あたらしい眼科

特集●眼瞼・結膜アレルギーあたらしい眼科33（3）：343.351，2016特集●眼瞼・結膜アレルギーあたらしい眼科33（3）：343.351，2016知っておくべき基本事項結膜の構造とバリア機能：経結膜感作StructureandBarrierFunctionofConjunctiva：TransconjunctivalSensitization庄司純＊はじめに外界と直接接する結膜には，外来抗原から生体を防御して恒常性を維持するための生体防御機構が存在する．結膜は粘膜組織であるため，これらの生体防御機構には，粘膜組織に特有の防御機構が含まれている．結膜の生体防御機構は，第一線生体防御機構（firstdefenseline），第二線生体防御機構（seconddefenseline）に分類される．第一線生体防御機構は，粘膜を介して外来抗原が生体内に侵入するのを防御するバリア機構であり，粘膜組織に特有の防御反応が多数含まれる1）．これに対して，第二線生体防御機構は，生体に侵入した抗原に対する防御反応であり，抗原非特異的に作用する好中球やマクロファージを介した防御反応のほかに，抗原特異的に作用する免疫グロブリンによる液性免疫とT細胞による細胞性免疫とがある．生体が感作されるということは，生体がある抗原に対して特異的な免疫応答を発揮できる状態にあることを意味し，その免疫応答が生体に有益なものであれば生体防御反応，有害なものであれば免疫疾患（アレルギー・自己免疫疾患など）を発症することになる．経結膜感作を理解するためには，全身免疫系に加えて，結膜における第一線生体防御機構である粘膜免疫系についての理解を深める必要がある．本稿では，結膜における粘膜免疫系の構造と機能を中心に，経結膜感作とそのアレルギー疾患における臨床応用について述べる．表1眼表面の第一線生体防御機構非特異的防御反応・物理的防御機構：瞬目，tearflow，角結膜上皮細胞のtightjunctionmucustrapping・抗菌物質：ラクトフェリン，リゾチーム，・抗菌ペプチド：Defensin，Cathelicidin（LL37）特異的防御反応・分泌型IgA・結膜関連リンパ組織（conjunctiva-associatedlymphoidtissue：CALT）I結膜の第一線生体防御機構結膜の第一線生体防御機構は，表1に示すように，非特異的防御反応と特異的防御反応とに分類される．非特異的防御反応は，抗原感作を必要としない防御因子であり，特異的防御反応は，抗原感作を必要とする防御因子である．1.非特異的防御反応非特異的防御反応のなかには，機械的防御反応があり，瞬目，涙の流れ（tearflow）およびmucoustrappingなどにより物理的に外界からの抗原侵入を阻止する機能である．瞬目とtearflowとにより，外来抗原は生体への侵入を阻止されるか，洗い流されて眼外に排出される．一方，mucustrappingは，眼表面のムチンが外来微生物や外来抗原を絡みとって，眼脂として眼外に排出する作用のことである2）．腸管におけるムチンの働＊JunShoji：日本大学医学部視覚科学系眼科学分野〔別刷請求先〕庄司純：〒173-8610東京都板橋区大谷口上町30-1日本大学医学部視覚科学系眼科学分野0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（13）343図1Mucoustrapping白色家兎に緑膿菌浮遊液を点眼して，ocularsurfaceを走査型電子顕微鏡で観察した．Goblet細胞から分泌されたムチンが結膜表面に存在する緑膿菌を絡め捕る様子がみられる．鼻咽頭IgA大循環腸管気管支iTregsIgAsIgAsIgA抗原所属リンパ節sIgA産生CALTHEVBALTNALTBIgA産生前駆B細胞胸管涙腺GALTホーミング結膜図2Commonmucosalimmunesystem（CMIS）粘膜関連リンパ組織（mucosa-associatedlymphoidtissue：MALT）とホーミング現象とにより全身の粘膜組織の間に免疫学的な連絡が成立する．CALT：conjunctiva-associatedlymphoidtissue，HEV：highendothleialvenule（高内皮細静脈），iTreg：inducibleregulatoryTcell，GALT：gut-associatedlymphoidtissue，NALT：naso-pharynx-associatedlymphoidtissue，BALT：bronchus-associatedlymphoidtissue．II結膜上皮および結膜関連リンパ組織（CALT）の構造と機能1.上皮バリア機能とアレルギー反応上皮細胞は，外界との物理的バリアを形成するばかりでなく，外来抗原，異物，損傷などによりバリアが破綻したときには，上皮由来のサイトカイン，ケモカインまたは成長因子などを分泌して免疫応答の方向付けをすることから，生体防御や炎症反応において重要な働きを担う細胞として認識されるようになっている．アレルギー疾患において上皮細胞は，外来抗原に反応して上皮細胞由来サイトカインであるthymicstromallymphopoietin（TSLP），interleukin-25（IL-25），interleukin-33（IL-33）を分泌してその病態に関与することが知られている10）（表2）．近年，TSLPは，2型自然リンパ球様細胞（innatelymphoidcellgroup2：ILC2）に作用して大量の2型ヘルパーT細胞（Th2）サイトカイン（IL-5,IL-13）を放出させる働きがあることが報告されている．この系は，IgEやTh2を介さずにアレルギ表2上皮由来サイトカインの誘導因子サイトカイン誘導因子物理的損傷TSLPdsRNA（Toll-likereceptor3リガンド）寄生虫（Trichuris）プロテアーゼ（トリプシン，パパイン）サイトカイン（IL-1,IL-4,IL-13,IL-25,IL-33,KGF,TNF）IL-25アレルゲン（ブタクサ）真菌（Aspergillusoryzae）寄生虫（Nippostrongylus）IL-33壊死寄生虫（Trichuris）ー炎症を惹起するIL-5やIL-13が増加することから，自然型アレルギー反応とよばれ，IgEを介する獲得型アレルギー反応とは区別され，アレルギー疾患における新しいアレルギー炎症の病態として，難治性アレルギー疾患で注目されている．また，TSLPはIL-25と協調してメモリーTh2細胞にIL-25receptor発現を誘導するとともに，Th2型免疫応答に作用しているとされ，獲得（15）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016345型アレルギー反応においても重要なサイトカインと考えられている．結膜上皮では，Toll様受容体3（TLR3）アゴニストで，合成二本鎖RNAであるpolyinosinic-polycytidylicacid（polyI：C）の刺激を受けてTSLP発現が増加することが報告されており11,12），実験的アレルギー性結膜炎モデルマウスにおいても，結膜上皮に発現されたTSLPがアレルギー炎症に関与することが報告されている13）．2.CALTの組織学的特徴CALTは，組織学的には被膜をもたない節外性リンパ組織で，被膜で覆われるリンパ節とは組織学的特徴が円蓋域リンパ上皮傍濾胞域傍濾胞域濾胞域図3Conjunctiva.associatedlymphoidtissue（CALT）CALTは，組織学的に濾胞域，傍濾胞域，円蓋域，リンパ上皮に分類される．FDC：folliculardendriticcell，HEV：highendothelialvenule，B：B細胞，T：T細胞．異なる．内部の構造は，中心にB細胞で構成される濾胞域（folliculararea：FA），濾胞域の周囲と上方とには，T細胞で構成される傍瀘胞域（parafolliculararea：PFA）と円蓋域（domearea：DA）とが形成され，表面をリンパ上皮が被っている（図3,4）．リンパ上皮には，M細胞とよばれる特殊に分化した上皮細胞が存在するとされ，外来抗原はM細胞を介して取り込まれると考えられている．M細胞の下にはマクロファージや樹状細胞が存在し，取り込まれた外来抗原を認識する（図5）．FAには，B細胞に対して抗原提示能を有する濾胞樹状細胞（folliculardendriticcell：FDC）が存在し14），抗原提示を受けたB細胞は，IgA産生前駆B細胞へと分化する（図6）．また，PFAにはIgA産生前駆B細胞がホーミングするHEVが存在する15）（図6）．このように，粘膜免疫系では，CALTを介して外来抗原に対しての生体感作が成立すると考えられている．3.粘膜免疫系における抗原感作とM細胞M細胞は，microfoldcellともよばれ，上皮の最表層を形成する上皮細胞であるが，細胞表面は微絨毛（microvilli）と微絨毛を被う糖衣（glycocaryx）に乏しく，microfoldが形成されているのが特徴である．また，M細胞は隣接する上皮細胞とtightjunctionで結合しているが，細胞質には大きな窪みを形成して，そこにマクロファージや単球を含有する．このような構造により，結膜上皮リンパ上皮図4結膜上皮とリンパ上皮結膜上皮は，重層円柱上皮からなり，PAS染色陽性のgoblet細胞が混在する．リンパ上皮は上皮内に多数の単球，リンパ球の遊走を伴い，goblet細胞はみられない（PAS染色）．346あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（16）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016347（17）する．TregはCD4陽性でCD25を高発現しているT細胞で，FoxP3がマスター転写因子で，interleukin-10（IL-10）とtransforminggrowthfactor-b（TGF-b）などの抑制性サイトカインを多く産生する．しかし，iTregではFoxP3発現が不安定であり，Tr1とよばれるCD4＋CD25-FoxP3-TcellでIL-10のみを産生するTcellサブセットが存在するとされている．iTregは，末梢のリンパ節で誘導されるほか，MALTでも誘導されることが報告され，経粘膜抗原投与により誘導される免疫寛外来抗原は選択的にM細胞から生体内に取り込まれ，マクロファージなどにより処理され，生体の感作が成立すると考えられる．コンタクトレンズ関連巨大乳頭結膜炎（contactlens-associatedgiantpapillaryconjunctivitis：CL-GPC）患者では，M細胞を介してCLに付着した汚れが取り込まれ，感作されることでCALTを含めた粘膜免疫系がCL-GPCの病態に関与していることが指摘されている16）．すなわち，眼表面疾患の炎症の病態は，粘膜免疫系を介する免疫応答という視点からの解明も進めて行く必要があることが示されていると考えられる．4.CALTと制御性T細胞生体の免疫応答には，CD4陽性T細胞が深く関与している．CD4陽性T細胞は，naiveT細胞から種々のサイトカイン刺激を受けることで，1型ヘルパーT細胞（Th1），2型ヘルパーT細胞（Th2），interleukin-17産生ヘルパーT細胞（Th17），制御性T細胞（regulatoryTcell：Treg）などのサブセットに分化するとされている（図7）．Tregには，胸腺で誘導される内因性Treg（naturallyoccurringTreg：nTreg）と末梢でnaiveT細胞から分化する誘導性Treg（inducibleTreg：iTreg）とが存在図5M細胞a：モルモットCALTリンパ上皮の透過型電子顕微鏡写真．M細胞がみられ，細胞間ポケットには多数のリンパ球や単球を含有している（.）．b：モルモットCALTリンパ上皮の蛍光顕微鏡写真．蛍光標識したコレラトキシンBを点眼すると，CALT上のM細胞により取り込まれる（.）（蛍光抗原トレーサー法）．Intraepithelialpocket形成CALTab図6濾胞樹状細胞モルモットCALT濾胞域の抗S-100蛋白抗体を用いた免疫電子顕微鏡写真．濾胞樹状細胞が高電子密度の細胞質を有する樹状細胞として観察される．図5M細胞a：モルモットCALTリンパ上皮の透過型電子顕微鏡写真．M細胞がみられ，細胞間ポケットには多数のリンパ球や単球を含有している（.）．b：モルモットCALTリンパ上皮の蛍光顕微鏡写真．蛍光標識したコレラトキシンBを点眼すると，CALT上のM細胞により取り込まれる（.）（蛍光抗原トレーサー法）．Intraepithelialpocket形成CALTab図6濾胞樹状細胞モルモットCALT濾胞域の抗S-100蛋白抗体を用いた免疫電子顕微鏡写真．濾胞樹状細胞が高電子密度の細胞質を有する樹状細胞として観察される．348あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（18）図7CD4陽性Tリンパ球サブセット1型ヘルパーT細胞（Th1）：転写因子としてT-betを発現する．2型ヘルパーT細胞（Th2）：転写因子としてGATA-3を発現する．Interleukin-17産生ヘルパーT細胞（Th17）：転写因子としてRORgtを発現する．制御性T細胞（Treg）：転写因子としてFoxP3を発現する．CD4＋CD8FoxP3＋NaiveTTbetGATA3RORgtnTregiTregTh17Th2Th1IL-12IL-4IL-6TGF-bIL-2TGF-bFoxP3＋NaturallyoccurringTregInducubleTreg胸腺粘膜関連リンパ組織所属リンパ節図8免疫応答の4方向バランスNaiveTcellから分化するCD4陽性T細胞は，1型ヘルパーT細胞（Th1），2型ヘルパーT細胞（Th2），interleukin-17産生ヘルパーT細胞（Th17），抑制性T細胞（regulatoryTcell：Treg）およびinterleukin-10産生T細胞（Type1regu-latoryTcell：Tr1）などに分類される．アレルギー疾患は，Th1/Th2バランスではTh2優位の疾患とされてきた．近年，Th1,Th2,Th17,Tregの4方向バランスからアレルギー疾患の病態および免疫療法の効果が検討されている．Th1Th2Th17Tr1TregNaiveTcellIL-10TGF-bIL-35IL-17A・IL-17FIL-21,-22IFN-gIL-2IL-4,-5,-13IL-25FoxP3STAT5GATA3STAT5T-betSTAT4RORgtSTAT3図7CD4陽性Tリンパ球サブセット1型ヘルパーT細胞（Th1）：転写因子としてT-betを発現する．2型ヘルパーT細胞（Th2）：転写因子としてGATA-3を発現する．Interleukin-17産生ヘルパーT細胞（Th17）：転写因子としてRORgtを発現する．制御性T細胞（Treg）：転写因子としてFoxP3を発現する．CD4＋CD8FoxP3＋NaiveTTbetGATA3RORgtnTregiTregTh17Th2Th1IL-12IL-4IL-6TGF-bIL-2TGF-bFoxP3＋NaturallyoccurringTregInducubleTreg胸腺粘膜関連リンパ組織所属リンパ節図8免疫応答の4方向バランスNaiveTcellから分化するCD4陽性T細胞は，1型ヘルパーT細胞（Th1），2型ヘルパーT細胞（Th2），interleukin-17産生ヘルパーT細胞（Th17），抑制性T細胞（regulatoryTcell：Treg）およびinterleukin-10産生T細胞（Type1regu-latoryTcell：Tr1）などに分類される．アレルギー疾患は，Th1/Th2バランスではTh2優位の疾患とされてきた．近年，Th1,Th2,Th17,Tregの4方向バランスからアレルギー疾患の病態および免疫療法の効果が検討されている．Th1Th2Th17Tr1TregNaiveTcellIL-10TGF-bIL-35IL-17A・IL-17FIL-21,-22IFN-gIL-2IL-4,-5,-13IL-25FoxP3STAT5GATA3STAT5T-betSTAT4RORgtSTAT3あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016349（19）容において重要な役割を果たすと考えられている．これまで，アレルギー疾患や膠原病などの免疫関連疾患の病態を考えるうえで，Th1/Th2バランスが検討され，アレルギー疾患はTh1/Th2バランスがTh2へと傾くTh2病であるとされてきた．種々のCD4陽性T細胞サブセットの発見により，免疫関連疾患の病態をTh1，Th2，Th17およびiTregの4方向バランスで考えることが提唱され，治療戦略も含めて疾患病態を検討する場合には，4方向バランスが重要な意味をもつと考えられる（図8）．III経結膜抗原投与法の臨床応用1.アレルギー疾患における経粘膜抗原投与法の利点経粘膜抗原投与により生じる免疫学的変化は，防御因子としての抗原特異的分泌型IgA抗体の誘導と，免疫寛容に関連する抑制性T細胞の誘導に大別され，アレルギー反応に対しては抑制的に作用するという特徴があるとされている．食物アレルギーの領域では，経皮感作された抗原に対してアレルギー反応は増悪する傾向を示し，経粘膜投与された抗原に対してアレルギー反応が軽快する傾向を示すとするdualallergenexposurehypothesisが提唱されている17）．この理論にしたがって，食物アレルギーに対する治療は，抗原除去を目的とする食事療法から，経口免疫寛容を誘導する食事療法へと変化してきている．食物アレルギーに対する免疫療法は，原因抗原を含有する食品を少量から摂取し，徐々に摂取量を増やすことで，食物抗原によるアレルギー反応を減弱させる方法が行われており，経粘膜抗原投与法による免疫療法（経口免疫療法）に位置づけられている18）．最近，経粘膜抗原投与法の治療応用として注目を集めているのが，舌下免疫療法である．舌下免疫療法は，抗原を舌下投与する免疫療法で，抗原を注射により経皮下投与する免疫療法（減感作療法）と同様の効果が得られ，アナフィラキシーなどの有害事象が少ないとされている．舌下免疫療法の機序として，①中和抗体の存在，②Treg細胞の誘導などが報告されている．また，免疫寛容がひとたび成立すると，その効果は全身に及ぶのが免疫寛容の特徴とされており，CMISを介した抗原特異的分泌型IgA抗体の産生やMALTを介したiTregの誘導などがアレルギー反応に対して抑制的に作用する．したがって，舌下免疫療法はアレルギー性結膜疾患に対しても，ある程度の効果があると考えられている19）．現在，実用化されている舌下免疫療法の抗原は，スギ（シダトレンR，鳥居薬品，適用：スギ花粉症）およびダニ（ミティキュアR，鳥居薬品，適用：アレルギー性鼻炎）である．2.アレルギー性結膜疾患に対する免疫療法アレルギー性結膜疾患に対する経粘膜抗原投与法による免疫療法としては，経口免疫療法，舌下免疫療法，点眼免疫療法に関する検討が報告されている．経口免疫療法は，原因抗原を直接摂取させることで，抗原に対する免疫学的不応答（免疫寛容）を誘導する方法である．しかし，経口免疫療法では，免疫寛容が腸管により誘導されることから，投与した抗原が腸管に到達する必要があるが，摂取した抗原は消化の影響を受けてしまうことが経口免疫療法の弱点と考えられている．近年，経口免疫療法におけるこの弱点を克服するために，遺伝子組換え米の使用の検討が行われている．アレルギーの原因抗原を発現させた遺伝子組換え米の摂取は，経口免疫寛容を誘導できると報告された20）．Fukudaらは，スギ抗原（Cryj1,Cryj2）を発現する遺伝子組み換え米を実験的アレルギー性結膜炎マウスモデルで検討したところ，結膜における好酸球浸潤を含めた炎症細胞浸潤，血清中の総IgEと抗原特異的IgE抗体および脾細胞でのサイトカイン（IL-2,IL-4,IL-5,IL-12p70,interferon-g,IL-17A）産生が低下したと報告しており，アレルギー性結膜疾患に対するワクチン療法の可能性を示唆している21）．一方，経口摂取以外の経粘膜抗原投与法としては，経結膜抗原投与を目的とした点眼免疫療法が検討されている．Saitoら22）は，卵白アルブミン（ovalbumin：OVA）感作実験的アレルギー性結膜炎モルモットモデルにおいて，OVAと粘膜アジュバントであるcholeratoxinBとの混合液を予防的に点眼することにより，アレルギー性結膜炎の臨床所見と結膜組織中好酸球浸潤とが抑制できたことを報告している（図9）．免疫療法では，粘膜免疫を活性化させる粘膜アジュバンドとともに抗原を投与30min30min30min30minTCIT群アレルギー群図9Transconjunctivalimmunotherapy（TCIT）の臨床所見実験的アレルギー性結膜炎モルモットモデルにおけるTCIT群とアレルギー（非TCIT）群との比較．TCIT群では，アレルギー群と比較して，抗原点眼後30分における眼瞼腫脹，結膜充血および結膜浮腫の出現が抑制されている．好酸球CD4＋T細胞NSNSp＜0.001900p＜0.0011,2008007006005004003002001000CD4＋T細胞数（個/mm2）好酸球数（個/mm2）1,0008006004002000ControlCTBAllergyControlCTBAllergy図10Transconjunctivalimmunotherapy（TCIT）の網膜内浸潤細胞数実験的アレルギー性結膜炎マウスモデルにおいて結膜組織内好酸球数およびCD4陽性細胞数を組織学的に検討した．アレルギー性結膜炎群（Allergy），TCIT施行したアレルギー性結膜炎群（CTB）および未処置群（control）で比較したところ，TCITにより結膜の好酸球ならびにCD4陽性細胞浸潤が抑制されている．NS：notsignificant．することで，その効果が増強されることが知られているMALT形成の初期誘導ケモカインであるCXCL13が結一方で，粘膜アジュバンドの毒性が実用化の妨げになっ膜局所で増強した点は興味深い結果であると考えられている．Oikawaら23）は，OVA感作実験的アレルギーる．性結膜炎マウスモデルに対するOVAとcholeratoxin一方，点眼免疫療法の臨床研究として，Nunezらは，Bとの混合液による点眼免疫療法は，結膜における好酸花粉によるアレルギー性結膜炎患者を対象として，花粉球およびCD4陽性T細胞浸潤を抑制するとともに，結抗原の点眼濃度を徐々に維持濃度まで上げ，維持濃度の膜におけるケモカイン（CXCL13/BLC,CCL25/TECK）点眼を継続したまま臨床症状の推移を検討した．その結発現を増強したと報告している．点眼免疫療法により，果，点眼免疫療法は，点眼誘発試験により出現する臨床350あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（20）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016351（21）所見の程度を有意に減少させたと報告している24）．これらの報告は，点眼免疫療法が，経口免疫寛容や舌下免疫療法と同様に，アレルギー性結膜疾患に対する免疫療法としての可能性を示唆していると考えられた．点眼免疫療法は，まだ解明できていない作用機序が多数存在するが，経結膜抗原投与法は免疫療法として実用化できる可能性を示唆している．おわりに眼表面の免疫応答には，全身免疫系，粘膜免疫系に加えて自然免疫系が存在することが解明されている．これらの3つの免疫系の相互作用により引き起こされる正の免疫応答（生体防御・炎症）と負の免疫応答（免疫寛容）を十分に理解し，治療応用していくことが今後の我々の課題であると考えられる．文献1）LempMA,BlackmanHJ：Ocularsurfacedefensemecha-nisms.AnnOphthalmol13：61-63,19812）北野周作：OcularSurface─その生理と病態─．日眼91：1-26,19873）MillerHR,HuntleyJF,WallaceGR：ImmuneexclusionandmucustrappingduringtherapidexpulsionofNip-postrongylusbrasiliensisfromprimedrats.Immunology44：419-429,19814）IkedaA,NakanishiY,SakimotoTetal：Expressionofbdefensinsinocularsurfacetissueofexperimentallydevel-opedallergicconjunctivitismousemodel.JpnJOphthal-mol50：1-6,20065）GordonYJ,HuangLC,RomanowskiEGetal：Humancat-helicidin（LL-37）,amultifunctionalpeptide,isexpressedbyocularsurfaceepitheliaandhaspotentantibacterialandantiviralactivity.CurrEyeRes30：385-394,20056）OngPY,OhtakeT,BrandtCetal：Endogenousantimi-crobialpeptidesandskininfectionsinatopicdermatitis.NEnglJMed347：1151-1160,20027）TomasiTBJr,LarsonL,ChallacombeSetal：Mucosalimmunity：Theoriginandmigrationpatternsofcellsinthesecretorysystem.JAllergyClinImmunol65：12-19,19808）ChandlerJW,AxelrodAJ：Conjunctival-associatedlym-phoidtissue：aprobablecomponentofthemucosa-associ-atedlymphoidsystem.InImmunologicDiseaseoftheMucousMembranes（O’ConnorGR,editor）,p63-70,Mas-sonPublishing,NewYork,19809）KnopN,KnopE：Conjunctiva-associatedlymphoidtissueinthehumaneye.InvestOphthalmolVisSci41：1270-1279,200010）SaenzSA,TaylorBC,ArtisD：Welcometotheneighbor-hood：epithelialcell-drivedcytokineslicenseinnateandadaptiveimmuneresponsesatmucosalsites.ImmunolRev226：172-190,200811）UetaM,MizushimaK,YokoiNetal：Gene-expressionanalysisofpolyI：C-stimulatedprimaryhumanconjuncti-valepithelialcells.BrJOphthalmol94：1528-1532,201012）EbiharaN,MatsudaA,SetoTetal：Theepitheliumtakescenterstageinallergickeratoconjunctivitis.Cornea29Suppl1：S41-S47,201013）ZhengX,MaP,dePaivaCSetal：TSLPanddown-streammoleculesinexperimentalmouseallergicconjunc-tivitis.InvestOphthalmolVisSci51：3076-3082,201014）ShojiJ,InadaN,SaitoKetal：Immunohistochemicalstudyonfolliculardendriticcellofconjunctiva-associatedlymphoidtissue.JpnJOphthalmol42：1-7,199815）稲田紀子，庄司純，高浦典子ほか：結膜関連リンパ装置におけるリンパ球ホーミングの形態学的検討．日眼会誌99：1111-1118,199516）ZhongX,LiuH,PuAetal：Mcellsareinvolvedinpathogenesisofhumancontactlens-associatedgiantpapil-laryconjunctivitis.ArchImmunolTherExp55：173-177,200717）LackG：Epidemiologicrisksforfoodallergy.JAllergyClinImmunol121：1331-1336,200818）SkripakJM,NashSD,RowleyHetal：Arandomized,double-blind,placebo-controlledstudyofmilkoralimmu-notherapyforcow’smilkallergy.JAllergyClinImmunol122：1154-1160,200819）CalderonMA,PenagosM,SheikhAetal：Sublingualimmunotherapyforallergicconjunctivitis：Cochranesys-tematicreviewandmeta-analysis.ClinExpAllergy41：1263-1272,201120）IshidaW,FukudaK,HaradaYetal：Oralimmunothera-pyforallergicconjunctivitis.Cornea33Suppl11：S32-S36,201421）FukudaK,IshidaW,HaradaYetal：Preventionofaller-gicconjunctivitisinmicebyarice-basedediblevaccinecontainingmodifiedJapanesecederpollenallergens.BrJOphthalmol99：705-709,201522）SaitoK,ShojiJ,InadaNetal：ImmunosuppressiveeffectofchoreratoxinBonallergicconjunctivitismodelinguin-eapig.JpnJOphthalmol45：332-338,200123）OikawaA,ShojiJ,InadaNetal：TransconjunctivalimmunotherapyusingcholeratoxinBtotreatexperimen-talallergicconjunctivitisinamousemodel.JpnJOphthal-mol55：534-540,201124）NunezJA,CuestaU：Localconjunctivalimmunothera-py：theeffectofdermatophagoidespteronyssinuslocalconjunctivalimmunotherapyonconjunctivalprovocationtestinpatientswithallergicconjunctivitis.AllergolImmu-nopathol28：301-306,2000

角層顆粒層有棘層基底層表皮毛包真皮皮下組織特集●眼瞼・結膜アレルギーあたらしい眼科33（3）：333.341，2016知っておくべき基本事項皮膚バリアと経皮感作SkinBarrierandPercutaneousSensitization川崎洋＊天谷雅行＊はじめに近年，アレルギー疾患の発症要因として皮膚のバリア機能異常が注目されている．皮膚バリアの重要な要素として，表皮最外層に位置する角層バリア，角層の下で体内の液性環境の維持に重要な役割をもつタイトジャンクションバリアがあり，表皮内樹状細胞のランゲルハンス細胞とともに協調的，相補的に機能して経皮免疫システムを制御していることが明らかになっている．本稿では，皮膚バリア機能を分子レベルで解析することにより明らかになった知見を元に，アトピー性皮膚炎を主としたアレルギー疾患発症における経皮感作の重要性について概説する．I角層バリアとタイトジャンクションバリア皮膚は，生体と外界とを隔てるバリアとして働き，種々の物理刺激や紫外線によるダメージを防ぎ，病原微生物やアレルゲンの体内への侵入，水分の経皮的蒸散からわれわれの体を守っている．われわれの皮膚は，表皮・真皮・皮下組織の3つに大きく分けられるが，バリアの中心的役割を担うのは，最外層に位置する表皮である（図1）．表皮はケラチノサイト（表皮細胞）により構成される重層上皮組織であり，表面から順に，角層・顆粒層・有棘層・基底層に分かれる．角層は，角化の最終過程においてケラチノサイトが脱核した角質細胞とその細胞間を埋める細胞間脂質によって構成され，皮膚バリアの最前線として機能する．全身を角層で覆われるのは，陸上（空気環境）で生息する脊椎動物のみであり，角層バリアは空気環境と体内の液性環境の間を隔てるバリアともいえる1）．一方，角層の内側に存在する顆粒層には，タイトジャンクション（tightjunction：TJ）によるバリアが存在する2）．顆粒層の細胞を表面から順にSG1,SG2,SG3細胞とそれぞれ名付けると，SG2細胞の細胞間にのみTJが存在している．TJは細胞と細胞の隙間をしっかりとシールしており，水やイオン，可溶性蛋白などの移動を妨げることで，その外側（角層とSG1細胞層）と内側（SG2細胞以下の顆粒層，有棘層，基底図1皮膚の構造（仔マウス皮膚の組織像，Hematoxylinandeosin染色）＊HiroshiKawasaki&＊MasayukiAmagai：慶應義塾大学医学部皮膚科学教室〔別刷請求先〕川崎洋：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部皮膚科学教室0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（3）333334あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（4）は，皮膚バリアの概念は軽視され，免疫・アレルギー異常に着目して病態を論じられることがほとんどだった．2006年，Irwin,McLeanらのグループにより，角層の主要な構成蛋白質であるフィラグリンが，尋常性魚鱗癬という皮膚の落屑とドライスキン，掌蹠の皮膚紋理の増強を特徴とする皮膚疾患の原因遺伝子であると報告された6）．さらに同グループは，フィラグリンがアトピー性皮膚炎の主要な発症因子であると報告した（図3）7）．フィラグリンは角層の主要な構成蛋白質で，その前駆物質はプロフィラグリンである．プロフィラグリンは表皮顆粒層のケラトヒアリン顆粒内に主に存在し，角化の最終過程で脱リン酸化，蛋白分解され，角層内でフィラグリンモノマーに分解される．フィラグリンはケラチン線維に直接結合し，それを束ねることで角層の構造の安定化や物理的強度の維持に寄与する．さらに，フィラグリンは角層の上層で天然保湿因子の主要構成要素とされる層）における異なる細胞外液性環境の維持に寄与していると考えられる2.4）．有棘層は，デスモソームの発達したケラチノサイトが重層する層であり，ランゲルハンス細胞とよばれる表皮内樹状細胞が散在し，表皮内の免疫応答の制御に寄与している．表皮最下層の基底層は，表皮内で唯一細胞分裂を行う1層の細胞層により構成され，ケラチノサイトの供給源となっている．以上のように，われわれの皮膚には，角層とTJという2つのバリアが存在している1）（図2）．IIフィラグリンとアトピー疾患アトピー性皮膚炎患者の皮膚では皮疹部だけでなく肉眼的無疹部においても，健常人の皮膚に比べて経皮水分蒸散量の亢進や角層内水分量の減少がみられ，皮膚バリア機能異常の存在が古くから報告されていた5）．しかし，過去のアトピー性皮膚炎・皮膚アレルギー研究の多くで顆粒層角層SG1SG2SG3有棘層基底層（正常皮膚）角層バリア（気相-液相バリア）TJバリア（液相-液相バリア）（角層機能異常を有する皮膚）TJ外液性環境外来抗原外来抗原TJ内液性環境活性化LC休止期LC休止期LC表皮真皮ランゲルハンス細胞（LC）真皮樹状細胞タイトジャンクション（TJ）経皮免疫応答の亢進アトピー性皮膚炎の発症憎悪，アレルギーマーチへの進展図2皮膚バリア機能異常を有する皮膚での経皮感作機構（角層バリア機能異常モデル）皮膚には，角層バリアとタイトジャンクション（TJ）バリアが存在する．2つのバリアの内側にランゲルハンス細胞（LC）が存在する．角層のバリア機能異常を有する皮膚では，外来抗原は容易に表皮内へ侵入する．LCなどの樹状細胞による抗原の取り込みが亢進し，Th2優位の免疫応答が起こり，最終的にアトピー性皮膚炎の発症やアレルギーマーチの進展につながると考えられている．（文献42を一部改変）外来抗原外来抗原角層バリア角層（気相-液相バリア）SG1TJ外液性環境表皮顆粒層SG2TJバリアSG3（液相-液相バリア）有棘層TJ内液性環境活性化LC基底層休止期LC休止期LC真皮ランゲルハンス細胞（LC）タイトジャンクション（TJ）真皮樹状細胞経皮免疫応答の亢進アトピー性皮膚炎の発症憎悪，アレルギーマーチへの進展図2皮膚バリア機能異常を有する皮膚での経皮感作機構（角層バリア機能異常モデル）皮膚には，角層バリアとタイトジャンクション（TJ）バリアが存在する．2つのバリアの内側にランゲルハンス細胞（LC）が存在する．角層のバリア機能異常を有する皮膚では，外来抗原は容易に表皮内へ侵入する．LCなどの樹状細胞による抗原の取り込みが亢進し，Th2優位の免疫応答が起こり，最終的にアトピー性皮膚炎の発症やアレルギーマーチの進展につながると考えられている．層）における異なる細胞外液性環境の維持に寄与していると考えられる2.4）．有棘層は，デスモソームの発達したケラチノサイトが重層する層であり，ランゲルハンス細胞とよばれる表皮内樹状細胞が散在し，表皮内の免疫応答の制御に寄与している．表皮最下層の基底層は，表皮内で唯一細胞分裂を行う1層の細胞層により構成され，ケラチノサイトの供給源となっている．以上のように，われわれの皮膚には，角層とTJという2つのバリアが存在している1）（図2）．IIフィラグリンとアトピー疾患アトピー性皮膚炎患者の皮膚では皮疹部だけでなく肉眼的無疹部においても，健常人の皮膚に比べて経皮水分蒸散量の亢進や角層内水分量の減少がみられ，皮膚バリア機能異常の存在が古くから報告されていた5）．しかし，過去のアトピー性皮膚炎・皮膚アレルギー研究の多くで334あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（文献42を一部改変）は，皮膚バリアの概念は軽視され，免疫・アレルギー異常に着目して病態を論じられることがほとんどだった．2006年，Irwin,McLeanらのグループにより，角層の主要な構成蛋白質であるフィラグリンが，尋常性魚鱗癬という皮膚の落屑とドライスキン，掌蹠の皮膚紋理の増強を特徴とする皮膚疾患の原因遺伝子であると報告された6）．さらに同グループは，フィラグリンがアトピー性皮膚炎の主要な発症因子であると報告した（図3）7）．フィラグリンは角層の主要な構成蛋白質で，その前駆物質はプロフィラグリンである．プロフィラグリンは表皮顆粒層のケラトヒアリン顆粒内に主に存在し，角化の最終過程で脱リン酸化，蛋白分解され，角層内でフィラグリンモノマーに分解される．フィラグリンはケラチン線維に直接結合し，それを束ねることで角層の構造の安定化や物理的強度の維持に寄与する．さらに，フィラグリンは角層の上層で天然保湿因子の主要構成要素とされる（4）アイルランド（文献7より）日本（北海道）（文献9より）（文献7より）日本（北海道）（文献9より）コントロールコントロール（非アトピー性皮膚炎）アトピー性皮膚炎（非アトピー性皮膚炎）アトピー性皮膚炎フィラグリン変異陰性フィラグリン変異陽性図3フィラグリンの機能喪失変異はアトピー性皮膚炎のリスクファクターである（文献7,9の報告をもとに作成）336あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（6）への物質透過を防ぐ角層のバリア形成に重要であり，その欠損は外来抗原の表皮内への侵入を許すことが示唆された．そこで，蛋白抗原をマウスに経皮的に繰り返し塗布し，フィラグリン欠損皮膚における外来抗原に対するろ，フィラグリン欠損マウスでは角層ほぼ全層に色素が浸透した像を多く観察したのに対し，野生型マウスでは角層表面にのみ色素の沈着を認めた所見がほとんどだった（図4a）．以上の結果から，フィラグリンは外から内蛍光色素封入リポソーム角層野生型（＋/＋）マウスOVA特異的IgG1n＝16n＝16OVA特異的IgE＊＊フィラグリン欠損（Flg－/－）マウス角層＋/＋－/－＋/＋－/－OD（ng/ml）2101,000100101ab図4フィラグリン欠損は角層バリア異常と経皮免疫応答の亢進にかかわるa：蛍光色素封入リポソーム溶液を6.8週齡のマウスの皮膚（尾部）に塗布し，色素の皮膚透過性を共焦点顕微鏡で観察した（上図）．下図は，上図の模式図．b：蛋白抗原（OVA）繰り返し塗布後の抗原特異的IgG1およびIgE産生能の比較．＋/＋：野生型マウス，./.：フィラグリン欠損マウス．＊p＜0.05.（KawasakiH,etal：JAllergyClinImmunol129：1538-1546,2012を改変）蛍光色素封入リポソーム角層野生型（＋/＋）マウスOVA特異的IgG1n＝16n＝16OVA特異的IgE＊＊フィラグリン欠損（Flg－/－）マウス角層＋/＋－/－＋/＋－/－OD（ng/ml）2101,000100101ab図4フィラグリン欠損は角層バリア異常と経皮免疫応答の亢進にかかわるa：蛍光色素封入リポソーム溶液を6.8週齡のマウスの皮膚（尾部）に塗布し，色素の皮膚透過性を共焦点顕微鏡で観察した（上図）．下図は，上図の模式図．b：蛋白抗原（OVA）繰り返し塗布後の抗原特異的IgG1およびIgE産生能の比較．＋/＋：野生型マウス，./.：フィラグリン欠損マウス．＊p＜0.05.（KawasakiH,etal：JAllergyClinImmunol129：1538-1546,2012を改変）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016337（7）るという仮説を支持する1,20,21）．IV表皮TJバリア異常は角層バリア破綻を導くそれでは，表皮におけるもう一つのバリアの代表例であるTJバリアは，経皮免疫応答の誘導やアトピー性皮膚炎の発症と関連があるのだろうか．TJの重要な構成要素であるクローディン1の遺伝子変異による先天性疾患NISCH症候群は，非常に稀な常染色体劣性遺伝性疾患で，そのおもな症状は魚鱗癬，頭部の乏毛，瘢痕性脱毛症，硬化性胆管炎である22）．これまでにアトピー性皮膚炎や全身性アレルギーとの相関は報告されていないが，希少疾患であるが故に統計学的解析がむずかしいという側面もあるだろう．一方，TJバリアが，二次的に角層バリア破綻を導く可能性が近年報告されている23,24）．筆者らのグループは，Flg./.マウスではTJバリア異常を認めないものの，ひとたび皮膚炎が生じると，TJバリア異常が角層バリアのさらなる破綻を誘導し，経皮免経皮免疫応答能を評価したところ，Flg./.マウスでは抗原特異的IgG1,IgEの産生が野生型マウスに比べ有意に亢進していた（図4b）19）．一方，特殊病原体除去環境下で長期間飼育しても，Flg./.マウスは皮膚炎を自然発症しなかった19）．本結果は，フィラグリン変異に伴う角層のバリア機能異常が，全身性の抗原感作の成立に寄与する可能性を示したが，アトピー性皮膚炎の発症には，フィラグリン欠損による角層のバリア機能異常に加え，免疫学的，遺伝的背景や繰り返される経皮的抗原曝露などの環境要因が複雑にかかわっていることを示唆する．その他の角層バリア機能異常をきたす疾患として，Netherton症候群やPeelingskin症候群B型がある．ともに角質易.離性による角質バリア障害が生じる先天性疾患であるが，興味深いことにいずれの疾患においても慢性皮膚炎形成とともにIgEの上昇や喘息，食物アレルギーなどのアレルギー疾患を併発することが知られている．以上の知見も，角層バリア機能障害による経皮的な抗原侵入の増加が全身性の抗原感作の成立につなが表皮バリア破綻外来抗原の表皮（角層）内への侵入亢進表皮内におけるプロテアーゼ活性異常炎症性物質・サイト力インの放出（TSLPなど）樹状細胞による抗原の取り込みTh2優位の免疫応答IgEの上昇全身性抗原感作の成立掻破・皮膚炎症によるバリア破壊itch-scratchcycle（痒みと掻破の悪循環）角層バリア機能異常TJバリア機能異常アレルギー疾患の発症（アレルギーマーチ）アトピー性皮膚炎の発症増悪炎症，痒みの惹起（表皮バリア遺伝子変異，化学刺激，物理的刺激，気候・環境因子など）フィラグリン遺伝子変異図5表皮バリア異常からアトピー性皮膚炎の発症増悪とアレルギーマーチが生じる機構のまとめ表皮バリア破綻外来抗原の表皮（角層）内への侵入亢進表皮内におけるプロテアーゼ活性異常炎症性物質・サイト力インの放出（TSLPなど）樹状細胞による抗原の取り込みTh2優位の免疫応答IgEの上昇全身性抗原感作の成立掻破・皮膚炎症によるバリア破壊itch-scratchcycle（痒みと掻破の悪循環）角層バリア機能異常TJバリア機能異常アレルギー疾患の発症（アレルギーマーチ）アトピー性皮膚炎の発症増悪炎症，痒みの惹起（表皮バリア遺伝子変異，化学刺激，物理的刺激，気候・環境因子など）フィラグリン遺伝子変異図5表皮バリア異常からアトピー性皮膚炎の発症増悪とアレルギーマーチが生じる機構のまとめ338あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（8）により体内に侵入させることなく，ランゲルハンス細胞が抗原取得する精巧なしくみが存在するのである．本機能と全身性の抗原感作がどのようにかかわるのか，今後の研究課題といえる．また，経皮感作という観点から考慮しなければならないのは，上述の樹状細胞のサブセット，あるいは取り込み様式による反応の違いである．角層バリアだけでなくTJバリアも障害されるようなときは，皮膚内に侵入する抗原はランゲルハンス細胞だけでなく，真皮樹状細胞によっても抗原取得が起こる可能性があるため，異なる免疫応答が生じると予想される30）．表皮全体が障害されやすい表皮水疱症において，アレルギー疾患の併発が多いという報告がないのに対し，上述のように角層バリアが特異的に障害される疾患群では，アレルギー疾患の併発が多くみられる．真皮樹状細胞の関与の有無がこの違いをもたらしているのか，それとも角層バリア障害時に起こるランゲルハンス細胞によるTJバリアの外側からの抗原取得という現象そのものが抗原感作に重要なのか，今後の研究の進展が期待される．VI炎症の場としての表皮ここまで，経皮免疫，アレルギー性炎症の発症を考えるうえでの表皮の意義を，外来抗原の透過・侵入という物理的側面に着目して述べた．さらに今日では，表皮ケラチノサイトから放出される種々の炎症性物質の作用が注目され，病態理解が進んでいる．健常な皮膚であっても，刺激物を塗布されたり，掻破やテープストリップなどの物理的刺激が加わったりすれば，表皮内には刺激の種類によりTNF-a，IL-1a，GM-CSF,CCL17,CCL22のような炎症性物質が放出され，皮膚炎やかぶれの原因になりうる31）．アトピー性皮膚炎患者の皮膚では，その物理的脆弱性や外来抗原/微生物の表皮内への易侵入性，プロテアーゼ活性の異常などにより，健常皮膚よりも表皮内での炎症性物質の生成，放出が起こりやすく，Th2に傾いた炎症を生じやすい状況にあると考えられている31）．その際に生じるIL-4,IL-13などのTh2サイトカインはさらなる表皮バリア破綻につながり，IL-31の産生亢進は痒みを惹起し，掻破による物理的な皮膚バリア破壊を引き起こすことにつながり14,31），ます疫応答の亢進や皮膚炎のさらなる悪化をもたらすという悪循環のプロセスに陥る可能性を報告している25）（図5）．さらに興味深いことに，クローディン1遺伝子のSNPsとアトピー性皮膚炎との関連が報告されている26）．表皮TJバリアの異常がアトピー性皮膚炎の発症やアトピー疾患への進展にかかわるかどうか，今後さらなるデータの集積が求められる．Vランゲルハンス細胞を介した経皮免疫制御皮膚に存在する抗原提示細胞は，表皮内に存在するランゲルハンス細胞と，真皮に存在する真皮樹状細胞の2つに大別される．ただし，ランゲルハンス細胞が単一のpopulationである保証はなく，真皮樹状細胞に関してはlangerin陽性のものと陰性のものなど複数のサブセットの存在が明らかとなっている27）．これらの抗原提示細胞は，表皮バリアを破って侵入してきた抗原を捕捉し，リンパ管を通って所属リンパ節に移動して，T細胞に対する抗原提示を行うと考えられている．表皮内で抗原取り込みをするのはランゲルハンス細胞である．ランゲルハンス細胞は表皮TJバリアの内側の表皮内に存在しているが，角層バリアに障害が起こり，なんらかのdangersignalが発せられると活性化する．活性化したランゲルハンス細胞は表皮TJバリアを超えて角層直下まで樹状突起を延長し，TJバリアの外側で樹状突起の先端から抗原取得を行う（図2）3,28）．このとき，ランゲルハンス細胞は隣り合うケラチノサイトとの間に新たなTJバリアを構築することで，表皮のTJバリアを保ったままTJバリアの外側に樹状突起を伸ばしている3）．近年，黄色ブドウ球菌の表皮.奪性毒素（exfoliativetoxin：ET）をランゲルハンス細胞がTJバリアの外に樹状突起を延ばして取り込むことで，Th2優位の液性免疫が成立することが，マウスを用いた実験により示された．免疫が成立したマウスでは，ETの腹腔内注射によって誘導される全身性の水疱形成（ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群〔用語解説参照〕モデル）が抑制され，ランゲルハンス細胞が皮膚表面に対する病的毒素に対する先制防御的免疫を成立させるうえで重要な役割を担うことがわかった29）．すなわち，われわれの皮膚には，角層を通過した病原体や抗原を，表皮TJバリアあたらしい眼科Vol.33，No.3，2016339（9）ます抗原感作のリスクが上がる．また，ケラチノサイトが産生するTSLP（用語解説参照）は，アレルギー発症のマスタースイッチとして注目されている．アトピー性皮膚炎患者の病変部ではTSLPの強い発現が観察され，ランゲルハンス細胞を活性化し，Th2反応を誘導するとともに抗原特異的IgEの産生に寄与している32）．また，複数のマウスモデルで，皮膚の上皮細胞由来のTSLPが皮膚炎の成立とそれに続くアレルギー疾患（気道炎症，食物アレルギー）の発症に重要であることが示されている33.37）．さらに近年は，TSLPが直接末梢神経に作用して痒みを引き起こすことが示された38）．アトピー性皮膚炎の疾患増悪機序の重要な要素に，itch-scratchcycle（痒みと掻破の悪循環）がある．皮膚に痒みが生じ.き壊すと，皮膚のバリア破壊が進み，種々の起痒物質の放出につながり，さらに痒みが増して掻破を繰り返し，皮膚炎の増悪に至るという悪循環をさす．表皮バリア破綻は，炎症・経皮免疫反応のドライビングフォースであるだけでなく，痒みの生成につながり，itch-scratchcycleを介したさらなる皮膚バリア破壊と炎症の増悪を導き，アトピー性皮膚炎とアトピー疾患の発症・増悪の双方に関与していると考えられている（図5）．VII加水分解小麦含有石鹸使用者に生じた小麦アレルギーの事例ここまで，臨床疫学的調査，動物モデルを用いた研究から，外来抗原が表皮内に侵入し，皮膚から全身への抗原感作が誘導されることで，アトピー性皮膚炎をはじめとするアレルギー疾患の発症につながる可能性を論じてきた．さらに近年，われわれに経皮抗原感作の重要性を再認識させたのが，（旧）茶のしずくR石鹸の使用によりわが国で社会問題化した事例である．これは同石鹸に含まれていた加水分解小麦（グルパール19SR）に対する経皮経粘膜感作が成立し，経口小麦アレルギーを発症した患者が多発したというものである．どうして加水分解小麦を含有する石鹸で小麦アレルギーが多発してしまったのかに関してはいろいろな検討がなされており，製造時の酸加熱処理，酸加水分解の工程が抗原性の獲得に重要であった可能性，グルパール19SRは通常の加水分解小麦よりも分子量が大きかったこと，石鹸に含まれていた界面活性剤がアジュバントとして作用した可能性，などが示唆されている39）．おわりに皮膚は他の臓器に比べ全身性の抗原感作が成立しやすく，アレルギーの発症を考えるうえでの重要性が年々強調されている．近年，表皮バリアと経皮感作という点に着目し，生後早期からスキンケアに取り組むことで，アトピー性皮膚炎の発症抑制につながったとする報告がなされた40,41）．今後，表皮バリアと免疫システムのかかわりに対する病態解明が進むことで，アレルギー疾患に対する効果的な治療法，予防法の開発につながることが期待される．文献1）KuboA,NagaoK,AmagaiM：Epidermalbarrierdysfunc-tionandcutaneoussensitizationinatopicdiseases.JClinInvest122：440-447,20122）FuruseM,HataM,FuruseKetal：Claudin-basedtightjunctionsarecrucialforthemammalianepidermalbarri-er：alessonfromclaudin-1-deficientmice.JCellBiol156：099-1111,20023）KuboA,NagaoK,YokouchiMetal：ExternalantigenuptakebyLangerhanscellswithreorganizationofepider-maltightjunctionbarriers.JExpMed206：2937-2946,■用語解説■アレルギーマーチ（別名：アトピーマーチ）：アレルギーの多くは，アレルギー体質（アトピー素因）を有する個人にアトピー性皮膚炎，食物アレルギー，気管支喘息，アレルギー性鼻炎などが次々に生じていく．この特徴的な様子をたとえた用語（国内では馬場により提唱され，その後世界的に認知される43,44））ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群：黄色ブドウ球菌由来の表皮.奪性毒素（exfoliativetoxinA：ET）が表皮細胞接着分子デスモグレイン1を切断することにより生じる，広範な表皮.離，水疱形成が生じる皮膚疾患．TSLP（thymicstromallymphopoietin）：上皮細胞由来のサイトカインで，樹状細胞，肥満細胞，好酸球などを刺激し，Th2反応を誘導する．アトピー性皮膚炎，気管支喘息，花粉症，好酸球性食道炎など，さまざまなアレルギー性炎症病態との関連が報告されている．■用語解説■アレルギーマーチ（別名：アトピーマーチ）：アレルギーの多くは，アレルギー体質（アトピー素因）を有する個人にアトピー性皮膚炎，食物アレルギー，気管支喘息，アレルギー性鼻炎などが次々に生じていく．この特徴的な様子をたとえた用語（国内では馬場により提唱され，その後世界的に認知される43,44））ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群：黄色ブドウ球菌由来の表皮.奪性毒素（exfoliativetoxinA：ET）が表皮細胞接着分子デスモグレイン1を切断することにより生じる，広範な表皮.離，水疱形成が生じる皮膚疾患．TSLP（thymicstromallymphopoietin）：上皮細胞由来のサイトカインで，樹状細胞，肥満細胞，好酸球などを刺激し，Th2反応を誘導する．アトピー性皮膚炎，気管支喘息，花粉症，好酸球性食道炎など，さまざまなアレルギー性炎症病態との関連が報告されている．340あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（10）20094）YoshidaK,YokouchiM,NagaoKetal：Functionaltightjunctionbarrierlocalizesinthesecondlayerofthestra-tumgranulosumofhumanepidermis.JDermatolSci71：89-99,20135）ProkschE,Folster-HolstR,JensenJM：Skinbarrierfunc-tion,epidermalproliferationanddifferentiationineczema.JDermatolSci43：159-169,20066）SmithFJ,IrvineAD,Terron-KwiatkowskiAetal：Loss-of-functionmutationsinthegeneencodingfilaggrincauseichthyosisvulgaris.NatGenet38：337-34220067）PalmerCN,IrvineAD,Terron-KwiatkowskiAetal：Commonloss-of-functionvariantsoftheepidermalbarrierproteinfilaggrinareamajorpredisposingfactorforatopicdermatitis.NatGenet38：441-446,20068）SandilandsA,SutherlandC,IrvineADetal：Filaggrininthefrontline：roleinskinbarrierfunctionanddisease.JCellSci122：1285-1294,20099）Nemoto-HasebeI,AkiyamaM,NomuraTetal：FLGmutationp.Lys4021XintheC-terminalimperfectfilaggrinrepeatinJapanesepatientswithatopiceczema.BrJDermatol161：1387-1390,200910）BrownSJ,McLeanWH：Oneremarkablemolecule：filaggrin.JInvestDermatol132：751-762,201211）OsawaR,KonnoS,AkiyamaMetal：Japanese-specificfilaggringenemutationsinJapanesepatientssufferingfromatopiceczemaandasthma.JInvestDermatol130：2834-2836,201012）RodriguezE,BaurechtH,HerberichEetal：Meta-analy-sisoffilaggrinpolymorphismsineczemaandasthma：robustriskfactorsinatopicdisease.JAllergyClinImmu-nol123：1361-1370e1367,200913）vandenOordRA,SheikhA：Filaggringenedefectsandriskofdevelopingallergicsensitisationandallergicdisor-ders：systematicreviewandmeta-analysis.BMJ339：b2433,200914）McAleerMA,IrvineAD：Themultifunctionalroleoffilaggrininallergicskindisease.JAllergyClinImmunol131：280-291,201315）DeBenedettoA,QualiaCM,BaroodyFMetal：Filaggrinexpressioninoral,nasal,andesophagealmucosa.JInvestDermatol128：1594-1597,200816）YingS,MengQ,CorriganCJetal：Lackoffilaggrinexpressioninthehumanbronchialmucosa.JAllergyClinImmunol118：1386-1388,200617）HudsonTJ：Skinbarrierfunctionandallergicrisk.NatGenet38：399-400,200618）McGrathJA,UittoJ：Thefilaggrinstory：novelinsightsintoskin-barrierfunctionanddisease.TrendsMolMed14：20-27,200819）KawasakiH,NagaoK,KuboAetal：Alteredstratumcorneumbarrierandenhancedpercutaneousimmuneresponsesinfilaggrin-nullmice.JAllergyClinImmunol129：1538-1546e1536,201220）CorkMJ,DanbySG,VasilopoulosYetal：Epidermalbar-rierdysfunctioninatopicdermatitis.JInvestDermatol129：1892-1908,200921）BeckLA,LeungDY：Allergensensitizationthroughtheskininducessystemicallergicresponses.JAllergyClinImmunol106：S258-S263,200022）Hadj-RabiaS,BaalaL,VabresPetal：Claudin-1genemutationsinneonatalsclerosingcholangitisassociatedwithichthyosis：atightjunctiondisease.Gastroenterology127：1386-1390,200423）SugawaraT,IwamotoN,AkashiMetal：Tightjunctiondysfunctioninthestratumgranulosumleadstoaberrantstratumcorneumbarrierfunctioninclaudin-1-deficientmice.JDermatolSci70：12-18,201324）YukiT,KomiyaA,KusakaAetal：Impairedtightjunc-tionsobstructstratumcorneumformationbyalteringpolarlipidandprofilaggrinprocessing.JDermatolSci69：148-158,201325）YokouchiM,KuboA,KawasakiHetal：Epidermaltightjunctionbarrierfunctionisalteredbyskininflammation,butnotbyfilaggrin-deficientstratumcorneum.JDerma-tolSci77：28-36,201526）DeBenedettoA,RafaelsNM,McGirtLYetal：Tightjunctiondefectsinpatientswithatopicdermatitis.JAller-gyClinImmunol127：773-786,e771-e777,201127）MeradM,GinhouxF,CollinM：Origin,homeostasisandfunctionofLangerhanscellsandotherlangerin-express-ingdendriticcells.NatRevImmunol8：935-947,200828）YoshidaK,KuboA,FujitaHetal：DistinctbehaviorofhumanLangerhanscellsandinflammatorydendriticepi-dermalcellsattightjunctionsinpatientswithatopicder-matitis.JAllergyClinImmunol134：856-864,201429）OuchiT,KuboA,YokouchiMetal：Langerhanscellantigencapturethroughtightjunctionsconferspreemp-tiveimmunityinexperimentalstaphylococcalscaldedskinsyndrome.JExpMed208：2607-2613,201130）NagaoK,GinhouxF,LeitnerWWetal：Murineepider-malLangerhanscellsandlangerin-expressingdermaldendriticcellsareunrelatedandexhibitdistinctfunctions.ProcNatlAcadSciUSA106：3312-3317,200931）GittlerJK,KruegerJG,Guttman-YasskyE：Atopicder-matitisresultsinintrinsicbarrierandimmuneabnormali-ties：implicationsforcontactdermatitis.JAllergyClinImmunol131：300-313,201332）NakajimaS,IgyartoBZ,HondaTetal：Langerhanscellsarecriticalinepicutaneoussensitizationwithproteinanti-genviathymicstromallymphopoietinreceptorsignaling.JAllergyClinImmunol129：1048-1055,e1046,201233）BartnikasLM,GurishMF,BurtonOTetal：EpicutaneoussensitizationresultsinIgE-dependentintestinalmastcellexpansionandfood-inducedanaphylaxis.JAllergyClinImmunol131：451-460,e451-e456,2013あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016341（11）34）HanH,XuW,HeadleyMBetal：Thymicstromallym-phopoietin（TSLP）-mediateddermalinflammationaggra-vatesexperimentalasthma.Mucosalimmunology5：342-351,201235）JiangH,HenerP,LiJetal：Skinthymicstromallympho-poietinpromotesairwaysensitizationtoinhalanthousedustmitesleadingtoallergicasthmainmice.Allergy67：1078-1082,201236）Leyva-CastilloJM,HenerP,JiangHetal：TSLPpro-ducedbykeratinocytespromotesallergensensitizationthroughskinandtherebytriggersatopicmarchinmice.JInvestDermatol133：154-163,201337）NotiM,KimBS,SiracusaMCetal：Exposuretofoodallergensthroughinflamedskinpromotesintestinalfoodallergythroughthethymicstromallymphopoietin-baso-philaxis.JAllergyClinImmunol133：1390-1399,e1391-e1396,201438）WilsonSR,TheL,BatiaLMetal：Theepithelialcell-derivedatopicdermatitiscytokineTSLPactivatesneu-ronstoinduceitch.Cell155：285-295,201339）福冨友馬：（旧）茶のしずく石鹸による小麦アレルギー問題からの教訓．日本職業・環境アレルギー学会雑誌20：1-11,201340）SimpsonEL,ChalmersJR,HanifinJMetal：Emollientenhancementoftheskinbarrierfrombirthofferseffectiveatopicdermatitisprevention.JAllergyClinImmunol134：818-823,201441）HorimukaiK,MoritaK,NaritaMetal：Applicationofmoisturizertoneonatespreventsdevelopmentofatopicdermatitis.JAllergyClinImmunol134：824-830,e826,201442）川崎洋，久保亮治：アトピー性皮膚炎の発症とバリア機能，皮膚バリア機能と経皮感作．アレルギーの臨床33：121-126,201343）馬場実：小児アレルギーの全て，アレルギーの基礎アレルギーマーチ．小児科診療61：481-485,199844）SpergelJM,PallerAS：Atopicdermatitisandtheatopicmarch.JAllergyClinImmunol112：S118-S127,2003

●序説あたらしい眼科33（3）：331.332，2016●序説あたらしい眼科33（3）：331.332，2016眼瞼・結膜アレルギーAllergicBlepharitisandConjunctivitis森田栄伸＊福島敦樹＊＊皮膚科の視点から日常診療において，眼瞼や結膜の炎症を示す患者にしばしば遭遇する．しかし，この領域は眼組織と皮膚組織が接する特殊な構造を有するため，この領域の炎症は筆者にとって（多分，多くの皮膚科医や眼科医にとっても）苦手な分野である．ことに眼瞼に対するステロイド外用薬の使用については，いつも及び腰になり，十分な抗炎症効果を得られないこともしばしばである．このたび，高知大学医学部眼科学講座の福島敦樹先生から，眼科と皮膚科がタッグを組んで眼瞼・結膜アレルギーの特集をしようというお話をいただいた．この領域は眼科と皮膚科がかかわる領域であるため，眼科と皮膚科の双方からご執筆いただこうという企画である．皮膚科側の人選は筆者が担当し，これを機会に苦手な分野を克服すべく，この領域の疾患に造詣の深い先生方に解説をお願いした．まず皮膚のバリア機能を細胞構築の観点から精力的に研究を行っておられる慶応義塾大学の川崎洋先生・天谷雅行先生に「皮膚の構造と経皮感作」について解説していただいた．皮膚は生体が絶えず外界と接する所であり，きわめて巧妙な組織構築によりバリア機能を果たしていること，表皮のランゲルハンス細胞などが積極的な抗原取り込みを行っていることなどの最新の知見をまとめていただいた．次に「アトピー性皮膚炎にみられる眼瞼炎」の解説を埼玉医科大学の中村晃一郎先生にお願いした．その臨床像と注意すべき点をわかりやすくまとめていただいた．花粉症に伴って生じる「花粉眼瞼炎」については東京医科歯科大学の横関博雄先生に解説いただいた．横関先生は，杉花粉症に伴って眼瞼の炎症がみられることに早くから着目され，その機序や臨床像を研究されてきた．本稿では臨床的な観点からその概略をまとめていただいた．最後に感染症とアレルギーの鑑別について島根大学の千貫祐子先生と筆者が解説した．千貫先生には症例を豊富に提示していただき，診療上実用的な情報をまとめていただいた．本企画は，眼科と皮膚科医がそれぞれの立場から境界領域の問題に取り組んだ独創的なものになったと理解している．〔森田栄伸〕眼科の視点から本特集は眼瞼・結膜のアレルギーが関与する疾患に関して理解を深めることを目標に企画した．結膜炎は必然的に眼科医の守備範囲となるが，眼瞼炎は＊EishinMorita：島根大学医学部皮膚科学講座＊＊AtsukiFukushima：高知大学医学部眼科学講座0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（1）331332あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（2）及び腰になり，皮膚科の先生方に診察をお願いすることがあるのではないかと思う．皮膚科の先生方は診察のルーチンとして組織切片を顕微鏡で観察し，病態を細胞生物学的な視点で考察される．実際，皮膚科の学会に参加させていただくと，話の展開が理路整然として科学的であり，眼科医は見習うべき点が多い．本特集は島根大学医学部皮膚科学講座の森田栄伸先生のご尽力により，日本皮膚科学会を代表する先生方に分担執筆していただくことができた．本特集を企画するに当たり，皮膚科医の視点と眼科医の視点を対比させることにより，それぞれの考え方を学ぶことができるように工夫した．皮膚科医の視点に関しては森田先生に概説していただいたので，筆者は眼科医の視点からの眼瞼・結膜アレルギーを概説する．まず，総論として「経結膜感作」について，日本大学の庄司純先生にご執筆いただいた．眼表面の免疫応答には，全身免疫系，粘膜免疫系，自然免疫系の3つの免疫系が働いており，これら3つの免疫系の相互作用により正の免疫応答と負の免疫応答が引き起こされ，疾患の発症と制御に関与することを強調されている．各論は，「アトピー眼瞼炎」について順天堂大学浦安病院の海老原伸行先生に，「花粉性結膜炎」について東京女子医科大学東医療センターの三村達哉先生に，そして「結膜炎における感染とアレルギーの見分け方」については高知大学の杉浦佳代先生・福田憲先生にまとめていただいた．成人型アトピー眼瞼炎は白内障・網膜.離患者を合併する重症型である．タクロリムスの局所製剤の登場により患者数が減少してきたこと，ステロイド緑内障を含むステロイドの副作用の発症率が低下する可能性を強調されている．ただし，眼科と皮膚科の境界領域疾患であり，両科が共同して治療にあたることが大切であると締めくくられている．花粉性結膜炎は対症療法がおもな治療であり，完治は難しい．今後の診療においては，舌下免疫療法などの根治療法や予防療法が魅力ある選択肢となりうることと，セルフケアの重要性を強調されている．アレルギー性結膜炎は頻度が高いが，同様に細菌性，ウイルス性，クラミジアなどの感染性結膜炎も少なくない．アレルギー性結膜炎と感染性結膜炎との鑑別のポイントを強調され，両者を合併する可能性にも注意を払うべきと述べられている．眼科医が執筆した項目ではこれまでの知識を整理し，今後の展望を理解していただければと思う．皮膚科医が執筆された項目を熟読していただくことにより，アレルギー眼瞼炎の診療に新たな視点で臨むことができるのではないかと思う．〔福島敦樹〕

監修＝大橋裕一連載.MyboomMyboom第49回「岡田由香」本連載「Myboom」は，リレー形式で，全国の眼科医の臨床やプライベートにおけるこだわりを紹介するコーナーです．その先生の意外な側面を垣間見ることができるかも知れません．目標は，全都道府県の眼科医を紹介形式でつなげる！？です．●は掲載済を示す（●は複数回）連載.MyboomMyboom第49回「岡田由香」本連載「Myboom」は，リレー形式で，全国の眼科医の臨床やプライベートにおけるこだわりを紹介するコーナーです．その先生の意外な側面を垣間見ることができるかも知れません．目標は，全都道府県の眼科医を紹介形式でつなげる！？です．●は掲載済を示す（●は複数回）自己紹介岡田由香（おかだ・ゆか）和歌山県立医科大学眼科私は，平成3年に和歌山県立医大を卒業後，すぐに眼科に入局しました．その頃はローテーションも義務化されていませんでしたので，関連病院に出向することもなく，現在までずっと同じ環境下で生活してきました．平成4年から，その頃はまだ大学院生だった現教授の雑賀司珠也先生のご指導のもと，角膜創傷治癒に関する研究を始め，現在も継続しています．臨床では，和歌山は田舎ですので，完全な専門化はなく，前眼部から網膜・硝子体まで手術にも携わらせていただいています．平成28年4月からインディアナ大学に留学させていただくことになり，学生時代から変化のない生活環境が変わることになり，期待と不安が入り乱れている今日この頃です．臨床のMyboom：「角膜外来」これまでは，研究分野とは異なり，特殊外来としては「NICUを含む未熟児外来」「斜視外来」を担当していましたが，平成27年4月から「角膜外来」が新設され，担当させていただくようになりました．おもに糖尿病を合併する白内障手術・硝子体手術前後の角膜障害の有無や，知覚低下の有無などを診察させていただいています．まだ始まったばかりですが，遷延性上皮障害などの治療に励みたいと考えています．（115）0910-1810/16/\100/頁/JCOPY研究のMyboom：「TRPチャネルと神経麻痺性角膜症」研修医の頃から一貫して，雑賀先生の指導のもと，角膜創傷治癒の研究を続けさせていただいています．最近数年はイオンチャネルであるtransientreceptorpotential（TRP）チャネルと角膜創傷治癒の関係を研究しています．TRPチャネルには，唐辛子の辛み成分であるカプサイシンや高温（43℃以上）などで活性化されるTRPV1，わさびや低温（17℃以下）などで活性化されるTRPA1，温かい温度（27～37℃）で活性化され，皮膚のバリア機能に影響するTRPV4などがあり，これらは痛み刺激でも活性化されることが知られています．これらは角膜の知覚を司る三叉神経節や角膜上皮にも分布しており，これらを制御することで，角膜上皮欠損治癒速度に影響を与えることや，難治性の角膜外傷であるアルカリ外傷の治療ターゲットになる可能性があることを見いだしてきました．私は辛い物が苦手なのですが，TRPV1が唐辛子と関係するということで，焼き肉店や中華料理店で唐辛子が出ると，皆から「お前の専門やから食べろ！」といわれてしまうのが，関西人としてはおいしい場面ですが，ちょっとつらいところです．痛み刺激と角膜創傷治癒の観点から，アルカリ外傷と同様に難治性でそのメカニズムや根治療法の確立していない神経麻痺性角膜症にも興味をもち，マウス神経麻痺性角膜症モデルの作製に成功し，TRPチャネルと神経麻痺性角膜症の研究にいそしんでいます．マウス神経麻痺性角膜症モデルは，定位脳手術の方法で三叉神経1枝に障害を与えるのですが，1日30匹以上のマウスの頭蓋骨を突いて処置をしていると，医局の先生方から気持ち悪そうな目で見られます．いつもマウあたらしい眼科Vol.33，No.2，2016275写真1焼肉店で唐辛子かじってます！写真1焼肉店で唐辛子かじってます！スの右側の三叉神経に障害を与えているのですが，私の三叉神経痛が右側ばかりに起こるのはマウスの祟りかもと思えてきます……．早く論文という形で成仏してもらいたいと考えています．プライベートのMyboom：「ジャニーズおっかけ」高校生の頃から「少年隊のヒガシ」が好きで，学生の頃から関西で開催されるコンサートには必ず行っていました．ここ10年は年甲斐もなく「KAT-TUNの亀梨くん」にどっぷりはまってしまい，ちょっと小銭をもったことをいいことに，関西のみならず東京や福岡など全国のコンサートや舞台に行きまくっています．朝一番の飛行機や夜行バスで帰って手術室に直行したことも多々あります．そんな時はテンションが上がっているので，手術も苦にならずスイスイできます．雑賀教授には隠れてこっそり行きたいところですが，写真2マウスの三叉神経に障害を与えているところ悪いことはできないもので，なぜかコンサート直前に雑賀教授から携帯電話が鳴り，コンサートに行っていることがばれてしまうことが多いです．雑賀教授はKATTUNのコンサートスケジュールを知っているのかと疑いたくなります．しかし，これを禁止したらモチベーションが落ちると大目にみていただいているようで，雑賀教授には大変感謝しています．次のプレゼンターは兵庫医科大学の木村亜紀子先生です．斜視・弱視の分野でご活躍され，お嬢さん思いのいいママさんです．毎年，神経眼科セミナーの夜は木村先生の部屋でワインなどを持ち寄り，女子会が開催されています．見た目とは違い面白い関西のおばちゃんの面もあります．よろしくお願いします．注）「Myboom」は和製英語であり，正しくは「Myobsession」と表現します．ただ，国内で広く使われているため，本誌ではこの言葉を採用しています．☆☆☆276あたらしい眼科Vol.33，No.2，2016（116）

硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載153153ぶどう膜欠損に伴う網膜.離に対する硝子体手術（上級編）池田恒彦大阪医科大学眼科●はじめにぶどう膜欠損は眼杯裂閉鎖不全によって起こる眼先天異常であり，小眼球，小角膜，眼振，水晶体亜脱臼，白内障，緑内障，網膜.離などを合併する．筆者は過去にぶどう膜欠損眼に生じた裂孔原性網膜.離3眼に対して硝子体手術を施行した経験があるが，そのうち1眼を提示する．●症例提示47歳，女性．急激な左眼視力低下を自覚し当科受診．視力は右眼が0.04（0.06×sph.2.5D（cyl.0.75DAx160°），左眼が0.01（n.c）．両眼に水平性の律動眼振を認めた．両眼とも小角膜，小眼球で，右眼は人工的偽水晶体眼，左眼は核白内障を認めた．左眼には下方脈絡膜欠損部位を含めて全象限の胞状網膜.離を認めた（図1）．眼振が強いため，手術は全身麻酔下で行った．水晶体切除術後，硝子体切除を施行したが，健常網膜の後極は人工的硝子体.離作製が比較的容易であった．しかし，脈絡膜欠損部の網膜硝子体癒着は強固で，vitreousshavingに止めた．周辺は健常部も含めて網膜硝子体癒着が強固で，双手法で処理した．術中1時の赤道部に小さな弁状裂孔を確認した．また，下方の脈絡膜欠損部内の網膜にも約2乳頭大の円孔を認めた（図2）．健常網膜と脈絡膜欠損部の境界部網膜に裂孔は認めなかった．健常網膜の耳上側中間周辺部に内部排液のための意図的裂孔を作製した後，気圧伸展網膜復位術にて網膜を伸展し，眼内光凝固および経強膜冷凍凝固を赤道部の網膜裂孔および脈絡膜欠損部との境界部位に施行し（図3），周辺部輪状締結術，ガスタンポナ.デを施行した．術後網膜は復位し，矯正視力は0.1に改善した（図4）．●硝子体手術における注意点ぶどう膜欠損に合併する網膜.離は，脈絡膜欠損部内やその辺縁に沿った裂孔によって生ずるものと，脈絡膜欠損と無関係な裂孔で生ずるものとがある．脈絡膜欠損部内の裂孔の発生要因としては，網膜血管の乏血や強膜（113）0910-1810/16/\100/頁/JCOPY図1初診時左眼眼底写真下方脈絡膜欠損と胞状網膜全.離を認めた．図2術中所見（1）下方の脈絡膜欠損部内の網膜に約2乳頭大の円孔を認めた．図3術中所見（2）1時方向の赤道部裂孔に対して経強膜冷凍凝固を施行した．図4術後左眼眼底写真網膜は復位し，矯正視力は0.1に改善した．の伸展が関与している．脈絡膜欠損辺縁部は通常網膜硝子体癒着が強固で裂孔が生じやすい．本症例では脈絡膜欠損部内に円孔を認めたが，脈絡膜欠損部辺縁には裂孔を認めなかった．しかし，健常網膜の赤道部に裂孔を認め，今回の網膜.離はこれが原因裂孔と考えられる．脈絡膜欠損に伴う網膜.離では，脈絡膜欠損部の完全な硝子体切除は困難で，この部位はvitreousshavingに止めざるを得ない．気圧伸展網膜復位術後は，脈絡膜欠損部位の網膜.離が欠損部辺縁から健常網膜へ拡大しないように，辺縁部に眼内光凝固を施行しておく必要がある．文献1）家久来啓吾，佐藤孝樹，南政宏ほか：硝子体手術中に網膜下空気迷入をきたした網膜.離併発ぶどう膜欠損症の1例．臨眼61：1735-1738,2007あたらしい眼科Vol.33，No.2，2016273