特集●眼瞼・結膜アレルギーあたらしい眼科33(3):369.376,2016特集●眼瞼・結膜アレルギーあたらしい眼科33(3):369.376,2016眼科と皮膚科の境界領域に対するそれぞれの見解花粉性結膜炎:眼科の立場からPollen-InducedAllergicConjunctivitis:FromtheViewpointofanOphthalmologist三村達哉*はじめにアレルギー性結膜炎は,さまざまな抗原の結膜への暴露によって生じうる,結膜の炎症症状を総称した疾患である.季節性アレルギー性結膜炎は花粉などの屋外抗原により発症する.一方,通年性アレルギー性結膜炎は動物の鱗屑,ダニ,昆虫の死骸,カビや真菌の胞子,ハウスダストなどの屋内抗原によって発症する.また,近年,ディーゼル排気中の粒子,黄砂,PM2.5などの環境因子などが結膜炎を増悪することも明らかになってきた.これらのさまざまな抗原のなかでも,花粉はアレルギー性結膜炎の最大要因で,かつ完治することがないため,多くの患者が毎年花粉症に悩まされる.春のスギの季節だけでなく,秋の花粉の飛散時期にもさまざまな植物の花粉に気を配らなければならない.本稿では,眼科医の立場から花粉性結膜炎の病態,対策,治療まで系統立てて解説する.I花粉はどのようにして結膜炎を引き起こすのか?その病態とは?花粉は理論的には,そのままの個体の状態ではアレルギーを引き起こすことはない.花粉の抗原はおもに内部と皮殻の部位に局在し,花粉が破裂することにより,抗原が放出される.ではどのようなときに破裂するかというと,多くは水分に接したときとされる.花粉が水分を含むと,膨潤圧に耐え切れなくなって破裂するのである.この機序としては,雨が降った後に花粉が水分を吸収することで破裂する場合もあるし,眼内に入った後に涙液に触れて破裂することもある1).また,地上に舞い降りた花粉が自動車に踏まれて物理的に破裂することや,最近の研究により,PM2.5や黄砂などに含まれる大気汚染物質の硫酸炎や硝酸塩が水分のある状態で弱アルカリ性の花粉に接着すると,汚染物質の酸性力により花粉の皮殻が損傷し,花粉がさらに水分を吸収することにより破裂することも証明されている2).すなわち,郊外から飛んできた花粉が都市部に移行するほど,大気汚染物質により破壊され,内部のアレルゲン(抗原)が大気中に飛散すると考えられる.スギ花粉には花粉表面にCryj1が局在し,内部のデンプン粒および花粉内膜にCryj2が局在している.Cryj1とCryj2は塩基性蛋白質で,花粉の破裂により放出される.花粉が涙液中で破裂した場合を考えると,破裂した花粉から花粉抗原が涙液中に溶出し,抗原は結膜上皮から実質内に侵入し,そこで血管周囲に存在する肥満細胞上のIgE抗体と結合する.肥満細胞からはヒスタミンを中心としたメディエーターが結膜実質内に放出され,知覚神経の神経終末に局在するH1受容体に結合すると眼の掻痒感を生じさせ,一方,血管に局在するH1受容体に結合すると,結膜充血が生じる(図1).大気中の浮遊物質(黄砂,PM2.5など)やドライアイなどにより結膜上皮が損傷すると,結膜上皮バリアが破綻し,破裂した花粉から溶出した花粉抗原が結膜実質内に入りやすくなるために,結膜炎症状が強くなる(図2).*TatsuyaMimura:東京女子医科大学東医療センター眼科〔別刷請求先〕三村達哉:〒116-8567東京都荒川区西尾久2-1-10東京女子医科大学東医療センター眼科0910-1810/16/\100/頁/JCOPY(39)369花粉外気IgEFc.RI知覚神経血管ヒスタミンH1受容体肥満細胞抗原涙液で花粉が破裂涙液結膜内結膜充血眼掻痒感花粉が破裂し抗原が溶出花粉抗原が結膜内に侵入肥満細胞がヒスタミン放出H1受容体にヒスタミン結合涙液結膜IgEFc.RI肥満細胞結膜上皮バリア図1花粉性結膜炎の発症機序ドライアイ,砂などにより正常結膜結膜損傷→上皮バリアの損傷涙液で花粉が破裂抗原の溶出涙液結膜上皮の損傷IgEFc.RI肥満細胞抗原が結膜内に侵入抗原が上皮でブロック図2結膜上皮バリアと花粉抗原黄砂やドライアイなどの外的要因により結膜上皮が損傷すると,バリア機能が破綻し,花粉から放出した花粉抗原が結膜内に侵入しやすくなる.370あたらしい眼科Vol.33,No.3,2016(40)図3代表的な花粉性結膜炎の前眼部写真同一患者の前眼部と上眼瞼結膜.充血は球結膜全体に及び,ときに結膜浮腫を生じる.眼瞼結膜は増殖変化に乏しいのが特徴である.健常群春群陽性率(%)grading012345秋群陽性率(%)図4健常者と春季または秋季発症の季節性アレルギー性結膜炎患者における血清中の特異的IgE抗体価の比較Class2LineAControlNegativeTestControlNegativePositiveClass1Class0動物上皮ハウスダストヤケヒョウヒダニコナヒョウヒダニガカンジダアルテルナリアスギヒノキヨモギブタクサカモガヤネコヨモギヤケヒョウヒダニイヌカモガヤゴキブリブタクサスギPositiveTestネコヨモギヤケヒョウヒダニイヌカモガヤゴキブリブタクサスギ図5イムノクロマトグラフィーの市販キット(ImmunoCapRapidR)を利用した涙液中特異的IgEの測定への応用血清中の特異的IgE抗体の陽性率は,筆者らの検討ヒョウヒダニ(48.1%),スギ(44.4%),コナヒョウヒでは春の季節性アレルギー性結膜炎の患者ではスギダニ,ヒノキ,ブタクサ(33.3%)が多かった(図4)8).(68.8%),ヒノキ(59.4%)が多く7),秋の季節性アレル一方,春季発症花粉性結膜炎患者における涙液中の特異ギー性結膜炎の患者ではハウスダスト(51.9%),ヤケ的IgEの抗体陽性率はスギ100%,ヤケヒョウヒダニ372あたらしい眼科Vol.33,No.3,2016(42)*p<0.0001*p=0.3130*p=0.3130*p=0.3130100%80%60%40%20%0%100%80%60%40%20%0%健常者アレルギー健常者アレルギー健常者アレルギー健常者アレルギー0%20%40%60%80%100%健常者アレルギー0%20%40%60%80%100%健常者アレルギー0%20%40%60%80%100%健常者アレルギー健常者アレルギー0%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%*p<0.0001*p<0.0001*p=0.0436*p=0.0264ヤケヒョウヒダニゴキブリネコイヌスギカモガヤブタクサヨモギ*Mann-WhitneyUtestIgEScore0■1■2■図6健常者(30例)と春季発症の花粉性結膜炎患者(34例)における涙液中の特異的IgE抗体価の比較97.1%,カモガヤ88.2%,ヨモギ32.4%,ブタクサ29.4,ゴキブリ14.7%,ネコ14.7%,イヌ14.7%であった.特異的IgEスコアーはスギ(1.9±0.2)がもっとも高く,次にヤケヒョウヒダニ(1.6±0.6),カモガヤ(1.0±0.5)の順に高かった(図5,6)9).このことからも血清中の特異的IgE抗体価と局所の涙液中の特異的IgE抗体価の間には乖離があるため,より局所の抗体価を測定するほうが,アレルギーを誘発している抗原の特定に有用であると考えられる.特異的IgE抗体価や皮膚テストの結果の相関をカテゴリカル解析で行うと,動物由来を中心とした屋内抗原および植物由来を中心とした屋外抗原に対するアレルギー反応は,それぞれの範疇内の抗原同士で相関する傾向がみられる7.9).とくに花粉に対する反応は多くの花粉同士に相関がみられ,春に花粉症になる人は秋の花粉の時期にも症状が出る可能性が考えられる.この理由としては,花粉抗原とIgE抗体の結合部位の抗原決定基(T細胞エピトープ)が,種の異なる花粉間で近い構造をしているからだと考えられている.花粉症をはじめとするアレルギー性結膜炎やアレルギー性鼻炎に罹患した患者では,アレルギーの原因を特定することで,花粉が飛散する前にその予防策を立て,症状を緩和することが可能となると考えられる.IV大気中粒子と花粉症のかかわり近年,環境因子と花粉症の関係が新たな花粉症対策の話題となっている.工場からの煤煙や自動車からの排ガス10),中国大陸からの黄砂を主体とした土壌粒子,あるいは大気中の化学物質の光化学反応によって生じうる有機化合物,窒素化合物,硫黄酸化物などの環境汚染物質は,呼吸器に入り込むだけでなく,結膜などの直接外気に触れる部分に暴露することにより,アレルギー性結膜炎を引き起こすことがわかってきた11.13).黄砂やPM2.5が飛来する時期はアレルギー症状が悪化し,アレルギー性結膜炎の患者が増えることも報告されている14.17).筆者らの研究では,黄砂飛来時に来院したアレルギー性結膜炎患者に対し黄砂関連物質を用いた皮膚テストによるアレルギー誘発試験を行うと,微生物や花粉(43)あたらしい眼科Vol.33,No.3,2016373374あたらしい眼科Vol.33,No.3,2016(44)せる.4.外出時は完全防備で花粉症用眼鏡はゴーグル型なので,眼内や瞼への上方や横からの花粉の付着を抑える.また,マスク着用により呼吸器系の症状や鼻炎の発症を抑制する.つばの広い帽子を着用することにより,上空からの花粉の付着を抑える.コートはツルツル素材のものが花粉の付着防止に有効である.5.花粉を屋内に入れない室内に花粉を持ち込まないことが重要である.天気のよい日は窓を閉め切り,洗濯物や,寝具は室外で干さない.外出後は花粉が洋服や髪の毛に付着しているので,玄関で花粉を払うことが大事である.6.経験から学ぶ毎年花粉症に悩まされる人は,今年の経験を来年に生かすのが大事である.今年の症状が出始めた時期などを覚えておくと,来年に初期療法などを受ける場合に,早く対策を立てることができる.VI花粉性結膜炎になったときの治療日本眼科アレルギー研究会により「アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン」が作成され,現時点でのアレルギー性結膜炎の診断と治療の方向性が確立されている19).花粉性結膜炎では,抗アレルギー薬が第一選択である.花粉性結膜炎では結膜の増殖性変化が少ないことから,増殖性変化を認める重症症例についての治療はアトピー性眼瞼炎の項目(「アトピー性眼瞼炎:眼科の立場から)を参照されたい.花粉性結膜炎の治療では,即効性の点からヒスタミンH1拮抗点眼薬が臨床の場で多く用いられている20).軽症例では第一選択は抗アレルギー薬であり,花粉症などでは飛散2週間前からの投与が望ましい.効果が出るまでに時間がかかるため,飛散前からメディエーター抑制薬の点眼を開始し,症状が現れたら,即効性のあるヒスタミンH1拮抗薬点眼を追加すると,より効果的とされている.などの浮遊物質を含む黄砂がもっとも皮膚反応が高く,花粉などを除去した黄砂抽出液では皮膚反応が低下し,さらに加熱により微生物を取り除いた黄砂では,黄砂の主性成分である二酸化珪素と同程度の皮膚反応に低下した.これらの結果は,黄砂自体はアレルギーを誘発する効果は低いが,黄砂に付着した微生物の死骸,花粉,大気物質などのアジュバント作用がアレルギーを誘発・増悪させている可能性を示唆している18).黄砂やPM2.5は,東アジア内陸部から上空に巻き上げられた砂塵が地上に降り注ぐ気象現象であり,春のスギ花粉と同じ時期に飛来することが知られており,花粉性結膜炎の症状をより悪化させている可能性が考えられる.V花粉性結膜炎に対する対処法花粉性結膜炎にならないようにするためには花粉を防御することが大事である.まずは花粉性結膜炎症状を軽減するために,花粉が眼瞼や結膜に入ってこないようにする工夫が重要である.患者に伝えるべき防御策を,項目ごとに解説をする.1.花粉飛散情報を活用しよう花粉シーズン到来前には花粉の飛散時期を調べ,シーズン中は翌日の花粉の飛散量の情報を調べ,外出時の防御策に活用する.前日のうちに,ニュースやインターネットで花粉の飛散時期と飛散量の情報を入手するとよい.2.花粉の多い日はどんなとき?前日雨が降った後は,水分で破裂した花粉から抗原が溶出する.さらに雨の翌日に晴れていると抗原が大気中に飛散する.気象庁によると,前日に雨が降った後に快晴となった日や,最高気温が高く,湿度が低くなった日には花粉が飛散しやすくなる.また,南風が吹いた後に北風に変化したときも注意が必要である.3.外出を控える花粉の飛散量が多い日は外出を控える.花粉の飛散ピークは午後12.3時頃のため,朝か夕方に用事をすまあたらしい眼科Vol.33,No.3,2016375(45)重症例では従来はステロイド薬が多く使用されたが,眼圧上昇,白内障,易感染性などの副作用があり,近年は副作用の少ない免疫抑制点眼薬が推奨されている.免疫抑制点眼薬は0.1%シクロスポリン点眼薬(パピロックRミニ0.1%)と0.1%タクロリムス点眼薬(タリムスR)が市販されており,効果の強いタクロリムスを短期的に使用し,改善傾向にあればシクロスポリン点眼に切り替える.花粉による眼瞼炎が併発した場合にはステロイド眼軟膏が有効である.抗生物質に対するアレルギーを引き起こすこともあり,抗菌薬を含まないステロイド眼軟膏を使用したほうがよい.回復期で症状が改善してきたら,まずステロイド薬を減らし,次に免疫抑制薬を減らし,最後に抗アレルギー点眼薬の単剤で治療する.おわりに花粉症は対症療法がおもな治療であり,完治させるのが難しい疾患である.近年,花粉症の症状を緩和させるのではなく,治す治療の研究が注目されている.たとえばスギ花粉症に対し,舌下免疫療法治療薬が開発された.舌下免疫療法治療薬は新規の治療薬ではあるが,すでに保険適用となっている.花粉性結膜炎は局所の炎症であり,眼特有の治療が必要と考えられるため,一般的な花粉症の治療とは別に考える必要があると考えられる.花粉性結膜炎の治療の新しい研究としては高知大学の福島と福田らのグループにより,スギ花粉症緩和米により花粉症を治療する試みがなされている.お米を食べながら治すという画期的な治療で,今後の研究結果に期待がかかっている.治療と並行して,今後の治療の方向性はアレルギー性結膜炎の予防治療に主体が置かれるのではないかと考えられる.たとえば,原因抗原を特定することによる抗原回避治療や,花粉や黄砂などの大気汚染物質などに対するマスク・保護メガネの着用,洗眼などによる予防治療は今後も大事であると考えられる.謝辞一部のデータは文科省科研費(基盤A:25241015)および環境省環境研究総合推進費(5-1547)による成果を含みます.文献1)深川和己:ウサギ涙液および点眼液がスギ花粉外壁の破裂およびスギ花粉粒子からの抗原溶出に及ぼす影響.アレルギー・免疫17:124-129,20102)WangQ,NakamuraS,GongSetal:ReleasebehaviourofcryptomeriaJaponicapollenallergenicCryJ1AndCryJ2inrainwatercontainingairpollutants.InternationalJour-nalofSustainableDevelopmentandPlanning9:42-53,20143)内尾英一:アレルギー性結膜疾患定義,病型,診断基準.アレルギー性眼疾患とドライアイ─重症度別治療法(高村悦子,前田直之編),眼科インストラクションコース16,p20-27,メジカルビュー社,20084)中川やよい:アレルギー性結膜炎.アレルギー性眼疾患とドライアイ─重症度別治療法(高村悦子,前田直之編),眼科インストラクションコース16,p28-33,メジカルビュー社,20085)中川やよい:アレルギー性結膜炎.あたらしい眼科10:1805-1812,19936)MimuraT,UsuiT,MoriMetal:Immunochromatograph-icassayformeasurementoftotalIgEintears,nasalmucus,andsalivaofpatientswithallergicrhinoconjuncti-vitis.JAsthma47:1153-60,20107)MimuraT,AmanoS,FunatsuHetal:Correlationsbetweeneachallergen-specificIgEserumlevelsinpatientswithallergicconjunctivitisinspring.OculImmu-nolInflamm12:45-51,20048)MimuraT,YamagamiS,AmanoSetal:Allergensinjap-anesepatientswithallergicconjunctivitisinautumn.Eye19:995-999,20059)MimuraT,YamagamiS,KameiYetal:MeasurementofspecifictearIgEwithimmunoCAPrapid.JInvestigAller-golClinImmunolinpress10)FujishimaH,SatakeY,OkadaNetal:Effectsofdieselexhaustparticlesonprimaryculturedhealthyhumancon-junctivalepithelium.AnnAllergyAsthmaImmunol110:39-43,201311)三村達哉:眼を取り巻く環境因子.2014年日本眼アレルギー学会年次報告12)三村達哉:PM2.5及び黄砂の眼疾患との関連.特集:眼アレルギー診療のminimalessentialアレルギーの臨床35:645-650,201513)三村達哉:「専門医のためのアレルギー学講座」眼科領域におけるアレルギーと環境因子.アレルギー63:901-906,201414)小沢昌彦,市頭教克,内尾英一:春季カタルの増悪と黄砂の観測時期との関連.あたらしい眼科25:1281-1284,200815)内尾英一:最近話題の黄砂とPM2.5その正体は?第118回日本眼科学会総会モーニングセミナー13アレずばっ!2014年4月6日16)高良太,林政彦,林英ほか:黄砂が関連すると考え376あたらしい眼科Vol.33,No.3,2016(46)られる結膜炎の臨床所見の特徴についての分析.2015日本眼科学会総会第119回日本眼科学会総会2015年4月17日17)MimuraT,IchinoseT,YamagamiSetal:Airbornepar-ticulatematter(PM2.5)andtheprevalenceofallergicconjunctivitisinJapan.SciTotalEnviron487C:493-499,201418)MimuraT,YamagamiS,FujishimaHetal:Sensitizationtoasiandustandallergicrhinoconjunctivitis.EnvironRes132C:220-225,201419)日本眼科アレルギー研究会:アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン(第2版),日本眼科学会雑誌114:829-870,201020)中川やよい,東田みち代:スギ花粉性結膜炎患者の受診パターンと治療のコンプライアンス─眼科外来患者アンケート調査─あたらしい眼科19:112-120,2002