———————————————————————- Page 10910-1810/09/\100/頁/JCOPYI急性期治療(表 1)1. ステロイドパルス療法NMO の急性期にステロイドパルス療法が有効であることを証明した文献はない.しかし,MS の急性期と同様に NMO においてもまずステロイドパルス療法を行うことが多い.実際には,メチルプレドニゾロン 500 1,000ツꀀ m g/日を 3 5 日間点滴静注投与する.その後1ツꀀ m g/kg/day からプレドニゾロンの内服を開始し 3 4日ごとに減量していくが,これを行わない場合もある.これで臨床的効果がみられない場合はステロイドパルス療法を再度施行することもある.NMO ではこのステロイドパルス療法により臨床的改善がみられないこともしばしばあり,その場合は次項に述べる血漿交換療法を速やかに行う必要がある.ただし,高橋らによる検討では,ステロイドパルス療法をせず血漿交換療法を施行した場合,血漿交換後にいったん低下した AQP4 抗体価がつぎの血漿交換施行前には再上昇する5).したがって,血漿交換療法に先行してステロイドパルス療法を施行し,抗体を産生するリンパ球を抑制しておく必要があると考えられる.なお,視神経炎に対するステロイドパルス療法の有効性に関する無作為化対照試験として,1988 年から米国はじめに視神経脊髄炎(neuromyelitis optica:NMO)は重度の視神経炎としばしば 3 椎体以上に及ぶ長い横断性脊髄炎を特徴とする再発性炎症性中枢神経疾患である.同じく時間的,空間的に多発する中枢神経病変を呈する疾患として多発性硬化症(multiple sclerosis:MS)があり,NMO と MS の異同が長年議論されてきた.しかしながら近年,NMO 患者の血清中に特異的な自己抗体が検出され1),その標的分子がアクアポリン 4(AQP4)であることがわかった2).AQP4 は脳や脊髄のアストロサイトの足突起に高密度に発現する膜蛋白である.培養細胞および剖検症例の検討により NMO では補体介在性にAQP4 抗体が AQP4 を標的としてアストロサイトを障害する疾患であるらしいことがわかり3,4),臨床像のみならず病態としても NMO は MS とはまったく異なる疾患であることが明らかになってきた.NMO は初発症状として視神経炎のみで発症することも多いため,神経内科医のみならず,眼科医が初診時から担当する可能性がある疾患である.NMO の治療戦略は,1)急性期・再発期における炎症反応の抑制と機能回復の促進,2)長期的な再発予防のための免疫抑制,の 2 つに分けられる.本稿では,最近のエビデンスを元に,NMO の治療の急性期治療と再発予防治療について述べることとする.(25)ツꀀ 1323 1ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ Nツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ Iツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ Nツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ Iツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 神経ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 神経ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 2ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ Mツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 神経ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 神経ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 治療ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 3ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 治療ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 4ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 5 Mツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ Nツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 神経ツꀀツꀀツꀀ 6ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 神経ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 980 8574ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 1 1ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 神経ツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀツꀀ 神経ツꀀツꀀツꀀツꀀ 特集●多発性硬化症・視神経脊髄炎と抗アクアポリン4抗体 あたらしい眼科 26(10):1323 1327,2009視神経脊髄炎の治療法ツꀀ 最近のエビデンスを元に Therapy for Neuromyelitis Optica:Recent Evidence西山修平*1三須達郎*2中島一郎*1高橋利幸*4 中村正史*5佐藤滋*6藤原一男*3糸山泰人*1———————————————————————- Page 21324あたらしい眼科Vol. 26,No. 10,2009(26)回復をみながら実施している.合併症としては血圧低下,迷走神経反射,感染などがある.感染や血栓症を予防するため留置カテーテルは原則として用いていない.3. その他の急性期治療リンパ球除去が NMO 急性期治療として有効であったとする症例報告がいくつか存在する13 15).これらの報告のなかにはステロイドパルス療法と血漿交換療法に反応せずリンパ球除去が有効であった症例も含まれており,急性期治療のオプションの一つとして検討する価値がある.また,全身性エリテマトーデス(SLE)16)や Sjogren症候群17)など他の自己免疫疾患に合併する脊髄炎や脳病変の多くは実際には NMO と考えられるものもあるが,これらに対してシクロフォスファミドパルス療法も治療の選択肢となりうる.投与法は,750ツꀀ m g/m2/日を1 日静注し,以後再発予防治療も兼ねて月 1 回投与する方法18)や2ツꀀ g/日を 4 日間静注し,その後白血球数をみながら G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor)を追加する方法16)が報告されている.II再発予防治療(表 1)NMO は重度の視神経炎(図 1)や横断性脊髄炎(図 2)をくり返し,高頻度に後遺症を残す.したがって NMOの 15 施設,457 症例で行われた Optic Neuritis Treat-ment Trial(ONTT)がある6,7).その結果はステロイドパルス療法の治療効果は短期的には視覚機能の改善を促進するものの,1 年後の予後はプラセボ群と有意差がみられなかった.わが国における同様の治験でも基本的に同じ結果が得られており8),これらの知見から視神経炎はすべて無治療でも予後に悪影響はないと理解されている向きもある.しかし,この ONTT では約 2%の予後不良群がありその多くが NMO である可能性がある.上述のように NMO の視神経炎に対してはステロイドパルス療法が無効なら,すぐに血漿交換療法を施行し視覚障害の改善に努めなければならない.ステロイドパルス療法における副作用として,不眠,倦怠感や消化管出血や高血糖などが知られている9).2. 血漿交換療法NMO の急性期における血漿交換療法の有用性については複数の報告がある10 12).血漿交換により自己抗体や補体などの有害液性免疫成分を除去し,炎症性サイトカインの除去により免疫調整作用も期待できる.当科では,アルブミン液を置換液として使用した単純血漿交換療法を採用しており,1 回の血漿交換量が約 2 l(40 50ツꀀ ml/kg),計 4 回を 1 クールとしている.血漿交換により凝固因子も除去されるため,フィブリノーゲン値の表 1視神経脊髄炎(NMO)の治療法薬品(商品名)標準薬剤量急性期治療ステロイドパルス療法Methylprednisolone(ソルメドロール)500 1,000 mg/日(1 クール 3 5 日間)(必要に応じ 1 2 クール追加)血液浄化療法通常 2 4 回程度(最大 7 回まで)①単純血漿交換アルブミン製剤など血漿処理量 40ツꀀ ml/kg/回②免疫吸着療法トリプトファンカラム血漿処理量 40ツꀀ ml/kg/回再発予防治療低用量ステロイド療法Prednisolone(プレドニゾロン)経口 5 20 mg/日免疫抑制薬Azathioprine(イムラン)経口 50 100 mg/日Rituximab(リツキサン)静注 375 mg/m2/日週 1 回を 4 週間Mitoxantrone hydrochloride(ノバントロン)静注 12 mg/m2月1 回を 6 カ月Cyclosphosphamide(エンドキサン)静注 750 mg/m2月1 回Mycophenolate mofetil(セルセプト)経口 1 2ツꀀ g/日免疫グロブリン(IVIG)療法献血免疫グロブリン製剤静注 400 mg/kg/日月 1 回———————————————————————- Page 3あたらしい眼科Vol. 26,No. 10,20091325(27)2. アザチオプリンアザチオプリンはプリンヌクレオチド生合成阻害による代謝拮抗型免疫抑制薬であり,移植後拒否反応の予防や炎症性腸疾患や種々の自己免疫疾患などの治療に使われている.NMO においては,Mandler らがプレドニゾロンとアザチオプリンの併用療法の有効性を示す報告をしている23).当科では,ステロイドのみでは再発を抑制できない症例を中心に 50 150ツꀀ m g/day を投与してきた.定期的に血液検査を行い,白血球が 3,000/μl 未満もしくは血小板が 10 万/μl 未満となる場合はアザチオプリンの減量が必要であり,肝機能障害にも注意が必要である.アザチオプリンはその免疫抑制効果が発現するまで数カ月かかり,当初は上述のステロイドを併用し再発予防することが推奨される.なお,アザチオプリンの効果が十分に出ていれば血液検査にて平均赤血球容積(MCV)が増加してくるため指標になる.アザチオプリンの長期投与により発癌リスクが増加することも指摘されており注意が必要である.3. リツキシマブ抗 CD20 モノクローナル抗体であるリツキシマブは B cell を選択的に破壊する.NMO のほか B cell リンパ腫や関節リウマチなどに投与されている.リツキシマブの患者の QOL(quality of life)を維持するために,再発を予防することが重要である.以下にあげる治療法を組み合わせることで,NMO の再発頻度を減少させることが期待できる.なお,MS の再発予防治療に使用されるインターフェロンbは,NMO においてはシクロフォスファミド,ミトキサントロン,アザチオプリンといった免疫抑制薬と比較し有効でないとする報告19)や,むしろ NMO を悪化させるという報告も20,21)あるため,現時点では再発予防治療薬として推奨されない.1. 低用量ステロイド持続投与筆者らは低用量ステロイドの長期投与により NMO 患者の年間再発率が 1.48(0.65 5.54)から 0.49(0 1.31)へ減少することを以前に報告した22).急性期のステロイドに引き続いて内服量を減量し,プレドニゾロン 20 mg/day からはさらにゆっくりと減量し 10ツꀀ m g/day 程度で維持する.長期ステロイド内服における副作用は高血圧,糖尿病,骨粗鬆症,易感染性,血栓症,消化管出血,大腿骨頭壊死,また moon face や中心性肥満などがある.次項で述べるアザチオプリンなどの免疫抑制薬との併用により,ステロイドを減量し副作用を軽減できる.図 1NMO患者における視神経炎のMRI画像左視神経に T2 強調画像にて高信号を示す病変を認める(矢印).図 2 NMO患者における横断性脊髄炎のMRI画像C1 C5 にかけて T2 強調画像にて高信号を示す長い脊髄病変を認める.NMO における横断性脊髄炎は,おもに脊髄中心部を侵す長軸方向に長い病変であることが特徴である.———————————————————————- Page 41326あたらしい眼科Vol. 26,No. 10,2009(28)(ALL)などを発症したという報告もあるため注意を要する.アザチオプリン以外の免疫抑制薬として,シクロフォスファミドやミコフェノール酸モフェチル,免疫調整薬であるコパキソンなども欧米では使用されているが27),確立したエビデンスはない.今後さらなる知見の蓄積が必要である.NMO は AQP4 抗体が病変形成に直接関与すると考えられており,免疫グロブリン大量静注療法(IVIG)の治療効果も期待される.しかし現時点ではいくつかの症例報告があるのみである.カナダからの報告では,2 例のNMO患者に月1回400ツꀀ m g/kg/日の IVIG を行うことでそれぞれ 5 年半,1 年間再発がみられず経過した28).しかし 5 年半再発のない患者は他にステロイドとアザチオプリンを使用しており,IVIG 自体の効果なのかどうか明らかではない.わが国では IVIG は NMO における保険適用はなく,高額な治療法であるため,さらに慎重に適応を考える必要がある.おわりにNMO は,AQP4 抗体の発見によりこの 5 年で診断が大きく向上し治療方針にも大きな影響を及ぼしている.しかし NMO の治療研究はまだ発展途上にある.実際,今回紹介した治療法に関する文献もその多くは少数例での報告であり,今後多数例での治験が必要である.わが国では視神経炎症例全体における NMO の比率が欧米より高く,眼科診療において重要である.前述のように,NMO は重度の視神経炎や横断性脊髄炎をくり返し後遺症が重症化するため,適切な急性期治療や再発予防治療を行うことが求められる.そしてそれらの治療は MS とは異なることをくり返して強調しておきたい.今後はAQP4 抗体を含めた病態の解析を進め,同時に治療に関する知見を蓄積することにより NMO の標準的治療法が早期に確立されることが望まれる.文献 1) Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ et al:A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica:distinction from multiple sclerosis. Lancet 364:2106-2112, 2004投与では血中の免疫グロブリン量に大きな変化がないことが知られており,B cell を介して T cell やマクロファージの抗原提示能やサイトカイン分泌の調節を介する機序が想定されている.Cree らが 2005 年に行った報告では,8 人の NMO 患者にリツキシマブを 375ツꀀ m g/m2週 1 回,4 週間投与し,年間再発率は 2.6 回から 0 回へ劇的に改善し(p=0.0078),EDSS も 7.5 から 5.5 へ改善を認めた(p=0.013)24).その後,この報告のうち 7人を含む 25 症例の NMO にリツキシマブを投与したその後の検討でも,年間再発率の中央値が 1.7 回/年(0.5 5)から 0 回/年(0 3.2)と有意に減少した25).これらの報告によりリツキシマブは NMO の再発予防に有効であると考えられる.リツキシマブによる重篤な副作用として,B 型肝炎ウイルスキャリアでの肝炎増悪や,進行性多巣性白質脳症(PML)などが知られており,感染症には常に注意する必要がある.わが国では 2009 年 6 月現在リツキシマブは NMO に対し保険適用外であるため,NMO に対してリツキシマブを投与する際には各施設の倫理委員会の承認を得る必要がある.治療経費の負担をどうするかも検討する必要がある.4. その他の再発予防治療再発寛解型 MS や二次進行型 MS に使用される免疫抑制薬であるミトキサントロンは NMO でも治療経験の報告がある.その作用機序は,DNA の二重らせん構造内に入り込むことで DNA 合成を阻害し,さらにトポイソメラーゼ II を抑制することにより B cell,T cell,マクロファージなどの増殖を抑制することである.Wein-stock-Guttman らは,NMO 患者 5 人にミトキサントロンを使用して(12ツꀀ m g/m2月 1 回を 6 カ月間,以後は 3カ月に 1 回)2 年間追跡し,投与前後で再発回数が 2.4±0.89 回/2 年間から 0.4±0.55 回/2 年間へ,EDSS が4.40±1.88 から 2.25±0.65 へと改善した26).ミトキサントロンには投与量に依存した心毒性があり,既往として心疾患がある場合は禁忌となることがある.投与中の心機能評価が必要で,左室駆出分画(ejection fraction)が低下していく場合は投与を中止せざるをえない.その他副作用として骨髄抑制,脱毛,無月経などがある.急性前骨髄性白血病(APL)や急性リンパ球性白血病———————————————————————- Page 5あたらしい眼科Vol. 26,No. 10,20091327(29) 16) Mok CC, To CH, Mak A et al:Immunoablative cyclophos-phamide for refractory lupus-related neuromyelitis optica. J Rheumatol 35:172-174, 2008 17) Ozgocmen S, Gur A:Treatment of central nervous sys-tem involvement associated with primary Sjogren’s syn-drome. Curr Pharm Des 14:1270-1273, 2008 18) Williams CS, Butler E, Roman GC:Treatment of myelopa-thy in Sjogren syndrome with a combination of predni-sone and cyclophosphamide. Arch Neurol 58:815-819, 2001 19) Papeix C, Vidal JS, de Seze J et al:Immunosuppressive therapy is more e ective than interferon in neuromyelitis optica. Mult Scler 13:256-259, 2007 20) Warabi Y, Matsumoto Y, Hayashi H:Interferon beta-1b exacerbates multiple sclerosis with severe optic nerve and spinal cord demyelination. J Neurol Sci 252:57-61, 2007 21) Shimizu Y, Yokoyama K, Misu T et al:Development of extensive brain lesions following interferon beta therapy in relapsing neuromyelitis optica and longitudinally exten-sive myelitis. J Neurol 255:305-307, 2008 22) Watanabe S, Misu T, Miyazawa I et al:Low-dose corti-costeroids reduce relapses in neuromyelitis optica:a ret-rospective analysis. Mult Scler 13:968-974, 2007 23) Mandler RN, Ahmed W, Dencoツꀀ JE:Devic’s neuromyeli-tis optica:a prospective study of seven patients treated with prednisone and azathioprine. Neurology 51:1219-1220, 1998 24) Cree BA, Lamb S, Morgan K et al:An open label study of the e ects of rituximab in neuromyelitis optica. Neurol-ogy 64:1270-1272, 2005 25) Jacob A, Weinshenker BG, Violich I et al:Treatment of neuromyelitis optica with rituximab:retrospective analy-sis of 25 patients. Arch Neurol 65:1443-1448, 2008 26) Weinstock-Guttman B, Ramanathan M, Lincoツꀀ N et al:Study of mitoxantrone for the treatment of recurrent neu-romyelitis optica(Devic disease). Arch Neurol 63:957-963, 2006 27) Jarius S, Aboul-Enein F, Waters P et al:Antibody to aquaporin-4 in the long-term course of neuromyelitis optica. Brain 131:3072-3080, 2008 28) Bakker J, Metz L:Devic’s neuromyelitis optica treated with intravenous gamma globulin(IVIG). Can J Neurol Sci 31:265-267, 2004 2) Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ et al:IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med 202:473-477, 2005 3) Hinson SR, Pittock SJ, Lucchinetti CF et al:Pathogenic potential of IgG binding to water channel extracellular domain in neuromyelitis optica. Neurology 69:2221-2231, 2007 4) Misu T, Fujihara K, Kakita A et al:Loss of aquaporin 4 in lesions of neuromyelitis optica:distinction from multi-ple sclerosis. Brain 130:1224-1234, 2007 5) 高橋利幸,高野里奈,宮澤イザベルほか:NMO における単純血漿交換療法の検討.Neuroimmunology 17:73, 2009 6) Beck RW, Cleary PA, Anderson MM Jr et al:A random-ized, controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. The Optic Neuritis Study Group. N Engl J Med 326:581-588, 1992 7) Visual function 5 years after optic neuritis:experience of the Optic Neuritis Treatment Trial. The Optic Neuritis Study Group. Arch Ophthalmol 115:1545-1552, 1997 8) Wakakura M, Mashimo K, Oono S et al:Multicenter clini-cal trial for evaluating methylprednisolone pulse treatment of idiopathic optic neuritis in Japan. Optic Neuritis Treat-ment Trial Multicenter Cooperative Research Group(ONMRG). Jpn J Ophthalmol 43:133-138, 1999 9) Tumani H:Corticosteroids and plasma exchange in multi-ple sclerosis. J Neurol 255(Suppl 6):36-42, 2008 10) Keegan M, Pineda AA, McClelland RL et al:Plasma exchange for severe attacks of CNS demyelination:pre-dictors of response. Neurology 58:143-146, 2002 11) Watanabe S, Nakashima I, Misu T et al:Therapeutic e cacy of plasma exchange in NMO-IgG-positive patients with neuromyelitis optica. Mult Scler 13:128-132, 2007 12) Ruprecht K, Klinker E, Dintelmann T et al:Plasma exchange for severe optic neuritis:treatment of 10 patients. Neurology 63:1081-1083, 2004 13) Aguilera AJ, Carlow TJ, Smith KJ et al:Lymphocytaplas-mapheresis in Devic’s syndrome. Transfusion 25:54-56, 1985 14) Nozaki I, Hamaguchi T, Komai K et al:Fulminant Devic disease successfully treated by lymphocytapheresis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 77:1094-1095, 2006 15) Moreh E, Gartsman I, Karussis D et al:Seronegative neu-romyelitis optica:improvement following lymphocyta-pheresis treatment. Mult Scler 14:860-861, 2008