あたらしい眼科

第154回◆眼科医のための先端医療a0.5e/104M－1眼科領域におけるイリジウム錯体を利用したイメージングを目指して向井亮（群馬大学医学部眼科学講座）はじめにイリジウム錯体（iridiumcomplex）は，腫瘍領域における腫瘍細胞のイメージングを目指して開発されてきたSNNIrSOOCH3H3CbIntensity（arbitaryunit）－111化合物です1）．そのイメージングの基本原理は，低酸素状態でのみリン光を発しエネルギー状態を変遷させることができるイリジウム錯体の性質を利用したものです．腫瘍細胞では，著明な低酸素環境が生じていることが知られており，その結果，低酸素に対する生体応答であるcm0.500HIF-1aを介した転写因子により調節される系が働き，VEGF（vascularendothelialgrowthfactor）やGlut-1などの標的遺伝子が誘導されます．従来のイメージングではこれらの因子をターゲットにし，ラジオアイソトープを用いた基材，PET（positronemissiontomography）による検出を目指した低酸素細胞の検出方法が開発されてきました．一方，イリジウム錯体を用いた低酸素領域の検出は，リン光の出現をイメージングする方法であり，従来の方法に比べ，安全に基材を調整することが可400500600700Wavelength/nmす3）．眼灌流量の低下により網膜組織での酸素分圧の減弱がもたらされることが予想されますが，現在の一般検査機器では網膜内の低酸素状態をリアルタイムで検出することはできません．能です．また，検出器械の設備が簡素化するために，大変大きなメリットが見込まれます．今回，筆者らはこのイリジウム錯体を用いて，眼科領イリジウム錯体を用いた眼内のイメージングを行う実域における虚血性疾患での眼底イメージングの実現を目際のプロセスは，イリジウム錯体の静脈内投与を行い，指した基礎実験について紹介させていただきます．その後，眼底自発蛍光（fundus：FAF）のカメラを用い，500.600nmの励起光を用いて眼内を撮影する，という簡便な方法です．イリジウム錯体を投与前にFAFカ眼科領域における虚血性疾患としては，網膜動脈閉塞症を始め，網膜静脈閉塞症，糖尿病網膜症，未熟児網膜症，虚血性視神経症，眼虚血症候群などが，そして脈絡膜レベルでの虚血が関与する疾患として加齢黄斑変性などがあげられます．糖尿病網膜症においては，レーザードップラーの方法により，網膜動脈の血流が低下することが報告されています2）．眼内への全血流量が低下する疾患がある一方で，網膜動脈分枝閉塞症では眼内の局所での網膜血流の減弱が生じていることが報告されていま（65）0910-1810/13/\100/頁/JCOPYメラにて撮影した像が図2であり，イリジウム錯体が励起されているのがわかります．その後静脈内投与を行い，眼底を撮影することで，血管内に広がるイリジウム錯体をFAFカメラにて検出することが可能です．図3は正常家兎に対しイリジウム錯体の静脈内投与を行い数分後に眼底を撮影したものです．血管内と一部硝子体内に播種しているのがわかります．現在，筆者らは網膜血管の灌流領域内に虚血状態を作製し，その部位での低酸素状態に関しイリジウム錯体をあたらしい眼科Vol.30，No.10，20131409用いて検討しております．眼科領域での虚血性動物実験モデル作製には，網膜血管を直接に光凝固する方法4），眼動脈を直接遮断する方法5）がありますが，現在，筆者らは前者の方法を利用して，眼虚血モデルを作製したうえでイリジウム錯体を静脈内投与し，その後低酸素領域にあるイリジウム錯体から放射されるリン光をFAFカメラにより検出することを試みています．現在までのところ，日本白色家兎を用い網膜血管の直接光凝固を行い，その翌日にイリジウム錯体を耳静脈から投与し，FAFカメラにて眼底撮影を行ったところ，レーザー領域に一致した部位で，眼底自発蛍光の増強が確認されています．図3正常家兎にイリジウム錯体を静注し眼底自発蛍光カメラにて観察した眼底像文献1）ZhangS,HosakaM,YoshiharaTetal：Phosphorescentlight-emittingiridiumcomplexesserveasahypoxia-sens-ingprobefortumorimaginginlivinganimals.CancerRes70：4490-4498,20102）NagaokaT,SatoE,TakahashiAetal：Impairedretinalcirculationinpatientswithtype2diabetesmellitus：reti-nallaserdopplervelocimetrystudy.InvestOphthalmolVisSci51：6729-6734,20103）大前恒明，高橋淳士，長岡泰司ほか：【症例】網膜動脈循環動態変化を測定した網膜動脈分枝閉塞症の1例．日眼会誌113：800-807,20094）HillDW,YoungS：Retinalvascularocclusioninthecatbyphotocoagulation：trialofanewinstrument.ExpEyeRes16：467-473,19735）FujinoT,HamasakiDI：Theeffectofoccludingthereti-nalandchoroidalcirculationsontheelectroretinogramofmonkeys.JPhysiol180：837-844,1965■「眼科領域におけるイリジウム錯体を利用したイメージングを目指して」を読んで■今回は向井亮先生（群馬大学眼科）の意欲的な眼行うことにより，リアルタイムに網膜が低酸素状態に科検査法開発についての解説です．網膜の虚血によりあるかどうかを臨床的に調べることができる可能性を多くの疾患，糖尿病網膜症，網膜静脈閉塞症などが発示したことに大きな意義があります．今後，ヒトに投症することはよく知られ，虚血網膜から産生される血与することのできる安全で有効な検査薬が開発されれ管内皮増殖因子（VEGF）が網膜血管バリアー機能障ば，いままで困難であった直接的な網膜の低酸素状態害や血管新生を引き起こす分子病態が明らかになってを検出することができるようになります．きているのは，眼科医の常識になりつつあります．網現在の網膜循環障害に対する治療法開発のトピック膜の虚血を調べる臨床検査は，実は「網膜が低酸素状スは抗VEGF薬の開発です．今後，糖尿病網膜症の態にあるか？」を調べているのではなく血流が低下し特に黄斑浮腫や網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫の治療ている状態を調べています．向井先生のユニークな研薬として期待されている抗VEGF薬の大きな問題は，究は，イリジウム錯体を用いた眼内のイメージングをどのような症例にどのようなプロトコールで投与する1410あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（66）かという問題を臨床検査をもとにエビデンスをもって清水弘一教授，岸章治教授と続く網膜疾患研究の解決することです．網膜が現時点で低酸素状態にあるメッカであり，このような教室から新しい網膜疾患検ことが明確に示されれば治療法決定に大きな助けとな査法が開発されることは偶然ではなく大きな意義を有ります．また，治療ターゲットを低酸素状態にするこすると考えます．この研究がぜひ，臨床現場で使用可とで新しい発想の治療薬の開発が進むかもしれませ能な検査法として確立されることを願ってやみません．ん．今回の向井先生の所属しておられる群馬大学眼科は山形大学医学部眼科山下英俊☆☆☆（67）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131411

210.a2受容体作動薬―ブリモニジンプレゼンテーション：相原一四谷しらと眼科コメント：山本哲也岐阜大学大学院医学系研究科眼科学.バックグラウンド交感神経a2受容体作動薬は鎮静鎮痛薬としてのキシラジンが古くから有名であるが，非選択的交感神経作動薬であるエピネフリンが眼圧を下降させることから，選択性のあるa2受容体作動薬であるクロニジンが開発された経緯がある．残念ながらクロニジンは眼圧下降効果はあるものの中枢性のa2受容体刺激による低血圧，傾眠などの副作用が著明であり，眼圧下降薬として開発さHClれなかった．その後，血液脳関門を通過しにくいアプラクロニジンが開発されたが，散瞳，結膜蒼白，眼瞼退縮，口渇感により長期連用できず現在は前眼部のレーザー照射時に一時的に使用されていることはご存じのとおりである．血液脳関門を通過しにくく，副作用の少ない薬剤探索の結果，ブリモニジンが開発され，日本でもようやく海外に遅れること10年，2012年に上市された（図1）．1日2回点眼により有意な眼圧下降効果が得られ，基本的に主要な眼圧下降薬と併用効果もあり，全身［クロニジン塩酸塩］［アプラクロニジン塩酸塩］HOHHO2CCO2HHOH［ブリモニジン酒石酸塩］分子量：442.22（酒石酸塩），292.13（遊離塩基）図1a2受容体刺激薬ブリモニジン酒石酸塩と類薬の化学構造（61）あたらしい眼科Vol.30，No.10，201314050910-1810/13/\100/頁/JCOPY視野障害進行患者割合0.70.60.50.40.30.20.10.0図2a2作動薬ブリモニジンの眼圧下降以外の神経保護効果の可能性ブリモニジン群がチモロール群より.副作用（アレルギー）で脱落が多い（28.3％vs11.4％）．.視野の進行例が有意に少ない（9.1％vs39.2％）．初めて大規模スタディにより眼圧下降以外の作用による緑内障神経保護効果を示した報告．（KrupinT,etal：AmJOphthalmol2011）048121620242832経過（月）性の副作用もb遮断薬より少なく使用しやすい薬剤である．興味深いことに古典的a2受容体作動薬のキシラジンと同様に，神経保護効果に対する報告がきわめて多い薬剤であり，培養細胞実験系から動物実験まで幅広く眼圧負荷だけでなく神経細胞死を起こすストレスに対しての保護効果が示唆されている．唯一多施設無作為化並行群間比較試験による眼圧下降以外の神経保護効果を示唆する臨床効果が報告されている薬剤であり（図2）1），眼圧下降効果だけでなく，将来の神経保護薬としての可能性を秘めた薬剤である．.新しい治療法ブリモニジンは血液脳関門を通過しにくく，なおかつa2受容体選択性の高い薬剤であり，交感神経シナプス末端および毛様体に存在するa2受容体に結合し刺激する．房水動態ではブリモニジンにより房水産生抑制と主としてぶどう膜強膜路経由の房水流出促進が得られるこ36404448とで眼圧が下降する．a2受容体にはサブタイプがあるが，特にa2A受容体に選択性が高いため全身末梢性a2受容体刺激がきわめて少なく，呼吸器系や循環器系に末梢レベルでの副作用を惹起しない．既存の主要な眼圧下降選択薬であるプロスタグランジン関連薬，交感神経b遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬とは作用点が異なることで併用効果が得られる．眼圧下降は単独ではプロスタグランジン関連薬には劣るが，プロスタグランジン関連薬への追加効果では点眼b遮断薬や炭酸脱水酵素阻害薬と同等の効果が得られる2）．.使用方法1日2回点眼を他の薬剤により十分な眼圧下降効果が得られないときに追加処方することが基本である．作用機序から非選択性交感神経作動薬であるピバレフリンとは併用すべきではないが，他の眼圧下降薬とは併用可能である．副作用として中枢神経系に作用した場合，傾表1交感神経a2受容体作動薬ブリモニジン酒石酸塩の特徴製品名アイファガンR（千寿製薬）作用点交感神経a2受容体刺激眼圧下降機序房水産生抑制とぶどう膜強膜路房水流出促進眼圧下降効果b遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬とほぼ同等他の薬剤で十分な眼圧下降効果が得られないときの追加適応併用点眼薬使用方法1日2回点眼慎重投与循環器系のリスクが高い高齢者緑内障，脳血管障害，起立性低血圧の患者禁忌低出生体重児，新生児，乳児，2歳未満の幼児おもな副作用アレルギー性結膜炎，ふらつき，めまい，低血圧1406あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（62）眠，中枢性a2A受容体を介した血圧低下が起こりうる．しかし，基本的には血液脳関門を通過しにくい薬理学的性質をもつが，個人差があることに留意する．また，局所的には長期使用により濾胞性アレルギー性結膜炎が生じやすい．慎重投与は循環器系のリスクが高い高齢者緑内障，脳血管障害，起立性低血圧の患者，また血液脳関門が十分発達していない低出生体重児，新生児，乳児，2歳未満の幼児には禁忌である．.本方法の良い点プロスタグランジン関連薬には劣るものの十分な眼圧下降効果が得られ，全身的に副作用が少なく，既存の眼圧下降薬のほとんどと併用効果がある使用しやすい薬剤である．プロスタグランジン関連薬，b遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬についで有用な選択肢が増えたことにより，点眼眼圧下降治療は一層充実したものとなった．特に呼吸器系，循環器系疾患によりb遮断薬が使用できない患者にも，製剤としては塩化ベンザルコニウム非含有であり，それに対してアレルギーが認められる患者にも使用可能である．文献1）KrupinT,LiebmannJM,GreenfieldDSetal：Low-Pres-sureGlaucomaStudyGroup：Arandomizedtrialofbri-monidineversustimololinpreservingvisualfunction：resultsfromtheLow-PressureGlaucomaTreatmentStudy.AmJOphthalmol151：671-681,20112）ChengJW,LiY,WeiRL：Systematicreviewofintraocu-larpressure-loweringeffectsofadjunctivemedicationsaddedtolatanoprost.OphthalmicRes42：99-105,2009.本治療薬に対するコメント.ブリモニジンは昨年日本に導入された新規薬理作用作用である．後者は遅発性（通常2.3カ月以上使用を有する緑内障治療薬であり，良くも悪くもユニーク例）かつ頻度の高いことに留意する必要がある．ブリな薬剤である．眼圧下降効果はb遮断薬と同等あるモニジンの神経保護作用に関して眼圧下降に差のないいはやや弱い程度であり，また1日2回点眼であるこチモロール投与例と比較して視野変化が少なかったととからも第一選択薬としては使用しにくい．また，幼いう報告（図2）が確かにある．しかしながら，当該児には使えない．しかしながら，b遮断薬と比較して論文についてはAJOのEditorial（2011年11月号）全身副作用が軽度である，他剤との併用時にも相性がなどの批判もあり，可能であれば日本人正常眼圧緑内良い，などの使いやすさがある．傾眠とアレルギー性障患者を対象とした追試験が望まれる．結膜炎は処方開始時に伝えておかなければいけない副☆☆☆（63）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131407

5.ルミガンR一戸唱中元兼二日本医科大学眼科学教室ルミガンRの長所は，1日1回の点眼で24時間にわたって強力な眼圧下降効果を有し，かつ，全身的副作用がない点である．特に，ほかのプロスタグランジン（prostaglandin：PG）関連薬あるいは配合剤で眼圧下降効果が少ないときに処方することをお勧めする．ただし，眼局所副作用は比較的強く，処方時には十分説明する必要がある．優れた眼圧下降効果を有するルミガンRわが国において2009年10月に発売されたルミガンRは，現在，使用されているプロスト系PG関連薬のうち，最後に発売されたものである（図1）．従来のPG関連薬はPGF2a誘導体で，角膜などに存在するエステラーゼで代謝されて活性型となるプロドラッグであるのに対して，ルミガンR（ビマトプロスト）はプロスタマイド誘導体であり，未変化体で薬理活性を示す1）．その（図2）眼圧下降効果は強力でラタノプロストと同等あるいはそれ以上の可能性があり2），特に，ラタノプロスト・ノンレスポンダー症例におけるルミガンRへの変更治療の有効性に関しては，読者の先生方も臨床の場においてしばしば経験するところであろう．そのほか，ラタノプロストを上回る長期眼圧変動抑制効果，ラタノプロストとチモロール0.5％併用治療あるいはラタノプロスト／チモロール0.5％配合点眼薬と同等の眼圧下降効果を示したとする報告まである．また，筆者らの検討では，ルミガンRは正常眼圧緑内障患者においても眼圧を24時間有意に下降させ（図3），眼圧日内変動幅も有意に縮小させたが，このルミガンの24時間眼圧下降効果は，同様の手法で行ったラタノプロストやゲル基剤チモロール0.5％単独治療より大きかった3）．以上からわかるように，ルミガンRは，眼圧下降効果に関しては良いことずくめであるといえる．ほかのPG関連薬より強い眼局所副作用一方，結膜充血や上眼瞼溝深化（deepeningoftheuppereyelidsulcus：DUES）などの眼局所副作用は，ほかのPG関連薬より強い．結膜充血は，PG関連薬にとって治療継続上最初の障（57）0910-1810/13/\100/頁/JCOPY壁となる重大な副作用であるが，多数例を評価したわが国での報告では，充血により7％程度が中止に至っている4）．また，DUESに関しては．Sakataらは，ラタノプロストをルミガンRに変更すると，6カ月で60％の症例にDUESがみられたが，ラタノプロストに戻して2カ月後には，85％の症例で改善がみられたと報告している5）．ルミガンRの新規処方のコツ筆者らは，ルミガンRを新規で処方する際，主に以下の3点を患者に説明している．①ルミガンRは，緑内障薬として最も必要な眼圧下降効果がきわめて良好であること．②緑内障は超慢性疾患であるので，長期にわたり使本欄の記載内容は，執筆者の個人的見解であり，関連する企業とは一切関係ありません（編集部）．あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131401図2ビマトプロスト（ルミガンR）およびプロスタグランジンF2a誘導体の化学構造（文献1より引用）用する必要があり，そのために全身副作用の有無は重要であるが，b遮断薬などとは異なりルミガンRには全身副作用がないこと．③ルミガンRの眼局所副作用には，結膜充血，眼瞼多毛，睫毛伸長，DUESなどがあるが，個人差があり，もし気になるようであれば，点眼の中止または他剤への変更により副作用は改善または消失すること．眼圧（mmHg）＊:p＜0.01Mean±S.E.18161412108101316192213測定時刻（時）図3ルミガンR点眼前後の眼圧日内変動眼圧日内変動をルミガンR治療前後で比較すると，眼圧はすべての時刻で有意に下降していた．正常眼圧緑内障患者（14例14眼）（文献3より改変）ルミガンRの処方をお勧めしたい症例ルミガンRは全身的に安全で優れた眼圧下降効果を有している一方，その強力な眼局所副作用から，第一選択薬としては使用しにくい．しかし，特に，ほかのPG関連薬あるいは配合剤では有効な眼圧下降効果が得られない場合でも，ルミガンR1剤で十分眼圧が下降することも少なくない．特に，このような症例では，患者の生涯にわたるQOV（qualityofvision）およびQOL（qualityoflife）の維持のために，ぜひルミガンRを処方していただきたい．文献1）和田智之，WheelerLA,WoodwardDF：ビマトプロストの作用機序の特徴プロスタグランジン誘導体との比較．医学と薬学62：525-534,20092）AptelF,CucheratM,DenisP：Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,20083）中元兼二，里誠，小川俊平ほか：正常眼圧緑内障におけるビマトプロストの眼圧日内変動に及ぼす効果．あたらしい眼科29：1693-1696,20124）井上賢治，長島佐知子，塩川美菜子ほか：ビマトプロスト点眼薬の球結膜充血．眼紀4：1159-1163,20115）SakataR,ShiratoS,MiyataKetal：Recoveryfromdeep-eningoftheuppereyelidsulcusafterswitchingfrombimatoprosttolatanoprost.JpnJOphthalmol57：179-184,2013●1402あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（58）

7.遺伝子多型と抗VEGF薬本田茂神戸大学医学部附属病院眼科現在，さまざまな疾患の発症リスクや治療効果には遺伝要因が関与していると考えられている．本稿では抗VEGF療法の治療効果に関連する遺伝子多型について，特に同療法が中心的役割を担っている加齢黄斑変性に対する治療報告をもとに概説する．はじめに遺伝因子（ゲノム情報）は，疾患への感受性に関与するだけでなく，さまざまな治療の結果にも影響を及ぼすものと考えられている．眼科領域では加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegenaration：AMD）発症にかかわるさまざまな遺伝因子が有名であるが，それらがAMDの治療にも影響するのか，あるいはほかの特異的な因子が治療効果を左右するのかはまだ十分にわかっていない．本稿では今，眼科の臨床現場で不可欠になった抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfac-tor：VEGF）療法の効果に影響する遺伝因子について，特にAMD治療の観点から紹介する．遺伝子多型とは遺伝子多型とは，母集団中に1％以上の頻度で存在する遺伝子配列の差異のことである．なかには生成される蛋白質の量や性質に影響するものもある．本稿では特に断りがない限り，遺伝子中の一つの塩基が置換される一塩基多型（singlenucleotidepolymorphism：SNP）が抗VEGF療法の治療効果に影響する可能性について述べる．原疾患の感受性遺伝子は治療経過にも影響するAMDの感受性（疾患へのなりやすさに関連する）遺伝子として有名な補体H因子（ComplimentfactorH：CFH）やage-relatedmaculopathysusceptibility2（ARMS2）/high-temperaturerequirementfactorA1（HTRA1）のSNPと抗VEGF療法の関連についてはすでにいくつもの報告がみられる（表1）．特にCFHY402H多型に関しては，リスクアレル（C）をもつ群ではAMD発症にかかわる慢性炎症の存在が示唆されるため，多くの報告では非リスクアレル（T）保有者に比べて抗VEGF療法の予後が良くない．これは遺伝的に疾患感受性が高い場合，治療の有無と関係なく原疾患の進行あるいは病変再発のリスクが高まるため，治療予後にとっては負の影響があると考えられる．ただ，なかにはアレルの有益性が逆転している報告もみられ，各臨床試験における治療前のAMDサブタイプ（典型AMD，ポ表1CFHY402H遺伝子多型と抗VEGF療法の効果著者抗VEGF薬症例（眼）数主要評価項目有益性Smaihodzic1）ranibizumab4203カ月後視力（logMAR連続変数）TT＞CCGruissem2）ranibizumab243（63/63）12カ月後視力（視力変化量分布上位25％/下位25％）TT，CT＞CCLee3）ranibizumab1569カ月の再治療回数TT＞CCOrlin4）ranibizumabbevacizumab150平均22カ月後視力（悪化なし/あり）有意差なしMcKibbin5）ranibizumab1046カ月後視力（5文字より改善/否）CC，CT＞TTChang6）ranibizumab1023，6カ月後視力（logMAR連続変数）CC＞CT＞TT（有意差なし）Yamashiro7）ranibizumab753，12カ月後視力（logMAR），滲出変化改善あり/なし有意差なし（55）あたらしい眼科Vol.30，No.10，201313990910-1810/13/\100/頁/JCOPY表2VEGF.A遺伝子内のSNPと抗VEGF療法SNPIDlocationメジャー/マイナーアレル主要評価項目有益性rs1413711Intron1C/T6カ月後＞5文字の視力改善CC，CT＞TT5）rs833069Intron2A/G3カ月後網膜中心窩厚の変化3カ月後logMAR視力の変化GG＞AA6）有意差なし1）rs3025000Intron3C/T6カ月後ETDRS視力変化CC＜CT，TT9）rs699947プロモーター領域C/A3カ月後logMAR視力の変化12カ月後logMAR視力の変化有意差なし1）有意差なし10）rs699946プロモーター領域G/A12カ月後logMAR視力の変化GG＞GA＞AA10）リープ状脈絡膜血管症；PCV，網膜血管腫状増殖；RAPなど）分布や病勢，人種差などが関与している可能性がある．一般に遺伝子多型に関する知見は同一SNPにおける複数の報告をもとにメタ解析を行うことで立証されるが，Chenら8）によるCFHY402Hのメタ解析結果では，CCの遺伝子型をもつ群はTTの遺伝子型をもつ群よりも抗VEGF療法の効果が低いとの結論であった．一方でARMS2/HTRA1の遺伝子多型と抗VEGF療法の関連も多く研究されているが，有意な相関を認めたとする報告は少ない．VEGF.A遺伝子多型と抗VEGF療法一方で，抗VEGF療法の標的分子であるVEGF-AのSNPに関する報告もある（表2）．VEGF-A遺伝子領域の複数のSNP（多くはイントロンに存在）について抗VEGF療法の視力予後との関連が示唆されているが，報告数がまだ少ないため，メタ解析による立証には至っていない．また，関連を示唆されたSNPがどのようなメカニズムで産生されるVEGF-A蛋白の量や質に影響を与えているのかを解明することで，新たな抗VEGF療法の開発や発展につながる可能性もある．遺伝子多型と個別化医療現在，わが国ではAMDに対する抗VEGF療法の効果に関連するSNPを，ゲノムワイド関連解析を用いて網羅的に探索するための全国レベルの多施設研究が進行中であり，近日中に最初の報告が出される予定である．将来的には治療方針の決定における遺伝情報の応用gene-basedmedicine（遺伝情報に基づいた個別化医療）で患者のbenefit/riskを高めることが可能になるかも知れない．1400あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013文献1）SmailhodzicD,MuetherPS,ChenJetal：CumulativeeffectofriskallelesinCFH,ARMS2,andVEGFAontheresponsetoranibizumabtreatmentinage-relatedmaculardegeneration.Ophthalmology119：2304-2311,20122）Kloeckener-GruissemB,BarthelmesD,LabsSetal：Geneticassociationwithresponsetointravitrealranibi-zumabinpatientswithneovascularAMD.InvestOphthal-molVisSci52：4694-4702,20113）LeeAY,RayaAK,KymesSMetal：PharmacogeneticsofcomplementfactorH（Y402H）andtreatmentofexudativeage-relatedmaculardegenerationwithranibizumab.BrJOphthalmol93：610-613,20094）OrlinA,HadleyD,ChangWetal：Associationbetweenhigh-riskdiseaselociandresponsetoanti-vascularendothelialgrowthfactortreatmentforwetage-relatedmaculardegeneration.Retina32：4-9,20125）McKibbinM,AliM,BansalSetal：CFH,VEGFandHTRA1promotergenotypemayinfluencetheresponsetointravitrealranibizumabtherapyforneovascularage-relatedmaculardegeneration.BrJOphthalmol96：208-212,20126）ChangW,NohDH,SagongMetal：Pharmacogeneticassociationwithearlyresponsetointravitrealranibizumabforage-relatedmaculardegenerationinaKoreanpopula-tion.MolVis19：702-709,20137）YamashiroK,TomitaK,TsujikawaAetal：Factorsasso-ciatedwiththeresponseofage-relatedmaculardegenera-tiontointravitrealranibizumabtreatment.AmJOphthal-mol154：125-136,20128）ChenH,YuKD,XuGZ：AssociationbetweenvariantY402Hinage-relatedmaculardegeneration（AMD）sus-ceptibilitygeneCFHandtreatmentresponseofAMD：ameta-analysis.PLoSOne7：e42464,20129）AbediF,WickremasingheS,RichardsonAJetal：Vari-antsintheVEGFAgeneandtreatmentoutcomeafteranti-VEGFtreatmentforneovascularage-relatedmaculardegeneration.Ophthalmology120：115-121,201310）NakataI,YamashiroK,NakanishiHetal：VEGFgenepolymorphismandresponsetointravitrealbevacizumabandtripletherapyinage-relatedmaculardegeneration.JpnJOphthalmol55：435-443,2011（56）

160.強度近視における視神経乳頭の特徴生野恭司浅井智子大阪大学大学院医学系研究科眼科学教室近視は緑内障の危険因子である．眼球変形による眼圧感受性の上昇が疑われるが，詳細は明確でない．近視の乳頭は，緑内障と共通部分があり，特に正常眼圧緑内障のメカニズムを考えるうえで，興味深い．また，光干渉断層計の登場も，大きくその理解を進めた．本稿では，強度近視の乳頭を緑内障との関連性から整理する．強度近視では，眼球の伸展に伴い特徴的な乳頭性状を呈する．近視は緑内障の危険因子だが，このような変形が篩状板の眼圧感受性を高めて緑内障性神経障害を誘発すると考えられている．特に正常眼圧緑内障の成因を考えるとき，強度近視の乳頭病理所見は大きなヒントとなるかもしれない．今回は強度近視の特徴的な乳頭所見を解説する．●強度近視と視神経の変化正視眼の視神経は，強膜に対して垂直に貫通して眼内へ到達する．強度近視においては，眼球壁の伸展が一様でなく，特に後極部が著しく進展して後部ぶどう腫を形成し，また強膜，脈絡膜，網膜の伸展許容度にも組織による差があるため，視神経と眼球壁の位置関係は変化する．Kimらは，近視の進行とともに，乳頭耳側が後退して傾斜すること，耳側強膜が牽引され，強膜管（scleralcanal）の一部が平坦化して乳頭周囲萎縮（PPA）となると仮説した（図1）1）．Jonasらは，強度近視では接線方向への張力によって視神経乳頭が拡大し，全体に平坦化すると報告している2）．組織学的にも，強度近視では視神経乳頭縁で神経線維層を除く網膜およびBruch膜，脈絡膜が欠損し，強膜flangeの菲薄化を認め，眼球後部の脳脊髄液腔と視神経乳頭後部の交通など，眼球伸展による視神経乳頭周囲組織の変化があるとされている3）（図2）．これらの視神経乳頭の傾斜や平坦化といった所見は，視神経乳頭周囲組織の変化と大きく関与しているが，視神経乳頭内部ではさらに複雑な力学変化が生じている．●強度近視における視神経内部の変化強度近視では，視神経内部にも構造変化が生じる．強度近視眼の篩状板は有意に菲薄し，後退する．また強膜（53）0910-1810/13/\100/頁/JCOPY図2乳頭周囲の組織図非強度近視眼（緑内障眼）（左）と強度近視眼（右）．強度近視眼では乳頭周囲の強膜が延長し菲薄化している（矢印C）．非強度近視眼では緑内障眼と非緑内障眼いずれにも視神経乳頭縁での強膜の延長や菲薄化は認めない．（文献3より引用）の菲薄化により，くも膜下腔が硝子体腔へ接近することが，OCTでしばしば確認される（図3）．最新の画像診断では強度近視の篩状板もしくは耳側コーヌス内に小窩が見られることが注目されている4）．小窩の一部は，かなり深部まで達しており，場合によってはくも膜下腔とあたらしい眼科Vol.30，No.10，20131397図3高侵達スウエプトソースOCTで撮影した強度近視眼の視神経乳頭乳頭傾斜や強膜・脈絡膜の菲薄とともに，くも膜下腔（SAS，矢印で挟まれた低反射部分）が，硝子体側に近接している様子が描出される．強度近視の乳頭周囲に見られるintra-choroidalcavitationは，検眼鏡的には，乳頭周囲の橙色病変として見られ，OCTでは脈絡膜レベルの空隙として観察される（＊印）．の交通が疑われる．本病態が眼軸長伸展による，単なる横方向のストレスか，強膜.脈絡膜の血管の脱落によるものかは定かではない．緑内障でも篩状板が薄くなり5），一部に欠損ができる6）．このように強度近視における視神経内部変化は緑内障と共通することが多く，非常に重要である．また，視神経内部ではないが，強度近視の乳頭周囲にはintra-choroidalcavitationと呼ばれる.胞様変化が生じることから（図3），高レベルのストレスの存在が想像される．●強度近視と乳頭傾斜強度近視眼では，後部眼球の形状変化により，後部強膜が異常に後方に突出して後部ぶどう腫を形成する．したがって，視神経と後部強膜の関係にも異常をきたし，強膜内を斜めに貫通するいわゆるobliqueinsertionと呼ばれる状態となる．強度近視における後部ぶどう腫の分類は，古くから検眼鏡に基づくCurtin分類が用いられ，そのすべてが視神経乳頭の全体または一部を含む後部ぶどう腫であったが，この分類を用いても，視神経刺入部の3次元的形態変化の定性的評価は不可能であった．その理由は，乳頭傾斜が，前後のねじれだけでなく，回旋も含まれるためである．先述の強度近視眼の篩状板や視神経乳頭周囲の形態変化仮説では，乳頭周囲傾斜は重要なパラメータの一つである．筆者らは，トプコン社と協力して乳頭周囲の傾斜の評価を試みた．すなわち，スウェプトソースOCTの画像から，乳頭周囲の色素上皮の位置を測定し，乳頭周囲の傾斜の定量化を試みたところ，強度近視眼では耳下側に著明に傾斜することがわかった．乳頭傾斜は，近視におけるNTGにも特徴的で，乳頭回旋と緑内障の視野障害部位に関連があるとされる7）．乳頭傾斜がどのように緑内障にかかわるかは今のところ議論の余地があり，今後の研究成果が待たれる．おわりに強度近視の乳頭は，今まで観察が非常に困難であったが，少しずつその状態が明らかになってきた．ただ現状では，篩状板や乳頭深部，そして乳頭周囲の強膜については，まだまだ検討の余地がある．今後の技術革新により，乳頭のさらに深部まで観察可能になれば，大きく理解が進むに違いない．文献1）KimTW,KimM,WeinrebRNetal：Opticdiscchangewithincipientmyopiaofchildhood.Ophthalmology119：21-26,20122）JonasJB,DichtlA：Opticdiscmorphologyinmyopicpri-maryopen-angleglaucoma.GraefesArchClinExpOph-thalmol235：627-633,19973）JonasJB,JonasSB,JonasRAetal：Histologyofthepara-papillaryregioninhighmyopia.AmJOphthalmol152：1021-1029,20114）Ohno-MatsuiK,AkibaM,MoriyamaMetal：Acquiredopticnerveandperipapillarypitsinpathologicmyopia.Ophthalmology119：1685-1692,20125）InoueR,HangaiM,KoteraYetal：Three-dimensionalhigh-speedopticalcoherencetomographyimagingoflami-nacribrosainglaucoma.Ophthalmology116：214-222,20096）YouJY,ParkSC,SuDetal：Focallaminacribrosadefectsassociatedwithglaucomatousrimthinningandacquiredpits.JAMAOphthalmol131：314-320,20137）ParkHY,LeeK,ParkCK：Opticdisctorsiondirectionpredictsthelocationofglaucomatousdamageinnormal-tensionglaucomapatientswithmyopia.Ophthalmology119：1844-1851,20121398あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（54）

161.高度円錐角膜に対する角膜内リング手術福岡佐知子多根記念眼科病院高度円錐角膜に対する角膜内リング手術は角膜が局所で菲薄化，突出しているためトンネル作製時に穿孔の可能性があり積極的に行われていない．術前の綿密な手術計画や手術中の角膜厚計測，フェムトセカンドレーザーによるトンネル作製位置の微調整を行うことにより，手術が可能であったので紹介する．はじめに角膜内リング（intracornealringsegments：ICRS）手術は，PMMA（ポリメタクリレート）製の弧状のリング片2本を角膜周辺部実質内に挿入する手術で，角膜中央部を平坦化し，角膜形状を整える．1987年にFle-mingらが近視矯正手術用に開発したが1），2000年にColinら2）が円錐角膜への使用を提唱した．中等度以下の円錐角膜に対するICRS手術の報告は多数あるが，高度円錐角膜には全層角膜移植が施行されており報告は少ない3.5）．これは従来トンネル作製はマニュアル操作であり，角膜屈折値が55Dを超えるような症例には角膜穿孔の可能性があるため，積極的に治療を行うことが困難であったからである．近年，フェムトセカンドレーザー（femtosecondlaser：FSレーザー）の登場により，トンネルが正確に作製でき，そのような症例にも手術が行えるようになった．●手術計画ICRS手術は，リングを最も適正な位置と深さに設置することによって有効な治療法となる．安定した検査結果を基に綿密な手術計画を行うことが手術の成功の秘訣である．最初に角膜形状解析装置（PentacumRなど）で角膜厚分布を計測して，リング挿入部位の角膜厚がすべて450μm以上であることを確認する．同時にリングの選択を各メーカーのノモグラムから決定する．現在使用されているおもなICRSを表1に示す．メーカーは各症例のケースアドバイスも行っている（図1）．高度円錐角膜は中心の角膜が菲薄化しているため，矯正効果が強いといわれているKeraringは角膜厚を確保できず，実際には手術適応外となることが多い．当院ではリング内周径6.0mmのIntacsSKを使用し，それでも角膜厚が確保できない場合は安全な方向へトンネル作製位置を変更している．●手術座位から仰臥位における眼球回旋を補正する基準点，エントリーカット部，トンネルと円錐角膜のconeが接して穿孔しそうな部位にマーキングを行う．つぎにその部位をパキメトリーで測定し角膜厚が十分あることを確認する．つぎにFSレーザーでトンネルを作製する．当院はiFSAdvancedFemtosecondlaser（iFSTM，150kHz：AMO社）を使用しているが，ドッキング時のモニター表1角膜内リングの種類IntacsRIntacsSKRKeraringR材質PMMAPMMAPMMAリング内径の角度150°150°90/120/160/210°リング内周径6.8mm6.0mm4.7mmリング厚作製範囲0.21.0.450.02mm刻み0.21mm.0.25.0.450.05mm刻み0.15/0.2/0.25/0.3/0.35mmメーカーAdditionTechnology社AdditionTechnology社Mediphacos社挿入するリングの種類や組み合わせ，挿入の方向は球面度数・円柱度数・角膜形状をもとに，各メーカーのノモグラムから決定する．リング厚が大きいほど，内径が小さいほど矯正効果が強い．（51）あたらしい眼科Vol.30，No.10，201313950910-1810/13/\100/頁/JCOPY画面には予定トンネル作製部位の外側ラインが表示される．それを参考にさらに安全な場所へ微調整する．トンネルが完成したらリングを挿入し，エントリーカット部を1針縫合し，コンタクトを装用させて手術は終了である．●実際の症例36歳，女性．高度円錐角膜で，HCL不耐症であった．メーカー推奨プランは図1であり，耳側は角膜厚が398μmと薄く穿孔の可能性があるため，1mm耳側にトンネル作製部位を変更した．先述した手順で手術を行い，術後3カ月でHCLを再作製した（図2）．術前と術後1年の裸眼視力，HCL視力，装用時間，TMSによるK耳側に移動図1Additiontechnology社推奨の角膜内リング予定作製位置推奨プランは0.4mmのIntacsSKを0°のエントリーカットより450μmnの深さのトンネルを作製し挿入する．耳側は角膜厚が薄く穿孔の可能性があるため，1mm耳側にトンネル作製部位を変更した．図2術前（左），術後HCL装用（右）前眼部写真HCL不耐症であったが術後終日装用可能となりHCL視力は0.6から1.2に改善した．（steep），AveKは0.01/0.2，0.6/1.2，装用1時間/終日装用可能，58.4D/54.8D，56.4D/53.9と角膜形状は改善し，QOV（qualityofvision）も改善した．当院で行った上記症例を含む高度円錐角膜6眼は全例ICRS挿入可能で，角膜形状は術前/術後1年のAveK，Ks，球面成分（6mm），正乱視成分（6mm）は58.3±3.8/54.8±3.3，60.5±3.7/56.0±3.6，56.7±3.3/52.8±2.5，2.14±1.4/1.20±1.2（すべてp＜0.05，t検定）と有意に改善した．2症例はHCL不耐症であったが全例終日HCL装用可能となり平均HCL視力は1.17であった．●当院の高度円錐角膜眼に対するICRS手術のまとめ1）メーカー推奨プランを参考にICRS設置場所をより安全な部位へ変更．2）手術中に角膜厚を計測．3）FSレーザーを使用．4）角膜厚の薄い場所をマーキングし，トンネル作製回避の指標とした．5）FSレーザーのモニター画面で，トンネル設置場所を微調整した．今回紹介した方法ですべての高度円錐角膜症例にICRS手術が可能となるのではなく，慎重に手術適応を決める必要があり，また手術が可能であった症例に対しても今後長期的な経過観察が必要であるが，高度円錐角膜眼でも，ICRSによって角膜形状が改善し，コンタクトレンズ不耐症患者に良好な結果が得られたので，角膜移植前に試みる価値があると考える．文献1）FlemingJR,ReynoldsA.E,KilmerLetal：Theintra-stromalcornealring-twocasesinrabbits.JCataractRefractSurg3：227-232,19872）ColinJ,CochenerB,SavaryGetal：CorrectingKeratoco-nuswithintracornealrings.JCataractRefractSurg26：1117-1122,20003）HamdiIM：PreliminaryresultsofintrastromalcornealringsegmentimplantationtotreatmoderatetosevereKeratoconus.JCataractRefractSurg37：1125-1132,20114）SansanayudhW,BaharI,KumarNLetal：IntrastromalcornealringsegmentSKimplantationformoderatetosevereKeratoconus.JCataractRefractSurg36：110-113,20105）ErtanA,Kamburo.luG：Intacsimplantationusingafem-tosecondlaserformanagementofkeratoconus：Compari-tionof306casesindifferentstages.JCataractRefractSurg34：1521-1526,20081396あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（52）

眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎326.サイドポート用ナイフと鑷子大鹿哲郎筑波大学医学医療系眼科適切な形状のサイドポートを作製し利用するためのナイフと鑷子を開発した．ナイフはサイドポートナイフ・トラペゾイドで，短い刺入距離で最適な大きさの台形の創口を作ることができ，また浅前房の患者でも前.を損傷する危険性が少なくなるようデザインされている．鑷子は突起付ジュエラー鑷子で，サイドポートに押し込むことにより，リークを防ぎながら，眼球の位置と方向をコントロールすることができる．二手法手術においては，たかがサイドポート，されどサイドポートである．サイドポートをうまく使うことにより，白内障手術をより洗練されたものとすることができる．サイドポートナイフ・トラペゾイド（カイインダストリーズ）は，台形（トラペゾイド）のサイドポートを作製するためのナイフである（図1）．これで作製されたサイドポートに，突起付ジュエラー鑷子を押し込むことにより（図2），サイドポートからのリークを防ぎ，眼球の位置方向をコントロールし（図3），また眼球運動を抑制することができる（図4）．図は経結膜強角膜一面切開1）での写真を示しているが，角膜切開であっても強角膜切開であっても，同様に活用することができる．●サイドポートナイフ・トラペゾイドサイドポートを台形にすることによって（図5），フックの操作性を確保しつつ，灌流液のリークを減らすことができる．また，自己閉鎖性も高まる．本サイドポートナイフ・トラペゾイは，そうような台形サイドポートを容易に作製できる先端形状になっている（図6）．一般に使用されている15°や22.5°のストレートナイフと比べ（49）あたらしい眼科Vol.30，No.10，201313930910-1810/13/\100/頁/JCOPY図7サイドポートナイフ・トラペゾイドの外観て，短い刺入距離で最適な大きさの台形創口を作ることができる．ナイフを深く差し込む必要がないので，浅前房の患者でも前.を損傷する危険性が少ない．左右両方向に十分な長さの刃が付いており（図6），創口を拡大する際は，どちらの方向に向かっても容易に行うことができる．ヘッドはコンパクトな設計になっており，また30°の角度で曲がっているので（図7），奥目や瞼裂の狭い眼でも使用しやすい．●突起付ジュエラー鑷子台形サイドポートにちょうど差し込める形状となっている（図8）．それによってサイドポートからのリークを防ぎつつ，眼球の位置方向を調整したり，また眼球運動を抑制したりすることができる．突起部は丸まった形状をしているので，創口組織を損傷することはない．鑷子で把持するよりも，組織に対して優しいと考えられる．文献1）大鹿哲郎：経結膜・強角膜一面切開．眼手術学5「白内障」（大鹿哲郎編），p147-156，文光堂，2012

提供コンタクトレンズ診療のギモン②本コーナーでは，コンタクトレンズ診療に関する読者の疑問に，臨床経験豊富なTVCI※講師がわかりやすくお答えします．※TVCIは「ジョンソン・エンド・ジョンソンビジョンケアインスティテュート」の略称です．眼科医および視能訓練士を対象とするコンタクトレンズ講習会を開催しています．カラーコンタクトレンズでトラブルを起こした患者さんにはどのように指導しますか？講師植田喜一ウエダ眼科カラーコンタクトレンズ（カラーCL）装用者の急増によって，カラーCLによるトラブル例を診察することが多くなった．カラーCLに限らずCLの装用でトラブルを生じた患者を診る場合，必ず原因を究明して対処しないと再発をくり返す．ほとんどの例でCL自体，フィッティング，取り扱い，レンズケアに問題がある．CLによるトラブルは特徴的な角膜所見を呈することが多いが，詳細な問診を行って，CLの汚れ，破損，欠損などをチェックして問題点を明らかにする．カラーCLは色素の着色が問題視されるが，酸素透過率の低い素材で，厚く，サイズが大きい製品が多いので酸素不足を生じやすい．さらに，フィッティングはタイトになりやすいので，トラブルが改善した後に，カラーCLを装着してフィッティングを確認することも大切である．カラーCL装用者は概して，眼科医の処方に基づかずに購入したため，自分の眼に適合していない製品を装用していることがある．眼科医の指導を受けていないことやカラーCL，ケア用品の添付文書を熟読していないことに加えて，定期検査を受けていないことも多い．こうしたコンプライアンス不良の患者に対しては，あらためてCLの使用にあたっての説明をていねいにしなければならない．日本眼科医会，日本コンタクトレンズ学会，日本コンタクトレンズ協会，各メーカーなどが作成した資料を利用するとよい．カラーCLについては日本コンタクトレンズ学会が記者発表した資料がホームページ（47）0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（URL：http://www.clgakkai.jp/pdffiles/color_cl_mondai.pdf）（図1）に掲載されているので活用している．自分が装用しているカラーCLのメーカー，製品名を知らない患者も多い．こうした場合には医療機関のパソコンやタブレット，患者のスマートフォンなどで装用している製品を調べる必要がある．ときに，未承認の製品を個人輸入していることがある．カラーCL装用者のなかには病識に乏しく，再来を指示しても受診しない者がいるので，いかに患者とうまくコミュニケーションをとるかが眼科医の腕の見せ所でもある．単にカラーCLは眼に悪いというだけでは患者は納得しないので，どうしてこのようなトラブルが起こったのかを説明して，どのようにしたらカラーCLが装用できるかを指導することが求められる．こうした説明や指導をしないまま患者を帰すと，患者はほかの医療機関を受診したり，眼科医の診察を受けずにカラーCLを購入するので，懇切ていねいな対応が求められる．トラブルが改善した後には，患者の眼に適合するカラーCLを処方するが，患者によっては残念ながらカラーCLの装用の適応外で，断念してもらわなければならないこともある．あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131391カラーコンタクトレンズでトラブルを起こした患者さんにはどのように指導しますか？講師稲田紀子日本大学医学部視覚科学系眼科学分野カラーコンタクトレンズ（カラーCL）装用者にみられる眼障害の原因として注目されているのは，色素による酸素透過性の低下と色素による機械的刺激である．これは製品の差異によるところが大きく，酸素透過性の高い素材で，適当な大きさと厚みのCLであること，色素がサンドイッチ構造で封入されている製品を選択することで，カラーCLによるトラブルをある程度抑制することが可能であると考えられている．しかし，カラーCL装用者の多くが，眼科医の処方を受けずにCLを購入しており，CLおよびCLの装用方法やケア方法の知識に図1頻回交換カラーCL（circlelens）装用者にみられた角膜炎図21日使い捨てカラーCL（opaquelens）装用者にみられた細菌性角膜炎乏しい．したがって，カラーCLの製品特性に加え，CL装用に対する基本的な教育がなされていないことが，眼障害の発症に大きく影響しており，CL装用の基本的事項を遵守させることが，まず行うべき対策と考えられる．症例1は，頻回交換カラーCL（circlelens）を装用していた20歳女性である（図1）．左眼角膜中央部の浸潤病巣に向かって下方から角膜実質深層の血管が侵入しており，角膜全周には表在性の角膜パンヌスもみられる．所見から慢性の経過をとった角膜炎であると考えられるが，本人は視力障害を自覚して眼科を受診するまでは，角膜の変化に気がつかずにCL装用を継続していたため，発症時期は不明である．カラーCLは通販で購入し，定期検査はまったく受けていなかった．CLの使用期限は遵守せず，装用したまま就寝することもたびたびであった．症例2は，1日使い捨てカラーCL（opaquelens）を装用していた16歳，女性である（図2）．左眼に毛様充血を伴う結膜充血と強い虹彩炎がみられ，上方周辺部角膜に円形膿瘍が形成されていることから，細菌性角膜炎と診断した．カラーCLは雑貨店で購入し，長時間装用やCLを装用したままでの就寝をくり返していた．定期検査はまったく受けていなかった．2症例の角膜障害の直接の原因はCLの長時間装用と考えるが，カラーCL装用者の場合には定期検査を受けていないことが多く，CL障害を防止するための啓発を行えないのが現状である．したがって，加療後に“これからどうするか”の指導を十分に行わなければならない．もし，カラーCLの継続を希望したとしても，まずカラーCLの使用の適否を決定したうえで，CLの種類の選択，フィッティングの確認，使用方法・ケア方法の指導，定期検査などについては，新規購入者と同様の指導が必要である．また，これらの点が遵守されているかどうか経過観察する必要がある．

写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦353.アトピー性角結膜炎に伴う横井桂子横井則彦京都府立医科大学大学院医学研究科落屑様角膜上皮障害視覚機能再生外科学図2図1のシェーマ①：角膜全面の上皮障害があり，角膜表面の水濡れ性が悪い．②：結膜皺襞と貯留する涙．③：高い涙液メニスカス．④：浮腫を伴う下眼瞼結膜．（45）あたらしい眼科Vol.30，No.10，201313890910-1810/13/\100/頁/JCOPYアトピー性角結膜炎は，アトピー性皮膚炎を伴う通年性，慢性のアレルギー性結膜炎で，春季カタルとともに増殖性アレルギー性結膜疾患として分類され，重症例では眼瞼結膜の充血，浮腫，乳頭増殖とともに角膜病変がしばしば認められる．角膜上皮障害は軽症のものでは点状表層角膜症として認められるが，重症化するに伴い落屑様角膜上皮障害，角膜びらん，シールド潰瘍となり，プラークが形成されることもある．その発症のメカニズムは未だ不明な点も多いが，Th2細胞，好酸球，肥満細胞などの浸潤と，IL-5，IL-13などのサイトカインやエオタキシン，TARC（thymusandactiva-tion-regulatedchemokine）などのケモカインの相互作用で眼局所の炎症が形成され，好酸球から放出される各種細胞障害性蛋白や肥満細胞から放出されるプロテアーゼなどにより，角膜障害が生じると考えられている1）．角膜障害は，フルオレセイン生体染色を用い，従来はコバルト励起フィルターを通した青色光を当て細隙灯顕微鏡で観察してきたが，530nm付近の緑色光を選択的に透過させるブルーフリーフィルター2）を用いると眼表面の涙液の分布や角結膜上皮の状態をより鮮明に観察することができ，角膜と結膜の上皮障害が同程度のコントラストで観察できることから，角結膜上皮を障害する疾患の診断に有用である．たとえば涙液減少型ドライアイにおいては，涙液メニスカス高や涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）の異常などの涙液の所見とともに，角膜に比べて結膜の上皮障害が強いとういう特徴的な所見が観察できる．さらに，重症例では角膜上皮表面の水濡れ性の悪さやcornealmucusplaqueがしばしば観察される．アトピー性角結膜炎による落屑様角膜上皮障害でも，細胞残渣やひからびた粘液の付着を伴いながら落屑様に障害された非常に水濡れ性の悪い角膜表面が観察され，これは，涙液減少型ドライアイの重症例の角膜表面に類似している（図1，2）．しかし，ドライアイと明らかに異なる点は，炎症に伴う刺激性流涙で涙液量が多く，結膜上皮の障害は認められず，これは薬剤性角膜上皮障害の所見に類似している3）．症例は28歳，男性で，幼少時よりアトピー性皮膚炎，喘息があり，結膜炎もたびたび生じていたが，重症化を自覚したのは約2年前からで，増悪時のみ近医で点眼加療されていた．アトピー性皮膚炎に対しては，ステロイドにより悪循環が生じたとのことで自己判断で転院し，漢方薬のみを使用していた．初診時視力，右0.15（n.c），左0.4（n.c）．前医よりステロイド点眼液が処方されているにもかかわらず，眼脂，充血，疼痛，視力障害が進行していた．眼瞼結膜の充血，浮腫，巨大乳頭増殖が認められ，落屑様角膜上皮障害（図1，3）が生じていたため，プレドニゾロン10mgの内服とタクロリムス点眼液（タリムスR点眼液0.1％）を追加した．角結膜所見の改善とともに，長年コントロール不良であったアトピー性皮膚炎の状態が改善し，皮膚科とともに皮膚所見のリバウンドも考慮しながらステロイド内服を漸減した．約10日で結膜所見の改善とともに角膜上皮障害はほぼ消失し，同時に角膜の水濡れ性は正常となった（図4）．この時点でステロイド点眼液も中止し，タクロリムス点眼液のみを継続し，現在もアトピー性角結膜炎は安定した状態を維持している．文献1）アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン作成委員会：特集：アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第2版）．日眼会誌114：829-870,20102）KohS,WatanabeH,HosohataJetal：Diagnosingdryeyeusingablue-freebarrierfilter.AmJOphthalmol136：513-519,20033）YokoiN,KinoshitaS：Importanceofconjunctivalepithelialevaluationinthediagnosticdifferentiationofdryeyefromdrug＝inducedepithelialkeratopathy.AdExpMedBiol438：827-830,1998

特殊なデザインのハードコンタクトレンズ3.多段カーブハードコンタクトレンズ─強度円錐角膜攻略法SpeciallyDesignedHardContactLens3.Multi-CurveHardContactLens─SevereKeratoconus糸井素純＊I多段カーブハードコンタクトレンズ（HCL）の処方イメージ強度円錐角膜に対して多段カーブHCLを処方するイメージは，自分の頭のサイズに合った着心地の良い帽子をかぶるイメージである．決して，きつくなく，圧迫をせず，かといって，風で簡単に飛んで行ってしまうようなことがない，そのようなイメージのコンタクトレンズ（CL）である．II多段カーブHCLのレンズデザイン強度円錐角膜では中央部と周辺部の角膜曲率半径が大きく異なり，球面HCLではレンズが不安定，あるいは，装用感が悪化し，眼痛を生じ，処方が困難となることがある．そのような場合，円錐角膜用多段カーブHCLを用いると処方可能となることがある．円錐角膜用多段カーブHCLは，一般にオプティカルゾーンを5～6mmと狭くし，周辺部に複数の異なる球面カーブを設計したレンズデザインのHCLである（図1）．円錐角膜の角膜形状は，円錐に相応する中心部ではスティープで，周辺部に向かうに従って徐々にフラットになり，周辺部の角膜カーブは，ほぼ正常角膜と変わらない．円錐角膜に用いる多段カーブHCLはオプティカルゾーンに相当するベースカーブ（BC）が最もスティープで，周辺部カーブが複数存在し，周辺に行くに従っ第2周辺カーブて，カーブがよりフラットになるように設計されており，このようなレンズを用いることにより，円錐角膜の角膜形状の変化に合わせてHCLを処方することが可能となる1）．日本ではRoseK，RoseK2（日本コンタクトレンズ），メニコンE-1（メニコン），KCレンズ（シード），Mカーブ（サンコンタクトレンズ）などが円錐角膜用多段カーブHCLとして販売されている．ただし，多段カーブHCLといっても，レンズの種類ごとにレンズデザインは異なり，同一眼に同一BCのものを処方しても，レンズの種類（レンズデザイン）が異なれば，レンズフィッティングはまったく異なる（図2～4）．同一眼であっても，多段カーブHCLの種類ごとに適切なBCは異なり，種類ごとに適切なBCを選択していく必要がある2）．＊MotozumiItoi：道玄坂糸井眼科医院〔別刷請求先〕糸井素純：〒150-0043東京都渋谷区道玄坂1-10-19糸井ビル1F道玄坂糸井眼科医院0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（37）1381III多段カーブHCLのメリットとデメリット多くの円錐角膜では，球面HCLをパラレルフィッティング，3点接触法，あるいは，2点接触法で処方することにより，日常生活を送るのに十分なCL矯正視力を得ることができる．しかし強度円錐角膜では，球面HCLの装用により，レンズがずれたり，はずれたり，HCL後面による円錐頂点部の角膜上皮障害やレンズエッジによる圧迫が生じ，装用感が悪化して，装用時間を十分に確保できなくなることがある．そのような場合，多段カーブHCLの良い適応になる．多段カーブHCLの装用により，レンズのフィッティングが安定し，HCL後面と円錐頂点部の過度のこすれ，レンズエッジによる圧迫を軽減することができる1）．自覚症状も改善し，結果として装用時間も延長する．当院では円錐角膜眼の14％に多段カーブHCLを処方している（図5）．決してすべての円錐角膜眼に多段カーブHCLを処方しているわけではない．多段カーブHCLにもデメリットがある．一番大きなデメリットはCL矯正視力が球面HCLよりも劣ることである．処方時だけではなく，処方後の経時的なCL矯正視力の低下にも注意が必要である．筆者は角膜後面に対するオルソケラトロジー効果が球面HCL（図6）よりも劣ることが矯正視力効果の弱い原因ではないかと考えている．もう一つは価格である．球面HCLよりも明らかに高価であり，患者の経済的負担は大きい．筆者は球面HCLの処方，あるいは，装用がむずかしい症例に対して多段カーブHCLを処方して0.1％n＝4,821眼14.0％レンズのタイプ■：球面HCL■：多段HCL■：SCL85.9％図5道玄坂糸井眼科医院における円錐角膜眼に対するCL処方（平成16年4月～平成24年5月）85.9％を球面HCL，14.0％を多段カーブHCLが占めている．1382あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（38）いる．IV多段カーブHCLの処方方法のコツ前述したように多段カーブHCLのデザインはメーカーによって大きく異なり，一律に処方方法を述べることはできない．レンズメーカーのパンフレットにはケラトメータ値を利用した処方方法が記載されていることが多いが，多段カーブHCLが適応となる円錐角膜ではケラトメータが測定不可能であることが多い．つまりケラトメータ値を利用できない．そのため実際のフルオレセインパターンの評価が非常に重要となる．多段カーブHCLは円錐角膜の角膜形状に近いレンズデザインであり，原則としてパラレルフィッティングに近い3点接触法を目指して処方をする（図7）．しかし，円錐角膜といっても，角膜形状は千差万別であり，場合によっては2点接触法で処方することもある．フルオレセインパターンで処方するレンズのBCを決定していくが，最初に選択したトライアルレンズのBCはあくまで目安であり，スティープ，あるいは，フラットであれば，2回目のトライアルレンズはBCを0.3～0.5mm変更する．自分が目標としているフルオレセインパターンに近づけば，あとは微調整して，処方するレンズの規格（BC，レンズ（39）図7円錐角膜眼の多段カーブHCLによるフルオレセインパターン3点接触法だが，弱主経線方向は，パラレルフィッティングに近い．径，リフトデザイン）を決定する．理想的なレンズフィッティングを目指すためには，トライアルレンズの変更は少なくとも2～3回行うことになる．CL矯正視力が不良な場合は，多少フラットなフィッティングで処方すると視力が向上することがある．V既存の多段カーブHCLを処方した症例1.症例1：26歳，男性T.I.両眼ともに重度の円錐角膜（図8）で，多くの病院を受診したが，処方されたHCLは両眼ともにすべてずれたり，はずれたりしてしまった．眼鏡では良好な矯正視力が得られず，単独では外出が困難な状況であった．多くの病院で角膜移植術を薦められたが，本人，家族ともに手術を受けたくないということであった．VD＝0.15（n.c.），VS＝0.01（0.04）．当院にて4段カーブHCL（右眼5.10/.29.25/9.0，左眼4.90/.32.25/9.0）を処方した結果，軽度のスティープフィッティングであったが，右眼（0.9p），左眼（0.8p）のCL矯正視力が得られ，単独での外出も可能となり，運動もできるようになった（図9）．2.症例2：65歳，女性H.K.両眼ともに顕著な角膜上皮過形成を伴う円錐角膜（図あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131383図8重度の円錐角膜眼：プラチドリング像球面HCLではレンズの安定性が不良で装用不可能であった．10）で，大学病院を複数受診したが，処方されたHCLすべてにおいて装用すると眼痛が出現するという理由のために1日4時間以上の装用ができなかった．当院にて4段カーブHCL（右眼6.00/.10.25/9.0，左眼6.40/.7.75/9.0）を両眼ともにPBS（8.5/.0.5/14.21日使い捨てSCL）で処方した結果，1日8時間の装用が可能となった（図11）3）．1384あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013図10顕著な角膜上皮過形成を合併した円錐角膜眼HCL単独では眼痛が出現するため1日4時間以上の装用ができなかった．VIカスタムデザインの多段カーブHCL既製の多段カーブHCLはオプティカルゾーン，BC，周辺カーブが多くの円錐角膜眼で対応ができるように各メーカーが考えて設計しているが，角膜形状は千差万別である．一つのデザインが無理でも，大概，複数のデザインの多段カーブHCLを用いることで対応が可能となる．しかし，強度円錐角膜で非常にまれではあるが，ど（40）の種類の多段カーブHCLを用いても，安定性が悪く，処方が困難なことがある．そのようなケースでは，オプティカルゾーンの大きさ，BC，周辺カーブの数と，それぞれの幅・カーブを，処方者が決定してメーカーにオーダーすることにより，カスタムデザインの多段カーブHCLの処方が可能となる．現在，多くの国内メーカーが所有しているHCL切削器は4段カーブまで可能である．1.前眼部OCT（光干渉断層計）CASIAを利用したカスタムデザインa.前眼部OCTCASIA前眼部OCTCASIAのcorneamodeでは，直径10.2mmと非常に広い範囲の角膜前面の形状を正確に把握することができる．まず32経線方向の角膜前面の高さ（sagittaldepth）データを平均し，オーダーするレンズデザインに応じて，中央（0.0mm）から周辺（5.1mm）までの間の必要な位置での高さデータを算出する．b.TLT（tearlayerthickness）の設定角膜前面の高さデータのままカスタムデザインの多段カーブHCLを作製すると，帽子でいえば，あまりにも頭の形にぴったりとした帽子となり，動きがないものとなってしまう．HCLでは瞬目に伴うレンズの動きによるレンズ下の涙液交換が必要であり，そのために，レンズ後面と角膜前面の間に適正な涙液層を意図的に設けなくてはならない．これがTLT（tearlayerthickness）である．TLTを設けるためには，4段カーブHCLであれば，オプティカルゾーンの直径，第1周辺カーブから第3周辺カーブの幅をまず決定する．そして中央部，オプティカルゾーンと第1周辺カーブの接合部，第1周辺カーブと第2周辺カーブの接合部，第2周辺カーブと第3周辺カーブ（ベベル）の接合部，エッジ部分におけるTLT（予定する涙液層の平均の高さ）を決定する．c.レンズ後面のデザインの決定平均化された角膜前面の高さデータとそれぞれの位置でのTLTが決定すれば，自動的にBC，第1～第3周辺カーブが決定される．オプティカルゾーン6mm，BC5.50mm，第1周辺カーブ6.23mm（幅0.6mm），第2周辺カーブ7.12mm（幅0.4mm），第3周辺カーブ8.90（41）mm（幅0.5.mm）といった具合に決定される．d.レンズ度数決定決定されたレンズのBCに最も近い既製の多段カーブHCLのトライアルレンズを使用して，矯正視力検査を行い，オーダーするレンズの度数を決定する．この場合，トライアルレンズと実際にオーダーするレンズのデザインが大きく異なると，実際にオーダーしたレンズでは視力が出にくいことがある．この場合は，出来上がったレンズを一定期間使用して，ある程度なじんでから，再度矯正視力検査とフィッティング検査を実施し，最終的なレンズ規格を決定する．e.レンズ規格の記載方法海外ではカスタムオーダーの多段カーブHCLの処方は一般的である．筆者は海外の方法に準じて，下記のように記載している．〔4段カーブHCLの記載例〕BC（OZ：opticalzone）/第1周辺カーブ/第2周辺カーブ/第3周辺カーブ/レンズ度数/レンズ径〔5.50.mm（6mm）/6.23mm（0.6mm）/7.12mm（0.4mm）/8.90mm（0.5.mm）/.25.0D/9.0mm〕なお海外ではBC，各周辺カーブの値は，mmの表示ではなく，屈折力（D）の値に変換（337.5/カーブ値mm）して，表示することが多い．f.カスタムデザインの多段カーブHCLを処方した症例20歳，男性．4年前に当院を受診し，両円錐角膜（図12）の診断で，右眼4.70/.30.00/9.0サンコンiカーブ（4段カーブHCL），左眼7.40/.8.0/9.4typeサンコンマイルドIを処方した．当時のHCL矯正視力は右眼0.5，左眼1.0pであった．その後，本人の判断でHCLを装用せず，その結果として，円錐角膜が進行し，視力低下を自覚したため，再度，HCL処方を希望して当院を受診した．再診時の角膜形状は図13である．初診時に比べて円錐角膜の進行が確認できる．右眼は既存の多段カーブHCLのトライアルレンズを装着したが，最もスティープなトライアルレンズでも，安定したフィッティングが得られず，前眼部OCTCASIAを利用した直径10mmのカスタムデザインの4段カーブHCLを作製した．左眼も球面HCLでは，トライアルレンズでさえ，すぐにはずれてしまうため，多段カーブHCLのあたらしい眼科Vol.30，No.10，20131385図12初診時の角膜形状（症例は図13と同一）（instantaneousradius像）右は重度，左は中等度の円錐角膜．右眼に対しては既存の4段カーブHCL，左眼は球面HCLを処方した．図13再診時の角膜形状（初診から4年後，症例は図12と同一）（instantaneousradius像）初診時に比べて円錐角膜の進行が確認できる．初診時に処方したHCLはほとんど装用していなかった．→図14既存のHCLではレンズの安定が得られなかった重度の円錐角膜眼カスタムオーダーした多段カーブHCL〔4.60mm（6mm）/5.95mm（1.0mm）/7.20mm（0.5mm）/9.35mm（0.5.mm）/.30.0D/10.0mm〕によるフルオレセインパターン．適応と判断し，既存の4段カーブHCL（4.80/.28.0/9.0サンコンiカーブ）をオーダーした．レンズが非常に脱落しやすい症例であったために，右眼のカスタムデザインのTLTの設定は，中央部，オプティカルゾーンと第1周辺カーブ，第1周辺カーブと第2周辺カーブの境の部分のTLTの設定をゼロと設定し，第2周辺カー1386あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（42）ブと第3周辺カーブ（ベベルカーブ）の境で13μm，エッジ部分で100μmと設定した．各カーブの大きさはオプティカルゾーンを6mm，第1周辺カーブを1mm，第2，3周辺カーブを0.5.mmとした．カスタムオーダーした多段カーブHCLの規格4.60mm（6mm）/5.95mm（1.0mm）/7.20mm（0.5mm）/9.35.mm（0.5.mm）/.30.0D/10.0mm上記のHCLにより，右眼はほぼ理想的なフィッティング（図14）を得ることができ，現在は週7日の1日平均15時間の装用ができるようになった．最終受診時のHCL矯正視力は右眼0.5，左眼0.4であった．本人に角膜移植術の希望はなく，左眼は既存の多段カーブHCLで処方可能であったが，右眼は既存の球面HCLや多段カーブHCLでは処方が不可能であった重度の円錐角膜の症例であった．文献1）糸井素純：多段階カーブハードコンタクトレンズ．あたらしい眼科19：411-417,20022）糸井素純：コンタクトレンズセミナー．私のコンタクトレンズ選択法．ローズK/ローズK2（日本コンタクトレンズ）．あたらしい眼科27：1081-1082,20103）佐野研二：円錐角膜に対するディスポーザブルSCLとHCLの組み合わせ処方．眼科36：1613-1620,1994（43）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131387