あたらしい眼科

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（129）1349《原著》あたらしい眼科28（9）：1349?1353，2011cはじめにサルコイドーシスは，前房炎症，隅角結節，硝子体混濁，網膜血管周囲炎，網脈絡膜滲出物など多彩な眼所見を示す．2006年に日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会の「診断基準改訂委員会」と，厚生労働省びまん性肺疾患調査研究班によって，サルコイドーシスの診断基準と診断の手引き─2006が策定された．この改訂で，サルコイドーシスとして特異性が高く，他疾患から鑑別しうる臨床所見を各臓器ごと（眼，肺，心臓，皮膚，神経・筋，その他の臓器）に検討し，各臓器の「診断の手引き」として記載された．眼病変については，「サルコイドーシス眼病変の診断の手引き改訂委員会」により改訂され，サルコイドーシス眼病変として，特異性の高いと考えられる眼所見が設定された（表1）．今回筆者らは眼所見として，比較的稀でありながら特異性の高い所見の一つとされる脈絡膜肉芽腫を呈したが，その他の炎症所見や結節を認めなかったサルコイドーシスの2症例を経験したので報告する．I症例〔症例1〕25歳，男性．主訴：左眼歪視．現病歴：1カ月前より左眼の歪視を自覚，近医を受診．網膜下の腫瘤性病変を認め，脈絡膜腫瘍にて経過観察されていたが，精査加療目的に当院を受診した．〔別刷請求先〕高桑加苗：〒113-8431東京都文京区本郷3-1-3順天堂大学医学部眼科学教室Reprintrequests：KanaeTakakuwa,M.D.,DepartmentofOphthalmology,JuntendoUniversitySchoolofMedicine,3-1-3Hongo,Bunkyo-ku,Tokyo113-8431,JAPAN脈絡膜肉芽腫のみを呈した眼サルコイドーシスの2症例高桑加苗海老原伸行村上晶順天堂大学医学部眼科学教室TwoCasesofChoroidalGranulomainSarcoidosiswithNoOtherOcularManifestationsKanaeTakakuwa,NobuyukiEbiharaandAkiraMurakamiDepartmentofOphthalmology,JuntendoUniversitySchoolofMedicine脈絡膜肉芽腫のみでその他の眼炎症所見・結節などを認めないサルコイドーシス2症例を経験した．症例1：25歳，男性，歪視を自覚．後極に脈絡膜肉芽腫を認めた．症例2：29歳，女性，変視を自覚．後極に脈絡膜肉芽腫と周囲の網膜下液を認めた．両症例ともその他の眼炎症所見は認めなかった．胸部X線検査で両側肺門部腫脹（BHL）を認め，経気管支肺生検により肉芽腫を検出し，サルコイドーシスによる脈絡膜肉芽腫と診断された．両症例ともプレドニゾロン（30?40mg/日）の内服にて寛解した．サルコイドーシスの眼所見として脈絡膜肉芽腫は稀ではないが，他の所見を伴わない症例もあり，全身検査の必要性が示唆された．Wereporttwocasesofsarcoidosisthatdevelopedonlychoroidalgranulomas,withnootherocularmanifestations.Onepatient,a25-year-oldmale,developeddistortedvisioninoneeye.Examinationoftheeyerevealedachoroidalgranulomaintheposteriorpole,withnootherinflammatorysigns.Theotherpatient,a29-year-oldfemale,developedmetamorphopsiainoneeye.Examinationoftheeyerevealedachoroidalgranulomaintheposteriorpole,withnootherinflammatorysigns.Subretinalfluid,includingmaculaedema,wasrecognized.Inbothcases,chestX-rayshowedbilateralhilarlymphadenopathy（BHL）andgranulomawasprovenviatransbronchiallungbiopsy.Thedefinitivediagnosiswassarcoidosis.Theadministrationofpredonisoloneresultedincompletereductionofchoroidalgranuloma.Systemicbodyexaminationsareveryusefulfordiagnosingpatientswhodevelopchoroidalgranulomawithnootherinflammatorymanifestationsinsarcoidosis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（9）：1349?1353,2011〕Keywords：サルコイドーシス，脈絡膜肉芽腫，全身検査．sarcoidosis,choroidalgranuloma,systemicbodyexamination.1350あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（130）既往歴：特記すべきことなし．家族歴：叔母緑内障．初診時所見：視力は右眼（1.2×?1.0D（cyl?0.25DAx110°），左眼（0.8p×?1.5D（cyl?0.5DAx85°），眼圧は右眼14mmHg，左眼12.5mmHgであった．前房・隅角・中間透光体には炎症所見や結節はなく，眼底には網膜の血管炎や滲出斑は認めなかった．異常所見としては左眼乳頭の上方に黄斑部にまでかかる滲出性網膜?離を伴う1.5乳頭径大の白色不整形の網膜下腫瘤を認めた（図1，2）．光干渉断層計（OCT）において黄斑を含む漿液性網膜?離を認めた．蛍光眼底撮影検査は嘔気出現のため施行しなかった．全身検査結果：血液検査にて血清アンギオテンシン変換酵素（ACE）19.8U/l（正常値8.3?21.4）と正常値上限，可溶性インターロイキン-2レセプター（solubleinterleukin-2receptor：sIL-2R）は1,292U/ml（正常値188?570）と高値であった．ツベルクリン反応は陰性，喀痰検査で抗酸菌陰性．胸部X線，胸部CT上肺門部リンパ節腫脹を認めた．治療経過：全身検査所見よりサルコイドーシスが疑われ，経気管支肺生検（TBLB）で肺門リンパ節内に小型類上皮細胞，サルコイド結節を認めた．2006年厚生労働省特定疾患サルコイドーシス調査研究班の診断の手引きを用いてサルコイドーシス組織診断群と診断，サルコイドーシスによる脈絡膜肉芽腫とし，0.1％リン酸ベタメタゾン左眼点眼4回/日，表1眼病変を強く示唆する臨床所見以下に示す眼所見6項目中2項目以上を有する場合に眼病変を疑い，診断基準に準じて診断する．1）肉芽腫性前部ぶどう膜炎（豚脂様角膜後面沈着物，虹彩結節）2）隅角結節またはテント状周辺虹彩前癒着3）塊状硝子体混濁（雪玉状，数珠状）4）網膜血管周囲炎（おもに静脈）および血管周囲結節5）多発する蝋様網脈絡膜滲出斑または光凝固斑様の網脈絡膜萎縮病巣6）視神経乳頭肉芽腫または脈絡膜肉芽腫図1症例1の初診時眼底写真（左眼）視神経乳頭上方に黄白色の隆起性病変（↑），その周囲に黄斑を含む漿液性網膜?離（）を認める．図2症例1の初診時左眼黄斑部光干渉断層計（OCT）黄斑部を含む漿液性網膜?離を認める．図3症例1の寛解期眼底写真視神経乳頭上方の黄白色病変は瘢痕化，漿液性網膜?離は消退した．図4症例1の寛解期黄斑部光干渉断層計（OCT）漿液性網膜?離の消退．（131）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111351プレドニゾロン30mg/日の内服を開始，検眼鏡的に漿液性網膜?離，脈絡膜肉芽腫の縮小を確認しながら漸減した．肉芽腫は次第に瘢痕化し，漿液性網膜?離は消失した（図3，4）．その後左眼矯正視力（1.0）を維持している．経過中その他のサルコイドーシスに伴う眼所見は認めなかった．〔症例2〕29歳，女性．主訴：左眼変視．現病歴：1年前から咳嗽出現し検診にて胸部X線上異常陰影を指摘された．精査目的のTBLBにて肉芽腫が認められ，6カ月前に1989年厚生省特定疾患サルコイドーシス調査研究班の診断の手引きを用いてサルコイドーシス組織診断群と確定された．当時眼症状はなかったが，その6カ月後左眼の変視が出現，当院を受診した．既往歴：特記すべきことなし．家族歴：特記すべきことなし．初診時所見：視力は右眼（1.5×?5.0D），左眼（1.0×?4.25D），眼圧は右眼12mmHg，左眼12mmHgであった．両眼とも前房・隅角・中間透光体には炎症所見や結節はなく，眼底には網膜の血管炎や滲出斑は認めなかった．検眼鏡的には視神経乳頭の色調・境界も正常であった．異常所見として左眼，視神経乳頭と黄斑との間に黄白色の隆起性病変，その周囲に漿液性網膜?離を認めた（図5）．蛍光眼底撮影検査（FAG）では後期相で病変部と視神経乳頭の過蛍光を認めた．周辺網膜血管は正常であった．インドシアニングリーン造影眼底撮影検査（ICG）では漿液性網膜?離部に一致して後期での低蛍光を認めた（図6）．全身検査結果：血液検査にて血清アンギオテンシン変換酵素（ACE）は28.2U/lと高値を示したものの，その他は異常値なし．ツベルクリン反応は陰性，喀痰検査では抗酸菌陰性図5症例2の初診時眼底写真（左眼）視神経乳頭と黄斑の間に黄白色の隆起性病変（↑），その周囲に漿液性網膜?離を認める．図7症例2の寛解期眼底写真脈絡膜肉芽腫の縮小，漿液性網膜?離の消退を認める．ba図6症例2のFAGおよびICG所見a：FAG後期相において肉芽腫の過蛍光を認める．b：ICG後期相において肉芽腫，周囲の低蛍光を認める．1352あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（132）であった．胸部X線，胸部CT上両側肺門部リンパ節の著明な腫大があり，TBLBで小型類上皮肉芽腫を認めた．治療経過：サルコイドーシスに伴う脈絡膜肉芽腫による漿液性網膜?離と考えプレドニゾロン40mg内服を開始し，検眼鏡的に漿液性網膜?離および腫瘤の縮小傾向をみながら漸減した．腫瘤は次第に瘢痕化し，漿液性網膜?離は消失した（図7）．左眼矯正視力は（1.2）を維持，変視は軽減した．経過中その他のサルコイドーシスに伴う眼所見は認めなかった．II考按サルコイドーシスに特徴的な眼所見としては豚脂様角膜後面沈着物，虹彩結節，隅角結節，テント状周辺虹彩前癒着などの前眼部所見，塊状硝子体混濁（雪玉状・数珠状），硝子体混濁，網膜血管周囲炎，蝋様網脈絡膜滲出斑，光凝固の網脈絡膜萎縮病巣などの後眼部所見が知られている．このうち隅角結節，塊状硝子体混濁，網膜血管周囲炎，網脈絡膜萎縮病巣は感度・特異度ともに高い所見とされる一方，豚脂様角膜後面沈着物，視神経肉芽腫・脈絡膜肉芽腫は特異度は高いが感度が低い所見とされる1?3）．特に視神経乳頭・脈絡膜の肉芽腫は最近の清武らの報告においてもサルコイドーシス確定群106例中の1.9％と非常に頻度の低い所見である4）．その他の既報においても脈絡膜肉芽腫は欧米の報告でも約5％と頻度は低い5,6）．近年当院で経験したサルコイドーシス31例の眼所見を示す（表2）．網脈絡膜肉芽腫の頻度は2.0％と既報と同様の結果となった．既報では発症に性差はみられなかったが，20?30歳代の症例が主であり，高齢者発症の症例はわが国ではみられず，海外の既報に数例みられるのみであった7）．今回の2症例も20歳代での発症であり，脈絡膜肉芽腫がサルコイドーシスの所見のなかでも若年発症に多いという可能性が示唆された．また，ほとんどの既報では肉芽腫病変は片眼性であり，黄斑部あるいは黄斑部近傍に存在し，多発例は稀であった1,8）．眼所見として脈絡膜肉芽腫のみがみられた報告は少なく6），前房内炎症や豚脂様角膜裏面沈着物，隅角結節，硝子体混濁とともに脈絡膜肉芽腫がみられる報告が多い2,9,10）．今回の症例では脈絡膜肉芽腫が黄斑部に発症，または肉芽腫に伴う漿液性網膜?離が後極に及び視力障害をきたし眼科を受診し発見された．黄斑部・黄斑部近傍に発症しない脈絡膜肉芽腫でその他の炎症所見を伴わない場合，視力障害を自覚することなく眼科受診に至らないため脈絡膜肉芽腫のみの症例報告が少ない可能性も考えられた．網脈絡膜隆起性病変をきたす疾患としては，サルコイドーシス以外に脈絡膜悪性黒色腫，脈絡膜血管腫，脈絡膜骨腫，転移性脈絡膜腫瘍，悪性リンパ腫，網膜芽細胞腫などがあり，鑑別が必要となる．鑑別には蛍光眼底撮影検査，超音波検査，OCTなどの眼科的検査に加え，胸部X線検査，胸部CT（コンピュータ断層撮影），Gaシンチグラフィーによる肺門部リンパ節腫脹の有無の鑑別，血清ACE値，血清Ca値，ツベルクリン反応の陰転化の有無などの全身検査が必要である．今回の2症例では眼所見でサルコイドーシスに特異的とされる脈絡膜肉芽腫があり，胸部X線検査で肺門部リンパ節腫脹を認め，TBLBで非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を検出したこと，ツベルクリン反応の陰転化からサルコイドーシスによる脈絡膜肉芽腫と診断できた．サルコイドーシスの眼所見において，脈絡膜肉芽腫は特異度は高いが，頻度は低いとされている．本症例のように眼所見でその他の炎症所見や結節などを認めず，脈絡膜肉芽腫のみを示す症例も存在する．脈絡膜腫瘍などの他疾患との鑑別は重要だが，サルコイドーシスで孤立性の脈絡膜肉芽腫をきたすことも念頭におき，全身の検査所見を行うことが必要と考えられた．サルコイドーシスの眼症状の治療は原則として局所ステロイド薬投与であるが，脈絡膜肉芽腫の所見を有する症例に対しては全身投与が適応される．初期投与量は通常でプレドニゾロン換算30?40mg/日，重症例では60mg/日とされる11）．既報ではステロイド薬全身投与が多くみられ，著効している2,6,9）．ステロイド薬点眼のみで自然軽快した報告もある10）．今回筆者らが経験した症例1では，ステロイド薬の点眼加療では効果なく，全身投与を行い奏効した．脈絡膜肉芽腫に対する治療としてはステロイド薬の全身投与が効果があると考えられた．まとめ眼底に網脈絡膜隆起性病変を認めた際に，サルコイドーシスを念頭に全身精査も行い他疾患と鑑別，診断することが必要と考えられた．表2当院におけるサルコイドーシス31例の眼所見当院（n＝31）既報豚脂様角膜後面沈着物77.4％34.4?65.1％雪玉状，数珠状硝子体混濁50.0％46.0?58.6％隅角結節およびテント状周辺虹彩前癒着38.7％38.0?67.1％網膜血管周囲炎および血管周囲結節38.7％52.0?60.7％網脈絡膜滲出物および網脈絡膜結節網脈絡膜滲出物22.6％37.5?57.4％網脈絡膜肉芽腫6.4％2.0％網脈絡膜の広範囲萎縮病巣16.1％14.5?19.0％（133）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111353文献1）熊谷麻美，堀田喜裕，井出あゆみほか：網脈絡膜に多発性の肉芽腫を生じたサルコイドーシスの1例．臨眼52：1007-1010,19982）尾辻太，村上克己，尾崎弘明ほか：脈絡膜肉芽腫を伴うサルコイドーシスの1例．臨眼56：961-965,20023）吉川浩二，小竹聡，笹本洋一ほか：眼症状からのサルコイドーシスの診断．日眼会誌96：501-505,19924）清武良子，沖波聡，相馬実穂ほか：サルコイドーシスの診断─新診断基準の検討．日眼会誌114：678-682,20105）ObenaufCD,ShawHE,SydnorCFetal：Sarcoidosisanditsophthalmicmanifestations.AmJOphthalmol86：648-655,19786）DesaiUR,TawansyKA,JoondephBCetal：Choroidalgranulomasinsystemicsarcoidosis.Retina21：40-47,20017）CampoRV,AabergTM：Choroidalgranulomainsarcoidosis.AmJOphthalmol97：419-427,19848）大西礼子，幸野敬子，小暮美津子ほか：脈絡膜肉芽腫を伴ったサルコイドーシスの1例．眼臨92：1118-1120,19989）高井七重，三浦清子，植木麻理ほか：脈絡膜結節を呈したサルコイドーシスの2例．臨眼57：1081-1085,200310）平岩貴志，高良俊武，大澤毅ほか：黄斑部漿液性?離を伴うサルコイド脈絡膜結節の自然経過．臨眼59：1527-1530,200511）日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会，日本呼吸器学会，日本心臓病学会，日本眼科学会，厚生省科学研究─特定疾患対策事業─：びまん性肺疾患研究班サルコイドーシス治療に関する見解─2003＊＊＊

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（121）1341《原著》あたらしい眼科28（9）：1341?1342，2011cはじめに鈍的眼外傷によりひき起こされる黄斑円孔は自然閉鎖が得られる場合もある1,2）．今回筆者らは鈍的外傷により網脈絡膜萎縮を伴い，長期間経ってから黄斑円孔を生じた1例を経験した．特発性黄斑円孔と同様に硝子体手術に内境界膜?離を併用3～5）することで良好な結果が得られたので報告する．I症例症例は39歳，男性で，平成21年9月7日，左眼の視力低下と変視を主訴に当院紹介受診となる．既往歴として，約30年前に野球のボールが左眼を直撃し，眼科通院をしていた．初診時所見：視力は，右眼0.1（1.0×sph?3.75D），左眼0.05（0.4×sph?3.25D（cyl?0.5DAx5°），眼圧は，右眼15mmHg，左眼17mmHgであった．前眼部，中間透光体に異常を認めなかった．左眼眼底所見は，黄斑円孔と黄斑部下方に円孔と接し網脈絡膜萎縮を認めた（図1a）．光干渉断〔別刷請求先〕櫻井寿也：〒550-0024大阪市西区境川1-1-39多根記念眼科病院Reprintrequests：ToshiyaSakurai,M.D.,TaneMemorialEyeHospital,1-1-39Sakaigawa,Nishi-ku,Osaka550-0024,JAPAN30年前の眼球打撲により網脈絡膜萎縮を伴った黄斑円孔の1例櫻井寿也草場喜一郎田野良太郎福岡佐知子竹中久真野富也多根記念眼科病院ACaseofMacularHolewithChorioretinalAtrophyToshiyaSakurai,KiichiroKusaba,RyotaroTano,SachikoFukuoka,HisashiTakenakaandTomiyaManoTaneMemorialEyeHospital約30年前に眼球打撲の既往があり，網脈絡膜萎縮を生じ，その後視力は良好に経過していたが黄斑円孔を発症した1例を経験した．内境界膜?離を併用した硝子体手術により黄斑円孔の閉鎖が得られ，視力も（0.9）に改善した．Acaseofmacularholewithchorioretinalatrophywasexamined.Thechorioretinalatrophyhadbeencausedbyophthalmictrauma30yearspreviously.Thepatientunderwentparsplanavitrectomywithinternallimitingmembranepeeling.Aftertreatment,thebestcorrectedvisualacuityobtainedwas0.9.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（9）：1341?1342,2011〕Keywords：網脈絡膜萎縮，硝子体手術．chorioretinalatrophy,vitrectomy.図1a初診時眼底写真黄斑部下方に網脈絡膜萎縮と黄斑円孔を認める．図1b初診時光干渉断層撮影像（OCT）円孔周囲の網脈絡膜萎縮部に黄斑上膜を認める．1342あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（122）層撮影（OCT）では，黄斑円孔と網脈絡膜萎縮部位での網膜色素上皮細胞の異常を示し，硝子体皮質の肥厚と牽引を認めた（図1b）．経過：平成21年9月21日黄斑円孔に対し，経結膜的に経毛様体扁平部硝子体切除術（23ゲージPPV）を施行した．術中の所見としては，後部硝子体は未?離であり，人工的後部硝子体?離を必要とした．後部硝子体?離を作製ののち，BrilliantBlueG（BBG0.25mg/ml）を用い内境界膜（ILM）を染色後?離した．健常部網膜と異なり網脈絡膜萎縮部位でのILMの?離は完全に行うことができなかった．周辺部硝子体を切除した後，液-空気置換を行い20％SF6（六フッ化硫黄）ガス置換術を施行した．術後黄斑円孔の閉鎖が得られ術後1カ月の時点で，左眼視力VS＝0.07（0.9×sph?3.00D（cyl?1.00DAx180°）と改善が認められた（図2a，b）．II考察今回，網脈絡膜萎縮に伴う黄斑円孔に対し，ILM?離を併用した硝子体手術により黄斑円孔閉鎖が得られた．今回の症例では，新鮮例の外傷性黄斑円孔によくみられる後部硝子体?離が生じていなかったこと，および特発性黄斑円孔で認められるような蓋がなかった点を有するが，外傷そのものによる黄斑円孔発症の原因とは考えにくい．鈍的打撲眼では，脈絡膜動脈閉塞，脈絡膜毛細血管板の閉塞など広範囲に障害が及ぶ可能性があり，脈絡膜循環障害により網膜色素上皮（RPE）の変性がもたらされる．RPEは打撲時にも一次的障害を受けるため二次的な脈絡膜側からの障害も加わることでRPEの変性が悪化する6）．この症例の場合，RPEの変性により，黄斑部網膜の接着が弱くなっている可能性があるところへ硝子体からの接線方向の牽引が加わったことにより黄斑円孔が生じたとも推測されるが，OCTからは網脈絡膜萎縮部分に黄斑上膜が形成され硝子体との牽引が黄斑円孔発症に大きく関与していることが示唆された．Johnsonら7）は重篤な黄斑部の網脈絡膜萎縮を認める症例において視力予後は不良であり，黄斑円孔の閉鎖が得られない症例も認めたとしている．実際，手術時には，網脈絡膜萎縮部の内境界膜?離がむずかしく，円孔部分の大部分が網脈絡膜萎縮部で覆われていると，円孔閉鎖は得られにくいと推測された．視力予後は黄斑に萎縮病変がなければ良好であるとの報告が多く，今回の症例の場合も一部黄斑部周囲に網脈絡膜萎縮を認めたが，視力も0.9まで改善しており，網脈絡膜萎縮が黄斑部を一部はずれていたためと考えられた．検眼鏡的には円孔の辺縁3分の1は網脈絡膜萎縮が認められたが，かなりの部分が萎縮を免れていたために円孔閉鎖と良好な視力が得られたものと考えられた．黄斑近傍にこのような萎縮部分の存在が通常では発症されない程度の硝子体牽引であっても影響がある可能性も残される．この症例は術1年経過後も円孔閉鎖は認められるが，今後脈絡膜循環障害が新たに生じRPE機能低下の範囲が拡大した場合には，円孔の再開する可能性もあり，今後の経過観察には十分注意すべきである．本論文の要旨は第49回日本網膜硝子体学会にて発表した．文献1）YeshurunI,Guerrero-NaranjoJL,Quiroz-MercadoH：Spontaneousclosureoflargetraumaticmacularholeinayoungpatient.AmJOphthalmol134：602-603,20032）佐久間俊郎，田中稔，葉田野宣子ほか：外傷性黄斑円孔の治療方針について．眼科手術15：249-255,20023）小森景子，野田航介，永井紀博ほか：外傷性黄斑円孔に対する硝子体手術．臨眼99：8-12,20054）横塚健一，岸章治，戸部佳子ほか：外傷性黄斑円孔の臨床像．臨眼45：1121-1124,19915）武藤紋子，平田慶，根木昭：外傷性黄斑円孔に対する硝子体手術．臨眼92：1577-1579,19986）三浦喜久，上野眞，三浦恵子ほか：網膜打撲壊死3例のインドシアニングリーン蛍光眼底造影所見．臨眼50：704-710,19967）JohnsonRN,McDonaldHR,LewisHetal：Traumaticmacularhole：observations,pathogenesis,andresultsofvitrectomysurgery.Ophthalmology108：853-857,2001図2a術1カ月後眼底写真図2b術1カ月後OCT

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（117）1337《原著》あたらしい眼科28（9）：1337?1340，2011cはじめに近年では白内障手術において，眼内から摘出した水晶体に代わる眼内レンズのさまざまな種類の開発および発展がめざましい．それに伴い患者のよりよいqualityofvisionが求められている．白内障手術における眼内レンズ度数予測において眼軸長の測定は必要不可欠であり，眼軸長測定の誤差が術後の屈折値に大きく影響する1）．これまで眼軸長の測定にはAモードに代表されるような超音波式眼軸長測定が一般的であった．しかしながら，超音波式の測定は接触式であるために侵襲的であることや，測定誤差が生じることなどが欠点としてあげられており，近年普及している光干渉式の眼軸長測定装置は非接触かつスピーディに測定することができると報告されている2）．光干渉式は超音波式に比べ簡便に測定することができるが，中間透光体混濁眼などが強い場合測定ができないことや，網膜?離眼では不正確な測定になってしまうという側面がある3）．嶺井ら4）は超音波によるAモードと光干渉を用いたIOLMasterR（CarlZeissMeditec）の眼軸長測定について白内障眼で比較しているが，その結果良好な相関関係を認めている．IOLMaserR同様，光干渉法を用いて眼軸長測定のみではなく角膜曲率半径，前房深度の測定も可能な装置OA-1000（トーメー）が近年発売され注目を集めている．光干渉式眼軸長測定装置OA-1000の特徴は，1）非接触のため眼球圧迫による測定誤差がなく再現性の高い測定が可能，2）接触による感染のリスクがないこと，3）1秒間に10データを連続で取得できる高速測定で，固視困難例でも測定可能で〔別刷請求先〕魚里博：〒252-0373相模原市南区北里1-15-1北里大学医療衛生学部視覚機能療法学専攻Reprintrequests：HiroshiUozato,Ph.D.,DepartmentofOrthopticsandVisualScience,KitasatoUniversitySchoolofAlliedHealthScience,1-15-1Kitasato,Minami-ku,Sagamihara252-0373,JAPAN新しい光干渉式眼軸長測定装置の測定精度と再現性中山奈々美＊1魚里博＊1,2川守田拓志＊1,2＊1北里大学大学院医療系研究科眼科学＊2北里大学医療衛生学部視覚機能療法学専攻RepeatabilityandMeasurementAccuracyofNewOcularBiometryDeviceUsingOpticalLow-CoherenceInterferometryNanamiNakayama1）,HiroshiUozato1,2）andTakushiKawamorita1,2）1）DepartmentofOphthalmology,KitasatoUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,2）DepartmentofOrthopticsandVisualScience,KitasatoUniversitySchoolofAlliedHealthScience光干渉式眼軸長測定装置は超音波式に比べ，高速で簡便に測定することができ，現在いくつかの機種が使用されている．そこで今回，新しい光干渉式眼軸長測定装置OA-1000（トーメー）の測定精度と再現性について比較した．ソフトコンタクトレンズ（SCL）装用前後の眼軸長の差から推定されるSCL厚みと，メーカー公称値の差から評価された測定精度は約24μmであった．また，再現性については，測定10回の平均標準偏差は10.0μmと良好であり，非侵襲的でもあることから今後の臨床応用に期待できる装置であると考えられた．Inrecentyears,theuseofaxiallength-measuringdevicesemployingopticalinterferencehasbecomewidespread.Devicesusingopticallylow-coherenceinterferometrycanmeasureaxiallengthmoresimplyandathigherspeedthandevicesusingultrasoundbiometry.WeinvestigatedtherepeatabilityandmeasurementaccuracyoftheOA-1000（TOMEY）.Resultsshowedthatthemeasurementaccuracyofthedevice,usingopticallylow-coherenceinterferometry,wasabout24micrometers.Inaddition,devicerepeatabilitywas10micrometers.Theseresultssuggestthatthisdevice,usingopticallylow-coherenceinterferometry,providesgoodrepeatabilityandmeasurementaccuracy,aswellasnon-invasivetesting.Itissuggestedthatthisdeviceisclinicallyuseful.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（9）：1337?1340,2011〕Keywords：眼軸長，光干渉式，再現性，測定精度．axiallength,opticalinterferometry,repeatability,measuringaccuracy.1338あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（118）あること，4）タッチディスプレイ上で被検眼の瞳孔中心に触れると自動で測定位置に移動・測定開始し，他検者においても高い再現性が得られることがあげられる．過去の報告でもOA-1000とIOLMasterRの測定精度を比較した結果，OA-1000はIOLMasterRと同等の精度であったと報告している5）．このようにOA-1000については高い測定精度と再現性が利点としてあげられているものの，詳細にそれらを検討したものは少ない．そこで今回筆者らは，高速測定が可能である新しい光干渉式眼軸長測定装置OA-1000（トーメー）の眼軸長測定精度と再現性を調査するため，ソフトコンタクトレンズ（SCL）装用による眼軸長測定の誤差について検討を行った．I方法1.被検者被検者として屈折異常以外に眼科的疾患を認めない健常者18名36眼を用いた．被検者の平均年齢は22.8±2.5歳，平均等価球面度数は?3.67±3.01D（＋2.50??6.75D）であった．測定眼は両眼とし，裸眼の場合とSCLワンデーアキュビューR（Johnson&Johnson）装用で測定した．なお，測定に際し，被検者には十分なインフォームド・コンセントを行った．2.測定条件眼軸長の測定には光干渉式眼軸長測定装置OA-1000（トーメー）を使用した．測定モードはImmersionモードを採用し，室内環境照度は約400lxの明室下とし，裸眼の場合とSCL装用下の両者で眼軸長の測定を行った．測定精度はSCL装用前後の眼軸長の差から推定されるSCL厚みと，メーカー公称値（0.084mm）の差から評価した．再現性の評価は裸眼測定10回の標準偏差，変動係数（標準偏差/平均×100），10回測定のうちランダムに選んだ2回の95％一致限界（±1.96×SD）で評価した．3.統計解析裸眼とSCL装用時の眼軸長の比較にはWilcoxon検定を用いた．また，両者の相関についてはSpearmanの順位相関係数の検定を行った．II結果裸眼での被検者の眼軸長は25.43±1.28mm，SCL装用後においては25.54±1.28mmとSCL装用前に比べ装用後の眼軸測定で有意な延長が認められ（p＜0.01，図1），両者には強い相関関係が認められた（r＝0.9997，p＜0.01，図2）．使用したSCLのメーカー公称厚み84μmとSCL装用前後差から推定されたSCL厚み107.9±32.8μmとの差は23.9±32.8μmであった．再現性については，測定10回の平均標準偏差は10.0μm，平均変動係数は0.04±0.03％であった．また，2回測定から算出された95％一致限界は±23.5μmであった（図3）．過去の報告によるIOLMasterR，Aモードとの比較結果を表124.525.025.526.026.527.0裸眼眼軸長SCL装用眼軸長眼軸長（mm）図1眼軸長変化左が裸眼で測定された眼軸長，右はSCL装用での眼軸長を示す．SCL装用で眼軸長は有意に延長した．y＝1.0042xr2＝0.999323.024.025.026.027.028.029.023.024.025.026.027.028.029.0SCL装用眼軸長（mm）裸眼眼軸長（mm）図2裸眼とSCL装用での相関関係縦軸にSCL装用眼軸長，横軸に裸眼眼軸長，点線は縦軸と横軸1：1を示す．両者には有意な相関が認められた．－0.10－0.08－0.06－0.04－0.020.000.020.040.060.080.1023.024.025.026.027.028.029.02回測定の差（mm）2回測定の平均（mm）図395％一致限界裸眼測定10回のうちランダムに選ばれた2回の95％一致限界．縦軸に差を横軸に平均をプロットしてある．上側限界と下側限界内の領域を灰色で示す．（119）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111339に示す．III考按これまで眼軸長の測定は超音波を用いたものが主流であった．しかしながら，超音波式の眼軸長測定は接触式であるため測定誤差が大きく，また検者の熟練度により測定結果に影響するという欠点があった．過去の報告では，白内障手術で挿入される眼内レンズの度数計算では，眼軸長1mmの測定誤差で2.3Dの屈折誤差になるといわれている1）ため，眼軸長の測定は高い精度が求められてきている．そこで近年，光干渉を用いた眼軸長測定装置が開発された．IOLMasterRに代表される光干渉式眼軸長測定機器は，超音波式に比べて簡便・非接触・高速に眼軸長を測定することができる．IOLMasterRは検者間の再現性が43μmと良好であり，超音波式に比べ検者による誤差が少ない6）．IOLMasterRと超音波式Aモードの再現性を比較した報告が過去にいくつかある．標準偏差を指標として比較した結果ではAモード44μm，IOLMasterRで20μmであり，本検討のOA-1000でも10μmの再現性が得られた4）．95％一致限界による再現性はAモード，IOLMasterRに比べ本検討が最も再現性がよい結果となった（表1）7,8）．同じ光干渉を用いた装置の比較としてLENSTARLS900（HAAG-STREIT）とIOLMasterRの比較9,10）についても報告されており，光干渉式眼軸長測定装置は測定精度や再現性に優れていることがわかる．本検討のようにSCLを用いたIOLMasterRによって測定された眼軸長の再現性の検討をLewisらが行っている11）．それによるとSCL装用後に眼軸長は有意な延長（134μm）を示し，標準偏差による再現性は裸眼で約20μmであったと報告されている．OA-1000を用いた本検討もSCL装用前後で眼軸長の測定を行ったが，SCL装用後に眼軸長は有意な延長をし，標準偏差による再現性は裸眼で約10μmであった．同じ光干渉の原理を用い，その他測定範囲（14?40mm）や表示分解能（10μm）は両装置ともに同じ設定ではあるものの，IOLMasterRとOA-1000では光源が異なる．IOLMasterRは波長780nmの半導体レーザーダイオードを用いているのに対し，OA-1000は波長820?850nmのスーパールミネッセントダイオードを使用している．半導体レーザーダイオードを用いた測定法は人体への影響が懸念され，IOLMasterRは各個人に対する一日の測定上限が20回とされているが，スーパールミネッセントダイオードによる測定は人体への影響がないと考えられているため同日の測定条件が設定されていない．このように同じ光干渉式であっても，IOLMasterRとOA-1000には波長など測定原理の違いがある．今回の検討で使用した新しい光干渉式眼軸長測定装置は非侵襲式で安全，簡便，高速に眼軸長の測定が可能であった．本装置の測定精度は約24μm，再現性は約10μmと良好な結果が得られた．このことから新しい光干渉式眼軸長測定装置は今後の臨床応用に期待できる装置であると考えられた．また，今後はさらに白内障眼などにおけるOA-1000の測定精度の検討も期待される．謝辞：稿を終えるにあたり，本研究にご協力いただきました北里大学医療衛生学部進藤真紀殿に感謝いたします．文献1）魚里博，平井宏明，福原潤ほか：眼内レンズ．西信元嗣編：眼光学の基礎，p57-62，金原出版，19902）HaigisW,LegeB,MillerNetal：ComparisonofimmersionultrasoundbiometryandpartialcoherenceinterferometryforintraocularlenscalculationaccordingtoHaigis.GraefesArchClinExpOphthalmol238：765-773,20003）深井寛伸，土屋陽子，野田敏雄ほか：光学式眼軸長測定器（IOLマスターTM）の眼軸長測定精度の検討．IOL&RS17：295-298,20034）嶺井利沙子，清水公也，魚里博ほか：レーザー干渉による非接触型眼軸長測定の検討．あたらしい眼科19：121-124,20025）氣田明香，須藤史子，島村恵美子ほか：光学式眼軸長測定装置OA-1000とIOLマスターRの比較．日本視能訓練士協会誌38：227-234,20096）LamAK,ChanR,PangPC：TherepeatabilityandaccuracyofaxiallengthandanteriorchamberdepthmeasurementsfromtheIOLMaster.OphthalmicPhysiolOpt21：477-483,2001表1過去の報告との比較超音波Aモード4,7,8）IOLMasterR4,7,8）OA-1000（本検討）測定時間4）約5分約1分約20秒再現性標準偏差4）44μm（36～67μm）20μm（7～38μm）10μm（0～33μm）再現性95％一致限界7,8）±300μm（成人）±760μm（小児）±90μm（成人）±40μm（小児）±24μm（成人）─過去の報告における被検眼数は文献4），7），8）でそれぞれ12，20，179眼であった．1340あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（120）7）ShengH,BottjerCA,BullimoreMA：OcularcomponentmeasurementusingtheZeissIOLMaster.OptomVisSci81：27-34,20048）CarkeetA,SawSM,GazaardGetal：RepeatabilityofIOLMasterbiometryinchildren.OptomVisSci81：829-834,20049）BuckhurstPJ,WolffsohnJS,ShahSetal：Anewopticallowcoherencereflectometrydeviceforocularbiometryincataractpatients.BrJOphthalmol93：949-953,201010）RohrerK,FruehBE,WaltiRetal：Comparisonandevaluationofocularbiometryusinganewnoncontactopticallow-coherencereflectometer.Ophthalmology116：2087-2092,200911）LewisJR,KnellingerAE,MahmoudAMetal：Effectofsoftcontactlensesonopticalmeasurementsofaxiallengthandkeratometryforbiometryineyeswithcornealirregularities.InvestOphthalmolVisSci49：3371-3378,2008＊＊＊

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（111）1331《原著》あたらしい眼科28（9）：1331?1336，2011cはじめに緑内障治療薬には多くの種類があるが，最も作用が強いという理由から，臨床ではおもにプロスタグランジン（PG）点眼薬が第一選択として用いられ，眼圧コントロールが困難な患者に対して作用機序の異なる複数の緑内障治療薬が適宜追加される．しかし，緑内障治療薬の多剤併用は点眼表層角膜症や眼瞼炎といった眼局所の副作用や，患者からのしみる，かすむ，眼が充血するといった訴えを増加させるとともに，患者のアドヒアランス低下に繋がる．したがって，現在用いられている緑内障治療薬の角膜上皮に対する傷害性を明らか〔別刷請求先〕伊藤吉將：〒577-8502東大阪市小若江3-4-1近畿大学薬学部製剤学研究室Reprintrequests：YoshimasaIto,Ph.D.,SchoolofPharmacy,KinkiUniversity,3-4-1Kowakae,Higashi-Osaka,Osaka577-8502,JAPANヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた緑内障治療薬のInVitro角膜細胞傷害性評価長井紀章＊1大江恭平＊1伊藤吉將＊1,2岡本紀夫＊3下村嘉一＊3＊1近畿大学薬学部製剤学研究室＊2同薬学総合研究所＊3近畿大学医学部眼科学教室InVitroEvaluationofCornealDamageCausedbyAnti-GlaucomaEyedropsUsingHumanCornealEpithelialCell（HCE-T）NoriakiNagai1）,KyouheiOe1）,YoshimasaIto1,2）,NorioOkamoto3）andYoshikazuShimomura3）1）SchoolofPharmacy,2）PharmaceuticalResearchandTechnologyInstitute,KinkiUniversity,3）DepartmentofOphthalmology,KinkiUniversitySchoolofMedicine本研究では，ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）および1次速度式を用いて緑内障治療薬の慢性および急性毒性を算出し，invitro角膜上皮細胞傷害性評価を行った．緑内障治療薬は市販製剤であるチモプトールR，レスキュラR，キサラタンR，トラバタンズR，タプロスR，トルソプトR，デタントールR，ハイパジールR，サンピロRおよびキサラタンRの後発品であるラタノプロスト「ケミファ」（LPケミファ），「センジュ」（LPセンジュ），「わかもと」（LPわかもと），「サワイ」（LPサワイ）の13剤を用いた．本研究の結果，慢性毒性はキサラタンR≒LPケミファ≒LPわかもと≒LPセンジュ≒デタントールR＞LPサワイ≒レスキュラR＞タプロスR＞チモプトールR＞ハイパジールR＞サンピロR＞トルソプトR＞トラバタンズRであり，急性毒性はLPわかもと≒LPセンジュ＞キサラタンR＞LPサワイ≒レスキュラR＞タプロスR≒チモプトールR≒ハイパジールR≒サンピロR＞トルソプトR＞LPケミファ≒デタントールR≒トラバタンズRの順であった．以上，1次速度式にて解析することで，点眼薬の角膜上皮細胞傷害性を評価できることを明らかとした．Inthisstudy,weinvestigatedcornealepithelialcelldamagecausedbycommerciallyavailableanti-glaucomaeyedrops.Wealsoperformedkineticanalysisofcornealepithelialcelldamageusingthefirst-orderrateformula,andcalculatedthechronicandacutetoxicityofeyedrops.Usedinthisstudywere13preparationsofeyedrops（TimoptolR,ResculaR,XalatanR,TravatanzR,TaprosR,TrusoptR,DetantolR,HypadilR,SanpiloRandlatanoprostgenericproducts（LPChemiphar,LPSENJU,LPWAKAMOTO,LPSAWAI）.Eyedropchronicandacutetoxicitydecreasedinthefollowingorder：chronictoxicity,XalatanR≒LPChemiphar≒LPWAKAMOTO≒LPSENJU≒DetantolR＞LPSAWAI≒ResculaR＞TaprosR＞TimoptolR＞HypadilR＞SanpiloR＞TrusoptR＞TravatanzR；acutetoxicity,LPWAKAMOTO≒LPSENJU＞XalatanR＞LPSAWAI,ResculaR＞TaprosR≒HypadilR≒SanpiloR≒TimoptolR＞TimoptolR＞LPChemiphar,DetantolR≒TravatanzR.Theseresultsshowthatkineticanalysisofcornealepithelialcelldamagecausedbyeyedrops,usingHCE-Tandfirst-orderrateformula,issuitableforresearchingcornealdamagecausedbyanti-glaucomaeyedrops.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（9）：1331?1336,2011〕Keywords：緑内障治療薬，速度論解析，ヒト角膜上皮細胞，慢性毒性，急性毒性．anti-glaucomaeyedrops,kineticanalysis,humancorneaepithelialcell,chronictoxicity,acutetoxicity.1332あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（112）とすることは臨床的に非常に重要である．緑内障治療薬の角膜傷害は，角膜知覚，涙液動態および結膜といったオキュラーサーフェス（眼表面）の状態が関与することから，臨床（invivo）および基礎（invitro）両面からの観察が重要であることが報告されている1）．筆者らはこれまで，角膜上皮細胞を用い点眼薬処理時の細胞増殖抑制率を求め，点眼薬の細胞傷害性の評価を行ってきた2）．また，緑内障治療薬による不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）傷害作用が，正常ヒト角膜上皮培養細胞への傷害作用に非常に類似し，さらに細胞増殖性，感受性にばらつきが少ないため，HCE-Tが正常ヒト角膜上皮細胞の代わりにinvitro角膜傷害性評価に使用できることを報告している2）．一方，この方法は角膜細胞増殖の抑制からその傷害性を表す間接的なものであるため，点眼薬処理時の角膜上皮細胞の生存率から細胞死亡率を算出するほうが臨床での使用状況に近く，より意義のある方法と考えられた．今回，HCE-Tを用い，現在臨床現場で多用されている緑内障治療薬処理時の細胞死亡率を測定するとともに，1次速度式を用いた細胞傷害性解析によるinvitro角膜上皮細胞傷害性評価を行った．I対象および方法1.使用細胞培養細胞は理化学研究所より供与された不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T，RCBNo.1384）を用い，100IU/mlペニシリン（GIBCO社製），100μg/mlストレプトマイシン（GIBCO社製）および5.0％ウシ胎児血清（FBS，GIBCO社製）を含むDMEM/F12培地（GIBCO社製）にて培養した．2.使用薬物緑内障治療薬は市販製剤であるb遮断薬（0.5％チモプトールR），PG点眼薬（0.12％レスキュラR，0.005％キサラタンR，0.004％トラバタンズR，0.0015％タプロスR），炭酸脱水酵素阻害薬（1％トルソプトR），選択的交感神経a1遮断薬（0.01％デタントールR），a，b受容体遮断薬（0.25％ハイパジールR），副交感神経作動薬（1％サンピロR）およびキサラタンRの後発品であるラタノプロスト「ケミファ」（LPケミファ），「センジュ」（LPセンジュ），「わかもと」（LPわかもと），「サワイ」（LPサワイ）の13剤を用いた．表1には本研究で用いた各種緑内障治療薬に含まれる添加物および保存剤の濃度を示す．これら点眼薬は製薬会社からの提供ではなく，市販のものを購入しており利益相反はない．3.緑内障治療薬による細胞処理法HCE-T（50×104個）をフラスコ（75cm2）内に播種し，80％に達するまで培養した3,4）．この細胞を，0.05％トリプシンにて?離し，細胞数を計測後，96穴プレートに100μl（1×104個）ずつ播種し，37℃，5％CO2インキュベーター内で24時間培養したものを実験に用いた．実際の操作法として，HCE-T細胞を0，10，20，30，60または120秒間薬剤にて処理後，PBS（リン酸緩衝液）にて2回洗浄し，各wellに表1各種緑内障治療薬に含まれる添加物緑内障治療薬添加物保存剤キサラタンRベンザルコニウム塩化物，等張化剤，無水リン酸一水素Na，リン酸二水素Na一水和物0.02％BACレスキュラRベンザルコニウム塩化物，ポリソルベート80，濃グリセリン，D-マンニトール，エデト酸ナトリウム水和物，pH調節剤0.005％BACトラバタンズRポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40，プロピレングリコール，ホウ酸，D-ソルビトール，塩化亜鉛，pH調節剤2成分sofZiaTM（濃度非公開）タプロスRベンザルコニウム塩化物，ポリソルベート80，濃グリセリン，エデト酸Na水和物，リン酸二水素Na，pH調節剤0.001％BACチモプトールRベンザルコニウム塩化物液，水酸化Na，リン酸二水素Na，リン酸水素Na水和物0.005％BACトルソプトRベンザルコニウム塩化物液，ヒドロキシエチルセルロース，D-マンニトール，クエン酸ナトリウム水和物，塩酸0.005％BACデタントールRベンザルコニウム塩化物，濃グリセリン，ホウ酸，pH調節剤0.005％BACハイパジールRベンザルコニウム塩化物液，リン酸水素Na，リン酸二水素K，塩酸，塩化Na，0.002％BACサンピロRパラオキシ安息香酸プロピル（1），パラオキシ安息香酸メチル（2），クロロブタノール（3），酢酸Na水和物，pH調節剤，ホウ酸，ホウ砂，（1）0.014％（2）0.026％（3）0.2％LPケミファ濃ベンザルコニウム塩化物液50，塩化Na，リン酸二水素Na，リン酸水素Na水和物，ポリソルベート80，pH調節剤，エデト酸ナトリウム水和物BAC（濃度非公開）LPセンジュベンザルコニウム塩化物，塩化Na，リン酸二水素ナトリウム，リン酸水素ナトリウム水和物，塩酸，水酸化NaBAC（濃度非公開）LPわかもとベンザルコニウム塩化物，塩化Na，リン酸二水素Na，リン酸水素Na水和物，エデト酸ナトリウム水和物BAC（濃度非公開）LPサワイベンザルコニウム塩化物，塩酸，クエン酸，グリセリン，トロメタモール，ヒプロメロース，ポリソルベート80，D-マンニトールBAC（濃度非公開）サンピロRの保存剤濃度（1）～（3）は添加物中の（1）～（3）を示す．BAC：ベンザルコニウム塩化物．（113）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111333100μlの培地およびTetraColorONE（生化学社製）20μlを加え，37℃，5％CO2インキュベーター内で1時間処理後，マイクロプレートリーダー（BIO-RAD社製）にて490nmの吸光度（Abs）を測定した．本実験における細胞傷害はTetraColorONEを用い，テトラゾリウム塩が生細胞内ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼにより生産されたホルマザンを測定することで表した．本研究では，薬剤処理後の細胞死亡率（％）を次式（1）により算出した．細胞死亡率（％）＝（Abs未処理?Abs薬剤処理）/Abs未処理×100（1）また，薬剤処理が細胞傷害へ与える影響をより詳細に検討すべく，次式（2）を用いて解析を行ったDt＝D∞･（1?e?kD･t）（2）kDは細胞傷害速度定数（min?1），tは点眼薬処理後の時間（0?2分），D∞およびDtは薬剤処理∞およびt分後の細胞死亡率を示す．本研究ではkD，D∞をそれぞれ急性毒性および慢性毒性として表した．II結果1.緑内障治療薬における角膜上皮細胞傷害性の比較図1にはPG点眼薬処理における細胞死亡率を示す．キサラタンR，レスキュラRおよびタプロスR処理群では処理時間の増加とともに細胞死亡率の増加が認められた．キサラタンR処理群において，0.5分処理後の細胞死亡率は88.7％であり，今回用いた緑内障治療薬のなかで最も強い細胞死亡率を示した．レスキュラRおよびタプロスR処理群では，キサラタンRと比較しその細胞死亡率は低いものの，0.5分処理後の細胞死亡率はそれぞれ41.2％，32.3％であった．一方，トラバタンズR処理群ではほとんど細胞傷害が認められず，2分処理後における細胞死亡率は1.6％であった．図2にはおもな緑内障治療薬処理時の細胞死亡率を示す．いずれの処理群においても処理時間の増加とともに細胞死亡率の増加が認められたが，PG点眼薬であるキサラタンR，レスキュラRおよびタプロスRと比較しその傷害性は低値を示した．今回用いたPG点眼薬を除く緑内障治療薬のなかで最も細胞死亡率が低かったのは炭酸脱水酵素阻害薬トルソプトRであり，その0.5分処理後の細胞死亡率は7％であった．表2および表3はPG点眼薬（表2）および他の作用機序を有する緑内障治療薬の慢性毒性（D∞）と急性毒性（kD）を示す．本実験で用いた代表的な緑内障治療薬の慢性毒性はキサラタンR≒デタントールR＞レスキュラR＞タプロスR＞チモプトールR＞ハイパジールR＞サンピロR＞トルソプトR＞トラバタンズRの順であり，急性毒性はキサラタンR＞レスキュラR＞タプロスR≒チモプトールR≒ハイパジールR≒サンピロR＞トルソプトR＞デタントールR≒トラバタンズRの順で低値を示表2プロスタグランジン点眼薬処理における角膜傷害性の比較キサラタンRレスキュラRトラバタンズRタプロスRkD（min?1）2.80±0.252.26±0.040.27±0.071.81±0.25D∞（％）101.5±6.661.1±0.33.9±0.356.8±2.6平均値±標準偏差，n＝4?5．表3各種緑内障治療薬処理における角膜傷害性の比較チモプトールRトルソプトRデタントールRハイパジールRサンピロRkD（min?1）1.78±0.061.27±0.030.29±0.031.77±0.091.77±0.01D∞（％）46.6±1.315.1±0.194.6±11.930.1±0.521.6±0.1平均値±標準偏差，n＝4?5．0204060801000.00.51.01.52.0処理時間（分）細胞死亡率（％）●：キサラタンR◆：レスキュラR▲：トラバタンズR■：タプロスR図1プロスタグランジン点眼薬処理によるHCE-T死亡率の変化平均値±標準誤差，n＝4?5．●：チモプトールR▲：トルソプトR▼：デタントールR◆：ハイパジールR■：サンピロR020406080100細胞死亡率（％）0.00.51.01.52.0処理時間（分）図2各種緑内障治療薬処理によるHCE-T死亡率の変化平均値±標準誤差，n＝4?5．1334あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（114）した．2.キサラタンRおよびその後発品における角膜上皮細胞傷害性の比較図3および表4はラタノプロスト点眼薬先発品（キサラタンR）と後発品処理における細胞死亡率（図3），点眼薬の細胞傷害性（表4）を示す．LPセンジュおよびLPわかもと処理群では，先発品であるキサラタンR処理群と比較し高い細胞死亡率を示した．この結果とは反対に，LPサワイおよびLPケミファ処理群では，キサラタンR処理群に比べその細胞死亡率は低値を示し，0.5分処理後の細胞死亡率はそれぞれ47.4％，16.1％であった．これらラタノプロスト点眼薬先発品および後発品の慢性毒性（D∞）はキサラタンR，LPケミファ，LPわかもとおよびLPセンジュでは同程度であったがLPサワイのみ有意に低値を示した．また，急性毒性（kD）はLPわかもと≒LPセンジュ＞キサラタンR＞LPサワイ＞LPケミファの順であった（表4）．III考按本研究では，現在臨床現場で多用されている緑内障治療薬処理時の細胞死亡率を測定するとともに，1次速度式を用いた細胞死亡率解析によるinvitro角膜上皮細胞傷害性評価を行った．Invitro角膜上皮細胞傷害性評価を行ううえで点眼薬処理時間の設定は重要である．Invivoでは一般的に点眼液は点眼後涙液により1/5まで希釈され，その後涙液として鼻涙管から排出されることが知られている5）．このように，invivoでは薬剤が長時間角膜に滞留しないことから，本実験のようなinvitro実験系では臨床（invivo）よりも短時間で強い細胞傷害性が認められる．したがって，本研究では点眼薬処理開始後2分を目安に実験を行い，点眼薬自身の角膜上皮細胞への傷害性評価を行った．本研究の結果から1次速度式を用いて解析することで，薬剤自身の有する慢性毒性（D∞）および急性毒性（kD）が算出でき，これら慢性および急性毒性が高いほど角膜傷害性が高くなることがわかった．そこでこの1次速度式を用い，臨床で第一選択として用いられるPG点眼薬キサラタンR，レスキュラR，トラバタンズRおよびタプロスRの角膜上皮細胞傷害性について評価を行った．PG点眼薬では慢性および急性毒性ともにキサラタンR＞レスキュラR＞タプロスR＞トラバタンズRの順であった（図1および表2）．点眼薬には品質の劣化を防ぐ目的で保存剤が添加されており，薬剤性角膜傷害には主薬のみでなくこの保存剤が強く関与する6）．なかでも保存剤ベンザルコニウム塩化物（BAC）は界面活性作用により細胞膜の浸透性を高め，膜破壊，細胞質の変性を起こすことで，高い角膜上皮細胞傷害性を有する7,8）．筆者らもまた本実験系にてBACが高い細胞傷害性を示すことを明らかとしている9）．今回用いたキサラタンR，レスキュラRおよびタプロスRいずれにおいても保存剤としてBACが用いられており，その濃度はそれぞれ0.02％，0.005％および0.001％であった．したがって，キサラタンR，レスキュラRおよびタプロスRの毒性強度の順は点眼薬中に含まれる主薬の傷害性とBAC濃度が関与するものと考えられる．一方，トラバタンズRはBAC非含有製剤であり，日本アルコン株式会社が特許を有するsofZiaTM（塩化亜鉛，ホウ酸を含むソルビトール緩衝剤保存システム）を保存剤として使用している．この保存剤はBACの高い角膜上皮細胞傷害性を避けるために考案されたものであり，トラバタンズRの毒性が他のPG点眼薬より低い主たる理由として，保存剤の違いが関与するものと考えられる．つぎに第2，3選択として，PG点眼薬とは作用機序の異なる点眼薬チモプトールR，トルソプトR，デタントールR，ハイパジールRおよびサンピロRを用い，角膜上皮細胞傷害性の検討を行った．いずれの処理群においても処理時間の増加とともに細胞死亡率の増加が認められ，その慢性毒性および保存剤はキサラタンR（0.02％BAC）≒デタントールR表4ラタノプロスト点眼薬先発品および後発品処理における角膜傷害性の比較先発品後発品キサラタンRLPケミファLPセンジュLPわかもとLPサワイkD（min?1）2.80±0.250.35±0.01＊12.27±2.49＊12.93±1.88＊2.37±0.21D∞（％）101.5±6.6100.2±3.396.3±2.497.7±1.765.1±3.5＊平均値±標準偏差，n＝4?5，＊p＜0.05vs.キサラタンR（Dunnettの多群間比較）．20406080100細胞死亡率（％）○：キサラタンR●：LPケミファ▲：LPセンジュ◆：LPわかもと■：LPサワイ0.00.51.01.52.0処理時間（分）図3ラタノプロスト点眼薬先発品および後発品処理によるHCE-T死亡率の変化平均値±標準誤差，n＝4?5．（115）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111335（0.005％BAC）＞レスキュラR（0.005％BAC）＞タプロスR（0.001％BAC）＞チモプトールR（0.005％BAC）＞ハイパジールR（0.002％BAC）＞サンピロR（パラベン類）＞トルソプトR（0.005％BAC）＞トラバタンズR（sofZiaTM）の順であった（表2および表3）．急性毒性においても慢性毒性と同様の順であったが，デタントールRでのみ他の点眼薬と比較し慢性毒性が高値を示し，急性毒性が低値を示した（表2および表3）．実際の臨床現場において，緑内障治療薬による角膜上皮細胞傷害はPG点眼薬やb遮断薬で高頻度にみられることはすでによく知られており10），筆者らが示したPG点眼薬が強い毒性を有すことと一致が認められた．b遮断薬であるチモプトールRのBAC濃度は0.005％であることから，チモプトールRの毒性は，BACと主薬であるチモロールマレイン酸塩がおもに関与するものと考えられる．デタントールRも高い慢性毒性を示したが，急性毒性は非常に低かった．デタントールRのBAC含有濃度は0.005％であり，添加物も一般的であることから，主薬であるブナゾシン塩酸塩がこの慢性および急性毒性に関わるものと考えられる．高い慢性毒性を有するデタントールRが臨床で高頻度に角膜傷害を示さないのは，急性毒性が低いことが関与するものと思われる．一方，ハイパジールR，サンピロR，トルソプトRの毒性は低かった．ハイパジールRはBAC濃度が0.002％と低く，サンピロRでは保存剤にパラベン類が用いられていた．サンピロRの保存剤であるパラベン類はBACと比較し角膜細胞にほとんど影響を与えないことはすでに報告されている10）．これらのことから，ハイパジールRおよびサンピロRの低傷害性はそれぞれBAC濃度，保存剤の種類の相違によるものと考えられる．トルソプトRでは保存剤として0.005％BACが用いられているものの，添加剤としてd-マンニトールが含まれていた．筆者らはこれまで添加物であるd-マンニトールがBACの傷害性を軽減することを明らかとしている9）．したがって，トルソプトRがハイパジールRよりBAC濃度が高いにもかかわらず，傷害性が低いことに，d-マンニトール含有の有無および主薬自身の毒性が起因するものと考えられる．最後に，多くの後発品が販売されているラタノプロストについてHCE-Tを用い角膜上皮細胞傷害性評価を行った．代表的なラタノプロスト後発品としてLPケミファ，LPセンジュ，LPわかもとおよびLPサワイの4品目について慢性毒性を検討した結果，LPケミファ，LPわかもとおよびLPセンジュでは同程度であったが，LPサワイのみ有意に低値を示した．急性毒性はLPわかもと≒LPセンジュ＞キサラタンR，LPサワイ＞LPケミファの順となり，LPわかもとおよびLPセンジュの2剤が先発品であるキサラタンRより高い毒性を示した（表4）．このLPわかもとおよびLPセンジュは先発品であるキサラタンと主薬は同じであり，添加物からもこれら後発品と先発品で大きな違いがみられないことから，製剤自身の急性毒性には添加物を加える順番など製剤過程での違いが影響すると考えられる．一方，先発品と比較しLPサワイは慢性毒性が，LPケミファでは急性毒性が有意に低かった．LPサワイではd-マンニトールが含まれており，BAC濃度も先発品の約半量と低値である．このBACおよび添加物がLPサワイの低い慢性毒性へと繋がっていると思われた．LPケミファのBAC濃度は非公開であるが，界面活性剤であるポリソルベート80が含まれることからBACの濃度は先発品より低いものと考えられる．しかし，LPケミファは他のラタノプロスト後発品と比較し，処理時間当たりの細胞死亡率が非常に低く，急性毒性も有意に低値であることから，BAC濃度だけでなく製剤過程でも他の工夫がなされている可能性がある．以上，本研究ではHCE-Tを用いた点眼薬の細胞死亡率を1次速度式にて解析することで，緑内障治療薬自身が有する急性および慢性毒性の算出が可能であることを明らかとした（図4）．慢性毒性が高く急性毒性の低い薬剤では，正常なオキュラーサーフェスではその傷害性はわずかであるが，ドライアイ患者などでは涙液低下や滞留の増加により急性毒性が高まる可能性が考えられる．したがって，これら薬剤の急性および慢性毒性を明らかとすることは非常に意義あるものと考えられる．これら角膜上皮細胞傷害性は，臨床においては涙液分泌能低下などの他の作用により相乗的に角膜上皮細胞傷害をひき起こすことから9），今回のinvitroの結果（角膜傷害強度および傷害速度の算出）を基盤とした臨床結果のさらなる解析は，緑内障患者の状態に合わせた薬剤決定をより容易にするために重要である．本報告は今後の点眼薬開発および緑内障治療薬投与時における薬物選択を決定するうえで一つの指標になるものと考えられる．LPサワイレスキュラR慢性毒性大小キサラタンRトラバタンズRLPケミファLPわかもとLPセンジュデタントールRタプロスRチモプトールRトルソプトRハイパジールRサンピロRLPケミファデタントールRトラバタンズRLPわかもとLPセンジュLPサワイ急性毒性レスキュラR大小キサラタンRタプロスRチモプトールRハイパジールRサンピロRトルソプトR図4各種緑内障治療薬の慢性および急性毒性強度1336あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011文献1）徳田直人，青山裕美子，井上順ほか：抗緑内障薬が角膜に及ぼす影響：臨床とinvitroでの検討．聖マリアンナ医科大学雑誌32：339-356,20042）長井紀章，伊藤吉將，岡本紀夫ほか：抗緑内障点眼薬の角膜障害におけるInVitroスクリーニング試験：SV40不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた細胞増殖抑制作用の比較．あたらしい眼科25：553-556,20083）ToropainenE,RantaVP,TalvitieAetal：Culturemodelofhumancornealepitheliumforpredictionofoculardrugabsorption.InvestOphthalmolVisSci42：2942-2948,20014）TalianaL,EvansMD,DimitrijevichSDetal：Theinfluenceofstromalcontractioninawoundmodelsystemoncornealepithelialstratification.InvestOphthalmolVisSci42：81-89,20015）後藤浩，吉川啓司，山田昌和ほか：眼科開業医のための疑問・難問解決策．p216-217，診断と治療社，20066）NagaiN,MuraoT,OkamotoNetal：Comparisonofcornealwoundhealingratesafterinstillationofcommerciallyavailablelatanoprostandtravoprostinratdebridedcornealepithelium.JOleoSci59：135-141,20107）河嶋洋一：防腐剤の功罪（使い捨て点眼薬を含む），点眼薬の使い方．眼科診療プラクティス42，p86-87，文光堂，19998）DeSaintJeanM,BrignoleF,BringuierAFetal：EffectsofbenzalkoniumchlorideongrowthandsurvivalofChangconjunctivalcells.InvestOphthalmolVisSci40：619-630,19999）長井紀章，村尾卓俊，大江恭平ほか：不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた緑内障治療配合剤のinvitro角膜細胞傷害性評価．YAKUGAKUZASSHI131：985-991,201110）青山裕美子：緑内障の薬物治療-抗緑内障点眼薬と角膜．FrontiersinGlaucoma4：132-147,2003（116）＊＊＊

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（101）1321《原著》あたらしい眼科28（9）：1321?1329，2011cはじめにOfloxacin（OFLX）点眼薬が1987年に上市されて以降，現在までにnorfloxacin（NFLX），lomefloxacin（LFLX），levofloxacin（LVFX），gatifloxacin（GFLX），tosufloxacin（TFLX）ならびにmoxifloxacin（MFLX）が点眼液として開発され，フルオロキノロン系抗菌薬の点眼薬が細菌性外眼部感染症に対する第一選択となって久しい．これらフルオロキノロン系抗菌薬は，細菌のDNA合成に関与するDNAgyraseおよびtopoisomeraseIVという両酵素を阻害することで抗菌活性を示し，また，各薬剤のキノロ〔別刷請求先〕末信敏秀：〒541-0046大阪市中央区平野町2-5-8千寿製薬株式会社開発本部育薬企画部Reprintrequests：ToshihideSuenobu,Post-MarketingSurveillanceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2-5-8Hiranomachi,Chuo-ku,Osaka541-0046,JAPAN細菌性外眼部感染症分離菌株のGatifloxacinに対する感受性調査末信敏秀＊1石黒美香＊1松崎薫＊2池田文昭＊2秦野寛＊3＊1千寿製薬株式会社開発本部育薬企画部＊2三菱化学メディエンス株式会社化学療法研究室＊3ルミネはたの眼科InvestigationofBacterialIsolatesRecoveredfromOcularInfectionsRegardingSusceptibilitytoGatifloxacinandOtherAntimicrobialAgentsToshihideSuenobu1）,MikaIshikuro1）,KaoruMatsuzaki2）,FumiakiIkeda2）andHiroshiHatano3）1）Post-MarketingSurveillanceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）ChemotherapyDivision,MitsubishiChemicalMedienceCorporation,3）LumineHatanoEyeClinic細菌性外眼部感染症由来の各種臨床分離株のgatifloxacin（GFLX）および他の点眼用抗菌薬に対する感受性動向を検討するため，2005年，2007年および2009年の各1年間に，全国の一次医療機関の細菌性外眼部感染症患者より分離された1,911菌株を対象に，GFLXおよびその他の点眼用抗菌薬に対する感受性を測定した．グラム陽性菌では，過去3回の調査を通じてGFLXに対する感受性の低下は認められず，moxifloxacin（MFLX）およびtosufloxacin（TFLX）に対する感受性とほぼ同等であり，また，他のフルオロキノロン系薬に対してよりもやや高い感受性を示す傾向が認められた．一方，グラム陰性菌においても，3回の調査を通じてGFLXに対する感受性の低下は認められず，levofloxacin（LVFX）およびTFLXに対する感受性とほぼ同等で，他のフルオロキノロン系薬に対してよりもやや高い感受性を示す傾向が認められた．以上，2004年の発売から5カ年にわたって，外眼部感染症分離菌のGFLXに対する感受性に経年的な耐性化傾向は認められなかったことから，GFLXは細菌性外眼部感染症に対して有用な抗菌薬であると考えられた．Isolatesrecoveredfromocularinfectiouspatientsbetween2005and2009wereassessedinvitroregardingtheirsusceptibilitiestogatifloxacin（GFLX）andotherophthalmicantimicrobialagents.TheinvitroactivityofGFLXagainsttheisolateswascomparedtothatoflevofloxacin（LVFX）,ofloxacin（OFLX）,lomefloxacin（LFLX）,tosufloxacin（TFLX）,moxifloxacin（MFLX）andcefmenoxime（CMX）.TheactivitiesofGFLXagainstgram-positiveandnegativebacteriascarcelychangedduringtheinvestigationalperiod.TheactivityofGFLXagainstgrampositiveisolatewasalmostequaltothoseofMFLXandTFLX,andwashigherthanotherquinolones.Againstgram-negativeisolates,GFLXantibacterialactivitywasalmostequaltothoseofLVFXandTFLX,andmayhavebeenslightlystrongerthanotherquinolones.Sinceitdidnotexhibitdiminishedactivityduringtheperiodofthisinvestigation,GFLXisconcludedtobepotentlyactiveagainstbacterialisolatesfromocularinfectiouspatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（9）：1321?1329,2011〕Keywords：ガチフロキサシン，感受性，サーベイランス，フルオロキノロン，眼感染症．gatifloxacin,susceptibility,surveillance,fluoroquinolones,ocularinfection.1322あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（102）ン環における構造上の相違が両酵素に対する阻害活性に影響を及ぼす．GFLXの構造上の特徴は，キノロン環7位に3-メチルピペラジニル基および8位にメトキシ基を有することであり，3-メチルピペラジニル基による増強効果は比較的小さいと考えられる一方で，8位メトキシ基はDNAgyrase阻害活性の向上に寄与している1）．すなわち，DNAgyraseおよびtopoisomeraseIVに対する阻害活性強度が近似することで，両酵素を同程度かつ強力に阻害2）（デュアル・インヒビター）する結果，Staphylococcusaureus2,3），Streptococcuspneumoniae4）あるいはEscherichiacoli5）などに対する抗菌活性が増強しているものと考えられる．同時に，8位メトキシ基は両酵素の変異株の出現頻度低減にも寄与していることから，耐性菌が生じにくいことが示唆されている6）．このような特徴を有するGFLXは，2004年に点眼薬として上市されているが，抗菌薬の宿命として，耐性菌の発現は一般的に不可避であることから，今回筆者らは，細菌性外眼部感染症由来の各種臨床分離株のGFLXおよび他の点眼用抗菌薬に対する感受性動向を検討するため，上市以降の5年間に計3回の感受性調査を実施したので報告する．I材料および方法1.試験薬剤今回の試験では，gatifloxacin（GFLX），levofloxacin（LVFX），ofloxacin（OFLX），lomefloxacin（LFLX），tosufloxacin（TFLX），moxifloxacin（MFLX），cefmenoxime（CMX）の7薬剤を用いた．なお，Staphylococcusにはoxacillin（MPIPC），StreptococcuspneumoniaeにはpenicillinG（PCG），Haemophilusinfluenzaeにはampicillin（ABPC）を追加した．2.試験菌株表1に示したとおり，2005年，2007年および2009年の各1年間における目標収集株数を設定し，全国の一次医療機関の細菌性外眼部感染症患者より検体採取，分離，同定された順に目標株数に達するまでの収集菌株（総数1,911株）を表1試験菌株試験菌各回の目標収集株数収集株数第1回（2005年）第2回（2007年）第3回（2009年）StaphylococcusStaphylococcusaureus（Methicillin-susceptibleS.aureus：MSSA,Methicillin-resistantS.aureus：MRSA）100100100100Coagulase-negativeStaphylococcus（CNS）100100100100StreptococcusStreptococcuspneumoniae50505050Streptococcusspecies（S.pneumoniae以外）25252525Enterococcusspecies25252525Corynebacteriumspecies25252525Moraxella（Branhamella）catarrhalis25252525Neisseriagonorrhoeae10500EnterobacteriaceaeCitrobacterspecies10101010Klebsiellaspecies10101010Serratiaspecies25252525Morganellamorganii10101010Nonglucosefermentativegram-negativerod（NFR）Pseudomonasaeruginosa50505050Pseudomonasspecies（P.aeruginosa以外）25252525Sphingomonaspaucimobilis257618Stenotrophomonasmaltophilia10101010Acinetobacterspecies25252525HaemophilusHaemophilusinfluenzae50505050Haemophilusaegyptius10101010嫌気性菌Propionibacteriumacnes50505050計660637631643（103）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111323試験菌株とした．試験菌株は分離後，最小発育阻止濃度（MIC）測定時まで保存液（スキムミルク）中にて?70℃以下で保存した．なお，これらの試験菌株は，文部科学省および厚生労働省より公表された「疫学研究に関する倫理指針」を遵守して使用した．3.薬剤感受性測定試験菌株の薬剤感受性測定は，ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute（CLSI）に準じた微量液体希釈法ならびに寒天平板希釈法（Neisseriagonorrhoeaeのみ）にて実施した．微量液体希釈法による測定には，フローズンプレート（栄研化学）を使用した．測定培地は，S.pneumoniae，Streptococcusspp.およびCorynebacteriumspp.については，2％ウマ溶血液添加cation-adjustedMuellerHintonbroth（CAMHB）を用い，H.influenzaeおよびH.aegyptiusにはHTMbroth（hematin15μg/mL，b-NAD15μg/mLおよびYeastExtract5％添加CAMHB）を用い，その他の好気性菌にはCAMHBを用いた．嫌気性菌については，5％ウマ溶血液添加Brucellabroth（hemin5μg/mLおよびvitaminK11μg/mLも添加）を用いた．好気性菌は約5×104～1×105CFU（colonyformingunit）/well，嫌気性菌は約1～2×105CFU/wellとなるように各wellに菌を接種後，好気性菌は35℃，20～22時間，好気培養，嫌気性菌は35℃，46～48時間，嫌気培養を行った．N.gonorrhoeaeの感受性は寒天平板希釈法により測定し，測定培地として1％DGS含有GCagar（GS寒天培地）を用いて約104CFU/spotとなるように菌を接種し，35℃，5％CO2条件下で20～24時間培養を行った．判定は，対照に用いた薬剤不含有培地における菌の発育を確認した後，菌の発育が認められない最小薬剤濃度をMICとした．4.耐性基準各菌種の耐性の定義はCLSIの基準に従い，以下のとおりとした．S.aureusは，MPIPCのMIC値が2μg/mL以下のものをsusceptible（MSSA），4μg/mL以上のものをresistant（MRSA）とした．Coagulase-negativeStaphylococcus（CNS）は，MPIPCのMIC値が0.25μg/mL以下のものをsusceptible（MSCNS），0.5μg/mL以上のものをresistant（MRCNS）とした．S.pneumoniaeはPCGのMIC値が0.06μg/mL以下のものをsusceptible（PSSP），0.12～1μg/mLのものをintermediate（PISP），2μg/mL以上のものをresistant（PRSP）とした．II結果1.グラム陽性菌2005年（第1回），2007年（第2回）および2009年（第3回）の各年に外眼部感染症患者から分離された菌株に対する各種抗菌薬のMICの成績を表2に示した．過去3回の調査においてMSSAに対するGFLXのMIC90は0.12～0.25μg/mLであり，他のフルオロキノロン系薬と同様に大きな変動は認められなかった．MRSAに対するGFLXのMIC90は32～128μg/mLであり大きな変動は認められず，MFLXのMIC90は32～64μg/mL，他のフルオロキノロン系薬のMIC90は＞16または＞128μg/mLであった．MSCNSについては，第3回調査におけるGFLXのMIC90は0.12μg/mLであり，第1回調査の成績と同等であったが，第2回調査のみ1μg/mLと高値であった．MRCNSについては，第3回調査におけるGFLXのMIC90は2μg/mLとMFLXと同等であり，過去2回の調査成績と変化はなかった．PSSPおよびPISPに対するGFLXのMIC90は過去3回の調査を通じて0.25μg/mLであり，MFLXおよびTFLXと同等であった．一方，PRSPの第1回，第2回および第3回において収集された菌株数は，それぞれ2株，4株および6株と少なかったが，GFLXのMICはPSSPおよびPISPに対するMICとほぼ同等であった．Streptococcusspp.およびEnterococcusspp.に対するGFLXのMIC90は3回の調査を通じて各々0.5および1μg/mLであり，変動は認められなかった．他のフルオロキノロン系薬においてもMIC90の変動は認められなかった．一方，CMXのEnterococcusspp.に対するMIC90は3回の調査すべてにおいて＞128μg/mLであった．Corynebacteriumspp.に対するGFLXのMIC90も過去3回の調査を通じて16μg/mLでありフルオロキノロン系薬のなかでは低値であったが，CMXのMIC90は0.25～0.5μg/mLであり，フルオロキノロン系薬よりも低値を示した．過去3回の調査におけるP.acnesに対するGFLXのMIC90は0.25～0.5μg/mLであり，MFLXと同等で他のフルオロキノロン系薬よりも低値であった．2.グラム陰性菌過去3回の調査のM.（B.）catarrhalisに対するGFLXのMIC90は0.06μg/mL以下であり，LVFX，TFLXおよびMFLXと同等であった．N.gonorrhoeaeは第1回調査においてのみ5株が収集されたが，GFLXのMICrangeは0.25～2μg/mLであり，フルオロキノロン系薬のなかで最も低値を示した．第3回調査のCitrobacterspp.に対するGFLXのMIC90は0.06μg/mL以下で第1回調査成績と同等であったが，第2回調査では0.5μg/mLと高値であり，同様の傾1324あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（104）表2外眼部感染症由来分離株に対するgatifloxacinおよび対照薬のMIC推移（1）MIC：μg/mL菌名（株数）Drug第1回第2回第3回MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90グラム陽性菌MSSA第1回（81株）第2回（78株）第3回（76株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.061???????4816＞128824≦0.060.250.51≦0.06≦0.0620.120.250.51≦0.06≦0.062≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.061???????2481282120.120.250.51≦0.06≦0.0610.120.250.51≦0.06≦0.062≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.061???????48161284220.120.250.51≦0.06≦0.0620.250.5120.120.122MRSA第1回（19株）第2回（22株）第3回（24株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.120.250.51≦0.06≦0.068???????＞128＞128＞128＞128＞16128＞128481612842＞128128＞128＞128＞128＞1664＞128≦0.060.250.51≦0.06≦0.064???????64＞128＞128＞128＞1632＞1282816128426432＞128＞128＞128＞1632＞1280.120.250.51≦0.06≦0.068???????＞128＞128＞128＞128＞16128＞12883264＞128＞168＞128128＞128＞128＞128＞1664＞128MSCNS第1回（60株）第2回（52株）第3回（60株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.060.25???????28161281622≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.060.50.120.250.51≦0.06≦0.061≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.060.25???????2816128＞16410.120.250.51≦0.06≦0.060.51243220.51≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.060.25???????248644110.120.250.51≦0.06≦0.060.50.120.250.51≦0.060.121MRCNS第1回（40株）第2回（48株）第3回（40株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.062???????21632128164161243220.5424864418≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.060.5???????21632＞128＞164162486441428161288216≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.061???????64＞128＞128＞128＞16328148322142816128828PSSP第1回（38株）第2回（32株）第3回（29株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.120.250.52≦0.06≦0.06≦0.06???????0.51280.250.250.250.250.5140.120.120.120.251280.120.120.250.120.250.52≦0.06≦0.06≦0.06???????0.51280.250.250.250.251280.120.120.120.251280.120.120.250.120.514≦0.06≦0.06≦0.06???????0.51280.250.250.50.251280.120.120.120.251280.250.250.25PISP第1回（10株）第2回（14株）第3回（15株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.120.512≦0.06≦0.060.25???????0.251280.120.1210.250.5140.120.120.50.250.5140.120.1210.120.514≦0.06≦0.060.12???????0.251280.120.1210.250.5140.120.120.250.251280.120.120.50.120.512≦0.06≦0.06≦0.06???????0.251280.250.1210.250.5140.120.120.50.251280.120.121PRSP第1回（2株）第2回（4株）第3回（6株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.251280.120.120.5──────────────0.251240.120.120.5???????0.524160.50.54──────────────0.25124?80.120.120.5?4──────────────（105）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111325菌名（株数）Drug第1回第2回第3回MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90Streptococcusspp.第1回（25株）第2回（25株）第3回（25株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.06≦0.06???????0.512160.250.2520.250.5180.120.12≦0.060.51280.250.250.25≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.06≦0.06???????0.524160.50.540.250.5140.120.12≦0.060.51280.250.25≦0.060.120.250.52≦0.06≦0.06≦0.06???????0.524160.250.2520.251280.120.12≦0.060.51280.250.250.25Enterococcusspp.第1回（25株）第2回（25株）第3回（25株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.51240.250.258???????124811＞1280.51240.250.2512812480.50.5＞1280.251240.250.251???????12480.50.5＞1280.51280.50.56412480.50.5＞1280.251240.250.258???????12480.50.5＞1280.51280.50.512812480.50.5＞128Corynebacteriumspp.第1回（25株）第2回（25株）第3回（25株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06≦0.060.120.5≦0.06≦0.06≦0.06???????16128＞12812816320.583264324160.121664128648320.5≦0.06≦0.060.120.5≦0.06≦0.06≦0.06???????＞128＞128＞128＞128＞166410.250.5120.50.250.251664＞12812816320.25≦0.06≦0.060.120.5≦0.06≦0.06≦0.06???????32＞128＞128＞128＞16640.50.250.5120.250.120.2516128＞128＞128＞16320.5P.acnes第1回（50株）第2回（50株）第3回（50株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.250.250.51410.25≦0.060.250.51410.250.50.250.5120.120.25≦0.06???????0.512820.50.50.250.51410.250.120.512410.50.250.250.510.50.25≦0.06???4???0.51210.50.50.250.51410.250.120.512410.50.50.250.520.50.12≦0.06??????0.51410.250.5グラム陰性菌M.（B.）catarrhalis第1回（25株）第2回（25株）第3回（25株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.25≦0.06≦0.060.120.25≦0.06≦0.060.5≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.120.25≦0.06≦0.060.5≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.25≦0.06≦0.060.120.25≦0.06≦0.060.5≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?0.12≦0.06?0.12≦0.06?0.12≦0.06?0.250.12?0.25≦0.06?0.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?1≦0.06?1≦0.06?0.5N.gonorrhoeae第1回（5株）第2回（0株）第3回（0株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.250.5180.250.5≦0.06???????281664440.25──────────────Citrobacterspp.第1回（10株）第2回（10株）第3回（10株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06???????0.250.250.50.50.250.50.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.060.120.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06???????0.50.250.510.2511≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.06≦0.060.50.250.50.50.2510.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.120.12≦0.060.120.25≦0.06≦0.06?0.12≦0.06?0.12≦0.06≦0.06?0.12≦0.06?0.25表2外眼部感染症由来分離株に対するgatifloxacinおよび対照薬のMIC推移（2）MIC：μg/mL1326あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（106）菌名（株数）Drug第1回第2回第3回MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90Klebsiellaspp.第1回（10株）第2回（10株）第3回（10株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06?0.12≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.120.25≦0.060.120.25≦0.06≦0.06≦0.060.120.12≦0.060.12≦0.06≦0.06≦0.060.120.25≦0.060.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.120.12≦0.060.120.12≦0.06?0.12≦0.06≦0.06≦0.06?0.25≦0.06?0.12≦0.06?0.12≦0.06?0.250.12?0.25≦0.06?0.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?0.12≦0.06?0.25≦0.06?0.12≦0.06?0.5≦0.06≦0.06?0.12Serratiaspp.第1回（25株）第2回（25株）第3回（25株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06???????1124120.5≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.120.50.250.50.50.250.50.5≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06???????0.50.512110.50.250.120.250.250.120.250.120.50.250.50.50.2510.5≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06???????11241220.120.120.250.250.120.250.120.50.250.50.50.250.51M.morganii第1回（10株）第2回（10株）第3回（10株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06?0.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.060.12≦0.060.120.120.120.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06???????1122240.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.060.250.120.250.250.250.50.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?0.12≦0.06≦0.06?0.25≦0.06≦0.06?0.12≦0.06≦0.06?0.25≦0.06?0.12≦0.06?1≦0.06?0.12P.aeruginosa第1回（50株）第2回（50株）第3回（50株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.250.250.50.50.120.516???????3264128＞128＞16128＞1280.50.5120.2511621240.54320.250.250.50.50.120.516???????8816164161280.50.5120.2513211220.52640.250.250.50.50.120.58???????448828＞1280.50.5110.2511611220.5264Pseudomonasspp.第1回（25株）第2回（25株）第3回（25株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12???????0.50.5110.2511280.120.120.250.25≦0.060.25160.50.250.510.25164≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.5???????448818＞1280.50.5110.2513210.5120.521280.120.120.250.5≦0.060.2516???????11240.521280.50.5110.2513211220.5264S.paucimobilis第1回（7株）第2回（6株）第3回（18株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.060.120.251≦0.06≦0.062???????0.51280.50.532──────────────≦0.06≦0.060.120.25≦0.06≦0.061???????124812＞128──────────────≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.062???????124822＞1280.120.250.51≦0.06≦0.063212481164S.maltophilia第1回（10株）第2回（10株）第3回（10株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.250.5120.120.122???????448822＞1280.50.5120.50.25128124411＞128≦0.060.120.251≦0.06≦0.0632???????32326464＞1632＞1280.51240.50.5128448822＞1280.250.5120.120.124???????224811＞12811240.50.512812440.50.5＞128表2外眼部感染症由来分離株に対するgatifloxacinおよび対照薬のMIC推移（3）MIC：μg/mLあたらしい眼科Vol.28，No.9，20111327向が他のフルオロキノロン系薬でも認められた．Klebsiellaspp.に対するGFLXのMIC90は，過去3回の調査を通じて0.06μg/mL以下であり，LVFXおよびTFLXと同等であった．Serratiaspp.に対するGFLXのMIC90については，すべての調査を通じて0.5μg/mLであり，他のフルオロキノロン系薬と同様の傾向であった．M.morganiiに対するGFLXのMIC90は≦0.06～0.25μg/mLであり，第2回調査におけるMIC90がやや高かったが，他のフルオロキノロン系薬も同様の傾向であった．P.aeruginosaに対するGFLXのMIC90は1～2μg/mLで大きな変動はなく，他のフルオロキノロン系薬と同様の傾向であった．Pseudomonasspp.に対するGFLXのMIC90についても0.5～1μg/mLであり，他のフルオロキノロン系薬のMIC90とほぼ同等であった．S.paucimobilisについては，第3回調査におけるGFLXのMIC90は1μg/mLであり，TFLXおよびMFLXと同等であった．なお，S.paucimobilisは第1回および第2回調査時の収集株数が各々7株および6株と少なかったが，第3回調査のGFLXのMICとほぼ同等であった．S.maltophiliaに対するGFLXの過去3回の調査におけるMIC90は1～4μg/mLであり，第2回調査で若干の上昇が認められたが，他のフルオロキノロン系薬と同様に経年的なMIC90の上昇は認められなかった．Acinetobacterspp.に対するGFLXの過去3回の調査におけるMIC90は0.12～0.25μg/mLであり，LVFX，TFLXおよびMFLXとほぼ同等であった．ブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌に対するCMXのMIC90は32～＞128μg/mLであり，フルオロキノロン系薬よりも高値であった．H.influenzaeおよびH.aegyptiusに対するGFLXのMIC90は，計3回の調査を通じて0.06μg/mL以下であり，LVFX，OFLXおよびTFLXと同等であった．一方，LFLXおよびMFLXではMICが0.12μg/mLを示す菌株（H.influenzae）が認められた．III考按細菌感染症の治療において，病巣擦過物の塗抹検鏡および培養による起炎菌の同定ならびに抗菌薬に対する感受性を確認して有効な抗菌薬が選択されるべきであるが，実際には検査結果を待たずして経験的治療が開始されることが多い．細菌性外眼部感染症においても，広域抗菌スペクトラムを有するフルオロキノロン系薬の点眼剤が汎用されているが，近年ではフルオロキノロン系薬耐性菌の出現と増加が報告されており7?9），起炎菌の感受性動向を調査することは，非常に重要になっている10）．フルオロキノロン系薬の作用標的は，DNAgyraseおよびtopoisomeraseIVであるが，両酵素のQRDR（quinolone（107）菌名（株数）Drug第1回第2回第3回MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90Acinetobacterspp.第1回（25株）第2回（25株）第3回（25株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06≦0.060.120.25≦0.06≦0.064???????161632128＞1616128≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.06160.250.5110.120.2532≦0.06≦0.060.120.25≦0.06≦0.061???????0.50.5110.25164≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.06160.120.250.51≦0.060.1264≦0.06?0.12≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.06160.120.250.51≦0.060.1232≦0.06?0.250.12?0.50.25?1≦0.06≦0.06?0.124?64H.influenzae第1回（50株）第2回（50株）第3回（50株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMXABPC≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.5≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.54≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.250.5≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.54≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.121≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.54≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?0.12≦0.06?0.12≦0.06?0.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?0.12≦0.06?0.12≦0.06?0.5≦0.06?0.5≦0.06?0.50.12?＞1280.12?160.12?64H.aegyptius第1回（10株）第2回（10株）第3回（10株）GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.25≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.5≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?0.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?0.5≦0.06?0.25≦0.06?0.5収集株数が10株未満であった場合は，MIC50およびMIC90を算定せず．表2外眼部感染症由来分離株に対するgatifloxacinおよび対照薬のMIC推移（4）MIC：μg/mL1328あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011resistance-determinationregion）にアミノ酸置換をひき起こす遺伝子変異が耐性化に密接に関連している．Noguchiら11）は，2002年に分離されたMRSA100株の97％がgrlA（topoisomeraseIVをコードする遺伝子）あるいはgyrA（DNAgyraseをコードする遺伝子）に変異を有し，いずれか一方の変異株ではLVFXへの感受性低下が認められたが，GFLXおよびMFLXに対する感受性の低下はほとんどなく，grlAおよびgyrA両遺伝子が変異することによりGFLXおよびMFLXに対しても高度耐性化したと報告している．今回の調査においても，MRSAに対するGFLXおよびMFLXのMIC90は，他のフルオロキノロン系薬に比して低い傾向が認められた．同様にMcDonaldら7）は，CNSにおけるフルオロキノロン系薬への耐性化についてもMRSAと同様に段階的であり，はじめにLVFXおよびTFLXに耐性化し，ついでGFLXおよびMFLXにも耐性化することを報告している．星12）は正常結膜?から分離されたMRCNSにおけるフルオロキノロン系薬耐性率がMSCNSに比して有意に高いことに加え，GFLXまたはMFLX感性株のなかにはLVFX耐性株が存在することを報告している．今回の調査においても，MRCNSに対するGFLXおよびMFLXのMIC90は，他のフルオロキノロン系薬よりも低い傾向にあり，CNSのGFLXおよびMFLXに対する耐性率は，LVFXに対する耐性率と相違したとするLingminら13）の報告と一致している．このような耐性率相違の要因としては，LVFXの一次作用標的がtopoisomeraseIVであるのに対し，その化学構造に共通してキノロン環8位にメトキシ基を有するGFLXおよびMFLX14）では，DNAgyraseおよびtopoisomeraseIVの両酵素をバランスよく強力に阻害する2,7）ことが反映されているものと考えられる．一方，S.pneumoniaeに対するフルオロキノロン系薬の抗菌活性はPSSP，PISPおよびPRSPに対して同等であり，PCGに対する耐性度には影響されなかった．Corynebacteriumspp.はtopoisomeraseIVを欠くことから，主としてgyrA変異によりフルオロキノロン系薬に対する耐性が獲得されると考えられている8）．今回の調査においてGFLXが比較的高い抗菌活性を示した要因としては，GFLXのDNAgyraseに対する阻害活性が変異の影響を受け難いためと考えられる．山中ら15）も，Corynebacteriumspp.ではgyrAにコードされるSer-83およびAsp-87のアミノ酸変異パターンによってフルオロキノロン耐性度が変化し，両アミノ酸が変異したフルオロキノロン高度耐性株に対してGFLXのMICが最も低かったことを報告している．なお，Corynebacteriumspp.に対して最も強い抗菌活性を示した薬剤はCMXであり，小林らの報告16）と同様であった．グラム陰性菌およびP.acnesはフルオロキノロン系薬に高い感受性を示し，3回の調査を通じて感受性の低下傾向はみられず，多剤耐性株（MDRP）の出現が問題視されているP.aeruginosaについても耐性化傾向は認められなかった．以上，2004年の発売から5カ年にわたって，外眼部感染症分離菌のGFLXに対する感受性について検討した結果，経年的な耐性化傾向は認められなかった．したがって，GFLX点眼薬は，現時点においてもなお，外眼部感染症に対して有用であると考えられた．一方，抗菌薬にとって，その使用頻度に伴う耐性化は一般的に不可避であり，継続して眼科臨床分離株の感受性を監視し，感受性動向の情報を医療現場と共有することが肝要であると考えられた．一般に，抗菌薬耐性はCLSIの基準に基づき論じられることが多いが，CLSIのブレークポイントは全身性抗菌薬を対象としており，点眼抗菌薬について同様の基準が適応できるか明らかではない．点眼抗菌薬の臨床効果と分離株の感受性との関係についても，引き続き検討していく必要があると考えられる．文献1）TakeiM,FukudaH,KishiiRetal：ContributionoftheC-8-MethoxygroupofgatifloxacintoinhibitionoftypeIItopoisomerasesofStaphylococcusaureus.AntimicrobAgentsChemother46：3337-3338,20022）TakeiM,FukudaH,KishiiRetal：Targetpreferenceof15quinolonesagainstStaphylococcusaureus,basedonantibacterialactivitiesandtargetinhibition.AntimicrobAgentsChemother45：3544-3547,20013）FukudaH,HoriS,HiramatsuK：Antimicrobialactivityofgatifloxacin（AM-1155,CG5501,BMS-206584）,anewlydevelopedfluoroquinolone,againstsequentiallyacquiredquinolone-resistantmutantsandthenorAtransformantofStaphylococcusaureus.AntimicrobAgentsChemother42：1917-1922,19984）KishiiR,TakeiM,FukudaHetal：Contributionofthe8-methoxygrouptotheactivityofgatifloxacinagainsttypeIItopoisomerasesofStreptococcuspneumoniae.AntimicrobAgentsChemother42：1917-1922,19985）LuT,ZhaoXandDricaK：Gatifloxacinactivityagainstquinolone-resistantgyrase：allele-specificenhancementofbacteriostaticandbactericidalactivitiesbytheC-8-methoxygroup.AntimicrobAgentsChemother43：2969-2974,19996）FukudaH,KishiiR,TakeiMetal：Contributionofthe8-methoxygroupofgatifloxacintoresistanceselectivity,targetpreference,andantibacterialactivityagainstStreptococcuspneumoniae.AntimicrobAgentsChemother45：1649-1653,20017）McDonaldM,BlondeauJM：Emergingantibioticresistanceinocularinfectionsandtheroleoffluoroquinolones.JCataractRefractSurg36：1588-1598,20108）EguchiH,KuwaharaT,MiyamotoTetal：High-levelfluoroquinoloneresistanceinophthalmicclinicalisolatesbelongingtothespeciesCorynebacteriummacginleyi.JClinMicrobiol46：527-532,2008（108）あたらしい眼科Vol.28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