論がなされる中,近年,OCTAの登場により,視神経乳頭,網膜,脈絡膜の血流を非侵襲的に簡便に抽出することが可能となった.Jiaらは,splitCspectrumCamplitudeCdecorrelationCangiography(SSADA)の原理を用いて,高速撮影された同一部位のOCT画像を比較し,静止している部分(組織)と動きのある部分(血流)を判別するアルゴリズムを提唱した16).同一部位を撮像した際に,時間差によって異なる画像が得られた.変化した部位は,動きのあるもの,つまり血管内を流れる血流に相当するのではないか,という解釈である.この技術により,OCTの撮像で,詳細な網脈絡膜血流を反映するCOCTAが可能となった.OCTAは面としての情報に加え,深い部位までの観察も可能であり,さらに深さ方向の情報も得られるため,眼血流の三次元データを取得し,層別に血管を描出し,異常血管の存在する層を確認できる.このため,診断や治療の効果判定にも用いやすい.また,OCTAの画像は,血流を可視化し,詳細な血管構造の描出が可能である.網膜新生血管など,蛍光眼底造影検査では漏出した造影剤でかくれてしまう血管でも鮮明な描出が可能である.一方,蛍光眼底造影検査では血管透過性亢進を判定できるが,OCTAでは透過性亢進を観察することができないという性質も知っておく必要がある(図2).OCTA画像をみる際には,OCTA特有のさまざまなアーチファクトに注意する必要がある.中間透光体の混濁によるCOCT信号強度の減衰による抽出不良,眼球運動によるアーチファクト,網膜層のセグメンテーション不良によるアーチファクトなどが存在する.また,プロジェクションアーチファクトとよばれるCOCTAに特徴的なアーチファクトには,とくに注意が必要である(図3).前述のように,OCTAは,OCTビームの反射光が赤血球の有無で変化することから,その変化量を差分として画像化している.反射することでより深層に落ちた影も画像化され,あたかもそこに血管があるかのように画像化されてしまう.最近ではプロジェクションアーチファクトを除去するアルゴリズムも登場している.機器によるトラッキングも強化され,層構造別に詳細な眼底血管が描出できるCOCTAの強みをいかし,目覚ましい進歩がある.緑内障診療においては,網膜神経線維層に存在する放射状乳頭周囲毛細血管(radialperipapillarycapillary:RPC)や視神経乳頭深部の血管構造,さらに乳頭周囲脈絡網膜萎縮(parapapillaryCatrophy:PPA)(55)あたらしい眼科Vol.37,No.10,2020C1231図2蛍光眼底造影検査とOCTAの比較a:糖尿病網膜症の眼底写真.b:同一症例の蛍光眼底造影検査後期像.c:同一症例のCOCTA画像.網膜新生血管など,蛍光眼底造影検査では漏出した造影剤でかくれてしまう血管でも,OCTAでは鮮明に描出できる.一方,OCTAでは血管透過性亢進の観察がむずかしい.a図3OCTAのプロジェクションアーチファクトa:OCTAのCBスキャン画像.b:同症例のCRPCスラブの画像.c:脈絡膜層スラブに映り込んだ表層血管.Cd:プロジェクションアーチファクトを除いた脈絡膜層の画像.血管は下方にシャドーを引くため,網膜深層の血管描出でそこより表層の血管も映り込んでしまう.ソフトの開発で表層血管の映り込みをなくす画像を表示することが可能となった.正常眼緑内障眼図4OCTAによる放射状乳頭周囲毛細血管(RPC)上段:RPC.中段:脈絡膜層.下段:黄斑部CFAZ.緑内障眼では,網膜神経線維層の欠損部位に一致したCRPCの脱落(上段黄色点線)を認め,乳頭周囲網脈絡膜萎縮(中段黄色点線)には,無血管領域(microvasculardropout:MvD)がみられる.黄斑部のCFAZは緑内障で拡大しいびつな形状になる(下段黄色実線).流が減少している症例では,その後の中心視野の進行と関連することを報告している28).このように,OCTAによる深部血流の詳細な観察が可能となったことで,PPA内の深部血流の低下は中心視野進行を示唆する所見であることや,その成因には眼圧や眼軸長などの物理的変化や全身血流動態が関与していることなどがわかってきた.C4.緑内障眼における黄斑部の血管密度の変化黄斑部では黄斑部毛細血管密度や中心窩無血管帯(fovealCavascularzone:FAZ)が測定可能である(図4下段).黄斑部の血管密度は,網膜神経線維層厚によく相関することから,検査範囲をC6C×6Cmmなど広い範囲にすると,緑内障の好発部位である黄斑部下方の障害が含まれやすくなり,緑内障の検出が高まる29).病型別での検討は,高眼圧緑内障においては,網膜視細胞近傍の深さの深層毛細血管の脱落が認められていることが報告されている30).この変化は眼圧が正常範囲内のCNTGではみられないとされる.FAZに関しては,定量方法として円形率・面積・円周距離などが用いられ,それぞれ緑内障診療に有用であることが報告されている31).黄斑部をC3C×3Cmmの範囲でCOCTAの撮像をすると,解像度が良好であり,FAZの詳細な変化をとらえやすくなる.緑内障でも,症例ごとに視野障害の出現部位が異なるが,FAZのパラメータは,中心視野障害を伴う緑内障の検出に有用であることが示され,とくに円形率はもっとも診断力が高いとされる.NTG眼では健常眼に比べ,FAZの面積が大きいことが示され,高眼圧緑内障眼でも大きい傾向にある32).FAZの面積は視野の重症度との相関を認めている31,33).わが国からのデータでは,FAZの面積は静的視野検査の中心C10°内の視野障害の程度やCOCTによる黄斑部の内層厚の菲薄化程度ともよく相関する34).黄斑部は検査時の固視が比較的よいために,OCTAによる良質な画像を得られやすい.OCTによる厚みの評価は緑内障の後期では底値となりうるため,緑内障の病初期から中期に強いとされてきたが,OCTAによる毛細血管の減少は,緑内障病後期に至るまで変化しつづけると報告されていることから,幅広い病期に対し有用な可能性がある.緑内障評価におけるCOCTAが今後さらに活用されると考えられる.おわりに本稿ではCOCTAの特徴や注意点,緑内障診療におけるCOCTAの活用について最新情報をまとめた.OCTAの登場によって,日常診療で非侵襲的に,かつ簡便に詳細な血管構造が可視化できるようになったことで,緑内障の病態と眼血流の関連についてエビデンスがさらに積み重ねられることが期待される.文献1)IwaseA,SuzukiY,AraieMetal:Theprevalenceofpri-maryCopen-angleCglaucomaCinJapanese:theCTajimiCStudy.OphthalmologyC111:1641-1648,C20042)YamanariCM,CTsudaCS,CKokubunCTCetal:Fiber-basedCpolarization-sensitiveCOCTCforCbirefringenceCimagingCofCtheCanteriorCeyeCsegment.CBiomedCOptCExpress6:369-389,C20153)AizawaN,YokoyamaY,ChibaNetal:ReproducibilityofretinalCcirculationCmeasurementsCobtainedCusingClaserCspeckle.owgraphy-NAVIinpatientswithglaucoma.ClinOphthalmolC5:1171-1176,C20114)WangCL,CCullCGA,CPiperCCCetal:AnteriorCandCposteriorCopticnerveheadblood.owinnonhumanprimateexperi-mentalCglaucomaCmodelCmeasuredCbyClaserCspeckleCimag-ingtechniqueandmicrospheremethod.InvestOphthalmolVisSciC53:8303-8309,C20125)ShigaCY,CKunikataCH,CAizawaCNCetal:OpticCnerveCheadCbloodC.ow,CasCmeasuredCbyClaserCspeckleC.owgraphy,CisCsigni.cantlyreducedinpreperimetricglaucoma.CurrEyeResC41:1447-1453,C20166)ShigaY,AizawaN,TsudaSetal;PreperimetricGlauco-maProspectiveCStudy(PPGPS):PredictingCvisualC.eldCprogressionwithbasalopticnerveheadblood.owinnor-motensivePPGeyes.TranslCVisSciTechnol7:11,C20187)NakazawaT:OcularCbloodC.owCandCin.uencingCfactorsCforCglaucoma.CAsiaCPacCJOphthalmol(Phila)C5:38-44,C20168)ZhaoCD,CChoCJ,CKimCMHCetal:TheCassociationCofCbloodpressureandprimaryopen-angleglaucoma:ameta-anal-ysis.AmJOphthalmolC158:615-627Ce619,C20149)MemarzadehCF,CYing-LaiCM,CChungCJCetal:BloodCpres-sure,CperfusionCpressure,Candopen-angleCglaucoma:theCLosAngelesLatinoEyeStudy.InvestOphthalmolVisSciC51:2872-2877,C201010)ZhaoCD,CChoCJ,CKimCMHCetal:Diabetes,CfastingCglucose,andtheriskofglaucoma:ameta-analysis.Ophthalmology(59)あたらしい眼科Vol.37,No.10,2020C1235–